MX2007002378A

MX2007002378A - Formas de dosificacion farmaceuticas que comprenden un farmaco de baja solubilidad y un polimero.

Info

Publication number: MX2007002378A
Application number: MX2007002378A
Authority: MX
Inventors: Leah Elizabeth Appel; Walter Christian Babcock; Dwayne Thomas Friesen; Roderick Jack Ray; Sheri Lynn Shamblin; Ravi Mysore Shanker; Daniel Tod Smithey
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2004-08-31
Filing date: 2005-08-18
Publication date: 2007-04-23
Also published as: IL181197A0; BRPI0514753A; EP1789020A2; RU2007106036A; WO2006024944A3; US20150064264A1; KR20070046892A; CA2577852A1; JP2008511607A; AU2005278894A1; US9445998B2; ZA200701059B; WO2006024944A2; CN101123951A; US20090142404A1; NO20070779L

Abstract

Una forma de dosificacion que comprende un farmaco de baja solubilidad y un polimero que inhibe la precipitacion. El farmaco esta en una forma de solubilidad mejorada y en la forma de particulas al menos parcialmente revestidas con el polimero de inhibicion de la precipitacion.

Description

FORMAS DE DOSIFICACIÓN FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN UN FÁRMACO DE BAJA SOLUBILIDAD Y UN POLÍMERO Campo de la Invención La presente invención se refiere a formas de dosificación farmacéuticas que comprenden un fármaco de baja solubilidad y un polímero. Antecedentes de la Invención En la técnica se sabe que un fármaco de baja solubilidad se puede combinar con un polímero para incrementar la concentración de fármaco disuelto en un ambiente de uso acuoso con relación a una composición que no contiene el polímero. Por ejemplo, Curatolo y col., patente de Estados unidos N° 6.548.555 B1, describe composiciones que comprenden un fármaco básico mezclado con un polímero seleccionado entre el grupo constituido por hidroxipropilmetil celulosa acetato succinato (HPMCAS), celulosa acetato trimelitato (CAT), celulosa acetato ftalato (CAP), hidroxipropil celulosa acetato ftalato (HPCAP), hidroxipropilmetil celulosa acetato ftalato (HPMCAP), y metilcelulosa acetato ftalato (MCAP). El fármaco básico, cuando se administra a un ambiente de uso gástrico, inicialmente se disuelve a una alta concentración. Esta alta concentración se sostiene por la presencia del polírnero cuando el fármaco entra en un ambiente de uso intestinal de pH más alto. Curatolo, y col., solicitud de patente publicada de Estados Unidos 2002/0006443A1 , describe las mezclas de formas de solubilidad mejorada de fármacos y un polímero. La forma de solubilidad mejorada puede ser cristalina, tal como una sal de alta solubilidad o polimorfo, que proporciona, al menos temporalmente, solubilidad acuosa mejorada con relación a la forma de fármaco cristalina de energía más baja. Curatolo, y col., solicitud de patente publicada de Estados Unidos 2003/0072801A1 , describe varias formas de fármaco solubilizadas combinadas con diversos polímeros. La solicitud describe, entre otras cosas, tales formas de fármaco solubilizadas como nanopartículas y complejos de ciclodextrina combinados con polímeros. Aunque no estando unido a ninguna teoría particular, se cree que el polímero, cuando se combina con un fármaco solubilizado, generalmente no tiene la capacidad de solubilizar en gran medida los fármacos insolubles (es decir, para incrementar la solubilidad de equilibrio del fármaco libre). En su lugar, se cree que el polímero actúa principalmente para