CN112190546A - 一种阿瑞匹坦制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿瑞匹坦胶束静脉注射剂的制备方法,属于药剂学领域。本发明的阿瑞匹坦胶束静脉注射剂包含如下质量百分比的组分：阿瑞匹坦2%～10%，表面活性剂90%～98%。本发明的胶束临床上治疗肿瘤患者化疗后的恶心呕吐，减少肿瘤化疗前期和中期的恶心呕吐，并提高肿瘤患者的免疫力，提升患者的营养支持；减少高剂量顺铂联合高剂量致敏性癌症化疗的急性和迟发性恶心呕吐，有利于肿瘤患者的康复。

Description

一种阿瑞匹坦制剂的制备方法
技术领域
本发明属于药剂学领域，具体涉及一种阿瑞匹坦胶束静脉注射剂的制备方法。
背景技术
目前，化疗是癌症治疗的主要方式之一。然而，化疗引起的强烈的恶心和呕吐副作用(Chemotherapy Nausea and Vomiting,CINV)令患者饱受痛苦，很多人还因此对后续治疗望而却步。
阿瑞匹坦是美国FDA于2003年批准上市的新一代止吐药，其主要作用机制不同于传统的止吐药，它可以穿过血脑屏障，与大脑神经激肽-1(NK-1)受体结合，阻滞NK-1受体与P物质(一种位于中枢和外周神经系统神经元中的神经激肽，通过NK-1受体介导发挥作用，可致呕吐)的结合，从而在中枢层面抑制化疗所致恶心引起的呕吐。
但是，阿瑞匹坦水中不溶，口服普通制剂很难吸收，在临床上主要为口服胶囊制剂，对于不便服用口服药物以及依从性较差的患者更难吸收，为增加生物利用度，静脉注射剂可能是更好的选择。
纳米聚合物胶束是近年来发展起来的针对难溶性药物的载药系统，具有核-壳状结构，其中核为疏水性部分，壳为亲水性部分。聚合物胶束可以将难溶性药物包裹于核部分达到对难溶性药物的增溶。使用可生物降解性材料聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物作为包裹材料，与常用的增溶剂和潜溶剂相比，安全性较高，包封率高，稳定性好。
本发明的阿瑞匹坦胶束静脉注射剂与市售的阿瑞匹坦胶囊相比较，具有以下优势：1、静脉注射剂可用于重度呕吐等难以服药患者。2、静脉注射剂无吸收过程，药物发挥治疗作用所需时间短，可以较快缓解患者的呕吐症状。
发明内容
本发明目的在于克服阿瑞匹坦在水中溶解度差的问题，提供一种阿瑞匹坦胶束静脉注射剂的制备方法。该胶束静脉注射剂用于治疗肿瘤患者化疗后的恶心呕吐，减少肿瘤化疗前期和中期的恶心呕吐症状。
本发明要解决的另一个技术问题是提供上述阿瑞匹坦胶束静脉注射剂辅料聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制备方法及其应用。
为实现上述技术目的，本发明采取技术方案为：一种阿瑞匹坦胶束静脉注射剂，包含如下质量百分比的组分：阿瑞匹坦2％～10％，表面活性剂90％～98％。
本发明的阿瑞匹坦胶束静脉注射剂，用于肿瘤患者化疗后的恶心呕吐和术后康复。本发明的注射剂外观呈透明状液体，稳定性良好。
作为本发明的阿瑞匹坦胶束静脉注射剂的优选实施方式，所述注射剂包含如下质量百分比的组分：阿瑞匹坦2％～10％，表面活性剂90％～98％。
作为本发明的阿瑞匹坦胶束静脉注射剂的优选实施方式，所述注射剂包含如下质量百分比的组分：阿瑞匹坦4％～6％，表面活性剂94％～96％。
作为本发明的阿瑞匹坦胶束静脉注射剂的优选实施方式，所述的表面活性剂为聚乙二醇单甲醚- 聚乳酸嵌段共聚物、泊洛沙姆、吐温80、TPGS、聚维酮K30、β-环糊精中的一种或者几种；优选地，以聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物为表面活性剂。
第二方面，本发明还提出了上述阿瑞匹坦胶束静脉注射剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)合成聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物载体材料；
(2)称取主药阿瑞匹坦、辅料聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物加入有机溶剂中充分搅拌溶解；
(3)将所得溶液进行过滤至茄形瓶；
(4)旋转蒸发除去有机溶剂，在瓶壁形成透明凝胶；
(5)在茄形瓶中加入纯化水，振摇水化形成胶束溶液；
