CN1202817C - 速释维a酸固体分散体 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种速释维A酸固体分散体，该分散体是将维A酸采用溶剂法和研磨法荷载于水溶性高分子载体聚乙烯吡咯烷酮上，并添加有抗氧剂，使维A酸高度分散在强亲水性载体中，以改善难溶性药物的的溶出效果；本发明不仅可以保持难溶性药物的高度分散状态，而且使药物具有良好的润湿性；从而制成可提高药物的溶解度、加快药物溶出速率、提高生物利用度；本发明的固体分散体可用于制备细胞诱导分化药、抗皮肤角化异常、治疗眼增殖性病的药剂。

Description

速释维A酸固体分散体

技术领域

本发明涉及一种以维A酸为活性成份的高效速释药物组合物。

背景技术

维A酸能调节上皮及粘膜细胞的分化与生长，调节皮肤角化过程。八十年代实验发现维A酸对多种肿瘤细胞具有明显的诱导分化作用，可使细胞向正常细胞转化[全反式维甲酸体外药理作用研究进展上海医科大学附属华山医院医学综述1997；3(6)：265-267]。上海第二医科大学王振义教授在国际上首次应用全反式维A酸治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)取得成功，业已证明，口服维A酸可使85％左右的APL病人达到完全缓解(CR)，应用维A酸治疗APL也被看作是诱导分化治疗恶性肿瘤的第一个成功典范。我国2000年版药典收载有维A酸片剂，国家卫生部(95)卫药准字X-140号，批准维A酸胶囊供应临床。然而广泛的临床实践显示，应用维A酸口服制剂长期治疗APL，其维持完全缓解的时间是短暂的，多数在6个月，平均在1个月至2年内复发，并且绝大多数复发病人，应用维A酸不能诱导再次缓解，在临床上称为获得维A酸耐药性。从维A酸的药代动力学特点出发，目前，多数认为在长期应用维A酸过程中，血浆药物浓度进行性下降，直至不能达到激发细胞分化的有效浓度，可能是临床上发生维A酸耐药的主要原因，从药物制剂角度解决其耐药性的最有效办法是下述两点：1、研制维A酸固体分散体制剂，提高目前市场上维A酸片剂及胶囊剂的溶出速度，以改善其生物利用度；2、研制可以经静脉直接大量用药的静脉滴注给药剂型。[维A酸耐药性的发生机理及其可能对策上海医科大学附属瑞金医院实验血液学杂志1995；3(3)：245-249]。维A酸又称全反式维A酸、维甲酸；为具有多个共轭双键的弱有机酸，在水中几乎不溶，水中溶解度小于0.2μg/ml，口服制剂生物利用度低，为提高制剂的溶出速度和生物利用度，国内外进行了大量药剂学方法研究。主要集中在将其制成β-环糊精包合物及其制剂和将其制成脂质体，进而研制成用于静脉注射的脂质体粉针剂和软膏剂。然而，上述所有的维A酸β-环糊精包合物和脂质体的研究，均因包合率低、重现性差，或因成本高、工业化规模生产的问题难以解决，而无法预以工业化应用。

发明内容

本发明的目的是为了提供一种利用固体分散技术，使难溶性药物维A酸高度分散在强亲水性载体中，不仅可以保持难溶性药物的高度分散状态，而且使药物具有良好的润湿性；从而制成可提高药物的溶解度、加快药物溶出速率、提高生物利用度的速释维A酸固体分散体。

本发明的目的可通过如下措施来实现：

一种速释维A酸固体分散体是以1份维A酸为活性成份，以4-12份聚乙烯吡咯烷酮为分散体载体，再添加0-1份抗氧剂，然后在上述原料中加入150-250份有机溶剂溶解原料，减压回收有机溶剂，待溶解物粘稠后，干燥、粉碎得维A酸固体分散体；所述的有机溶剂优选为无水乙醇或异丙醇。

本发明的目的还可通过如下措施来实现

一种速释维A酸固体分散体是以维A酸为活性成份，以4-12份聚乙烯吡咯烷酮为分散体载体，再添加0-1份抗氧剂，将上述原料混合置于磨机中，研磨2-8小时，即得维A酸固体分散体。

本发明的固体分散体在添加药用的赋形剂后，按药剂学上公知的制剂方法制成药剂学上任何一种剂型。尤其是以本发明的固体分散体制成用做细胞诱导分化药、抗皮肤角化异常的胶囊剂、片剂、注射剂、凝胶剂；以及将其制成用于治疗眼增殖性病的眼膏剂、滴眼剂。本发明制剂可以使用常规制剂用的赋形剂，如预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联纤维素钠、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露糖、滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶；抗氧剂为维生素E、维生素C、螯合剂、依地酸二钠。