ralentizar la velocidad de precipitación o cristalización del fármaco después de que se disuelva inicialmente el fármaco. La presencia del (de los) polímero (s) permite de esta manera que la concentración aumentada o potenciada inicialmente proporcionada por la forma de solubilidad mejorada del fármaco esté al menos parcialmente mantenida durante al menos unos pocos minutos y, en algunos casos, durante muchas horas. Además, en los casos en los que la disolución de la forma de solubilidad mejorada del fármaco es lenta y la precipitación de la forma de fármaco de baja solubilidad, en la ausencia del polímero, es rápida, la presencia del polímero puede dar como resultado la máxima concentración del fármaco observada siendo sustancialmente mayor que la observada en la ausencia del polímero. Un mecanismo posible para mejorar la concentración del fármaco disuelto implica la asociación del polímero y fármaco disuelto para formar "conjuntos polímero/fármaco". Tales conjuntos pueden constituir diversas formas, incluyendo micelas poliméricas, agregados de polímero - fármaco de alta energía que varían en tamaño desde unos pocos nanometros a 1000 nanometros, los coloides de fármacos estabilizados con polímero o complejos polímero/fármaco. Una vista alternativa es que a medida que el fármaco disuelto comienza a precipitar o cristalizar de la solución (por ejemplo, a medida que comienza la nucleación) el polímero adsorbe a estos agregados o núcleos de fármacos, previniendo, o al menos retardando, la nucleación o procedimiento de crecimiento de cristal. En cualquier caso, la presencia del polímero sirve para potenciar la cantidad de fármaco que está disuelto o al menos disponible para absorción. Los diversos conjuntos fármaco/polímero listados anteriormente son aparentemente bastante lábiles y pueden contribuir al procedimiento de absorción de fármaco. Sin embargo, cuando el fármaco de baja solubilidad y el polímero se mezclan juntos con otros excipientes para formar una forma de dosificación, el polímero y fármaco pueden llegar a ser segregados o diluidos entre sí durante la fabricación de la forma de dosificación. Cuando la forma de dosificación después se administra posteriormente a un ambiente de uso acuoso, tal como ensayo de disolución in vitro o el tracto gastrointestinal de un animal, el fármaco y el polímero pueden no estar inmediatamente adyacentes entre sí, que puede impedir la formación de conjuntos polímero/fármaco. Como alternativa, las formas de dosificación pueden proporcionar un comportamiento variable debido a la segregación del fármaco y el polímero durante la fabricación. Además, incluso cuando el polímero y el fármaco permanecen mezclados de manera uniforme, durante la disolución del fármaco, la concentración del fármaco disuelto cerca de la superficie de las partículas del fármaco puede exceder su valor de equilibrio y comenzar a precipitar o cristalizar antes de encontrar suficientes niveles de polímero o coloides del polímero disueltos para inhibir tal cristalización o inhibición. De acuerdo con lo anterior, se desea combinar un fármaco de baja solubilidad y un polímero de inhibición de la precipitación en una forma de dosificación de manera que facilite la obtención de manera reproducible de la potenciación de la concentración del fármaco disuelto en un ambiente de uso, y/o proporcione o mantenga concentraciones mayores de fármaco disuelto.