本发明的制备方法中，步骤(1)聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物载体材料的制备方法为：称取配方量的D,L-丙交酯和聚乙二醇单甲醚备用，将配方量的聚乙二醇单甲醚在60～130℃下在反应器中真空干燥2～8h，氮气置换，然后加入配方量的D,L-丙交酯，再投入催化剂辛酸亚锡，辛酸亚锡的质量占D,L-丙交酯和聚乙二醇单甲醚总质量的0.05％～0.5wt％，接着抽真空，维持反应温度在60～130℃，待D,L-丙交酯全部熔融后，氮气置换三次，然后再抽真空，保证反应器中为负压，密闭或氮气保护，然后升温至125～150℃，反应6～20h，反应完毕，得淡黄色澄明粘稠的液体；向所述淡黄色澄明粘稠的液体中加入有机溶剂进行溶解，搅拌30～50min，然后继续加入无水冰乙醚搅拌20～40min，在0～5℃下静置12～24h后，抽滤后真空干燥，即得聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物。
作为本发明的阿瑞匹坦胶束静脉注射剂的优选实施方式：
(a)所述步骤(2)中，有机溶剂为乙腈、乙醇、乙酸乙酯、丙酮中的一种；
(b)所述步骤(3)中，所用滤膜为0.22μm或0.45μm微孔有机滤膜。
(c)所述步骤(4)中，旋转蒸发转速为180～280rpm，旋转蒸发时间为10～25min，旋转蒸发温度为 30～70℃；
(d)所述步骤(5)中，加入纯化水温度为30～70℃；
作为本发明的阿瑞匹坦胶束静脉注射剂的优选实施方式，mPEG2K-PDLLA的制备方法中:
(1)聚乙二醇单甲醚与D,L-丙交酯的质量比为1:0.55～0.65或1:0.73～0.89或1:1.42～1.49。
(2)每克淡黄色澄明粘稠的液体加入5～10ml无水冰乙醚。
(3)有机溶剂选自乙腈、甲醇、丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚飒、四氢呋喃、丙酮、短链脂肪醇、乙酸乙酯中的任意一种或几种，有机溶剂的用量为每克聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物载体材料中加入0.5～2ml的有机溶剂。
(4)向药膜中加入水的用量为每克聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物载体材料中加入2～40ml 的水。
(5)旋转蒸发去除有机溶剂的条件为：旋转速度10～150rpm，温度20～80℃，时间1～ 4h。
实验效果:本发明的通过采用合适质量比的聚乙二醇单甲醚与D,L-丙交酯制备的嵌段共聚物为载体材料，同时，选择合适的药物与载体材料的比例，使得制备出的阿瑞匹坦胶束静脉注射剂包封率大于90％的时间可以达到2小时以上，符合临床药品应用的实际情况，满足临床的要求。与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明的胶束静脉注射剂具有较高的包封率，降低了游离药物造成的溶血等不良反应，且避免使用有机溶媒，降低了潜在的毒副作用风；
(2)本发明的胶束静脉注射剂外观呈澄清透明液体，平均粒径为50～300nm，稳定性良好，其制备方法具备工艺成熟，能够进行规模化批量生产；
(3)本发明的胶束静脉注射剂为临床治疗化疗呕吐提供一种新剂型，克服常用胶囊剂于呕吐患者用药依从性差的问题。
(4)本发明的胶束静脉注射剂发挥治疗作用所需时间短，更适用于重度、急性呕吐患者。
附图表说明
表1为不同辅料载药情况的考察；
表2为不同载药量载药效率的考察；
图1为聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物GPC图谱；
图2为聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物的CDCl31HNMR图谱；
图3为聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物的CDCl31CNMR图谱；
图4为聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物的DSC图谱；
