CN101123951A - 包括低溶解性药物和聚合物的药物剂型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种剂型，所述剂型包括低溶解性药物和抑制沉淀的聚合物。所述药物是溶解性被改善形式，并是至少部分采用所述抑制沉淀的聚合物涂敷的颗粒形式。示例性的低溶解性药物是齐拉西酮和西地那非。示例性的抑制沉淀的聚合物是HPMCAS。

Description

包括低溶解性药物和聚合物的药物剂型

本发明涉及包括一种低溶解性药物和一种聚合物的药物剂型。

本领域已知，低溶解性药物可以与聚合物组合，使溶解药物在水性使用环境中的浓度相对于未包含聚合物的组合物增大。例如，Curatolo等的美国专利6,548,555B1公开了包括与聚合物混合的基本药物的组合物，所述聚合物选自由羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯(CAT)、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(CAP)、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(HPCAP)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(HPMCAP)和甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(MCAP)。当基本药物被给药到胃使用环境中时，该基本药物初始溶解至高浓度。当药物进入更高pH的肠使用环境中时，这个高浓度通过存在的聚合物来维持。

Curatolo等的经公布的美国专利申请2002/0006443Al公开了溶解性被改善形式的药物和聚合物的混合物。溶解性被改善形式可以是结晶的，例如高溶解性盐或多晶型物，其提供相对于最低能量的结晶药物形式至少暂时提高的水溶解性。

Curatolo等的经公布的美国专利申请2003/0072801Al公开了与各种聚合物组合的数种经增溶的药物形式。该申请公开了，经增溶的药物形式，例如纳米颗粒和与聚合物组合的环糊精络合物等。

虽然并不希望受缚于特定理论，但是人们认为当聚合物与经增溶的药物组合时，该聚合物通常不会具有使不可溶药物显著增溶(即，增加游离药物的平衡溶解度)的能力。反而，人们认为聚合物的主要作用在于，在药物被初始溶解以后减缓该药物的沉淀速率或结晶速率。因而，聚合物的存在可以使溶解性被改善形式的药物的初始增加的或提高的浓度至少部分被维持至少几分钟，并且在一些情况下，被维持许多小时。另外，在溶解性被改善形式的药物的溶解缓慢，以及在没有聚合物时低溶解性药物形式沉淀快速的情况下，聚合物的存在可以使所观测到的药物最高浓度明显高于在没有聚合物情况下所观测到的最高浓度。

一种可能用于提高溶解药物浓度的机制包括，聚合物和溶解药物缔合形成“聚合物/药物组装体”。这种组装体可以构成各种形式，包括，聚合胶束、尺寸范围为几纳米到1000纳米的高能聚合物-药物聚集体、经聚合物稳定的药物胶体或聚合物/药物络合物。另一种观点是，当溶解药物开始从溶液沉淀或结晶时(例如，当成核开始时)，聚合物吸附到这些药物聚集体或核上，这抑制或至少延缓了成核现象或晶体生长过程。在任何一种情况下，聚合物的存在用于增加所溶解的或至少可用于吸收的药物量。上述所列的各种药物/聚合物组装体显然相当不稳定，并可以有利于药物吸收过程。

然而，当低溶解性药物和聚合物与其它赋形剂混合在一起以形成剂型时，聚合物和药物在剂型制造期间彼此之间可以分离或稀释。当随后将剂型给药到水性使用环境中时(例如，体外溶解测试或动物的胃肠道中)，该药物和聚合物不会立即彼此靠近，这可以阻碍聚合物/药物组装体的形成。或者，由于药物和聚合物在制造期间分离，剂型的性能易变。另外，即使聚合物和药物保持均匀混合，在药物溶解期间，药物颗粒表面附近的经溶解药物的浓度也可以超过它的平衡值，并在遇到足够量的抑制结晶或沉淀的溶解聚合物或聚合物胶体以前，开始沉淀或结晶。

因此，理想的是，将低溶解性药物和抑制沉淀的聚合物以如下方式组合在剂型中，该方式有利于溶解药物在使用环境中浓度增加的可重复实现，和/或提供或维持较高的溶解药物浓度。

发明内容

在一个方面中，剂型包括低溶解性药物和抑制沉淀的聚合物。该低溶解性药物是溶解性被改善形式，并是至少部分采用抑制沉淀的聚合物涂敷的颗粒形式。

本发明的剂型通过如下方法使性能变化的问题改善了：将药物和聚合物组合到一起，使得药物和聚合物在剂型形成期间和随后在药物从剂型中释放期间，彼此保持互相接触。因为聚合物至少部分涂敷了药物，所以药物和聚合物在剂型形成期间保持接触。即使当药物和聚合物与其它赋形剂(例如，粘合剂、稀释剂、崩解剂、渗透剂(osmagents)或其它这类材料)组合时，药物和聚合物在剂型制造期间也不会彼此稀释。药物和聚合物不会由于当将药物与构成剂型的赋形剂组合时可能出现的不均匀性而彼此分离。因此，不管附加赋形剂的量或用于形成剂型的原料的不均匀程度，聚合物和药物在最终剂型中保持接触。结果，当药物从剂型中释放到水性使用环境中时，药物和聚合物仍保持接触。这对于达到良好的性能是有利的，因为在没有聚合物的情况下，释放后开始溶解的药物将很快开始沉淀。然而，当药物和聚合物在释放到水性使用环境中时彼此接触时，药物和聚合物可以开始紧邻溶解在一起。这有利于聚合物/药物组装体形成，并可以使聚合物吸附到药物聚集体上或核上，这抑制或至少延缓了成核或晶体生长过程。在任何一种情况下，在释放到使用环境中时，聚合物与药物接近使保持溶解的或至少可用于吸收的药物的量增加。

另外，聚合物对药物颗粒的至少部分涂层可以将药物溶解延缓到聚合物至少开始部分溶解。当聚合物相对于药物溶解缓慢时或当药物和聚合物可能至少暂时处于如下环境中(在该环境中，聚合物相对于药物不可溶)时，这是特别重要的。例如，当聚合物(例如肠溶聚合物)在低pH下相对不溶时，由聚合物涂敷对药物的涂层可以抑制或延缓药物的溶解，直到其到达对于聚合物的溶胀、分散或溶解而言pH足够高的环境。

在考虑以下本发明详细描述的情形下，本发明的上述和其它目的、特征和优点将更易于理解。

附图说明

图1表示经聚合物涂敷的药物颗粒的横截面示意图。

图2表示经聚合物涂敷的颗粒的横截面示意图，上述颗粒包括聚合物颗粒和药物颗粒。

具体实施方式

本发明的剂型包括低溶解性药物和抑制沉淀的聚合物。低溶解性药物是至少部分采用抑制沉淀的聚合物涂敷的颗粒形式。当药物是晶体时，“颗粒”意指药物的单个晶体。当药物是无定型时，“颗粒”指包括无定型形式的药物的单个颗粒。一般而言，颗粒的尺寸范围为约0.1μm到约500μm。

采用抑制沉淀的聚合物“至少部分涂敷”意指，抑制沉淀的聚合物部分涂敷药物颗粒表面的至少一部分。抑制沉淀的聚合物可以仅涂敷药物颗粒的一部分，或可以完全涂敷或封装药物颗粒的整个表面。例如，图1示意性地表示一种组合物10，该组合物10包括结晶药物的颗粒12以及抑制沉淀的聚合物涂层14。经涂敷的颗粒A使得结晶药物12表面的一部分由抑制沉淀的聚合物14涂敷。经涂敷的颗粒B使得结晶药物12完全由抑制沉淀的聚合物14涂敷或封装。因此，组合物可以包含由抑制沉淀的聚合物部分涂敷的颗粒，可以包含被完全涂敷的颗粒或可以包含经部分和完全涂敷的颗粒的混合物。涂敷药物颗粒，使得药物颗粒表面的至少一部分与抑制沉淀的聚合物直接接触。至少部分涂敷的颗粒与药物和聚合物颗粒的简单干燥物理混合物不同，在简单干燥物理混合物中，药物和聚合物以微粒形式混合，并且各个颗粒之间彼此物理上分离。

在图2中示意性示出的另一实施方式中，组合物20包括药物颗粒22、抑制沉淀的聚合物涂层24和抑制沉淀的聚合物26的附加颗粒。抑制沉淀的聚合物24和26可以相同或不同。在一个优选的实施方式中，抑制沉淀的聚合物24和26都是羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯。当期望聚合物与药物的重量比相对较高(例如，聚合物与药物的重量比大于约0.5)时，这个实施方式特别实用。用于将抑制沉淀的聚合物涂敷到药物颗粒上的涂敷工艺的效率为，必须溶解并被涂敷到药物颗粒上的抑制沉淀的聚合物量的函数。在这个实施方式中，仅仅一部分抑制沉淀的聚合物被溶解并被涂敷，而其余的以颗粒形式存在。虽然如此，所得组合物包含至少部分由抑制沉淀的聚合物涂敷的药物颗粒，并且还包含附加的抑制沉淀的聚合物26，所有这些存在于组合物20中。

抑制沉淀的聚合物涂层和药物，虽然彼此接触，但处于分离的相中。当药物颗粒是结晶药物形式时，该药物颗粒是相对纯的药物，并且保持其特征性质，例如，熔点或玻璃化转变温度。因此，经聚合物涂敷的药物颗粒与药物在聚合物中的分子分散液或固体溶液不同。

另外，药物颗粒可以是被单个涂敷的，或者数个药物颗粒可以由聚合物涂敷并存在于一个颗粒中。例如，返回到图1，颗粒B是被单个涂敷的药物晶体，而颗粒C由数个采用抑制沉淀的聚合物14涂敷的药物晶体12组成。在药物颗粒相当小的情况下，在经聚合物涂敷的药物颗粒中可以具有许多药物颗粒。例如，直径为约100μm的经聚合物涂敷的药物颗粒可以包含100万颗以上的直径为约0.1-1μm的药物颗粒。因此，组合物可以包含被单个涂敷的药物颗粒，可以包含含有数颗药物颗粒的经涂敷颗粒，或二者。在经涂敷的颗粒包含数颗药物颗粒的那些实施方式中，优选的是，经涂敷的颗粒仍然很小。优选的是，经涂敷的药物颗粒的平均直径小于约500μm。该颗粒的平均直径可以小于约100μm，小于约50μm或甚至小于约20μm。因此，经聚合物涂敷的药物颗粒是自由流动微粒，其可以与其它赋形剂混合和/或共混形成剂型。

除了经聚合物涂敷的药物颗粒，剂型还可以包含一种或更多种赋形剂。本发明发现剂型还包含其它赋形剂的情况特别实用。聚合物和药物彼此接触，并不会由于剂型中赋形剂的存在而被分离或稀释。赋形剂可以以任何方式与经聚合物涂敷的颗粒组合。因此，药物和赋形剂可以一同由聚合物涂敷。可替换地，赋形剂可以在药物颗粒采用聚合物涂敷后，与经聚合物涂敷的颗粒混合或共混。

虽然剂型包括经聚合物涂敷的药物颗粒，但是剂型还可以包括未采用聚合物涂敷的药物。另外，剂型还可以包括不是溶解性被改善形式的药物。例如，在剂型具有立即释放组分和持续释放组分的情况下，持续释放组分中的药物可以是溶解性被改善形式，并可以至少部分采用聚合物涂敷，而立即释放组分中的药物可以是没有任何聚合物涂层的最低溶解性形式。

药物

术语“药物”是常规的，指当被给予动物，尤其给予人类时，具有有益的预防和/或治疗性质的化合物。“低溶解性药物”意指药物“基本上水不可溶”(这意味着药物在任何生理学上相关的pH(例如，pH1-8)下，具有小于0.01mg/mL的最小水溶解度)，“水微溶”(即，药物具有高至约1-2mg/mL的水溶解度，或药物的水溶解度甚至低至中等水溶解度，具有约1mg/mL到高至约20一40mg/mL的水溶解度)。本发明发现随着药物溶解度的降低，实用性更强。因此，本发明的组合物优选用于最低溶解度小于10mg/mL的低溶解性药物，更优选最低溶解度小于1mg/mL的低溶解性药物，更优选最低溶解度小于0.5mg/mL的低溶解性药物，甚至更优选最低溶解度小于0.1mg/mL的低溶解性药物。一般而言，据说药物的剂量与水溶解度比大于10mL，更典型的是大于100mL，其中，药物溶解度(mg/mL)是在任何生理学相关的水溶液中(例如，pH值为1-8的那些溶液，包括USP模拟的胃缓冲液和肠缓冲液)所观测到的最低值，剂量以mg计。因此，剂量与水溶解度的比可以通过如下方法计算：将剂量(以mg计)除以溶解度(以mg/mL计)。