Sumario de la Invención En un aspecto, una forma de dosificación comprende un fármaco de baja solubilidad y un polímero inhibidor de la precipitación. El fármaco de baja solubilidad está en una forma de solubilidad mejorada y en la forma de partículas al menos parcialmente revestidas con el polímero inhibidor de la precipitación. Las formas de dosificación de la presente invención mejoran el problema de variabilidad en el rendimiento combinando el fármaco y el polímero conjuntamente de manera que el fármaco y el polímero permanezcan en contacto entre sí durante la formación de la forma de dosificación, y más tarde durante la liberación del fármaco a partir de la forma de dosificación. Ya que el polímero al menos reviste parcialmente el fármaco, el fármaco y el polímero permanecen en contacto durante la formación de la forma de dosificación. Incluso aunque el fármaco y el polímero se combinen con otros excipientes, tales como aglutinantes, diluyentes, disgregantes, agentes osmóticos, u otros de tales materiales, no obstante el fármaco y polímero no se diluyen entre sí durante la fabricación de la forma de dosificación. Ni el fármaco el polímero se segregan entre sí debido a la falta de homogeneidad que se puede producir cuando se combinan el fármaco y excipientes que completan la forma de dosificación. De esta manera, independientemente de la cantidad de excipientes adicionales o del grado de homogeneidad de los materiales usados para formar la forma de dosificación, el polímero y fármaco permanecen en contacto en la forma de dosificación final. Como consecuencia, el fármaco y el polímero están todavía en contacto a medida que el fármaco se libera de la forma de dosificación en un ambiente de uso acuoso. Esto es una ventaja para lograr un buen rendimiento, ya que en la ausencia del polímero el fármaco que comienza a disolverse después de la liberación comenzará pronto a precipitar. Sin embargo, cuando el fármaco y el polímero están en contacto entre sí en el momento de la liberación en el ambiente de uso acuoso, el fármaco y polímero pueden comenzar a disolverse juntos en estrecha proximidad. Esto facilita la formación de los conjuntos de polímero/fármaco, o puede permitir que el polímero se adsorba a los agregados o núcleos de fármaco, evitando o al menos retrasando, el proceso de nucleación o crecimiento del cristal. En cualquier caso, la estrecha proximidad del polímero al fármaco en el momento de liberación en el ambiente de uso sirve para potenciar la cantidad de fármaco que permanece disuelta o al menos disponible para la absorción. Además, el revestimiento al menos parcial de las partículas de fármaco por el polímero puede retrasar la disolución del fármaco hasta que el polímero esté al menos primero parcialmente disuelto. Esto es particularmente importante cuando el polímero se disuelve lentamente con relación al fármaco o cuando el fármaco y el polímero puedan estar, al menos temporalmente en un ambiente en el que el polímero es relativamente insoluble comparado con el fármaco. Por ejemplo, cuando el polímero es relativamente insoluble a bajo pH, tal como un polímero entérico, el revestimiento del fármaco por el polímero puede prevenir o retrasar la disolución del fármaco hasta que alcanza un ambiente en el que el pH es suficientemente alto para que el polímero se hinche, se disperse, o se disuelva. El anterior y otros objetivos, características, y ventajas de la invención se entenderán más fácilmente tras la consideración de la siguiente descripción detallada de la invención.

Breve descripción de los dibujos La FIG. 1 muestra de manera esquemática en sección transversal las partículas de fármaco revestidas por el polímero. La FIG. 2 muestra de manera esquemática en sección transversal las partículas revestidas por el polímero que comprenden partículas de fármaco y partículas de polímero.