在本发明的制剂中，维A酸的有效剂量取决于制剂的药物性质、给药途径及所治疗的疾病。其中：含维A酸的量：片剂为5mg；10mg，注射剂5mg，10mg；滴眼剂10ml∶0.1mg；眼膏剂10g∶1mg；凝胶剂10g∶2.5mg；10g∶5mg。

本发明相比现有技术具有如下优点：

1、本发明以维A酸为活性成份，将其荷载于强亲水性载体中，利用溶剂法或研磨法使维A酸在载体中高度分散，使维A酸在固体分散体中，以无定形或分子状态存在，大大增加了药物溶解的表面积，因而使药物具有良好的润湿性，从而可提高药物的溶解度、加快药物的溶出速率、提高生物利用度。

2、本发明的固体分散体中，药物处于高能态，极易重新聚集成大颗粒，而水溶性高分子载体在药物维A酸分子周围的围绕有效地阻止了这种聚集。

3、本发明的固体分散体在溶液中，由于药物在亲水性载体中，浓度远远高于药物本身的溶解度，即溶液中的药物可维持过饱和状态。

附图说明

图1是本发明的X射线衍射图谱

图2是本发明的红外光谱图

图3、4是本发明的差示扫描量热分析DSC测试结果图

具体实施方式

本发明还将结合附图和实施例作进一步详述：

此外，利用X-衍射、差示扫描量热分析、红外光谱、溶解度试验、溶出度试验、凝胶剂稳定试验，对所制固体分散体和制剂进行评估。

[粉末X-衍射]X射线衍射仪D/max-RB日本

工作条件：扫描速度4度/分，步宽0.02度，靶：Cu，管压50Kv，管流80mA。对维A酸-PVP固体分散体，维A酸-PVP物理混合物，维A酸及PVP分别进行X射线衍射试验，得X射线衍射图图谱见图1，鉴定维A酸-PVP固体分散体形成。

[红外光谱]红外光谱仪BIO-RAD FTS165美国

对维A酸-PVP固体分散体，维A酸与PVP物理混合物，维A酸及PVP分别进行了红外光谱测试，得红外光谱图谱见图2，鉴定维A酸PVP固体分散体形成。

[差示扫描量热分析DSC]差示扫描量热仪PERIN-EIMER DSC-7美国

工作条件：10℃/min，升温范围40-350℃，N₂40ml/min。对维A酸-PVP固体分散体、维A酸进行差示扫描量热分析见图3、4，鉴定维A酸-PVP固体分散体形成。

[溶解度试验]分别取溶剂法制维A酸-PVP固体分散体、研磨法制维A酸-PVP固体分散体和结晶维A酸适量(约相当于维A酸20mg)于100ml棕色瓶中，精密加入25ml新鲜纯化水，密塞，置于磁力搅拌器上，60r/min，室温、搅拌2h后，0.65μm滤膜过滤，滤液用酸性异丙醇(0.01mol/L1ml盐酸溶液加异丙醇至1000ml)稀释，于352nm处测吸收度，计算固体分散体在水中溶解度，评估固体分散体溶解度增大情况。

[溶出度试验]按中国药典2000年版二部溶出度测定法(附录XC第一法)，测定药物累积溶出量。本发明实施例8所制胶囊与市售维A酸胶囊进行溶出度比较，结果见表1，评估所制维A酸-PVP固体分散体胶囊溶出度改善情况。

                                            表1

取样时间/min                分散体胶囊/％(n＝6x±s)

10                                 40.22±4.17

20                                 60.54±6.21

30                                 78.17±4.61

45                                 85.23±3.42

60                                 88.63±2.60

90                                 92.86±1.91

[凝胶稳定性试验]1、取凝胶适量，置刻度试管中，2500r/min，离心30min，观察有否析水现象；2、凝胶适量分别置55℃烤箱6h，-15℃冰箱冷冻室24h，观察有否析水现象，评价凝胶稳定情况。

实施例一：

将1重量份维A酸与8重量份聚乙烯吡咯烷酮，0.25重量份维生素E，溶于150重量份无水乙醇中，在42℃下水浴，真空度0.07-0.08Mpa，减压回收乙醇，待呈粘稠状后，转入真空干燥箱内，48h后粉碎，过100目筛后，得维A酸-PVP固体分散体颗粒。

实施例二：

将1重量份维A酸与10重量份聚乙烯吡咯烷酮，0.5重量份维生素E，溶于200重量份异丙醇中，在42℃下水浴，真空度0.07-0.08Mpa，减压回收异丙醇，待呈粘稠状后，转入真空干燥箱内，48h后粉碎，过100目筛后，得维A酸-PVP固体分散体颗粒。