图5为聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物的TGA图谱；
图6为聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物的XRD图谱；
具体实施方式
以下通过试验例的形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
(1)聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段聚合物的制备：
(a)称取51.07g D,L-丙交酯和50.57g聚乙二醇单甲醚2000备用，将聚乙二醇单甲醚2000在 100℃下真空干燥7h，氮气置换，加入D,L-丙交酯，投入0.2g催化剂辛酸亚锡，抽真空至真空度为 0.096Mpa，密闭，维持反应温度在100℃左右，待D,L-丙交酯全部熔融后，氮气置换三次，再抽真空，保证反应器中为负压，密闭，升温至140℃，反应12h，反应完毕，得淡黄色澄明粘稠的液体。
(b)向步骤(a)得到的淡黄色澄明粘稠的液体中加入二氯甲烷，加入25ml的二氯甲烷，搅拌 30min；然后加入510ml无水冰乙醚，搅拌30min；然后在0℃下静置12h，抽滤真空干燥，得聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，按上述操作过程，进行三次精制，得聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，总收率约为75％。得到的聚合物用核磁共振和凝胶色谱法进行表征，结果如图1和图2。图2为聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物中各种氢的表征，证明合成了聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物。图1的检测结果如下：Mp:6330；Mn：5887；Mw：6374；Mz:6873；Mz+1:7393；Mv： 6301；PDI：1.08272
阿瑞匹坦胶束静脉注射剂的制备：
(1)优选地称取主药阿瑞匹坦0.02g、加入5ml乙腈中充分搅拌溶解；称取表面活性剂、稳定剂加入中充分搅拌溶解；
(2)将(1)所得溶液进行过滤至茄形瓶；
(3)需要将混合物180～280rpm/min进行高速旋转蒸发除去有机溶剂，在瓶壁形成透明凝胶；
(4)将2～10ml的纯水相加入到上述凝胶中，180～280rpm/min进行高速旋转，形成阿瑞匹坦胶束制剂，该阿瑞匹坦胶束制剂再用0.22μm的滤膜无菌过滤，获得平均粒径为10nm～100nm的阿瑞匹坦胶束制剂。
实施例2
本发明实施例的阿瑞匹坦胶束制剂的制备方法，包括以下步骤：
首先将0.02g阿瑞匹坦、0.156g聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物混合后，加入5ml乙腈溶剂，搅拌至溶解，搅拌的过程中，混合物的温度控制在20℃～30℃之间。
然后，用0.22μm的有机滤膜无菌过滤至干燥恒温的茄形瓶中。
将上述形成的溶液进行水浴加热，真空抽干有机溶剂，将混合物280r/min进行高速搅拌，温度控制在50℃～55℃之间。制备得到凝胶混合物，然后将10ml的纯水相加入到上述凝胶中，280r/min进行高速旋转，形成阿瑞匹坦胶束制剂，该阿瑞匹坦胶束制剂再用0.22μm的滤膜无菌过滤，获得平均粒径为10nm～100nm的阿瑞匹坦胶束制剂。
实施例3
本发明实施例的阿瑞匹坦乳制剂的制备方法，包括以下步骤：
首先将0.02g阿瑞匹坦、0.156g聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物混合后，加入5ml乙腈溶剂，搅拌至溶解，搅拌的过程中，混合物的温度控制在20℃～30℃之间。
然后，用0.22μm的有机滤膜无菌过滤至干燥恒温的茄形瓶中。
将上述形成的溶液进行水浴加热，真空抽干有机溶剂，将混合物200r/min进行高速搅拌，温度控制在50℃～55℃之间。制备得到凝胶混合物，然后将2ml的纯水相加入到上述凝胶中，280r/min进行高速旋转，形成阿瑞匹坦胶束制剂，该阿瑞匹坦胶束制剂再用0.22μm的滤膜无菌过滤，获得平均粒径为10nm～100nm的阿瑞匹坦胶束制剂.