Descripción detallada de la Invención Las formas de dosificación de la presente invención comprenden un fármaco de baja solubilidad y un polímero inhibidor de la precipitación. El fármaco de baja solubilidad está en la forma de partículas al menos parcialmente revestidas con el polímero inhibidor de la precipitación. Por "partículas'' se quiere decir, cuando el fármaco es cristalino, cristales individuales del fármaco. Cuando el fármaco es amorfo, "partículas" significa partículas individuales que comprenden fármaco en forma amorfa. En general, las partículas pueden variar en tamaño entre aproximadamente 0,1 µm y aproximadamente 500 µm. Por "al menos parcialmente revestido" con un polímero inhibidor de la precipitación significa que el polímero inhibidor de la precipitación reviste parcialmente al menos una parte de la superficie de las partículas de fármaco. El polímero inhibidor de la precipitación puede revestir solamente una parte de la partícula de fármaco, o puede revestir completamente o encapsular la superficie entera de la partícula del fármaco. Por ejemplo, la FIG. 1 muestra de manera esquemática una composición 10 que comprende las partículas 12 de fármaco cristalino con revestimiento de polímero inhibidor de la precipitación 14. La partícula revestida A tiene una parte de la superficie del fármaco cristalino 12 revestida con el polímero inhibidor de la precipitación 14. La partícula revestida B tiene el fármaco cristalino 12 completamente revestido o encapsulado con el polímero inhibidor de la precipitación 14. De este modo, la composición puede contener partículas que están parcialmente revestidas con el polímero inhibidor de la precipitación, puede contener partículas que están completamente revestidas, o puede contener una mezcla de partículas parcialmente y completamente revestidas. Las partículas de fármaco están revestidas de manera que al menos una parte de la superficie de la partícula del fármaco está en contacto directo con el polímero inhibidor de la precipitación. Las partículas al menos parcialmente revestidas están en contraposición con una mezcla física seca simple de partículas de polímero y fármaco en las que tanto el fármaco como el polímero están mezcladas en forma particulada y en las que las partículas de cada uno están separadas físicamente entre sí. En otra realización mostrada esquemáticamente en la FIG. 2, una composición 20 comprende partículas de fármaco 22, el revestimiento de polímero inhibidor de la precipitación 24, y partículas adicionales del polímero inhibidor de la precipitación 26. Los polímeros inhibidores de la precipitación 24 y 26 pueden ser iguales o diferentes. En una realización preferida, los polimeros inhibidores de la precipitación 24 y 26 son ambos hidroxipropilmetil celulosa acetato succinato. Esta realización tiene utilidad particular cuando se desee tener una relación en peso relativamente alta de polímero a fármaco (por ejemplo, una relación en peso de polímero a fármaco mayor de aproximadamente 0,5). La eficacia del proceso de revestimiento usado para revestir el polímero inhibidor de la precipitación sobre las partículas de fármaco es una función de la cantidad de polímero inhibidor de la precipitación que se debe disolver y revestir sobre las partículas de fármaco. En esta realización, solamente una parte del polímero inhibidor de la precipitación se disuelve y reviste, mientras el resto está presente en forma de partículas. No obstante, la composición resultante contiene partículas de fármaco ai menos parcialmente revestidas con el polimero inhibidor de la precipitación, y también contiene polímero inhibidor de la precipitación 26 adicional, todos los cuales están presentes en la composición 20. El revestimiento del polímero inhibidor de la precipitación y el fármaco, aunque están en contacto entres sí, están en fases separadas. La partícula de fármaco, cuando es una forma de fármaco cristalina, permanece como fármaco relativamente puro, y retiene sus propiedades características tales como punto de fusión o temperatura de transición vitrea. De este modo, las partículas de fármaco revestidas de polímero están en contraposición a las dispersiones moleculares o soluciones sólidas del fármaco en el polímero. Además, las partículas de fármaco pueden estar o bien individualmente revestidas, o varias partículas de fármaco pueden estar revestidas con polímero y presentes en una sola partícula. Por ejemplo, volviendo a la FIG. 1 , la partícula B es un cristal de fármaco revestido individualmente, mientras la partícula C consta de varios cristales de fármaco 12 revestidos con el polímero inhibidor de la precipitación 14. En los casos en los que las partículas de fármaco sean bastante pequeñas, pueden estar muchas partículas de fármaco dentro de la partícula de