CN106619535A - 一种高生物利用度芦丁固体分散体制备方法及口服制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明本发明涉及一种高生物利用度芦丁固体分散体制备方法;是采用以下步骤制备的:将芦丁溶于热的有机溶剂,搅拌下缓慢加入处方量的载体,超声分散10 min,继续搅拌24 h后,旋转蒸发至溶剂挥干,60℃干燥后研细,过80目筛,制得高生物利用度芦丁固体分散体;本发明还涉及含有效治疗剂量芦丁的一种高生物利用度芦丁固体分散体和药用辅料制备的芦丁口服制剂(片剂、缓释片、胶囊、颗粒剂)。本发明制得的固体分散体及其口服制剂不但改善了芦丁的溶出速率,显著增加了芦丁的口服吸收,得到高生物利用度,而且克服了以多聚物为载体的固体分散体的易老化、载药量低、制备工艺复杂、规模化生产困难等诸多难题。易于实现模化工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种高生物利用度芦丁固体分散体制备方法及其口服制剂,属于药物制剂领域。
背景技术
芦丁(Rutin)又名芸香苷、紫槲皮苷,化学名称为5,7,3’,4’-四羟基-3-芸香糖黄酮,分子式为C27H30O16•3H2O。是一种自然界来源广泛,具有显著抗氧化活性的多羟基生物黄酮,传统上用于抗细菌、抗炎、抗过敏,近年研究表明其具有抗癌、降糖和心脑血管保护等作用。由于其广泛的生物活性、较高的安全性以及丰富的来源被广泛应用于医疗保健中。目前国内芦丁仅有片剂上市,由于芦丁水溶性差,胃肠液中溶出度低,口服生物利用度极差,故口服芦丁片的疗效不确切,限制了芦丁药效的发挥和口服临床应用。医药研究者一直致力于提高芦丁口服生物利用度以发挥其应有治疗作用的研究。已报道的有环糊精包合技术、磷脂复合物技术、聚合物载体固体分散体技术、冻干纳米晶技术等。这些方法在一定程度确实提高了芦丁的水溶性,但这些方法均因成本、老化、载药量低等问题难于实现规模化工业生产。
固体分散体(solid dispersion,SD)是指药物以分子、无定形或微晶状态高度均匀分散在固体载体中的体系。自1961年固体分散技术首次用于提高难溶性药物的溶出速率和口服生物利用度以来,诸多研究者对 SD 进行了广泛深入的研究,进一步证明将难溶性药物制成 SD 是提高其溶解度和溶出速率的最具应用潜力的方法之一。常用的固体分散体技术多以多聚物为载体,但以多聚物为载体的 SD 存在老化、制备工艺复杂、载药量低、规模化生产困难等诸多问题,限制了其在医药工业中的应用。
二氧化硅( SiO2 )作为药物递送的载体受到越来越多的关注。由于其具有规则的孔道结构、巨大的比表面积和内孔容积,负载的药物通常是以无定型态沉淀在孔道内或粒子表面,这不但极大改善了难溶性药物的溶解性,还因为其与难溶性药物分子强引力作用及介孔屏障作用可防止高度分散了的药物再聚集,增加了SD的稳定性,起到抗固体分散体老化作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种高生物利用度芦丁固体分散体制备方法及口服制剂。所述固体分散体中芦丁分子通过氢键、离子键、静电及亲水作用等与载体材料粒子介孔和表面发生相互作用,载体粒子表面和介孔深部对低水溶性药物芦丁产生强吸附作用,由于载体具有巨大表面积和高孔隙率,药物芦丁以无定型态高度分散沉淀在载体粒子孔道内或表面。从而大大提高芦丁的溶出速率。增加了芦丁口服吸收,提高芦丁口服生物利用度。
本发明是通过如下技术方案完成的:一种高生物利用度芦丁固体分散体制备方法,是采用以下步骤制备的:将芦丁溶解于热有机溶剂中,热有机溶剂的体积为芦丁的1~12倍,然后在搅拌条件下向上述芦丁溶液中缓慢加入芦丁质量1~10倍量的载体,超声分散10 min,继续搅拌24 h后,旋转蒸发至溶剂挥干,60℃干燥后研细,过80目筛,制得高生物利用度芦丁固体分散体。
其中,优选方式由下述步骤完成:
将芦丁于1~8倍体积量的热有机溶剂溶解,搅拌下缓慢加入芦丁质量份数1:1~1:6量的载体,超声分散10 min,继续搅拌24 h后,旋转蒸发至溶剂挥干,60℃干燥后研细,过80目筛,制得提高芦丁口服吸收的固体分散体。
上述的高生物利用度芦丁固体分散体制法中,所采用有机溶剂为甲醇、乙醇、无水乙醇、丙二醇之一。