实施例三：

将1重量份维A酸与10重量份聚乙烯吡咯烷酮，0.1重量份维生素E，溶于250重量份无水乙醇中，在42℃下水浴，真空度0.07-0.08Mpa，减压回收乙醇，待呈粘稠状后，转入真空干燥箱内，48h后粉碎，过100目筛后，得维A酸-PVP固体分散体颗粒。

实施例四：

将1重量份维A酸与4重量份聚乙烯吡咯烷酮，溶于175重量份无水乙醇中，在42℃下水浴，真空度0.07-0.08Mpa，减压回收乙醇，待呈粘稠状后，转入真空干燥箱内，48h后粉碎，过100目筛后，得维A酸-PVP固体分散体颗粒。

实施例五：

将1重量份维A酸与12重量份聚乙烯吡咯烷酮，1重量份维生素E，溶于225重量份无水乙醇中，在42℃下水浴，真空度0.07-0.08Mpa，减压回收乙醇，待呈粘稠状后，转入真空干燥箱内，48h后粉碎，过100目筛后，得维A酸-PVP固体分散体颗粒。

X射线衍射图谱见附图1显示，维A酸与PVP物理混合物，2θ在13.27、14.47、15.35、18.63、19.85、20.58、22.59、24.74、25.90、27.08存在与晶体维A酸相同的晶体衍射峰，说明维A酸与PVP物理混合物中，维A酸没有发生相变；而维A酸-PVP固体分散体的衍射谱中，2θ在5-40°之间已无维A酸的特征衍射峰存在。说明维A酸在固体分散体中，以无定型或分子形式分散于非晶态的载体PVP中，达到了很高的分散状态。

红外光谱见图2显示，维A酸-PVP固体分散体维A酸羰基峰位置由1686/cm变成1668/cm，出现了18个波数的位移；而且在维A酸-PVP固体分散体中，维A酸位于962/cm处的特征峰消失。说明在维A酸-PVP固体分散体中，维A酸与PVP产生了氢键形式的结合。差示扫描量热分析DSC测试结果见图3、4显示，维A酸-PVP固体分散体在100-250℃区域内，仅在100℃前出现一个脱水吸热峰，而未出现维A酸熔点峰(187℃)，结合X射线衍射图谱中，也未出现维A酸结晶的衍射峰，可以推测在固体分散体中维A酸与PVP已成为玻璃共溶体，在这种共溶体中，维A酸的高熔点成分消失，维A酸与PVP已经形成某种复合物或者晶型发生了转变，以分子状态，或以无定型状态分散于载体PVP中。

溶解度试验结果：本发明溶剂法制维A酸PVP固体分散体，溶解度为608.7μg/ml，维A酸溶解度为0.1524μg/ml与文献报道一致小于0.2μg/ml，比较其溶解度，固体分散体溶解度较结晶维A酸溶解度提高近4000倍。本发明所制的维A酸-PVP固体分散体，溶解度可达0.6mg/ml，该溶解度完全可满足将相当于10mg维A酸的固体分散体溶解于500ml葡萄糖或氯化钠注射液后供静脉滴注，直接大量用药的临床需要，即是说维A酸-PVP固体分散体的发明成功，可以使维A酸经静脉直接大量用药，从而填补了维A酸目前临床上无静脉给药剂型的空白。

维A酸-PVP固体分散体中维A酸溶解度增大的原因可解释为：随着PVP比例的增加，分散度不断增加，药物溶解的表面积也不断增加，从而使固体分散体中维A酸的溶解度较结晶态维A酸溶解度大为增加。

维A酸-PVP固体分散体形成过程可解释为：在包含药物和PVP的溶剂系统中，当以低压的形式除去溶剂时，随着溶剂的蒸发，药物浓度逐渐达到溶解度，并进而超过溶解度成为过饱和溶液，过饱和程度亦会逐渐增强。在这个过程中，一定浓度的PVP有效抑制了维A酸药物晶核的形成和晶体的生长，当溶剂挥干后，就得到了维A酸-PVP所形成的固体分散体。

实施例六：

将1重量份的维A酸与10重量份的聚乙烯吡咯烷酮混合置于球磨机中，研磨2h，镜检不见维A酸结晶即得。

溶解度试验结果：研磨法制维A酸-PVP固体分散体溶解度为3.120μg/ml，较维A酸溶解度0.1524μg/ml，提高近20倍，但远较用溶剂法制得的固体分散体溶解度低。

实施例七：

维A酸固体分散体凝胶剂的制备：维A酸固体分散体5.5g(含维A酸0.5g，PVP5g)、维C0.5g、维生素E0.5g、依地酸二钠0.05g、卡波姆940凝胶基质适宜制成1000g。