fármaco revestida de polímero. Por ejemplo, una partícula de fármaco revestida de polímero que tiene un diámetro de aproximadamente 100 µm puede contener más de un millón de partículas de fármaco que tienen un diámetro del orden de 0,1 a 1 µm. De este modo, las composiciones pueden contener partículas de fármaco revestidas individualmente, pueden contener partículas revestidas que contienen varias partículas de fármaco, o ambos. En aquellas realizaciones en las que las partículas revestidas contengan varias partículas de fármaco, se prefiere que las partículas revestidas permanezcan pequeñas. Se prefiere que las partículas de fármaco revestidas permanezcan más pequeñas que aproximadamente 500 µm de diámetro medio. Las partículas pueden ser más pequeñas que aproximadamente 100 µm, más pequeñas que aproximadamente 50 µm, o incluso más pequeñas que aproximadamente 20 µm de diámetro medio. De este modo las partículas de fármaco revestidas de polímero son particulados de flujo libre que pueden estar mezcladas y/o combinadas con otros excipientes para formar una forma de dosificación. La forma de dosificación también puede contener uno o más excipientes además de las partículas de fármaco revestidas de polímero. La invención encuentra utilidad particular cuando la forma de dosificación contiene un excipiente adicional. El polímero y fármaco permanecen en contacto entre sí y no se llegan a segregar o diluir debido a la presencia del excipiente en la forma de dosificación. El excipiente se puede combinar con las partículas revestidas de polímero en cualquier manera. De este modo, el fármaco y excipiente pueden estar revestidos juntos con el polímero. Como alternativa, el excipiente puede estar combinado o mezclado con las partículas revestidas de polímero después del revestimiento de las partículas de fármaco con polímero. Aunque la forma de dosificación comprende partículas de fármaco revestidas de polímero, la forma de dosificación también puede comprender fármaco que no está revestido con polímero. Además, la forma de dosificación también puede comprender fármaco que no está en una forma de solubilidad mejorada. Por ejemplo, cuando la forma de dosificación tiene un componente de liberación inmediata y un componente de liberación sostenida, el fármaco en el componente de liberación sostenida puede estar en la forma de solubilidad mejorada y puede estar al menos parcialmente revestido con el polímero, mientras que el fármaco en el componente de liberación inmediata puede estar en la forma de solubilidad más baja sin ningún revestimiento de polímero. El fármaco El término "fármaco" es convencional, significando un compuesto que tiene propiedades profilácticas y/o terapéuticas beneficiosas cuando se administra a un animal, especialmente seres humanos. Por "fármaco de baja solubilidad" se entiende que el fármaco puede o bien ser "sustancialmente insoluble en agua", lo que significa que el fármaco tiene una mínima solubilidad acuosa en cualquier pH fisiológicamente relevante (por ejemplo, pH 1 - 8) de menos de 0,01 mg/ml, "ligeramente soluble en agua" esto es, tiene una solubilidad acuosa de hasta aproximadamente 1 a 2 mg/ml, o incluso una solubilidad acuosa de baja a moderada, que tiene una solubilidad acuosa entre aproximadamente 1 mg/ml hasta tan alto como aproximadamente 20 a 40 mg/ml. La invención encuentra mayor utilidad a medida que la solubilidad del fármaco disminuye. De este modo, las composiciones de la presente invención se prefieren para fármacos de baja solubilidad que tengan una mínima solubilidad de menos de 10 mg/ml, se prefieren más para los fármacos de baja solubilidad que tienen una solubilidad mínima de menos de 1 mg/ml, se prefieren más para los fármacos de baja solubilidad que tengan una solubilidad mínima de menos de 0,5 mg/ml, e incluso se prefieren más para los fármacos de baja solubilidad que tienen una solubilidad mínima de menos de 0,1 mg/ml. En general, se puede decir que el fármaco tiene una relación de dosis a solubilidad acuosa mayor que 10 ml., y más típicamente mayor que 100 ml, donde la solubilidad del fármaco (mg/ml) es el valor mínimo o observado en cualquier solución acuosa fisiológicamente relevante (por ejemplo, aquellas con valores de pH entre 1 y 8) incluyendo tampones simulados gástricos e intestinales de la USP, y la dosis está en