优选种类的药物包括，但不限于，抗高血压药、抗焦虑试剂、抗血栓试剂、抗痉挛试剂、降血糖试剂、减充血剂、抗组胺剂、镇咳药、抗肿瘤药、β-阻断剂、消炎药、安定试剂、认知增强剂、降胆固醇试剂、抗动脉粥样硬化试剂、抗肥胖试剂、自体免疫失调药剂、抗阳痿试剂、抗菌和抗真菌试剂、催眠药、抗帕金森病试剂、抗Alzheimer氏病试剂、抗生素、抗抑郁药、抗病毒试剂、糖原磷酸化酶抑制剂和胆固醇酯转运蛋白抑制剂。

每种指定的药物应当理解为包括该药物的药学上可接受形式。“药学上可接受形式”意指任何药学上可接受的衍生物或变体，包括，立体异构体、立体异构体混合物、对映异构体、溶剂化物、水合物、同形体、多晶型物、中性物形式、盐形式和前药。抗高血压药的具体实例包括哌唑嗪、硝苯地平、苯磺酸氨氯地平、曲马唑嗪和多沙唑嗪；降血糖试剂的具体实例是格列吡嗪和氯磺丙脲；抗阳痿试剂的具体实例是西地那非和柠檬酸西地那非；抗肿瘤药的具体实例包括苯丁酸氮芥、洛莫司汀和棘霉素；咪唑型抗肿瘤药的具体实例是tubulazole；抗高胆固醇血症药的具体实例是阿托伐他汀钙；抗焦虑药的具体实例包括盐酸羟嗪和盐酸多塞平；消炎试剂的具体实例包括倍他米松、泼尼松龙、阿司匹林、吡罗昔康、伐地昔布、卡洛芬、塞来考昔、氟比洛芬和(+)-N-{4-[3-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲；巴比妥酸盐的具体实例是苯巴比妥；抗病毒药的具体实例包括阿昔洛韦、奈非那韦和病毒唑；维生素/营养试剂的具体实例包括视黄醇和维生素E；β-阻断剂的具体实例包括噻吗洛尔和纳多洛尔；催吐剂的具体实例是阿朴吗啡；利尿剂的具体实例包括氯噻酮和螺内酯；抗凝血剂的具体实例是双香豆素；强心剂的具体实例包括地高辛和洋地黄毒苷；男性荷尔蒙的具体实例包括17-甲基睾酮和睾酮；盐类皮质激素的具体实例是脱氧皮质酮；类固醇催眠药/麻醉剂的具体实例是阿法沙龙；合成代谢试剂的具体实例包括氟甲睾酮和methanstenolone；抗抑郁试剂的具体实例包括舒必利、[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基丙基)-胺、3，5-二甲基-4-(3′-戊氧基)-2-(2′，4’，6′-三甲基苯氧基)吡啶、吡哆醇、氟西汀、帕罗西汀、维拉法辛和舍曲林；抗生素的具体实例包括羧苄青霉素二氢化茚基钠、盐酸巴氨西林、醋竹桃霉素、盐酸多西环素、氨比西林和青霉素G；抗感染药的具体实例包括苯扎氯铵和双氯苯双胍己烷；冠状血管扩张药的具体实例包括硝化甘油和米氟嗪；催眠药的具体实例是依托咪酯；碳酸酐酶抑制剂的具体实例包括乙酰唑胺和氯唑胺；抗真菌药的具体实例包括益康唑、特康唑、氟康唑、伏立康唑和灰黄霉素；抗原生动物药的具体实例是甲硝哒唑；驱虫试剂的具体实例包括噻苯咪唑、奥芬达唑和莫仑太尔；抗组胺剂的具体实例包括阿斯咪唑、左卡巴斯汀、西替利嗪、脱羧乙氧氯雷他定和脑益嗪；安定药的具体实例包括齐拉西酮、奥氮平、盐酸氨砜噻吨、氟司必林、利培酮和penfiuridole；胃肠药的具体实例包括洛哌丁胺和西沙必利；血清胺拮抗剂的具体实例包括酮色林和米安色林；麻醉剂的具体实例是利多卡因；低血糖症试剂的具体实例是乙酰磺环己脲；抗呕吐药的具体实例是乘晕宁；抗菌药的具体实例是复方新诺明；多巴胺能试剂的具体实例是L-DOPA；抗Alzheimer氏病试剂的具体实例是THA和多奈哌齐；抗溃疡试剂/H2拮抗剂的具体实例是法莫替丁；镇痛剂/催眠试剂的具体实例包括氯氮卓和三唑仑；血管扩张药的具体实例是前列地尔；血小板抑制剂的具体实例是前列环素；ACE抑制剂/抗高血压试剂的具体实例包括依那普利酸(enalaprilicacid)和赖诺普利；四环素抗生素的具体实例包括氧四环素和二甲胺四环素；大环内酯抗生素的具体实例包括红霉素、克拉霉素和螺旋霉素；氮杂内酯类抗生素的具体实例是阿奇霉素；糖原磷酸化酶抑制剂的具体实例包括[R-(R^*S^*)]-5-氯-N-[2-羟基-3-{甲氧基甲基氨基}-3-氧代-1-(苯基甲基)丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基-)-3-氧丙基]酰胺；胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂的具体实例包括[2R，4S]4-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯、[2R，4S]4-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯、[2R，4S]4-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯、(2R)-3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇，上述药物在共同拥有的美国专利申请09/918,127和10/066,091中公开(为了各种目的，这两篇文献通过引用全文引入此处)，并且上述药物在以下专利和经公布的申请中公开：DE19741400A1、DE 19741399A1、WO 9914215A1、WO 9914174、DE19709125A1、DE 19704244A1、DE 19704243A1、EP 818448A1、WO9804528A2、DE 19627431A1、DE 19627430A1、DE 19627419A1、EP796846A1、DE 19832159、DE 818197、DE 19741051、WO 9941237A1、WO 9914204A1、WO 9835937A1、JP 11049743、WO 200018721、WO200018723、WO 200018724、WO 200017164、WO 200017165、WO200017166、EP 992496和EP 987251(为了各种目的，上述文献通过引用全文引入此处)。

低溶解性药物处于溶解性被改善形式。术语“溶解性被改善形式”指药物本身的如下形式，当被给予到体内使用环境(例如，哺乳动物的胃肠道)或体外使用环境(例如，蒸馏水、经磷酸盐缓冲的盐水或如下所描述的模拟禁食十二指肠溶液)中时，至少临时使药物的最高浓度为平衡浓度的1.25倍、使药物具有较快溶解速率、或两者，其中该平衡浓度通过已知最低溶解性形式的药物来提供。例如，对于碱性药物，如果游离碱形式的药物使得在体外测试溶液中平衡溶解药物浓度为10mg/mL，那么溶解性被改善形式的药物的最高溶解药物浓度为至少12.5mg/mL。“溶解性被改善形式”的实例包括，但不限于：(1)药物的结晶的高可溶形式，例如盐；(2)药物的高能结晶形式；(3)药物的水合物或溶剂化物结晶形式；(4)药物的无定型形式(对于可以以无定型或结晶形式存在的药物)；(5)具有减小或小颗粒尺寸的药物颗粒；(6)药物的半有序形式，其中，该药物可以具有处于药物的结晶形式和药物的无定型形式之间的那些性质；和(7)环糊精络合物中的药物。溶解性被改善形式可以包括一种或更多种上述溶解性被改善形式的混合物。

在本发明的一个方面，溶解性被改善形式的药物是结晶药物，并是高度可溶盐形式的药物。此处所用“高度可溶盐形式”意指，药物是如下所述的使溶解性改善的盐形式。该药物可以是满足这个标准的碱性、酸性或两性药物的任何药学上可接受的盐形式。碱性药物的盐形式的实例包括氯化物、溴化物、醋酸盐、碘化物、甲磺酸盐、磷酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、乳酸盐等。酸性药物的盐形式的实例包括钠盐、钙盐、钾盐、锌盐、镁盐、锂盐、铝盐、甲葡胺盐、二乙醇胺盐、苄星(benzathine)盐、胆碱盐和普鲁卡因盐等。这些盐也可以用于两性药物。

具有结晶高可溶盐形式的药物的实例是齐拉西酮。一水合盐酸齐拉西酮在水中的溶解度为约10μgA/mL(以游离碱表示)，然而，在同样条件下，游离碱形式具有小于约0.2μgA/mL的溶解度。因此，结晶盐酸齐拉西酮相对于结晶游离碱形式的齐拉西酮是溶解性被改善形式。当投药到经缓冲的水溶液(例如，在pH6.5下的经磷酸盐缓冲的盐水)中时，结晶一水合盐酸齐拉西酮溶解，使得最高浓度为约0.4-1.2μgA/mL。然而，平衡时，该药物从上述溶液中以游离碱形式结晶，使得齐拉西酮的平衡溶解度为约0.2μgA/mL。

可替换地，在本发明的另一单独方面，药物以相对于低能结晶形式具有改善溶解度的高能结晶形式存在。已知，一些药物可以结晶形成数种不同晶体形式中的一种。这些晶体形式通常被称为“多晶型物”。此处所用“高能结晶形式”意指，药物处于如下所述的使溶解性改善的晶体形式。这种药物的实例是“Al”形式的5-氯-1H-引哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((3R，4S)-二羟基吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧丙基]酰胺，该晶型在经磷酸盐缓冲的盐水(pH 6.5下的PBS)中的溶解度为约480μg/mL，而“A2”晶型在PBS中的溶解度仅为87μg/mL。

在本发明的另一单独方面，尽管药物可以以无定型形式或结晶形式存在，但是在组合物中，它是无定型形式。优选地，至少大部分药物是无定型的。“无定型“简单意指，药物处于非晶状态。此处所用术语“大部分”意指，组合物中至少60wt％的药物是无定型的，而非结晶形式。优选地，药物是基本上无定型的。此处所用“基本上无定型”意指，结晶形式的药物量不超过约25wt％。更优选地，药物是“几乎完全无定型“的，这意味着，结晶形式的药物的量不超过约10wt％。结晶药物的量可以通过粉末X射线衍射(PXRD)、扫描电子显微镜(SEM)分析、差示扫描量热仪(DSC)或任何其它标准定量测试来测量。无定型药物在至少体外测试介质中，提供药物最高浓度，该药物最高浓度高于由结晶形式的药物所提供的药物最高浓度。这种药物的实例是5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((3R，4S)-二羟基吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧丙基]酰胺，由该药物的无定型形式提供的最高溶解药物浓度为约600μg/mL，而由“A2”结晶形式提供的最高溶解药物浓度仅为87μg/mL，二者在pH 6.5的PBS溶液中测量。

药物的无定型形式可以是任何形式，其中，该药物是无定型的。药物的无定型形式的实例包括药物在聚合物中的固态无定型分散体，例如，在共同转让的经公布的美国专利申请2002/0009494A1中公开的那些，该文献通过引入插入此处。可替换地，药物可以以无定型形式吸附在固体基体上，例如，在共同转让的经公布的美国专利申请2003/0054037A1中公开的那些，该文献通过引入插入此处。作为另一可供选择的方式，无定型药物可以利用基质材料来稳定，例如，在共同转让的美国专利申请2003/0104063A1中公开的那些，该文献通过引入插入此处。

另一种溶解性被改善形式的药物是处于半有序状态的药物，例如，在2002年8月12日递交的共同转让的US临时专利申请60/403,087中公开的那些，该文献通过引用插入此处。