工艺1、制备卡波姆940凝胶基质

基质处方：卡波姆940 10g、聚山梨酯80 2g、甘油50g、羟苯乙酯1g、乙醇50g、三乙醇胺13.5g、纯化水加至1000g。

基质制备：将卡波姆、聚山梨酯80、甘油及300ml纯化水混合，三乙醇胺溶于100ml水后，加入上液搅匀，再将羟基乙酯溶于乙醇后，逐渐加入搅匀，加水至1000g，即得透明凝胶基质。

2、维A酸PVP固体分散体、维生素C及依地酸二钠加适量水研细分散，维生素E加入少量醇溶解后混匀，分次加入卡波姆基质至全量、研匀、分装即得。

本发明维A酸PVP固体分散体凝胶呈淡黄色，均匀、细腻、无油腻感。凝胶剂稳定性试验，凝胶离心试验未见析水现象；55℃烘箱6h，-15℃冷冻箱24h，凝胶剂均无析水现象，表明制剂稳定。

实施例八：

维A酸固体分散体胶囊剂制备：维A酸固体分散体110g(含维A酸10g、PVP100g)、可压性淀粉40g、羧甲基淀粉钠10g、滑石粉2g、硬脂酸镁0.5g、微粉硅胶1.5g制1000粒。

工艺：1、取实施例1-5中溶剂法制得的维A酸固体分散体过100目筛。

2、可压性淀粉、羧甲基淀粉钠过100目筛。

3、维A酸PVP固体分散体与可压性淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀后，加入滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶混匀、填充2号胶囊。

1、胶囊分装、包装。

胶囊溶出度试验结果：本实施例所制胶囊30min累积溶出量78.17％(n＝6)；45min累积溶出量85.23％(n＝6)；对照组市售胶囊30min累积溶出量2.67％；45min累积溶出量3.47％(n＝6)。

溶出结果显示：本实施例制固体分散体胶囊30min和45min累积溶出均在70％以上，30min累积溶出量较市售胶囊高近30倍，45min累积溶出量为市售的25倍。本发明所制胶囊溶出速度较市售胶囊大为增加，结合实施例1-5对维A酸PVP固体分散体X射线衍射，DSC分析、红外光谱及溶解度比较，不难分析本品溶出速度增大的机制为①维A酸在固体分散体中，以无定形或分子状态存在，大大增加了药物溶解的表面积；②PVP具有增加溶出的作用；③固体分散体中，药物处于高能态，极易重新聚集成大颗粒，而PVP在药物维A酸分子周围的围绕有效地阻止了这种聚集；④在溶液中，由于药物在亲水性载体中，浓度远远高于药物本身的溶解度，即溶液中的药物可维持过饱和状态。

通过本实施例溶出度试验，证实本发明提高维A酸口服制剂溶出速度的目的也已达到。

Claims (8)

1、一种速释维A酸固体分散体，其特征在于它是以1重量份维A酸为活性成份，以4-12重量份聚乙烯吡咯烷酮为分散体载体，再添加0-1重量份抗氧剂，然后在上述原料中加入150-250重量份有机溶剂溶解，减压回收有机溶剂，待溶解物粘稠后，干燥、粉碎得维A酸固体分散体；所述有机溶剂为无水乙醇或异丙醇。

2、如权利要求1所述的速释维A酸固体分散体，其特征在于所述的抗氧剂为维生素E、维生素C或依地酸二钠。

3、如权利要求1所述的速释维A酸固体分散体，其特征在于所述的抗氧剂为维生素E。

4、如权利要求1所述的速释维A酸固体分散体，其特征在于将维A酸固体分散体添加可药用的赋形剂制成药剂学上所述的用作细胞诱导分化药、抗皮肤角化异常药及治疗眼增殖性病变的胶囊剂、片剂、注射剂、凝胶剂、滴眼剂和眼膏剂中的任何一种剂型。

5、一种速释维A酸固体分散体，其特征在于它是以1重量份维A酸为活性成份，以4-12重量份聚乙烯吡咯烷酮为分散体载体，再添加0-1重量份抗氧剂，将上述原料混合置于磨机中，研磨2-8小时，即得维A酸固体分散体。

6、如权利要求5所述的速释维A酸固体分散体，其特征在于所述的抗氧剂为维生素E、维生素C或依地酸二钠。

7、如权利要求5所述的速释维A酸固体分散体，其特征在于所述的抗氧剂为维生素E。

8、如权利要求5所述的速释维A酸固体分散体，其特征在于将维A酸固体分散体添加可药用的赋形剂制成药剂学上所述的用作细胞诱导分化药、抗皮肤角化异常药及治疗眼增殖性病变的胶囊剂、片剂、注射剂、凝胶剂、滴眼剂和眼膏剂中的任何一种剂型。

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