mg. De este modo, una relación de dosis a solubilidad acuosa se puede calcular dividiendo la dosis (en mg) por la solubilidad (en mg/ml). Las clases preferidas de fármacos incluyen, pero no se limitan a, antihipertensivos, agentes antiansiedad, agentes anticoagulantes, anticonvulsivos, agentes reductores de la glucosa en sangre, descongestivos, antihistamínicos, antitusivos, antineoplásicos, bloqueadores beta, antiinflamatorios, agentes antipsicóticos, potenciadores cognitivos, agentes reductores del colesterol, agentes anti-ateroscleróticos , agentes antiobesidad, agentes contra trastorno autoinmune, agentes antiimpotencia, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes hipnóticos, agentes anti Parkinsonismo, agentes contra la enfermedad de Alzheimer, antibióticos, antidepresivos, agentes antivirales, inhibidores de la glicógeno fosforilasa, e inhibidores de proteína de transferencia de esteres de colesterilo. Cada fármaco nombrado se debe entender que incluye cualesquiera formas farmacéuticamente aceptables del fármaco. Por "formas farmacéuticamente aceptables" significa cualquier derivado o variación farmacéuticamente aceptable, incluyendo estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, enantiómeros, solvatos, hidratos, isomorfos, polimorfos, formas neutras, formas de sal y profármacos. Los ejemplos específicos de antihipertensivos incluyen prazosin, nifedipina, amlodipina, besilato, trimazosin y doxazosin; los ejemplos específicos de un agente reductor de la glucosa en sangra son glipizida y clorpropamida; un ejemplo específico ce un agente antiimpotencia es el sildenafil y citrato de sildenafil; los ejemplos específicos de antineoplásicos incluyen clorambucil, lomustina y equinomicina; un ejemplo específico de un antineoplásico de tipo imidazol es tubulazol; un ejemplo específico de un antihipercolesterolémico es atorvastatina de calcio; los ejemplos específicos de ansiolíticos incluyen clorhidrato de hidroxizina y clorhidrato de doxepina; los ejemplos específicos de agentes antiinflamatorios incluyen betametasona, prednisolona, aspirina, piroxicam, valdecoxib, carprofeno, celecoxib, flurbiprofeno y (+)-N-{4- [3(4-fluorofenoxi)fenoxi]-2-ciclopenten-1-il}-N-hidroxiurea; un ejemplo específico de un barbit?trico es fenobarbital; los ejemplos específicos de antivirales incluyen aciclovir, nelfinavir, y virazol; los ejemplos específicos de agentes vitamínicos/nutricionales incluyen retinol y vitamina E; los ejemplos específicos de los bloqueadores beta incluyen timolol y nadolol; un ejemplo específico de un emético es apomorfina; los ejemplos específicos de un diurético incluyen clortalidona y espironolactona; un ejemplo específico de un anticoagulante es dicumarol, los ejemplos específicos de cardiotónicos incluyen digoxin y digitoxin; los ejemplos específicos de andrógenos incluyen 17- metiltestosterona y testosterona; un ejemplo especifico de un corticoide mineral es desoxicorticosterona; un ejemplo específico de un hipnótico/ anestésico esteroide es aflaxalona; los ejemplos específicos de agentes anabólicos incluyen fluoximesterona, y metanstenolona; los ejemplos específicos de agentes antidepresión incluyen sulpirida, [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)-piridin-4-il]-(1-etilpropil)amina, 3,5-dimetil-4-(3'-pentoxi)-2-(2,,4',6'-trimetilfenoxi)piridina, piroxidina, fluoxetina, paroxetina, venlafaxina y sertralina; los ejemplos específicos de antibióticos incluyen carbenicilina, indanilsodio, clorhidrato de bacampicilina, troleandomicina, hiclato de doxicilina, ampicilina, y penicilina G.; los ejemplos específicos de anti infecciosos incluyen cloruro de benzalconio y clorhexidina; los ejemplos específicos de vasodilatadores coronarios incluyen nitroglicerina y mioflazina.; un ejemplo específico de hipnótico es etomidato; los ejemplos específicos inhibidores de anhidrasa carbónica incluyen acetazolamida y clorzolamida; los ejemplos específicos de antifúngicos incluyen econazol, terconazol, fluconazol, voriconazol, y griseofulvina; un ejemplo específico de un antiprotozoario es metronidazol; los ejemplos específicos de agentes antihelmínticos incluyen tiabendazol y oxfendazol y morante!; los ejemplos específicos de antihistaminas incluyen astemizol, levocabastina, cetirizina, descarboetoxiloratadina y cinnarizina; los