在另一实施方式中，溶解性被改善形式包括小的药物颗粒，该小药物颗粒相对于药物的块状结晶形式改善了药物的溶解速率。小颗粒尺寸意指，药物颗粒具有小于50微米的平均直径，更优选小于20微米，甚至更优选小于10微米。一种特别优选、简单的用于形成小颗粒药物的方法包括，将较大直径的颗粒粉碎成较小直径的颗粒。颗粒尺寸的减小可以通过任何传统方法来实现，例如，通过碾磨或研磨。示例性的碾磨装置包括，辊碾机、球磨机、振动球磨机、锤式粉碎机、冲击式研磨粉碎机、流体能磨(喷射磨)和离心冲击式粉碎机。可替换地，小颗粒可以通过雾化或沉淀形成。用于减小药物颗粒尺寸的优选方法是喷射碾磨。小药物颗粒也可以通过其它方式形成，例如，将药物溶解在例如醇或水的溶剂中，接着通过与非溶剂混合进行沉淀。另一种用于减小颗粒尺寸的方法是：将药物熔融或溶解在溶剂中，并将所得液体通过喷雾冻凝或喷雾干燥雾化以形成粉末。为与药物的块状结晶形式相比提高药物溶解性所需的药物颗粒尺寸将依赖于具体药物。然而，一般而言，溶解速率往往随着药物颗粒尺寸的减小而增加。平均颗粒尺寸可以小于100微米，小于50微米，或甚至小于10微米。例如，在药物齐拉西酮的情况下，经喷射碾磨的齐拉西酮可以具有小于约10微米的平均颗粒尺寸，更优选小于约5微米。如上所述，当将溶解性被改善形式的药物(例如，盐)投药到pH为约6-7.5的缓冲溶液(例如，经磷酸盐缓冲的盐水)中时，较低溶解度形式的药物可以最终从该溶液中沉淀出来。在这种情况下，通过溶解度经改善的药物形式的溶解速率与较低溶解度形式的沉淀或结晶速率的相对值，确定所达到的最高溶解浓度。因此，通过减小颗粒尺寸提高药物的溶解速率，可以至少临时使最高药物浓度高于通过溶解较大药物颗粒所得到的最高药物浓度。

另一种溶解性被改善形式的药物包括与环糊精组合形成包合络合物的药物。此处所用术语“环糊精”指任何形式的环糊精和其衍生物。环糊精的具体实例包括，α-环糊精、β-环糊精、和γ-环糊精。环糊精的示例性衍生物包括：一或多烷基化的β-环糊精；一或多羟烷基化的β-环糊精(例如，羟丙基β-环糊精(羟丙基环糊精))；一、四或七取代的β-环糊精和磺烷基醚环糊精(SAE-CD)(例如，磺丁基醚环糊精(SBECE))。药物和环糊精络合到一起。例如，活性药物和磺烷基醚环糊精(SAE-CD)可以在制备最终配制品以前，预成型成络合物。络合物可以通过如下方法形成：将药物和环糊精一起冻干以形成共冻干体(co-lyophile)。

可以使用数种方法(例如，体外溶解测试或膜渗透测试)来测定药物的形式是否是溶解性被改善形式和溶解度被提高形式。体外溶解测试可以通过如下方法来进行：将溶解性被改善形式的药物加入溶解测试介质(例如，模拟禁食十二指肠(model fasted duodenal，MFD)溶液，经磷酸盐缓冲的盐水(PBS)溶液或蒸馏水)中，并搅动以促进溶解。适当的PBS溶液是一种包括20mMNa₂HPO₄、47mM KH₂PO₄、87mMNaCl和0.2mMKCl的水性溶液，该溶液采用NaOH调节至pH6.5。适当的MFD溶液与PBS相同，其中，还有7.3mM牛磺胆酸钠和1.4mM 1-棕榈酰-油酰-sn-甘油基-3-胆碱磷酸。对于一些快速沉淀的盐，水是优选的溶解介质。在溶解性被改善形式是药物的离子盐情况下，通常观察到的是，当使用中性缓冲溶液(pH6-8)时，溶解性被改善形式快速转化成最低能量形式的药物，通常转化成中性结晶形式。在这种情况下，可以优选使用未缓冲的测试介质(例如，蒸馏水)作为溶解介质。

在一种用于评估某形式是否是溶解性被改善形式的方法中，当溶解性被改善形式的药物在体外溶解测试中进行测试时，它满足以下条件中的至少一个，优选满足二者。第一个条件为，相对于由最低溶解度结晶形式的药物组成的对照组合物，溶解性被改善形式在体外溶解测试中使药物的最高溶解药物浓度(MDC)更高。也就是说，一旦将溶解性被改善形式引入使用环境中，相对于对照组合物，溶解性被改善形式使溶解药物水性浓度更高。对照组合物为具有最低溶解度，块状结晶形式的药物本身。优选地，溶解性被改善形式使药物在水溶液中的MDC是对照组合物的至少1.25倍，更优选为至少2倍，最优选为至少3倍。例如，如果由测试组合物所提供的MDC为22μg/ml，由对照组合物所提供的MDC是2μg/ml，那么溶解性被改善形式提供的MDC是由对照组合物所提供的11倍。

第二个条件为，相对于仅由等量药物本身组成的对照组合物，溶解度被改善的形式在体外溶解测试中使在溶解药物的浓度-时间曲线下的溶解面积(AUC)更大。更具体地，在体外使用环境中，在引入使用环境中以后，溶解性被改善形式使在约0-约270分钟之间的任意90分钟时间段的AUC是上述对照组合物的AUC的至少1.25倍。优选地，由该组合物所提供的AUC是对照组合物的AUC的至少2倍，更优选至少3倍。

用于评估在水性溶液中提高的药物浓度的体外测试可以通过如下步骤进行：(1)搅拌的同时将足够量的对照组合物(即，最低溶解度的结晶药物本身)加入例如蒸馏水或MFD或PBS溶液的体外测试介质中，以得到药物的平衡浓度；(2)在单独测试中，搅拌的同时将足够量的测试组合物(例如，溶解性被改善形式)加入同样的测试介质中，使得如果所有药物溶解的话，那么药物的理论浓度将超过由对照组合物所提供的平衡浓度至少2倍，优选超过至少10倍；(3)将所测量的测试组合物在测试介质中的MDC和/或水性AUC与对照组合物的平衡浓度相比较和/或与水性AUC相比较。在进行这个溶解测试中，所使用的测试组合物和对照组合物的量是如下的量，即，如果所有药物溶解的话，那么药物浓度将是平衡浓度的至少2倍，优选至少10倍，最优选至少100倍。

溶解药物的浓度作为时间的函数通常通过如下方法测量：对测试介质取样并将测试介质中药物的浓度与时间作图，由此可以确定MDC。所获得的MDC是在测试期间测量的溶解药物的最高值。水性AUC通过如下方法计算：在将组合物引入水性使用环境中的时刻(时间等于0的时刻)与在引入使用环境以后的270分钟(时间等于270分钟的时刻)之间的任何90分钟时段上，对浓度与时间曲线进行积分。通常，当组合物快速达到MDC时(在小于约30分钟内)，用于计算AUC的时间间隔为等于0的时刻到等于90分钟的时刻。然而，如果在上述任意90分钟时段的组合物的AUC满足本发明的标准，那么该药物被认为是溶解性被改善形式。

为了避免大药物微粒造成错误测定，将测试溶液过滤或离心。“溶解药物”通常被认为是通过0.45μm针头过滤器的材料，或被认为是在离心后保留在上层清液中的材料。过滤可以使用购自Scientific Resources，商标为TITAN^的13mm，0.45μm的聚二氟乙烯针头过滤器来进行。离心通常在聚丙烯微量离心管中通过在13000G下离心60秒来实施。可以使用其它类似的过滤或离心方法，并得到有用的结果。例如，使用其它类型的微量过滤器可以得到比采用上述详细说明的过滤器所得略高或略低的值(±10-40％)，但仍可以鉴定优选的溶解性被改善形式。应当认识到，“溶解药物”的这个定义不仅包括溶剂化的单体药物分子，还包括宽范围的物质，例如，具有亚微米尺寸的聚合物/药物组装体，例如药物聚集体、聚合物和药物混合物的聚集体、胶束、聚合胶束、胶体颗粒或纳米晶体、聚合物/药物络合物和其它这类含药物的物质，它们在详细说明的溶解测试中存在于滤液或上层清液中。

在另一种用于评估药物形式是否是溶解性被改善形式的方法中，测量溶解性被改善形式的溶解速率，并与最低溶解性形式(块状结晶形式)的药物的溶解速率进行比较。溶解速率可以在任何适当的溶解介质中测试，例如，PBS溶液、MFD溶液或蒸馏水。对于快速沉淀的盐形式，蒸馏水是优选的溶解介质。溶解性被改善形式的溶解速率高于处于块状结晶形式的最低溶解性形式的药物的溶解速率。优选地，溶解速率是最低溶解性形式的药物的1.25倍，更优选为至少2倍，甚至更优选为最低溶解性形式的药物的至少3倍。

可替换地，可以使用体外膜-渗透测试来测定药物是否是溶解性被改善形式。在这项测试中，将溶解性被改善形式放置在、溶解于、悬浮于或以其它方式释放到水性溶液中，以形成进料溶液。水性溶液可以为任意上述的生理学上相关的溶液，例如，MFD或PBS溶液。在形成进料溶液后，可以将该溶液进行搅拌以在其中溶解或分散溶解性被改善形式，或可以将该溶液立即加入进料溶液池中。可替换地，可以将进料溶液在进料溶液池中直接制备。优选地，在进行膜渗透测试以前，该进料溶液在给予溶解性被改善形式以后未过滤或离心。

然后，将进料溶液与多微孔膜的进料侧接触，该多微孔膜的进料侧表面是亲水的。膜孔中不亲水的一部分填满了例如正癸醇和癸烷混合物的有机流体，膜的渗透侧与包括上述有机流体的渗透溶液流体连通。在测试的整段时期内，进料溶液和有机流体都与多微孔膜保持接触。测试的长短可以为数分钟到数小时或甚至数天。

药物从进料溶液到渗透溶液中的迁移速率通过如下方法测定：测量渗透溶液中有机流体中药物的浓度与时间的函数关系，或测量进料溶液中药物的浓度与时间的函数关系，或二者。这可以通过本领域中所公知的方法来实现，所述方法包括使用紫外光/可见光(UV/Vis)光谱分析、高效液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)、核磁共振(NMR)、红外(IR)光谱分析、偏振光、密度和折射率。药物在有机流体中的浓度可以通过如下方法来测定：在不连续的时间点，对有机流体取样，并分析药物的浓度，或连续分析药物在有机流体中的浓度。对于连续分析，可以使用UV/Vis探测器，因为其具有流入-穿出池。在所有情况下，药物在有机流体中的浓度通过如下方法测定：将所得结果与本领域已知的一套标准值进行比较。

由这些数据，通过如下方法计算药物穿过膜的最高通量：药物在渗透溶液中浓度-时间图的最大斜率乘以渗透液体积，并除以膜面积。最大斜率通常在测试的第一个10-90分钟期间内测定，其中，药物在渗透溶液中的浓度，在几分钟的短暂滞后以后，以几乎恒定的速率增长。在较长时间时，因为更多的药物从进料溶液中除去了，所以浓度对时间的斜率减小。通常，随着用于迁移药物穿过膜的驱动力接近零，斜率接近零；即，两相中药物接近平衡。最大通量由浓度-时间图的线性部分来确定，或(如果该曲线是非线性的)由在斜率为最高值的时间点处浓度-时间图的切线来评算。2004年3月30日递交的，标题为“Method and Device for Evaluationof Pharmaceutical Compositions”的共同待审的美国专利申请60/557,897(代理人卷号PC25968)中公开了这项膜-渗透测试的其它细节。

用于评估溶解度被改善药物形式的通常的体外膜渗透测试可以通过如下方法来进行：(1)将足够量的测试组合物(即，溶解性被改善形式的药物)加入进料溶液中，使得如果所有药物溶解的话，那么药物的理论浓度将超过平衡浓度至少2倍；(2)在单独测试中，将相同量的对照组合物(即，最低溶解性形式的药物)加入等量测试介质中；(3)确定所测量的由测试组合物所提供的药物最大通量是否是由对照组合物所提供的至少1.25倍。如果当将组合物投药到水性使用环境中时，在上述测试中其提供的药物的最大通量是由对照组合物所提供的最大通量的至少约1.25倍，那么该组合物是溶解性被改善形式。优选地，由该组合物提供的最大通量是由对照组合物所提供的至少约1.5倍，更优选为至少约2倍，甚至更优选至少为约3倍。

抑制沉淀的聚合物

适用于本发明的抑制沉淀的聚合物应当是惰性的(在此意义上，它们不会以不利的方式与药物进行化学反应)，是药学上可接受的，并且在生理学相关的pH(例如，1-8)下在水性溶液中具有至少一定的溶解性。聚合物可以是中性的或可离子化的，并且应当在1-8的pH范围内的至少一部分中具有至少0.1mg/mL的水溶解度。

适用于本发明的抑制沉淀的聚合物可以是纤维素或非纤维素的。聚合物在水性溶液中可以是中性的或可离子化的。这些之中，优选的是可离子化的和纤维素聚合物，更优选的是可离子化的纤维素聚合物。

优选种类的抑制沉淀的聚合物包括本质上是“两亲性”的聚合物，意指，该聚合物具有疏水部分和亲水部分。疏水部分可以包括例如脂族或芳族烃基团的基团。亲水部分可以包括可离子化基团或不可离子化基团，这些基团能够进行氢键合，例如，羟基、羧酸、酯、胺或酰胺。