其中,所述有机溶剂优选无水乙醇。
上述的高生物利用芦丁固体分散体制法中,所述载体材料优选为水不溶性球状粒子,粒径范围为0.5~50um,比表面积200~ 500 m2/g,孔隙容积0.6~3.2 mL/g。
本发明所述的芦丁口服制剂,含有由上述高生物利用度芦丁固体分散体和用于制备口服固体制剂的药用辅料。
本发明所述的芦丁口服制剂优选为缓释片、片剂、胶囊剂和颗粒剂,最优选为缓释片、片剂。
本发明与现有技术相比,其优点在于:
本发明所述高生物利用度芦丁固体分散体可使芦丁在5 min时累积释放度由原料药的38%增加至80%;犬口服相同剂量芦丁的上述高生物利用度芦丁固体分散体的AUC0~∞为普通片剂的12.2倍。本发明所述高生物利用度芦丁固体分散体增加了芦丁溶解度,显著提高了芦丁溶出速率和口服生物利用度。
本发明所述高生物利用度芦丁固体分散体载药量高。由于所用的载体具有巨大的比表面积、孔隙容积和对芦丁分子的强吸附力,其载药量比聚合物载体固体分散体显著提高。载药量的提高可大大方便其口服制剂的后续生产并减少辅料使用而降低生产成本。
本发明所述高生物利用度芦丁固体分散体不易老化。由于其载体具有规则的孔道结构、巨大的比表面积和内孔容积,负载的药物以无定型态沉淀在孔道内或粒子表面,这不但极大改善了难溶性药物的溶解性,还因为其与难溶性药物分子的氢键、离子键、静电及亲水等引力作用及介孔屏障作用可防止高度分散了的药物再聚集,增加了SD的稳定性,起到抗固体分散体老化作用。
本发明所述高生物利用度芦丁固体分散体具有良好流动性和可压性。因为其载体为球状粒子,具有高密度,故所述高生物利用度芦丁固体分散体流动性和可压性良好,可直接压片或填充胶囊,易于实现规模化工业生产。
附图说明
图1为实施例1所制备的高生物利用度芦丁固体分散体的热分析图谱:其中图a、b、c、d分别为芦丁原料、芦丁+胶态二氧化硅混合物、固体分散体、胶态二氧化硅的热分析图谱。
图2为实施例1所制得的高生物利用度芦丁固体分散体的X-射线衍射图谱:其中图A、B、C、D分别为芦丁原料、胶态二氧化硅、芦丁+胶态二氧化硅混合物、固体分散体的热分析图谱。
图3为犬口服给予芦丁普通片和实施例2所制得的高生物利用度芦丁固体分散体(40 mg/kg)的药时曲线:其中■为普通片,◆芦丁固体分散体。
具体实施方式
实施例1
将30g芦丁溶于6L热乙醇溶剂中溶解,搅拌下缓慢加入60g胶态二氧化硅,超声分散10min,继续搅拌24 h后,旋转蒸发至溶剂挥干,60℃干燥后研细,过80目筛,制得高生物利用度芦丁固体分散体。
实施例2
将30g芦丁溶于6L热无水乙醇溶剂中溶解,搅拌下缓慢加入90g胶态二氧化硅,超声分散10 min,继续搅拌24 h后,旋转蒸发至溶剂挥干,60℃干燥后研细,过80目筛,制得高生物利用度芦丁固体分散体。
实施例3
将30g芦丁溶于120L热无水乙醇溶剂中溶解,搅拌下缓慢加入120g胶态二氧化硅,超声分散10 min,继续搅拌24 h后,旋转蒸发至溶剂挥干,60℃干燥后研细,过80目筛,制得高生物利用度芦丁固体分散体。
实施例4
将30g芦丁溶于90L热无水乙醇溶剂中溶解,搅拌下缓慢加入90g胶态二氧化硅,超声分散10 min,继续搅拌24 h后,旋转蒸发至溶剂挥干,60℃干燥后研细,过80目筛,制得高生物利用度芦丁固体分散体。
实施例5
将30g芦丁溶于120L热丙二醇溶剂中溶解,搅拌下缓慢加入30g胶态二氧化硅,超声分散10 min,继续搅拌24 h后,旋转蒸发至溶剂挥干,60℃干燥后研细,过80目筛,制得高生物利用度芦丁固体分散体。
实施例6
以重量份数(kg)计,分别称取实施例1~5之一制得的高生物利用度芦丁固体分散体1份与赋形剂(微晶纤维素,羟丙甲基纤维素、乳糖)3份。
以常用的混合方法将高生物利用度芦丁固体分散体与微晶纤维素,羟丙甲基纤维素、乳糖混匀直接压片。制得每片含40mg芦丁的芦丁确缓释片。
实施例7
以重量份数(kg)计,分别称取实施例1~5之一制得的高生物利用度芦丁固体分散体1份与赋形剂(微晶纤维素,淀粉、乳糖)3份。
以常用的混合方法将高生物利用度芦丁固体分散体与微晶纤维素,淀粉、乳糖混匀直接压片。制得芦丁片剂。
实施例8
以重量份数(kg)计,分别称取实施例1~5之一制得的高生物利用度芦丁固体分散体1份与赋形剂(糖粉)2份。