ejemplos específicos de antipsicóticos incluyen ziprasidona, olanzepina, clorhidrato de tiotixeno, fluspirileno, risperidona y penfluoridol; los ejemplos específicos de agentes gastrointestinales incluyen loperamida y cisaprida; los ejemplos específicos de antagonistas de serotonina incluyen ketanserina y mianserina; un ejemplo específico de un anestésico es lidocaina; un ejemplo específico de un agente hipoglicémíco es acetohexamida; un ejemplo específico de un antiemético es dimenhidrinato; un ejemplo específico de un antibacteriano es cotrimoxazol; un ejemplo específico de un agente dopaminérgico es L-DOPA; un ejemplo específico de los agentes contra la enfermedad de Alzheimer son THA y donepezil; un ejemplo específico de un agente antiúlcera/antagonista de H2 es famotidina; los ejemplos específicos de agentes sedantes/hipnóticos incluyen clordiazepóxido y triazolam; un ejemplo específico de un vasodilatador es alprostadil; un ejemplo específico de un inhibidor de las plaquetas es prostaciclina; los ejemplos específicos de agentes inhibidores de ACE/antihipertensivos incluyen ácido enalaprílico y lisinopril; los ejemplos específicos de antibióticos de tetraciclina incluyen oxitetraciclina y minociclina; los ejemplos específicos de antibióticos de tipo macrólido incluyen eritromicina, claritromicina, y espiramicina; un ejemplo específico de un antibiótico azalida es azitromicina; los ejemplos específicos de inhibidores de la glicógeno fosforilasa incluyen [R-(R*S*)]-5- cloro-N-[2-hidroxi-3-{metoximetilamino}-3-oxo-1-(fenilmetil)propil-l H-indol-2- carboxamida y [(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-3- oxipropiljamida del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico; los ejemplos específicos de los inhibidores de la proteína de transferencia de esteres de colesterilo (CETP) incluyen éster etílico del ácido [2R,4S]4-[(3,5-bis- trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H- quinolina-1 -carboxílico, éster isopropílico del ácido [2R,4S]-4-[acetil(3,5-bis-trifluorometil-benc¡l)-amino]-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1- carboxílico, éster isopropílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis- trifluorometil-bencil)- metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1- carboxílico, (2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][3-(1, 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]metil]amino]-1,1,1-trifluoro-2-propanol, los fármacos descritos en la solicitud de patente de Estados Unidos de propiedad común con la presente números de serie 09/918.127 y 10/066091, las dos se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia en su totalidad para todos los propósitos, y los fármacos descritos en las siguientes patentes y solicitudes publicadas: DE 19741400 A1 ; DE 19741399 A1 ; WO 9914215A1; WO 9914174; DE 19709125 A1 ; DE 19704244 A1 ; DE 19704243 A1 ; EP 818448 A1; WO 9804528 A2; DE 19627431 A1; DE 19627430 A1; DE 19627419 A1; EP 796846 A1; DE 19832159; DE 818197; DE 19741051 ; WO 9941237 A1; WO 9914204 A1; WO 9835937 A1 ; JP 11049743; WO 200018721 ; WO 200018723; WO 200018724; WO 200017166; WO 200017165; WO 20001766; EP 992496; y EP 987251 , todas las cuales se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia en su totalidad para todos los propósitos. El fármaco de baja solubilidad está en una forma de solubilidad mejorada. El término "forma de solubilidad mejorada" se refiere a una forma del fármaco solo que, cuando se distribuye a un ambiente de uso in vivo (tal como, por ejemplo, el tracto gastrointestinal de un mamífero) o un ambiente de uso in vitro (tal como agua destilada, solución salina tamponada con fosfato o solución duodenal de modelo en ayunas descrita más adelante) proporciona, al menos temporalmente, una concentración máxima de fármaco que es al menos 1,25 veces la concentración en equilibrio proporcionada por la forma de más baja solubilidad del fármaco conocida, una velocidad de disolución más rápida del fármaco, o ambas. Por ejemplo, para un fármaco básico, si la forma de base libre del fármaco proporciona una concentración de fármaco disuelto en equilibrio de 10 microgramos/ml en una solución de ensayo in vitro, la forma de solubilidad mejorada del fármaco proporcionaría una concentración de fármaco disuelto máxima de al menos 12,5 microgramos/ml.