适用于本发明的一类抑制沉淀的聚合物包括中性非纤维素聚合物。示例性聚合物包括：具有羟基、烷基酰氧基或环酰胺基取代基的乙烯基聚合物和共聚物；聚乙烯基醇(其具有至少一部分非水解形式的重复单元(乙酸乙烯酯))；聚乙烯基醇聚乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯基吡咯烷酮；也被称为普洛萨姆的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；和聚乙烯聚乙烯基醇共聚物。

适用于本发明的另一类抑制沉淀的聚合物包括可离子化非纤维素聚合物。示例性聚合物包括：经羧酸官能化的乙烯基聚合物，例如经羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯和经羧酸官能化的聚丙烯酸酯(诸如由Malden，Massachusetts的Rohm Tech Inc.制造的EUDRAGITS)；经胺官能化的聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯；蛋白质和经羧酸官能化的淀粉(例如，淀粉乙醇酸酯)。

两亲性的非纤维素聚合物是相对亲水的单体和相对疏水的单体的共聚物。实例包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。示例性的商品级的这类共聚物包括EUDRAGITS(甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的共聚物)和由BASF供应的PLURONICS或LUTROLS(聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。

优选种类的抑制沉淀的聚合物包括具有至少一个经酯和/或醚连接的取代基的可离子化纤维素聚合物和中性纤维素聚合物，其中，对于每种取代基，该聚合物具有至少0.1的取代度。

应当注意到，在此处所用的聚合物命名法中，经醚连接的取代基被叙述于“纤维素”之前，作为连接到醚基的基团；例如，“乙基苯甲酸纤维素”具有乙氧基苯甲酸取代基。类似地，经酯连接的取代基被叙述于“纤维素”以后，作为羧酸酯；例如，“纤维素邻苯二甲酸酯”的每个邻苯二甲酸酯基团的一个羧基酯连接到聚合物上，另一个羧酸未反应。

还应当注意到，例如“纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯”(CAP)的聚合物名称指，具有乙酸酯基团和邻苯二甲酸酯基团纤维素聚合物族中的任何一种，上述乙酸酯和邻苯二甲酸酯基团经由酯键连接到相当大部分的纤维素聚合物的羟基上。一般而言，每种取代基的取代度可以为0.1-2.9，只要满足聚合物的其它标准。“取代度”指，在纤维素链上，每个糖类重复单元中，三个羟基的已经被取代的平均数。例如，如果纤维素链上的所有羟基已经被邻苯二甲酸酯取代，那么邻苯二甲酸的取代度为3。纤维素聚合物也包括在各个聚合物族种类中，该纤维素聚合物具有相对少量的其它取代基，这些相对少量的取代基不会明显改变聚合物的性能。

两亲性纤维素包括如下聚合物，其中，母体纤维素聚合物在至少一部分存在于该聚合物的糖类重复单元上的羟基上已经被至少一种相对疏水的取代基取代。疏水性取代基本质上来说可以是任意下述取代基，即，如果被取代到足够高的水平或取代度，则该取代基可以使纤维素聚合物基本上水不可溶。疏水性取代基的实例包括，经醚连接的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基等；或经酯连接的烷基，例如，乙酸酯基、丙酸酯基、丁酸酯基等；和经醚和/或酯连接的芳基，例如，苯基、苯甲酸酯基或苯醚基。聚合物的亲水性区域可以是那些相对未被取代的部分(因为未被取代的羟基本身相对亲水)，或是那些采用亲水性取代基取代的区域。亲水性取代基包括经醚或经酯连接的不可离子化基团，例如，羟烷基取代基(羟乙基、羟丙基)和烷基醚基团(例如，乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基)。特别优选的亲水性取代基是那些经醚或经酯连接的可离子化基团，例如，羧酸基、硫代羧酸基、经取代的苯氧基、胺基、磷酸酯基或磺酸酯基。

一类纤维素聚合物包括中性聚合物，这意味着该聚合物在水性溶液中基本上不可离子化。这种聚合物包括不可离子化取代基，该取代基可以是经醚连接的或经酯连接的。示例性的经醚连接的不可离子化取代基包括，烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基等；羟烷基，例如，羟甲基、羟乙基、羟丙基等；和芳基，例如苯基。示例性的经酯连接的不可离子化取代基包括烷基，例如，乙酸酯基、丙酸酯基、丁酸酯基等；和芳基，例如，苯醚基。然而，当包括芳基时，需要聚合物包括足够量的亲水性取代基，使得该聚合物在1-8的任意生理学上相关pH下具有至少一定的水溶解性。

可用作聚合物的示例性不可离子化聚合物包括：羟丙基甲基纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯和羟乙基乙基纤维素。

优选的中性纤维素聚合物组是那些两亲性聚合物。示例性聚合物包括羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素乙酸酯，其中，一些纤维素重复单元相对于聚合物上的其它重复单元构成疏水区域，上述一些纤维素重复单元相对于未被取代的羟基或羟丙基取代基具有相对大量的甲基或乙酸酯基取代基。在2002年6月18日递交的共同转让的待审的美国专利申请10/175,132中更充分公开了适用在本发明中的中性聚合物，该文献通过引用插入此处。

优选种类的纤维素聚合物包括如下聚合物，该聚合物在生理学上相关的pH下至少部分可离子化并包括至少一种可离子化取代基，上述取代基可以是经醚连接的或经酯连接的。示例性经醚连接的可离子化取代基包括：羧酸，例如，乙酸、丙酸、苯甲酸、水杨酸；烷氧基苯甲酸，例如，乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸；烷氧基邻苯二甲酸的各种异构体，例如，乙氧基邻苯二甲酸和乙氧基间苯二甲酸；烷氧基烟酸的各种异构体，例如，乙氧基烟酸；和吡啶甲酸的各种异构体，例如，乙氧基吡啶甲酸等；硫代羧酸，例如，硫代乙酸；被取代的苯氧基，例如，羟基苯氧基等；胺，例如，氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、三甲基氨基乙氧基等；磷酸酯基，例如，磷酸乙氧基；和磺酸酯，例如，磺酸乙氧基。示例性经酯连接的可离子化取代基包括：羧酸，例如，琥珀酸酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、对苯二甲酸酯、间苯二甲酸酯、偏苯三酸酯和吡啶二羧酸的各种异构体等；硫代羧酸，例如，硫代琥珀酸酯；被取代的苯氧基，例如，氨基水杨酸；胺，例如天然或合成的氨基酸，诸如，丙氨酸或苯丙氨酸；磷酸酯，例如，乙酰磷酸酯；和磺酸酯，例如，乙酰磺酸酯。对于还具有所需水溶解性的经芳族取代的聚合物，同样令人希望的是，足够的亲水性基团(例如羟丙基或羧酸官能团)连接到聚合物上，以使聚合物至少在任何可离子化基团被离子化的pH值下可水溶。在一些情况下，芳族基团本身可离子化，例如，邻苯二甲酸取代基或偏苯三酸取代基。

在生理学上相关pH下至少部分被离子化的示例性纤维素聚合物包括：羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素丙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、甲基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、乙基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯偏苯三酸琥珀酸酯、纤维素丙酸酯偏苯三酸酯、纤维素丁酸酯偏苯三酸酯、纤维素乙酸酯对苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯间苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯吡啶二羧酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯和乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯。

满足两亲性定义(具有亲水性区域和疏水性区域)的示例性纤维素聚合物包括，例如纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯和纤维素乙酸酯偏苯三酸酯的聚合物，其中，具有一个或更多个乙酸酯取代基的纤维素重复单元相对于那些没有乙酸酯取代基或具有一个或更多个离子化邻苯二甲酸酯或偏苯三酸酯取代基的纤维素重复单元是疏水性的。

特别理想纤维素可离子化聚合物子组是，那些具有羧酸官能的芳族取代基和烷基化取代基二者的聚合物，因此，该聚合物是两亲性的。示例性的聚合物包括，纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯琥珀酸酯、纤维素丙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、甲基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、乙基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯琥珀酸酯、纤维素丙酸酯偏苯三酸酯、纤维素丁酸酯偏苯三酸酯、纤维素乙酸酯对苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯间苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯吡啶二羧酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯和乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯。

另一种特别理想的纤维素可离子化聚合物的子组是那些具有非芳族羧酸酯取代基的聚合物。示例性的聚合物包括，羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯和羧甲基乙基纤维素。

尽管如上所列举的，可以使用广泛的聚合物，但本发明人已经发现，正如在体外溶解测试中所表明的，相对疏水的聚合物具有最好的性能。具体地，在非离子化态下不可水溶，但在离子化态下可水溶的纤维素聚合物性能特别优良。这种聚合物的特定子类是所谓的“肠溶”聚合物，这些聚合物包括，例如，羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(CAP)、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯(CAT)和羧甲基乙基纤维素(CMEC)。另外，非肠溶级的这类的聚合物以及与所述纤维素聚合物接近的聚合物预计将性能良好，原因是物理性能类似。

因此，尤其优选的聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(CAP)、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯(CAT)、甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯对苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯间苯二甲酸酯和羧甲基乙基纤维素(CMEC)。最优选的可离子化纤维素聚合物是，羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯和羧甲基乙基纤维素。

尽管已经讨论了适于用在本发明剂型中的特定聚合物，但是这些聚合物的共混物也是合适的。因此，术语“聚合物”意在包括聚合物的共混物以及单一种类的聚合物。

另一种优选种类的聚合物由被中和的酸性聚合物组成。“被中和的酸性聚合物”意指任意酸性聚合物，对于该聚合物，相当大部分的“酸性基团”或“酸性取代基”已经被“中和”了；即，以脱质子化的形式存在。“酸性聚合物”意指，任意具有相当大量酸性基团的聚合物。一般而言，酸性基团的量大于或等于每克聚合物约0.1毫当量酸性基团。“酸性基团”包括任意具有足够酸性的官能团，该官能团与水接触或溶于水中可以至少部分供给氢阳离子到水中，因而增加氢离子的浓度。这个定义包括任何官能团或“取代基”，正如当官能团共价连接到具有小于约10pKa的聚合物上时所定义的。包括在上述中的示例性类别的官能团包括，羧酸、硫代羧酸、磷酸酯基团、苯酚基团和磺酸酯基团。这些官能团可以构成聚合物的初级结构(例如，聚丙烯酸)，但更一般的是，它们共价连接到母体聚合物的骨架上，因此被称为“取代基”。在2002年6月17日递交的，标题为“Pharmaceutical Compositions of Drugs and Neutralized AcidicPolymers”的共同转让并待审美国专利申请10/175,566中更详细地描述了经中和的酸性聚合物，该文献的相关公开内容通过引用插入此处。

另外，上述所列优选聚合物(两亲性纤维素聚合物)相对于本发明的其它聚合物往往具有更强的抑制沉淀的性质。通常具有可离子化取代基的那些抑制沉淀的聚合物往往具有最优性能。在体外测试中，具有这种聚合物的组合物往往比具有本发明其它聚合物的组合物具有更高的MDC和AUC值。

低溶解度药物的颗粒至少部分采用足够量的抑制沉淀的聚合物涂敷，以相对于未经涂敷的低溶解度药物本身(即，溶解性被改善形式的药物颗粒，但没有抑制沉淀的聚合物)提高了溶解药物的浓度。可以使用数种方法(例如，体外溶解测试或膜渗透测试)以评估抑制沉淀的聚合物和由该聚合物所提供的浓度增加度。已经确定了，在体外溶解测试或在膜渗透测试中，在MFD溶液或在PBS溶液中药物浓度的增加是体内性能和生物药效率的良好指标。当如上所述组合物在体外溶解测试中进行测试时，它满足以下条件中的至少一个，优选满足二者。第一个条件为，相对于由等量药物但没有聚合物组成的对照组合物，在体外溶解测试中，该组合物使药物的最高溶解药物浓度(MDC)增加。也就是说，一旦将组合物引入使用环境中，相对于对照组合物，该组合物使药物的水性MDC增加。对照组合物仅由溶解性被改善形式的药物本身组成(没有抑制沉淀的聚合物)。优选地，本发明的组合物使药物在水溶液中MDC是对照组合物的至少1.25倍，更优选为至少2倍，最优选为至少3倍。例如，如果由测试组合物所提供的MDC为5mg/ml，由对照组合物所提供的MDC是1mg/ml，那么测试组合物提供的MDC是由对照组合物所提供的MDC的5倍。