实施例4
首先将0.02g阿瑞匹坦、0.240g聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物混合后，加入5ml乙腈溶剂，搅拌至溶解，搅拌的过程中，混合物的温度控制在20℃～30℃之间。
然后，用0.22μm的有机滤膜无菌过滤至干燥恒温的茄形瓶中。
将上述形成的溶液进行水浴加热，真空抽干有机溶剂，将混合物200r/min进行高速搅拌，温度控制在50℃～55℃之间。制备得到凝胶混合物，然后将10ml的纯水相加入到上述凝胶中，280r/min进行高速旋转，形成阿瑞匹坦胶束制剂，该阿瑞匹坦胶束制剂再用0.22μm的滤膜无菌过滤，获得平均粒径为10nm～100nm的阿瑞匹坦胶束制剂。
实施例5
首先将0.02g阿瑞匹坦、0.323g聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物混合后，加入5ml乙腈溶剂，搅拌至溶解，搅拌的过程中，混合物的温度控制在20℃～30℃之间。
然后，用0.22μm的有机滤膜无菌过滤至干燥恒温的茄形瓶中。
将上述形成的溶液进行水浴加热，真空抽干有机溶剂，将混合物200r/min进行高速搅拌，温度控制在50℃～55℃之间。制备得到凝胶混合物，然后将10ml的纯水相加入到上述凝胶中，280r/min进行高速旋转，形成阿瑞匹坦胶束制剂，该阿瑞匹坦胶束制剂再用0.22μm的滤膜无菌过滤，获得平均粒径为10nm～100nm的阿瑞匹坦胶束制剂。
表1：本发明的实施例2～5制备的阿瑞匹坦乳制剂的稳定性试验数据
称取处方量的阿瑞匹坦和辅料，用甲醇溶解过滤后，置50℃水浴旋蒸20min，除去有机溶剂，加处方量的水，水化，按要求条件配制需要的溶液进行稳定性考察。
考察条件:
观察浓度 5mg/ml、1mg/ml、0.5mg/ml
稳定性(37℃、30℃) 灯检、液相
发明人在研究过程中发现，聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段聚合物的用量对于阿瑞匹坦静脉注射剂最后的物理稳定性有直接影响，聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段聚合物在该处方中的作用用来增加阿瑞匹坦的溶解性。因此，本发明通过在处方中加入不同量的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段聚合物以提高注射剂的稳定性。研究结果表明，当聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段聚合物用量在94％左右，阿瑞匹坦凝胶在 1mg/ml的浓度下可以较完全溶解在水溶剂中，但是阿瑞匹坦在高浓度5mg/ml下短时间内就漏药，可能是阿瑞匹坦胶束处在高浓度状态下，极性水分子对胶束内部憎水基团的保护作用小导致；当聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段聚合物用量高于94％，药物有少量能漏出，但是稳定性并不是特别理想，30分钟左右即会漏药，这对于所制备的阿瑞匹坦静脉注射剂的灭菌前后稳定性有直接明显影响，具体结果见表1。
表1：不同载药率情况考察
Figure BDA0002122405380000061
Figure BDA0002122405380000071
注：将装有胶束的西林瓶置于37℃恒温水浴锅中，每隔10min，将西林瓶置于澄清度测定仪下观察溶液的澄清度，是否有颗粒物出现，颗粒物出现的变化过程(由少及多)，以及蓝色乳光是否明显 (由深及浅)。
由表1的试验结果显示，关键指标药物浓度、稳定性在37℃、24小时的试验期内，相对于0小时，各个指标变化不明显，稳定性良好。
由实施例2～5我们看到水化后胶束溶液均会出现微量的析出物，由实施例2和实施例4解决问题：
水化后胶束溶液少量析出物是药还是附着在纳米胶束间隙的杂质；
实施例6本发明实施例的阿瑞匹坦胶束制剂解决上述问题，考察载药效率；
(1)取实施例2和实施例4胶束制剂，各取适量胶束溶液置于的5ml EP管中，迅速以5000r/min 离心5min，取0.5ml上清液，加入稀释剂至溶液浓度为0.05mg/ml。待用。
(2)实施例6使用的稀释剂为色谱纯乙腈和去离子水以1:1，加入0.5％乙腈量的醋酸调配。
(3)实施例6采用HLPC法考察阿瑞匹坦胶束的载药量，【参考文献】阿瑞匹坦中有关物质方法的研究.药物分析杂志Chin J Pharm Anal 2013,33(8)。
(4)色谱条件：色谱柱：Sepax Amethyst C18-H(250mm×4.6mm，5μm)；柱温：35℃；检测器：DAD，215nm；流动相:乙腈:水＝60:40流速：1.0mL/min；进样体积：20μL；运行时间：30min。
(5)实验数据的处理通过峰面积计算得出的药物药物载药量结果见表2。
表2：不同载药量载药效率考察
Figure BDA0002122405380000072
由表2载药效率发现，水化后胶束溶液少量析出物是阿瑞匹坦药物。