以常用的混合方法将高生物利用度芦丁固体分散体与糖粉混匀填充入明胶硬胶囊。每粒胶囊装量为0.3g,制得芦丁胶囊剂。
实施例9
测试条件:铝坩埚为参比,气氛为空气,升温速率10℃/min,分别对芦丁、胶态SiO2、物理混合物、固体分散体进行DSC分析,结果见图1。由图1可知,芦丁有一个大的吸热峰(大约在176℃),胶态SiO2没有吸热峰,混合物有芦丁吸热峰,但芦丁含量较少,导致吸热峰变弱,SD没有吸热峰,说明药物以无定型状态存在于固体分散体中。
实施例10
分别取芦丁、胶态二氧化硅、物理混合物、固体分散体,进行X-射线衍射分析(XRD)。工作条件:Cu-Kα,电压35 kV,电流20 mA,2θ范围:4°~ 60°,扫描速度8°/min,结果见图2。由图2可知,芦丁的XRD图表现出许多尖峰,尤其在26.29°尖峰最明显,说明药物以结晶态存在;胶态二氧化硅无尖峰,为无定型态;混合物中芦丁的特征峰减弱(因为混合物中芦丁量少),但是26.29°还是存在尖峰,说明药物还是以结晶态存在;固体分散体中尖峰消失,说明药物以无定型态存在。
实施例11 犬体内生物利用度
1 给药方案及样品采集
健康成年犬随机分为两组,分别为对照组、给药组。实验前两周禁服任何药物,给药前自由饮水,禁食12 h,分别给于芦丁普通片剂和固体分散体适量(相当于Rutin 800mg)。对照组口服给予芦丁普通片剂。分别于给药后0h、0.25 h、0.5 h、1 h、1.5 h、2 h、3 h、4 h、6h、8 h、12 h、24 h取血,置于肝素化离心管中,4000 r/min,离心10 min,分离血浆,置于-20℃冰箱中冷冻保存。给药组口服给予固体分散体,同样的方法取血保存。
2 血浆样品处理
家犬静脉取全血,4000 r/min,离心10 min,取血浆样品200 μL置于10 mL具塞离心管中,加入内标液(香草醛,2 mg/mL)10 μL,旋涡混合器混合1 min,再加300 μL提取液(甲醇-冰醋酸=9:1,v/v),涡旋混合5 min,4000 r/min,离心10 min,取上清液,于40℃水浴中氮气吹干,用100 μL提取液复溶,涡旋1 min,4000 r/min,离心5 min,用0.45 μm微孔滤膜滤过,进样测定,记录色谱图及峰面积。
3 药动学数据处理
采用DAS 2.0版药动学分析软件进行犬体内药动学数据分析,据两种制剂的药动学参数绘制药时曲线:见图3。给予相同剂量的药物,犬口服芦丁普通片剂后,t1/2为1.078 h,达峰时间(tmax)为1.5 h,犬口服固体分散体后,t1/2为10.899 h,tmax为0.5 h,Cmax为普通片剂的15.46倍,AUC0~∞为普通片剂的12.2倍。因此,实验所制得的固体分散体显著提高了芦丁的口服生物利用度。
Claims (8)
1.一种高生物利用度芦丁固体分散体制备方法,其特征在于,采用以下步骤制备:将芦丁溶解于热有机溶剂中,热有机溶剂的体积为芦丁的1~12倍,然后在搅拌条件下向上述芦丁溶液中缓慢加入芦丁质量1~10倍量的载体,超声分散10 min,继续搅拌24 h后,旋转蒸发至溶剂挥干,60℃干燥后研细,过80目筛,制得高生物利用度芦丁固体分散体。
2.根据权利要求1所述的一种高生物利用度芦丁固体分散体制备方法,其特征在于,载体材料采用胶态二氧化硅、纳米介孔二氧化硅、蒙脱石之一。
3.根据权利要求1或2所述的一种高生物利用度芦丁固体分散体制备方法,其特征在于,所采用有机溶剂为乙醇、无水乙醇、丙二醇之一。
4.如权利3所述的一种高生物利用度芦丁固体分散体制备方法,其特征在于,所采用有机溶剂为无水乙醇。
5.根据权利要求1或2所述的一种高生物利用度芦丁固体分散体制备方法,其特征在于,所述载体材料为水不溶性球状粒子,粒径范围为0.3~100微米,具有100~ 800 m2/g的比表面积和0.6~ 6 mL/g的孔隙容积。
6.芦丁口服制剂,其特征在于,含有效治疗剂量芦丁的按权利要求1所制得的一种高生物利用度芦丁固体分散体和药用辅料。
7.如权利要求6所述的芦丁口服制剂,其特征在于,所述芦丁口服制剂为缓释片、片剂、胶囊、颗粒剂。
8.如权利要求7所述的芦丁口服制剂,其特征在于,所述芦丁口服制剂为经口服给药的固体剂型。
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