第二个条件为，相对于由等量溶解性被改善形式的药物但没有聚合物组成的对照组合物，在体外溶解测试中，经聚合物涂敷的药物颗粒组合物使药物的浓度-时间曲线下的溶解面积(AUC)增加(AUC的计算是药学领域中的已知过程，并在例如Welling的“Pharmacokinetics Processes andMathematics”ACS Monograph 185(1986)中有描述)。更具体地，在使用环境中，在低溶解度药物和聚合物的组合物被引入使用环境中以后，该组合物使在约0-约270分钟之间的任意90分钟时间段的AUC是上述对照组合物的AUC的至少1.25倍。优选地，由该组合物所提供的AUC是对照组合物的至少2倍，更优选为至少3倍。

用于评估药物浓度在水性溶液中的提高的典型体外测试可以通过如下步骤进行：(1)在搅拌的同时将足够量的对照组合物(即，溶解性被改善形式的药物本身)加入例如MFD或PBS溶液的体外测试介质中，以得到药物的平衡浓度；(2)在单独的测试中，在搅拌的同时将足够量的测试组合物(例如，包括经聚合物涂敷的药物颗粒的组合物)加入同样的测试介质中，使得如果所有药物溶解的话，那么药物的理论浓度将超过药物平衡浓度至少2倍，优选超过至少10倍；(3)将所测量的测试组合物在测试介质中的MDC和/或水性AUC与对照组合物的平衡浓度进行比较和/或与水性AUC进行比较。在进行这个溶解测试中，所使用的测试组合物或对照组合物的量是如下的量，即，如果所有药物溶解的话，那么药物浓度将是平衡浓度的至少2倍，优选至少10倍，最优选至少100倍。

可替换地，可以使用体外膜-渗透测试来测定，相对于对照组合物，经聚合物涂敷的药物颗粒组合物是否提供增加的浓度。在这项测试中，如上所述，将组合物放置在、溶解于、悬浮于或以其它方式释放到水性溶液中，以形成进料溶液。用于评估经聚合物涂敷的药物颗粒的通常的体外膜渗透测试可以通过如下方法来进行：(1)将足够量的测试组合物(即，采用抑制沉淀的聚合物涂敷的溶解度被改善的药物形式)加入进料溶液中，使得如果所有药物溶解的话，那么药物的理论浓度将超过药物平衡浓度至少2倍；(2)在单独测试中，将等量对照组合物(即，溶解性被改善形式的药物本身)加入等量测试介质中；(3)确定所测量的由测试组合物所提供的药物最大通量是否是由对照组合物所提供的至少1.25倍。当将溶解性被改善形式和抑制沉淀的聚合物投药到水性使用环境中时，该组合物使药物的最大通量在上述测试中是由对照组合物所提供的最大通量的至少约1.25倍。优选地，由测试组合物提供的最大通量是由对照组合物所提供的至少约1.5倍，更优选为至少约2倍，甚至更优选为至少约3倍。

可替换地，当人类或其它动物以禁食状态口服包含经聚合物涂敷的溶解度被改善药物形式颗粒的剂型时，该剂型使血液中药物浓度的AUC是服用对照剂型时所观察到的AUC的至少约1.25倍，优选为至少约2倍，优选为至少约3倍，优选为至少5倍，甚至更优选为至少10倍。血液中的药物浓度意指，药物在血液、血清或血浆中的浓度。除了没有抑制沉淀的聚合物以外，对照剂型与测试剂型相同。注意到，这种剂型也可以使相对生物药效率是对照剂型的约1.25倍到约10倍。

可替换地，当人类或其它动物口服上述剂型时，该剂型使药物在血液中的最高浓度(C_max)是服用对照剂型时所观察到的最高浓度的至少1.25倍。优选地，血液C_max是对照组合物的C_max的至少约2倍，更优选为至少约3倍。

由该剂型提供的相对生物药效率和C_max可以采用传统的用于这类测定的方法在动物或者人体中进行体内测试。可以使用例如交叉研究的体内测试在动物或人体中，以测定与如上所述的对照剂型相比，该剂型是否使相对生物药效率或C_max提高。在体内交叉研究中，将本发明的测试剂型(包括经聚合物涂敷的溶解度被改善药物形式的颗粒)投药给一半测试对象，并在适当洗脱期后(例如，一周)，给同样的研究对象服用对照剂型，该对照剂型除了没有聚合物以外，与上述测试剂型相同。另一半对象首先服用对照剂型，接着服用测试剂型。相对生物药效率根据如下参数来测定：在测试组所确定的血液中药物浓度-时间曲线下的面积(AUC)除以由对照组合物所提供的血液中的AUC。优选地，测定每个研究对象的这个测试/对照比，然后，将这项研究中所有研究对象的比进行平均。AUC和C_max的体内测定，可以通过如下方法进行：将药物的血液浓度沿着纵坐标(y-轴)与时间沿着横坐标(x-轴)作图。

涂敷药物颗粒的方法

药物颗粒可以利用任何传统的方法至少部分采用抑制沉淀的聚合物涂敷。抑制沉淀的聚合物必须被涂敷到药物颗粒上，使得抑制沉淀的聚合物直接在药物颗粒表面上形成膜或涂层。一般而言，涂敷工艺将抑制沉淀的聚合物直接涂敷到药物颗粒的表面的至少一部分上。这使药物和抑制沉淀的聚合物可以彼此直接接触，但相对于彼此不会被其它赋形剂稀释。涂敷还将药物颗粒进行涂敷而不产生药物和聚合物大聚集体(例如，＞500μm)。所得经聚合物涂敷的药物颗粒应当具有小于约500μm的平均直径，并应当是自由流动的，以有利于经聚合物涂敷的颗粒与其它赋形剂共混。

用于将药物颗粒采用抑制沉淀的聚合物涂敷的优选方法是，将药物和抑制沉淀的聚合物一起喷雾干燥。术语“喷雾干燥”按照惯例使用，并广泛指包括如下步骤的方法：将液体混合物或悬浮液粉碎成小液滴(雾化)，并在容器中快速将液滴中的溶剂除去，其中在该容器中，具有很强的蒸发溶剂的驱动力。当药物颗粒很小(例如，小于200微米)时，该方法特别实用。

为了通过喷雾干燥至少部分采用抑制沉淀的聚合物涂敷药物颗粒，首先形成药物颗粒和经溶解的抑制沉淀的聚合物在溶剂中的悬浮液。基于如下特征选择溶剂：(1)药物不可溶或仅仅微溶于该溶剂中；(2)聚合物可溶于溶剂中；和(3)溶剂是相对挥发性的。优选地，药物在溶剂中的溶解度小于悬浮在喷雾溶液中的药物量的5wt％，更优选小于悬浮在喷雾溶液中的药物量的1wt％，甚至更优选小于悬浮在喷雾溶液中的药物量的0.5wt％。例如，如果喷雾溶液包含10wt％的药物，那么药物在溶剂中的溶解度优选小于0.5wt％，更优选小于0.1wt％，甚至更优选小于0.05wt％。优选的溶剂包括：醇，例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇；酮，例如，丙酮、甲基乙基甲酮和甲基异丁基甲酮；酯，例如，乙酸乙酯和乙酸丙酯；和各种其它溶剂，例如，乙腈、二氯甲烷、甲苯、THF、环醚和1，1，1-三氯乙烷。还可以使用溶剂的混合物(例如，50％甲醇和50％丙酮)，同样溶剂混合物可以是与水的混合物，只要聚合物充分可溶而使喷雾干燥工艺可行，并且只要药物充分不可溶保留在悬浮液中并不溶解。在一些情况下，加入少量水以帮助聚合物在喷雾溶液中溶解是令人希望的。

选择悬浮在溶剂中的药物和溶解在溶剂中的抑制沉淀的聚合物的相对量，以在所得颗粒中得到理想的药物与抑制沉淀的聚合物的比。例如，如果药物与抑制沉淀的聚合物的重量比为0.33(25wt％药物)的组合物是理想的话，那么喷雾溶液的溶剂中包括1份药物和3份抑制沉淀的聚合物。喷雾溶液的总固含量优选足够高，使得该喷雾溶液高效生产经涂敷颗粒。总固含量指固体药物、溶解的抑制沉淀的聚合物和溶解在溶剂中的其它赋形剂。例如，为了形成具有5wt％溶解固含量并得到具有25wt％药物含量的颗粒的喷雾溶液，喷雾溶剂包括1.25wt％药物，3.75wt％抑制沉淀的聚合物和95wt％溶剂。为了达到高产率，喷雾溶液优选具有至少3wt％的固含量，更优选为至少5wt％，甚至更优选至少10wt％。假设可以选择宽范围的抑制沉淀聚合物的分子量，最佳固含量可以在小于1wt％到大于30wt％内很宽地变化。然而，固含量不应过高，否则喷雾溶液过粘而不能高效雾化成小液滴。

用于在药物颗粒周围形成聚合物涂层的喷雾干燥方法是公知的，并在例如美国专利4,767,789、美国专利5,013,537和已公布的美国专利申请2002/0064108A1中进行了描述，这些文献通过引用插入此处。

可替换地，聚合物可以利用旋转盘雾化器被涂敷到药物晶体周围，该方法在美国专利4,675,140中进行了描述，该文献通过引用插入此处。

可替换地，抑制沉淀的聚合物可以在高剪切混合器或流化床中被喷雾到药物颗粒上。

被涂敷到溶解度被改善药物形式上的聚合物的量足以相对于如上所述仅由药物组成的对照组合物，使药物浓度提高。根据抑制沉淀的聚合物和药物的性质，聚合物与药物的比可以在约0.01-约100之间变化。通常在如下情况下得到良好的结果：聚合物与药物的重量比为至少约0.11(至少约10wt％聚合物)，更优选为至少约0.33(至少约25wt％聚合物)，甚至更优选为至少约0.66(至少约40wt％聚合物)，甚至更优选为至少约1(至少约50wt％聚合物)。在优选的实施方式中，聚合物与药物的重量比为约1-约4(例如，50wt％聚合物到80wt％聚合物)。然而，因为通常希望限定剂型的尺寸，所以抑制沉淀的聚合物的量可以小于使浓度的提高程度最大的量。当计算聚合物与药物的重量比时，将涂敷到药物晶体上的聚合物的重量除以药物的总重，该药物总重包括以溶解度被改善药物形式存在的任何盐、水合水或溶剂化物。

赋形剂和剂型

尽管存在于本发明剂型中的关键成分仅仅是药物和聚合物，但是剂型可以包括一种或更多种赋形剂。可以使用赋形剂以将药物和聚合物配制成药片、胶囊、悬浮液、悬浮液的粉末、乳膏、透皮贴、沉淀物(depot)等。

一种非常有用的赋形剂种类是表面活性剂。合适的表面活性剂包括脂肪酸和烷基磺酸酯；商业化表面活性剂，例如二异丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化铵(benzethanium chloride)(HYAMINE1622，可得自Lonza，Inc.，Fairlawn，N.J.)；DOCUSATE SODIUM(可得自MallinckrodtSpec.Chem.，St.Louis，MO)；聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(TWEEN，可得自ICI Americas Inc.，Wilmington，DE)；LIPOSORBP-20(可得自Lipochem Inc.，Patterson NJ)；CAPMULPOE-0(可得自Abitec Corp.，Janesville，WI)和天然表面活性剂，例如，牛磺胆酸钠、1-棕榈酰-油酰-sn-甘油基-3-胆碱磷酸、卵磷脂和其它磷脂和甘油一脂和甘油二脂。可以有利地使用这些材料，以通过促进润湿性增加溶解速率(从而增加最高溶解浓度)，并且还通过如下机理，例如，配位作用，形成包合络合物，形成胶束或吸附到固体药物表面，与溶解药物发生相互作用来抑制药物结晶或沉淀。这些表面活性剂可以占组合物的至多5wt％。

添加例如酸、碱或缓冲液的pH调节剂也可能是有益的，这使组合物的溶解速率减缓或加快，或可替换地，这有益于改善组合物的化学稳定性。

其它传统的配制赋形剂可以用于本发明的剂型中，这包括本领域中公知的那些赋形剂(例如，在Remington：The Science and Practice ofPharmacy(20^th ed.2000)中所述的)。一般而言，例如填料、崩解剂、颜料、粘合剂、润滑剂、助流剂、食用香料等的赋形剂可以用于通常目的，并以通常用量使用而对组合物的性质没有不利影响。可以在药物/聚合物组合物形成以后，使用这些赋形剂，以将组合物配制成药片、胶囊、悬浮液、悬浮液的粉末、乳霜、透皮贴等。