由表1可知，当阿瑞匹坦静脉注射剂各组分的质量比在本发明的范围之内时，具有较好的稳定性；当注射乳剂各组分的质量百分比为：阿瑞匹坦3～6％、表面活性剂60～96％时，制得的阿瑞匹坦静脉注射剂的稳定性最佳。
其中所述的表面活性剂聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物、泊洛沙姆、吐温80、TPGS、聚维酮 K30中的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物为优选，其制得的胶束可进一步试验以提高阿瑞匹坦静脉注射剂的稳定性；
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种阿瑞匹坦静脉注射制剂的制备方法,其特征在于：所述阿瑞匹坦胶束静脉注射剂包含如下质量百分比的组分：阿瑞匹坦2％～10％，表面活性剂90％～98％。
2.根据权利要求1所述的一种阿瑞匹坦胶束静脉注射剂,其特征在于：阿瑞匹坦4％～6％，表面活性剂96％～94％。
3.如权利要求1～2任一项所述的阿瑞匹坦胶束静脉注射剂，其特征在于，所述的表面活性剂为聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG2K-PDLLA)、泊洛沙姆、吐温80、TPGS中的一种或者几种。
4.根据权利要求1～3所述的阿瑞匹坦制剂胶束静脉注射剂的制备方法,其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备辅料聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物；
(2)称取主药阿瑞匹坦、辅料聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物加入有机溶剂中充分搅拌溶解；
(3)将所得溶液进行过滤至茄形瓶；
(4)旋转蒸发除去有机溶剂，在瓶壁形成透明凝胶；
(5)在茄形瓶中加入纯化水，振摇水化形成胶束溶液。
5.如权利要求4所述的阿瑞匹坦静脉注射剂的制备方法，其特征在于：
所述的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物为D,L-丙交酯与聚乙二醇单甲醚开环聚合形成的嵌段共聚物，聚乙二醇单甲醚与D,L-丙交酯的质量比为1:0.55～0.65或1:0.73～0.89或1:0.91～0.99。
6.如权利要求4所述的阿瑞匹坦静脉注射剂的制备方法，其特征在于：
所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物载体材料的通过下述方法制备：称取配方量的D,L-丙交酯和聚乙二醇单甲醚备用，将配方量的聚乙二醇单甲醚在60～130℃下在反应器中真空干燥2～8h，氮气置换，然后加入配方量的D,L-丙交酯，再投入催化剂辛酸亚锡，辛酸亚锡的质量占D,L-丙交酯和聚乙二醇单甲醚总质量的0.05％～0.5wt％，接着抽真空，维持反应温度在60～130℃，待D,L-丙交酯全部熔融后，氮气置换三次，然后再抽真空，保证反应器中为负压，密闭或氮气保护，然后升温至125～150℃，反应6～20h，反应完毕，得淡黄色澄明粘稠的液体；向所述淡黄色澄明粘稠的液体中加入有机溶剂进行溶解，搅拌30～50min，然后继续加入无水冰乙醚搅拌20～40min，在0～5℃下静置12～24h后，抽滤后真空干燥，即得聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物。
7.如权利要求4所述的阿瑞匹坦静脉注射剂的制备方法，其特征在于：
(a)所述步骤(2)中，有机溶剂为乙腈、乙醇、乙酸乙酯、丙酮中的一种；
(b)所述步骤(3)中，所用滤膜为0.22μm或0.45μm微孔有机滤膜。
(c)所述步骤(4)中，旋转蒸发转速为180～280rpm，旋转蒸发时间为10～25min，旋转蒸发温度为30～70℃；
(d)所述步骤(5)中，加入纯化水温度为30～70℃。
8.如权利要求6所述的阿瑞匹坦静脉注射剂的制备方法，其特征在于：有机溶剂为乙腈、甲醇、丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚飒、四氢呋喃、丙酮、短链脂肪醇和乙酸乙酯中的任意一种或几种，有机溶剂的用量为每克淡黄色澄明粘稠的液体中加入0.2～1ml的有机溶剂。
9.如权利要求6所述的阿瑞匹坦静脉注射剂的制备方法，其特征在于：每克淡黄色澄明粘稠的液体加入5～10ml无水冰乙醚。
10.如权利要求6所述的阿瑞匹坦静脉注射剂的制备方法，其特征在于：有机溶剂选自乙腈、甲醇、丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚飒、四氢呋喃、丙酮、短链脂肪醇、乙酸乙酯中的任意一种或几种，有机溶剂的用量为每克聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物载体材料中加入0.5～2ml的有机溶剂。
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