填料或稀释剂的实例包括，乳糖、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、可压缩糖、微晶纤维素、粉末纤维素、淀粉、预胶化淀粉、葡萄糖结合剂(dextrates)、右旋糖苷、糊精、右旋糖、麦芽糊精、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、例如聚氧乙烯的普洛萨姆和羟丙基甲基纤维素。

药物络合试剂或稳定剂的实例包括聚乙二醇、咖啡因、氧杂蒽、龙胆酸和环糊精。

崩解剂的实例包括淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(聚乙烯基聚吡咯烷酮)、甲基纤维素、微晶纤维素、粉末纤维素、淀粉、预胶化淀粉和褐藻酸钠。

药片粘合剂的实例包括，阿拉伯树胶、褐藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、凝胶、瓜耳胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、液体葡萄糖、麦芽糊精、聚甲基丙烯酸酯、维酮、预胶化淀粉、褐藻酸钠、淀粉、蔗糖、黄芪胶和玉米蛋白。

润滑剂的实例包括，硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸基富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。

助流剂的实例包括，二氧化硅、滑石和玉米淀粉。

本发明低溶解性药物和聚合物的组合物可用在各种剂型中以用于药物给药。示例性的剂型是粉末或颗粒(该粉末或颗粒以干粉形式口服，或通过添加水以重构形成糊状物、浆液、悬浮液或溶液的形式口服)、药片、胶囊、微粒和药丸。各种添加剂可以与本发明的组合物混合、研磨或制丸以形成适于上述剂型的原料。

在一些情况下，如果将全部剂型或构成该剂型的颗粒、微粒或小球采用肠溶聚合物涂敷以抑制或延缓溶解直到剂型离开胃部，那么其可以具有较高的性能。示例性的肠溶涂层材料包括，HPMCAS、HPMCP、CAP、CAT、羧甲基乙基纤维素、经羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯和经羧酸官能化的聚丙烯酸酯。

本发明的低溶解性药物和聚合物的组合物可以以控制释放剂型的形式给药。在这种剂型中，药物和聚合物的组合物被混入可侵蚀聚合基质物中。“可侵蚀基质”意指，可水侵蚀或可水溶胀或可水溶，在某种意义上来说，是在纯水中可侵蚀或可溶胀或可溶解，或者要求存在酸或碱以使聚合基质充分离子化而导致腐蚀或溶解。当可侵蚀聚合基质与所用的水性环境接触时，该聚合基质吸收水并形成截留低溶解性药物颗粒的水溶胀凝胶或“基质”，上述低溶解性药物颗粒至少部分采用抑制沉淀的聚合物涂敷。水溶胀基质在使用环境中逐渐受腐蚀、溶胀、崩解或溶解，从而将药物混合物控制释放到使用环境中。

可替换地，本发明的低溶解性药物和聚合物的组合物可以通过不易侵蚀基质来服用或混入不易侵蚀基质中。

可替换地，药物和聚合物可以利用经涂敷的渗透控制释放剂型来给予。这种剂型具有两个组分：(a)核，该核包含渗透剂和经涂敷的药物颗粒；和(b)围绕核的外部涂层，该外部涂层控制水由水性使用环境流入核中，该水的流入通过将一些或全部核挤出到使用环境中引起药物释放。包括在这个机构的核中的渗透剂可以是可水溶胀亲水性聚合物、水凝胶、酶原(osmogen)或渗透剂。围绕核的外部涂层优选是聚合的、可水渗透的，并具有至少一个释放口。

可替换地，药物和聚合物可以经由经涂敷的水凝聚控制释放的剂型来给予，该剂型具有三个组分：(a)含药组合物，该组合物包含经涂敷的药物颗粒，(b)可水溶胀组合物，其中，该可水溶胀组合物在由含药组合物和可水溶胀组合物形成的核中位于单独的区域，和(c)围绕核的外部涂层，该外部涂层是水可渗透的，并具有至少一个贯穿其中的释放口。使用中，核通过外部涂层吸收水，这使可水溶胀组合物溶胀，使核内的压力增加，并使含药组合物流化。因为围绕核的外部涂层保持完整的，所以含药组合物从释放口挤出进入使用环境。

在一个实施方式中，剂型使包含在剂型中的至少一部分药物在持续的一段时间内控制释放。如下实施方式具有实用性，其中，希望将至少一部分药物在小肠、结肠或二者中释放。在这个实施方式中，药物可以采用肠溶性、抑制沉淀的聚合物进行涂敷。优选的肠溶性抑制沉淀的聚合物包括，HPMCAS、CAP、CAT、HPMCP和CMEC。药物颗粒可以采用抑制沉淀的聚合物完全封装，以抑制药物在胃环境中早期溶解。抑制沉淀的聚合物可以是在低pH下不可水渗透的，以防止药物在胃环境中溶解并从剂型中流失。这个实施例对于将低溶解性、碱性药物控制释放到小肠或结肠中特别实用。

除了上述添加剂或赋形剂以外，使用本领域技术人员已知的任何传统材料和工序用于制备使用本发明组合物的合适剂型可能是有用的。

由以下所给出的用于说明本发明而非限定本发明范围的实施例，本发明的其它特征和实施方式是明显的。

实施例

经涂敷的晶体1(CC-1)

在这个实施例中，将一水合盐酸齐拉西酮盐晶体采用抑制沉淀的聚合物(羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS))进行涂敷，以形成至少部分采用抑制沉淀的聚合物涂敷的溶解度被改善药物形式的颗粒。

进行微量离心溶解测试，以验证一水合盐酸齐拉西酮是溶解性被改善形式的齐拉西酮。对于这个测试，将足够量的一水合盐酸齐拉西酮加入微量离心测试管中，使得如果所有齐拉西酮已经溶解的话，齐拉西酮的浓度将为200μgA/mL。进行两份测试。将试管放置在37℃的温度受控的室中，并将1.8mL 6.5pH和290mOsm/kg下的MFD溶液加入各个试管中。将样品利用涡流混合器快速混合约60秒。在收集样品以前，将样品在37℃下13000G下离心1分钟。然后，对所得上层清液取样，并采用甲醇稀释1∶5(体积)。该样品在315nm的UV吸收下，利用Zorbax RxC8Reliance柱和由55％(50mM磷酸二氢钾，pH6.5)/45％乙腈组成的流动相，通过高效液相色谱(PLC)进行分析。药物浓度通过比较样品的UV吸收和药物基准物的吸收来计算。将每个试管中的物质在涡流混合器中混合，并在37℃下无扰放置直到取出下一个样品。将样品在放到MFD溶液中以后的4、10、20、40、90和1200分钟进行收集。所得结果列于表1中。

采用结晶齐拉西酮游离碱作为对照进行类似测试，并将足够量的材料加入，使得如果所有齐拉西酮已经溶解的话，化合物的浓度将为200μgA/mL。

表1

盐形式	时间(min)	溶解的齐拉西酮浓度(μgA/mL)	AUC(min-μgA/mL)
				齐拉西酮游离碱	0	0	0
4	1	3
			10		1	11
20	1	23
			40		2	51
90	1	120
			1200		2	2000
一水合盐酸齐拉西酮	0	0					0
			4	14	30
	10	15				110
			20	20	280
	40	22				700
			90	18	1700
	1200	9				16400

在这些测试中所得到的齐拉西酮的浓度用于测定齐拉西酮的最高溶解浓度(“MDC₉₀”)和在浓度-时间曲线下最初90分钟期间的面积(“AUC₉₀”)。结果列于表2中。

表2

盐形式	MDC90(mgA/mL)	AUC90(min*mgA/mL)
			齐拉西酮游离碱	2	120
一水合盐酸齐拉西酮	22	1700

这些数据表明，一水合盐酸齐拉西酮提供的MDC90是由游离碱提供的11倍，并且所提供的AUC90是游离碱提供的14倍。因此，盐酸盐形式是齐拉西酮的溶解性被改善形式。

使用喷雾干燥方法，以形成至少部分采用HPMCAS涂敷的一水合盐酸齐拉西酮颗粒，方法如下。CC-1配制品包含39.7 wt％采用抑制沉淀的聚合物HPMCAS-HG(AQOAT-HG，由Shin Etsu，Tokyo，Japan生产)涂敷的经喷射碾磨的一水合盐酸齐拉西酮。因此，聚合物与药物的重量比为1.52。

经喷射碾磨的齐拉西酮按如下制备。将齐拉西酮干粉缓缓倒入GlenMills Laboratory喷射磨中，该喷射磨具有两条约100psi的氮气管线。被碾磨的材料收集在接受瓶中。

然后形成喷雾悬浮液，该喷雾悬浮液包含3.97wt％的经喷射碾磨的一水合盐酸齐拉西酮，6.03wt％HPMCAS-HG和90wt％丙酮。将丙酮和HPMCAS-HG在容器中合并，并采用安装在顶部的混合器进行混合，使HPMCAS溶于丙酮中。将经喷射碾磨的齐拉西酮加入聚合物溶液中，并采用安装在顶部的混合器连续混合，这形成了齐拉西酮在聚合物/丙酮溶液中的悬浮液。接着，使用往复循环泵(Yamada空气致动的隔膜泵，型号NDP-5FST)将悬浮液送到高剪切在线混合器(Bematek型号LZ-150-6-PB多剪切在线混合器)中，以粉碎任何残存的药物晶体凝结块，上述在线混合器装有一系列转子/定子剪切头。该高剪切混合器采用3500土500rpm进行操作，每20kg溶液操作45-60分钟。往复循环泵压为35±10psig。

然后，将悬浮液利用高压泵抽到喷雾干燥器中(具有流体进料处理器的Niro型XP便携式喷雾干燥器(“PSD-1”))，该喷雾干燥器装有压力喷嘴(喷雾系统压力喷嘴和主体)(SK74-20)。该PSD-1装有5英尺9英寸长的外延室。将外延室加装到喷雾干燥器上，以增加干燥器的垂直长度。所增加的长度使得在干燥器中的停留时间增加，这使产物在到达喷雾干燥器的角形部分(angled section)以前干燥。喷雾干燥器还装有具有1/16英寸钻孔的316SS圆形扩散板，该扩散板具有1％的孔区域。这些小孔区域指引干燥气体流，使得在喷雾干燥器中产物再循环最小化。在操作期间，喷嘴与扩散板平齐放置。将悬浮液以约285g/min，在约350psig的压力下，运送到喷嘴中。泵后连接压力缓冲器，以使喷嘴中的脉动最小化。在1550g/min的流速和140℃的入口温度下运送干燥气体(例如，氮气)穿过扩散板。将蒸发的溶剂和湿干燥气体在40℃的温度下排出喷雾干燥器。通过该工艺形成的经涂敷晶体在旋风分离器(cyclone)中收集，然后利用Gruenberg单通道对流盘架干燥器在40℃下后干燥4小时。二次干燥后，经涂敷晶体的性质如下：

表3

参数	值
		形貌	球形和皱褶颗粒
平均颗粒直径(μm)	44
		*Dv10，Dv50，Dv90(μm)	13，40，81
跨度(D90-D10)/D50	1.7
		堆积比体积(cc/g)	4.14
振实比体积(cc/g)	2.65
		Hausner比	1.56
10vol％的颗粒具有小于D10的直径；50vol％的颗粒具有小于D50的直径；90vol％的颗粒具有小于D90的直径；

体外溶解测试

在此描述了体外膜渗透测试，该测试用于表明，经涂敷的晶体CC-1使得齐拉西酮在体外的浓度提高了。由Membrana GmbH(Wuppertal，Germany)得到AccurelPP 1E多微孔聚丙烯膜。将该膜在异丙醇中洗涤，并在室温下甲醇超声浴中冲洗1分钟，然后在室温下空气干燥。然后，将该膜的进料侧通过将膜样品放置在等离子体室中进行等离子体处理，使其具有亲水性：。等离子体室的气氛采用水蒸汽在550mtorr压力下进行饱和。然后，利用经由环形电极在50瓦的功率下电感耦合到室中的射频(RF)功率，在45秒内发生等离子体。在经等离子处理的膜表面上的水滴接触角小于约40°。在同样膜的渗透侧上的水滴接触角大于约110°。

通过如下方法形成渗透池：将经等离子体处理的膜样品利用环氧基胶(来自Henkel Loctite Corp，Rocky Hill，Connecticut的LOCTITEE-30CLHYSOL)粘合到具有约1英寸(2.54cn)内径的玻璃管上。将膜的进料侧定向，使得该进料侧在渗透池的外侧，同时将膜的渗透侧定向，使得该渗透侧在池的内侧。渗透池上的膜的有效膜面积为约4.9cm²。将渗透池放置在玻璃进料池中。进料池装有磁力搅拌棒，并将该池放置在搅拌台上，测试期间搅拌速率被设置为100rpm。在整个测试期间，将该装置放置在37℃的室中。在2004年3月30日递交的，标题为“Method and Device forEvaluation of Pharmaceutical Compositions”的共同待审美国专利申请60/557,897(代理人卷号PC25968)中公开了测试设备和方案的进一步细节，该文献通过引用插入此处。

为了形成进料溶液，将1.429mg(0.5mgA)CC-1样品加入进料池中。(此处所用“mgA”是活性药物的毫克值，该活性药物为游离碱、非盐形式、非水合药物分子)。将5mL先前所述MFD溶液加入上述进料池中，该MFD溶液由包含7.3mM牛磺胆酸钠和1.4mM1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油基-3-胆碱磷酸(0.5％NaTC/POPC)的PBS溶液组成。如果所有药物都溶解了，那么进料液中齐拉西酮的浓度为100mg/mL。将进料液利用涡流混合器混合1分钟。在膜接触进料液以前，将5mL在癸烷中的60wt％正癸醇加入渗透池中。在该测试中，膜与进料液接触的时刻为时间零点。在所指定的时间点，收集50mL渗透溶液的等分试样。然后，将样品在250mL IPA中稀释，并利用HPLC分析。所得结果列于表4中。

对照1A

对照1A仅由结晶的经喷射碾磨的一水合盐酸齐拉西酮(对照1A)组成，上述物质在MFD溶液中，并且加入足量物质，使得如果所有药物都溶解的话，药物的浓度为100μgA/mL。

对照1B

对照1B仅由结晶的齐拉西酮游离碱组成，上述物质在MFD溶液中，并且加入足量物质，使得如果所有药物都溶解的话，药物的浓度为100μgA/mL。

表4

实施例	时间(min)	渗透液中齐拉西酮浓度(μgA/mL)
			CC-1	0	0.5
20	4.5
		40		10.0
60	15.5
		90		23.6
120	31.9
		180		45.3
240	56.2
		360		63.7
对照1A结晶的经喷射碾磨的一水合	0				0.5
		20	3.8
	40			6.0
		60	8.4
	90			12.4

盐酸齐拉西酮	120	15.3
			180	20.6
	240	25.2
			360	30.6
	对照1B结晶的齐拉西酮游离碱	0			0.0
20			0.0
		40		3.3
60			3.4
		90		5.4
120			6.8
		180		9.2
240			11.5
		360		14.7

通过如下方法确定药物通过膜的最大通量(以μgA/cm²-min为单位)：将表4中0-60分钟的数据进行最小二乘拟合以得到斜率(CC-1：0.26μgA/mL-min；对照1A：0.13μgA/mL-min；对照1B：0.07μgA/mL-min)，将上述斜率乘以渗透液体积(5mL)并除以膜面积(4.9cm²)。该分析的结果总结在表5中，并表明由CC-1配制品所提供的齐拉西酮穿过膜的最大通量是由对照1A所提供的最大通量的2.0倍，是由对照1B所提供的最大通量的3.7倍。

表5

样品	配制品	齐拉西酮的最大通量(μgA/cm2-min)
			CC-1	39.7wt％采用HPMCAS-HG涂敷的经喷射碾磨的一水合盐酸齐拉西酮晶体	0.26
对照1A	结晶的经喷射碾磨的一水合盐酸齐拉西酮	0.13

对照1B

结晶的齐拉西酮游离碱

0.07

经涂敷的晶体2(CC-2)

除了在涂敷以前，未将一水合盐酸齐拉西酮进行喷射碾磨以外，将一水合盐酸齐拉西酮晶体利用CC-1中所概述的过程，采用“HF”级HPMCAS(AQOAT-HF，Shin Etsu)进行涂敷。经涂敷的晶体包含39.7wt％一水合盐酸齐拉西酮。CC-2的性质列于表6中。

表6

参数	值
		形貌	具有明显结晶颗粒的不规则球形
平均颗粒直径(μm)	42
		*Dv10，Dv50，Dv90(μm)	13，38，76
跨度(D90-D10)/D50	1.6
		堆积比体积(cc/g)	3.3
振实比体积(cc/g)	2.2
		Hausner比	1.5

利用CC-1中所概述的过程进行体外膜渗透测试，以表明经涂敷的晶体CC-2使齐拉西酮在体外浓度增加。表7表明渗透液溶液中药物浓度与时间。

对照2

对照2仅由结晶的一水合盐酸齐拉西酮(对照2)组成，上述物质在MFD溶液中，并且加入足量物质，使得如果所有药物都溶解的话，药物的浓度为100μgA/mL。

表7

配制品	时间(min)	浓度(μgA/mL)
			CC-2	0	0.0
20	3.4

	40	13.2
			60	17.5
	90	25.2
			120	33.3
	180	47.9
			240	48.4
	360	52.4
			对照2	0	0.5
20	5.2
		40		8.1
60	10.0
		90		11.4
120	12.9
		180		18.1
240	20.9
		360		22.6

通过如下方法确定药物通过膜的最大通量：将表7中0-60分钟的数据进行最小二乘拟合，以得到斜率(CC-2：0.32μgA/mL-min；对照2：0.16μgA/mL-min)，将上述斜率乘以渗透液体积(5mL)并除以膜面积(4.9cm²)。该分析的结果总结在表8中。这些数据表明由CC-2配制品所提供的齐拉西酮穿过膜的最大通量是由对照2所提供的最大通量的2.0倍。

表8

样品	配制品	齐拉西酮的最大通量(μgA/cm2-min)
			CC-2	39.7wt％采用HPMCAS-HG涂敷的一水合盐酸齐拉西酮晶体	0.32
对照2	结晶的一水合盐酸齐拉西酮	0.16

经涂敷的晶体3(CC-3)

将齐拉西酮苯磺酸盐晶体(一种溶解性被改善形式的齐拉西酮)利用CC-1中所概述的过程，采用“HF”级HPMCAS(AQOAT-HF，ShinEtsu)进行涂敷，但具有如下例外。喷雾悬浮液通过如下方法形成：首先将12.07mg HPMCAS-HF溶于225mg丙酮中，然后将12.94mg齐拉西酮苯磺酸盐悬浮于所得溶液中。经涂敷的晶体包含52wt％齐拉西酮苯磺酸盐，这相当于HPMCAS与齐拉西酮苯磺酸盐的重量比为0.92。

利用CC-1中所概述的过程进行体外膜渗透测试，表明经涂敷的晶体CC-3使齐拉西酮在体外浓度增加。表9表明渗透液溶液中药物浓度与时间。

对照3

对照3仅由结晶的齐拉西酮苯磺酸盐(对照3)组成，上述物质在MFD溶液中，并且加入足量物质，使得如果所有药物都溶解的话，药物的浓度为100μgA/mL。

表9

配制品	时间(min)	浓度(μgA/mL)
			CC-3	0	0.0
20	14.4
		40		23.9
60	28.3
		90		31.7
120	34.9
		180		38.4
240	42.8
		300		46.5
360	51.3
		对照3		0	0.0
20	0.7

	40	1.6
			60	2.5
	90	3.6
			120	4.6
	180	7.1
			240	10.1
	300	12.6
			360	14.7

通过如下方法确定药物通过膜的最大通量：将表9中0-60分钟的数据进行最小二乘拟合以得到斜率(CC-3：0.47μgA/mL-min；对照3：0.04μgA/mL-min)，将上述斜率乘以渗透液体积(5mL)并除以膜面积(4.9cm²)。该分析的结果总结在表10中，该结果表明由CC-3配制品所提供的齐拉西酮穿过膜的最大通量是由对照3所提供的最大通量的12倍。

表10

样品	配制品	齐拉西酮的最大通量(μgA/cm2-min)
			CC-3	52wt％采用HPMCAS-HF涂敷的齐拉西酮苯磺酸盐晶体	0.48
对照3	结晶的齐拉西酮苯磺酸盐	0.04

经涂敷的晶体4(CC-4)

在这个实施例中，将柠檬酸西地那非(一种溶解性被改善形式的西地那非)采用抑制沉淀的聚合物HPMCAS进行涂敷，以形成至少部分采用抑制沉淀的聚合物涂敷的溶解度被改善药物形式的颗粒。

使用喷雾干燥工艺，以形成采用HPMCAS涂敷的柠檬酸西地那非颗粒，方法如下。CC-4配制品包含75wt％采用抑制沉淀的聚合物HPMCAS-HG(AQOAT-HG，由Shin Etsu生产)涂敷的柠檬酸西地那非。首先，形成喷雾悬浮液，该喷雾悬浮液包含50g柠檬酸西地那非，16.65gHPMCAS-HG和266.6g丙酮。将丙酮和HPMCAS-HG在容器中合并，并采用安装在顶部的混合器进行混合，使HPMCAS溶于丙酮中。如CC-1中所述，将柠檬酸西地那非加入聚合物溶液中以形成药物晶体的悬浮液，并采用安装在顶部的混合器连续混合。使用往复循环泵将悬浮液送到高剪切在线混合器中。该高剪切混合器在5000rpm下操作7分钟。

然后，将悬浮液利用高压泵抽到CC-1中所述的喷雾干燥器中。该PSD-1装有9英寸长的外延室。将悬浮液以约160g/min，在约200psig的压力下运送到喷雾系统压力喷嘴SK 76-16中。干燥气体(例如，氮气)输送穿过扩散板，入口温度为105℃。将蒸发的溶剂和湿干燥气体在48℃的温度下排出喷雾干燥器。通过该工艺形成的经涂敷晶体在旋风分离器中收集，然后利用Gruenberg单通道对流盘架干燥器在30℃下后干燥20小时。所得经涂敷的西地那非晶体具有0.33的HPMCAS/药物比。

体外溶解测试

利用核磁共振(NMR)测试评估经涂敷的药物晶体CC-4和单独的结晶药物(对照4)，表明CC-4使浓度提高。在这个测试中，将3.276mg经涂敷的晶体CC-4或2.542mg对照4(仅柠檬酸西地那非本身)以两份加入微量离心测试管中。将试管放置在37℃温度受控的室中，并将1.8mL6.5pH和290mOsm/kg下的氘代PBS溶液，以及3-(三甲基甲硅烷基)丙酸-2，2，3，3-d4钠盐(“TSP”，氘代NMR参照标准)加入各个试管中。将样品利用涡流混合器快速混合约60秒。然后，将悬浮液立即转移到8mm玻璃NMR试管中，并尽可能快地开始测试。

样品的质子谱在Varian Gemini2000，300MHz NMR中在300.070MHz下记录，该NMR装有Nalorac 8mm间接探头。在探头中，样品温度被保持在37℃，光谱获取利用90°脉冲宽度和14秒脉冲延迟(延迟＞5*t_{1药物或标准})。收集10个连续的自由感应衰减信号(FIDs)以测定浓度，每个FID由120个脉冲组成(每个FID 30分钟)。对于每个浓度结果(即FID)所列出的时间由从将PBS溶液加入固体样品的时间直到获得FID的时间的一半来计算。例如，当在添加PBS后5分钟开始的样品的第二个FID被记录时，NMR结果所列时间是50分钟(5分钟+30分钟(第一个FID结果的时间)+30分钟的1/2(第二个FID结果的时间))。芳族药物共振相对于内标峰和所测定的药物浓度进行积分。

这个测试的结果总结在表11中，结果表明了对于CC-4和对照4，西地那非在溶液中的浓度。经涂敷的晶体CC-4使溶解的药物浓度高于对照所提供的药物浓度。

表11

样品	时间(min)	西地那非浓度(μgA/mL)
			CC-4	20	185
50	163
		80		153
110	150
		140		143
170	145
		200		133
230	127
		260		134
290	127
		对照4结晶柠檬酸西地那非		30	27
60	24
			90	25
120	24
			150	21
180	21
			210	24
240	27
			270	25
300	28
			330	22

	360	21
			390	33

剂型DF-1

剂型DF-1利用经涂敷的晶体CC-2制备，该剂型由39.7wt％采用HPMCAS-HF涂敷的一水合盐酸齐拉西酮组成。剂型DF-1利用如下过程制备。

含药物组合物的制备方法

为了形成含药物组合物，将如下材料共混：24.99wt％CC-2、74.01wt％聚氧乙烯(PEO WSR N80)和1.00wt％硬脂酸镁。将含药物组合物的成分首先与0.25wt％硬脂酸镁组合，并在16夸脱的V-共混器中共混15分钟。接着，将各成分利用Vector TF迷你型辊筒式压实机进行辊筒式压实，然后利用Fitzpatrick M5A磨进行碾磨。最后，将含药物的组合物共混另外10分钟，加入剩余的硬脂酸镁(0.75wt％)，将各成分再共混5分钟。

可水溶胀组合物的制备方法

为了形成可水溶胀组合物，将如下材料共混：65.0wt％聚氧乙烯(PEO WSR絮凝剂)、34.3wt％氯化钠、0.5wt％硬脂酸镁和0.2wt％BlueLake#2。将除硬脂酸镁以外的所有成分合并，并共混15分钟，然后利用Fitzpatrick M5A磨进行碾磨。将各成分共混另外10分钟，加入硬脂酸镁，将混合物再共混5分钟。

药片核的制备方法

利用Elizabeth-Hata三层压机，将453mg含药物的组合物和227mg可水溶胀组合物利用7/16英寸的凹标准圆(SRC)平面工具进行组合，来制造双层药片核。将药片核压缩至硬度为约8千克力(kp)。所得双层药片核总重680mg，包含总共40mg活性齐拉西酮。

涂层的涂敷方法

药片核的涂层在Vector LDCS-20盘式涂布机中涂敷。DF-1的涂层溶液包含纤维素乙酸酯(CA 398-10，来自Eastman Fine Chemical，Kingsport，Tennessee)、聚乙二醇(PEG 3350，Union Carbide)、水和丙酮，重量比为6.8/1.2/4/88(wt％)。在盘式涂布机的入口加热的干燥气体的流速设置为40ft³/min，出口温度设置为25℃。使用20psi下的氮气，以将涂层溶液从喷雾喷嘴处雾化，喷嘴与床之间的距离为2英寸。盘旋转速率为20rpm。将所涂敷的药片在盘架干燥器中40℃下干燥16小时。最终干燥的涂层重量为药片核的约8.1wt％。在每片DF-1型药片的含药物组合物侧的涂层中激光钻一个900μm直径的孔，以使每片药片具有一个释放口。每片DF-1型药片包含40mgA齐拉西酮。

剂型DF-2

除了涂层是核重的10wt％以外，剂型DF-2利用DF-1中所概述的同样过程来制备。每片DF-2型药片包含40mgA齐拉西酮。

剂型DF-3

除了含药物组合物使用经涂敷的晶体CC-1以外，剂型DF-3利用DF-1中所概述的过程来制备。涂层溶液包含CA 398-10、PEG 3350、水和丙酮，重量比为4.25/0.75/2.5/92.5(wt％)，并且涂层为核重的7.8wt％。每片DF-3型药片包含40mgA齐拉西酮。

剂型DF-4

除了涂层是核重的10.2wt％以外，剂型DF-4利用DF-3中所概述的同样过程来制备。每片DF-4型药片包含40mgA齐拉西酮。

剂型DF-5

剂型DF-5由持续释放的基质药片组成，该药片利用经涂敷的CC-2制备。基质药片由42wt％的经涂敷晶体CC-2、42wt％山梨醇、15wt％HPMC(K100LV)和1wt％硬脂酸镁组成。该药片通过如下方法制备：首先将经涂敷的晶体、山梨醇和HPMC在双筒混合器中共混20分钟，利用Fitzpatric M5A磨进行碾磨，然后在双筒混合器中共混另外20分钟。然后加入硬脂酸镁，并将混合物再共混5分钟。利用F压机，利用555.5mg混合物，使用11-mm SRC平面工具，来制造药片。将药片核压缩至硬度为约11kp。所得持续释放基质药片包含总共80mg活性齐拉西酮。

剂型DF-6

剂型DF-6由持续释放的基质药片组成，该药片利用经涂敷的CC-2制备。基质药片由30wt％的经涂敷晶体CC-2、29wt％经喷雾干燥的乳糖、40wt％PEO WSRN-10(100000道尔顿)和1wt％硬脂酸镁组成。该药片通过如下方法制备：首先将经涂敷的晶体、乳糖和PEO在双筒混合器中共混20分钟，利用Fitzpatric M5A磨进行碾磨，然后在双筒混合器中共混另外20分钟。然后加入硬脂酸镁，并将混合物再共混5分钟。利用F压机，利用381mg混合物，使用尺寸为0.30英寸×0.60英寸的囊片型工具，来制造药片。将药片核压缩至硬度为约13kp。所得持续释放基质药片包含总共40mg活性齐拉西酮。

剂型DF-7

剂型DF-7由已经涂敷了肠溶涂层的剂型DF-6组成。涂层溶液由在55.8wt％水中的41.7wt％Eudragit L30-D55和2.5wt％三乙基柠檬酸酯组成。涂层在LDCS-20盘式涂布机中涂敷。涂层重量是未经涂敷的核重量的10wt％。所得持续释放的基质药片包含总共40mg活性齐拉西酮。

剂型DF-8

包含经涂敷齐拉西酮苯磺酸盐(CC-3)晶体的双层渗透剂型利用如下过程制备。

含药物组合物的制备方法

为了形成含药物组合物，将如下材料共混：25.0wt％CC-3，74.0wt％PEO WSR N80和1.0wt％硬脂酸镁。将不含硬脂酸镁的药物组合物的成分首先组合，并在Turbula混合器中共混20分钟，通过20目的筛子，并再共混20分钟。然后，将硬脂酸镁的一半加入共混物中，并将混合物共混另外4分钟。接着，将各成分使用具有1/2英寸的凹标准圆工具的F压机压缩至4kp，利用研钵和研杵进行研磨，并通过20目的筛子。最后，加入剩余的硬脂酸镁，并将各成分再共混4分钟。

可水溶胀组合物的制备方法

为了形成可水溶胀组合物，将如下材料共混：65.0wt％PEO WSR絮凝剂，34.3wt％氯化钠、0.5wt％硬脂酸镁和0.2wt％Blue Lake#2。将除硬脂酸镁以外的所有成分组合，并共混20分钟，通过20目的筛子，并再共混20分钟。加入硬脂酸镁，并将混合物共混4分钟。

药片核的制备方法

利用F压机，将453mg含药物的组合物和227mg可水溶胀组合物利用7/16英寸的SRC工具进行组合，来制造双层药片核。将药片核压缩至硬度为约11kp。所得双层药片核总重680mg，包含总共40mg活性齐拉西酮。

涂层的涂敷方法

将药片核的涂层在Vector LDCS-20盘式涂布机中涂敷。涂层溶液包含CA 398-10、PEG 3350、水和丙酮，重量比为4.25/0.75/2.5/92.5(wt％)。盘式涂布机的经入口加热的干燥气体的流速设置为40ft³/min，出口温度设置为25℃。使用20psi下的氮气，以将涂层溶液从喷雾喷嘴处雾化，该喷嘴与床之间的距离为2英寸。盘旋转速率为20rpm。将所涂敷的药片在盘架干燥器中40℃下干燥16小时。最终干燥的涂层重量为药片核的约10.35wt％。在每片药片的含药物组合物侧的涂层中激光钻一个900μm直径的孔，以使每片药片具有一个释放口。

剂型DF-9

剂型DF-9由单层渗透药片组成，该药片提供持续释放的齐拉西酮。该剂型包含经涂敷的一水合盐酸齐拉西酮晶体(CC-2)。药片核由26.5wt％经涂敷的晶体CC-2、60.0wt％山梨醇、8.0wt％羟乙基纤维素(Natrosol 250HX)、1.5wt％月桂基硫酸钠(SLS)、3.0wt％羟丙基纤维素(Klucel EXF)和1.0wt％硬脂酸镁组成。为了形成药片核，将除硬脂酸镁以外的所有成分在双筒混合器中共混15分钟。然后，将共混物在200rpm下通过装有0.031英寸Conidur磨光筛的Fitzmill M5A。然后，将共混物返回双筒混合器中，并共混另外15分钟。然后，将硬脂酸镁的一半加入共混物中，将混合物共混另外3分钟。然后，将干燥的共混物利用装有“S”型辊的Vector Feund TF迷你辊筒式压实机进行辊筒式压实，辊压为390-400psi，辊速为3-4rpm，螺杆速度为4-6rpm。然后，将经辊筒式压实的带状物使用Fitzmill M5A进行碾磨。然后，将经碾磨的材料返回双筒混合器中，并共混10分钟，此刻，加入剩余的硬脂酸镁，并将混合物共混另外3分钟。然后，使用Killian T100药片压机，利用0.2838英寸×0.5678英寸经修正的椭圆形工具，形成药片核。除了涂层溶液包含CA398-10、PEG 3350、水和丙酮，重量比为4.5/1.5/5/89(wt％)，并且涂层重量为核重量的7.5wt％以外，将涂层利用DF-1中所概述的过程涂敷到药片核上。每片DF-9药片包含40mgA齐拉西酮。

在以上说明书中所用的术语和措辞作为描述性、并非限制性的术语，并且在这些术语和措辞的使用过程中，并不意味着排除所表示和描述特征或其一部分的等同物，应当认识到，本发明的范围仅通过所附权利要求书进行定义和限定。

Claims (15)

1.一种剂型，所述剂型包括低溶解性药物和抑制沉淀的聚合物，所述低溶解性药物是溶解性被改善形式，并是至少部分采用所述抑制沉淀的聚合物涂敷的颗粒的形式，其中，当所述至少部分采用所述抑制沉淀的聚合物涂敷的颗粒进行体外溶解测试时，相对于仅由等量的以所述溶解性被改善形式的所述药物组成的对照组合物，所述至少部分采用所述抑制沉淀的聚合物涂敷的颗粒使溶解药物在体外使用环境中的浓度提高。

2.如权利要求1所述的剂型，还包括赋形剂。

3.如权利要求1或2所述的剂型，其中，所述颗粒的至少一部分被所述抑制沉淀的聚合物完全涂敷。

4.如权利要求1或2所述的剂型，其中，所述药物的至少一部分通过与所述抑制沉淀的聚合物结合在一起，以聚集颗粒存在。

5.如权利要求1所述的剂型，其中，所述颗粒具有小于约100微米的平均颗粒尺寸。

6.如权利要求1所述的剂型，其中，所述溶解性被改善形式的所述药物包括环糊精。

7.如权利要求1所述的剂型，其中，所述聚合物与所述药物的重量比为至少0.11。

8.如权利要求1-2中任意一项所述的组合物，其中，当将至少部分采用所述抑制沉淀的聚合物涂敷的颗粒给予到所述体外使用环境中时，所述颗粒提供如下参数的至少之一

(a)所述药物在所述使用环境中的最高溶解浓度，其是由所述对照组合物所提供的至少1.25倍；和

(b)在将所述化合物引入所述使用环境中的时刻与在将所述化合物引入所述使用环境中以后约270分钟之间的任何至少90分钟段的所述化合物在所述使用环境中的浓度与时间曲线下的面积(AUC)，其是所述对照组合物的所述面积的至少1.25倍。

9.如权利要求1-2中任意一项所述的组合物，其中，当将至少部分采用所述抑制沉淀的聚合物涂敷的颗粒给予到体内中时，所述颗粒提供如下参数的至少之一

(c)所述药物在所述血浆或血清中的浓度与时间曲线下的面积，其是所述对照组合物的所述面积的至少1.25倍；和

(d)所述化合物在所述血浆或血清中的最高浓度，其是所述对照组合物的所述最高浓度的至少1.25倍。

10.如权利要求1所述的剂型，其中，所述至少部分采用所述抑制沉淀的聚合物涂敷的颗粒在膜渗透测试中所提供的最大通量大于由所述对照组合物所提供的最大通量。

11.一种用于形成剂型的方法：所述方法包括：

(a)提供溶解性被改善形式的低溶解性药物；

(b)将所述低溶解性药物采用抑制沉淀的聚合物至少部分涂敷，以形成经抑制沉淀的聚合物涂敷的药物颗粒；

(c)将所述经抑制沉淀的聚合物涂敷的药物颗粒与赋形剂组合；

(d)将所述经抑制沉淀的聚合物涂敷的药物颗粒与所述赋形剂形成剂型。

12.如权利要求11所述的方法，所述步骤(b)通过如下操作进行：将包括所述抑制沉淀的聚合物、所述溶解性被改善形式的所述药物和溶剂的悬浮液进行喷雾干燥，其中，所述抑制沉淀的聚合物基本上溶于所述溶剂中，并且所述溶解性被改善形式的所述药物基本上不溶于所述溶剂中。

13.权利要求11所述方法得到的产品。

14.如权利要求1-10中任意一项所述的剂型，其中，所述低溶解性药物是齐拉西酮或其药学上可接受的盐。

15.如权利要求11或12所述的方法，其中，所述低溶解性药物是齐拉西酮或其药学上可接受的盐。

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