Los ejemplos de "formas de solubilidad mejorada" incluyen pero no se limitan a: (1) una forma altamente soluble cristalina del fármaco tal como una sal; (2) una forma cristalina de alta energia del fármaco; (3) una forma cristalina hidrato o solvato de un fármaco; (4) una forma amorfa de un fármaco (para un fármaco que puede estar o bien amorfo o cristalino); (5) partículas de fármaco que tienen un tamaño de partícula reducido o pequeño; (6) fármaco en forma semiordenada en la que el fármaco puede tener propiedades que se encuentran entre las de una forma cristalina del fármaco y una forma amorfa del fármaco; y (7) fármaco en un complejo con ciclodextrina. La forma de solubilidad mejorada puede comprender una mezcla de dos o más de tales formas de solubilidad mejorada. En un aspecto de la invención, la forma de solubilidad mejorada del fármaco es cristalina y es una forma de sal altamente soluble del fármaco. Como se usa en esta memoria descriptiva "forma de sal altamente soluble" significa que el fármaco está en una forma de sal que proporciona mejora de la solubilidad como se describe más adelante. El fármaco puede ser cualquier forma de sal farmacéuticamente aceptable de un fármaco básico, ácido o de zwitteriónico que reúne los criterios. Los ejemplos de formas de sal para los fármacos básicos incluyen las sales cloruro, bromuro, acetato, yoduro, mesilato, fosfato, maleato, citrato, sulfato, tartrato, lactato y similares. Los ejemplos de formas de sales para fármacos ácidos incluyen las sales de sodio, calcio, potasio, cinc, magnesio, litio, aluminio, meglumina, dietanolamina, benzatina, colina, y procaína y similares. Estas sales también se pueden usar para fármacos de zwitteriónicos. Un ejemplo de un fármaco que tiene una forma de sal cristalina altamente soluble es ziprasidona. El clorhidrato de ziprasidona monohidrato tiene una solubilidad de aproximadamente 10 µgA/ml (expresado como la base libre) en agua, mientras que la forma de base libre tiene una solubilidad de menos de aproximadamente 0,2 µgA/ml en las mismas condiciones. De esta manera, el clorhidrato de ziprasidona cristalino es una forma de solubilidad mejorada respecto a la forma de base libre cristalina de ziprasidona. Cuando se dosifica a una solución acuosa tamponada tal como solución salina tamponada con fosfato a pH 6,5, el clorhidrato de ziprasidona monohidrato cristalino se disuelve de manera que consigue una concentración máxima de aproximadamente 0,4 a 1 ,2 µgA/ml Sin embargo, en el equilibrio, el fármaco cristaliza a partir de dichas soluciones como la forma de base libre de manera que la solubilidad en equilibrio de ziprasidona es de aproximadamente 0,2 µgA/ml.

Como alternativa, en otro aspecto diferente de la invención, el fármaco existe en una forma cristalina de alta energía que tiene una solubilidad mejorada respecto a una forma cristalina de baja energía. Se sabe que algunos fármacos pueden cristalizar en una de varias formas cristalinas diferentes. Dichas formas cristalinas a menudo se denominan "polimorfos." Como se usa en este documento, "una forma cristalina de alta energía" significa que el fármaco está en una forma cristalina que proporciona una mejora de la solubilidad como se describe a continuación. Un ejemplo de dicho fármaco es la forma "A1" de [(1S)-bencil-3-((3R,4S)-d¡h¡droxip¡rrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxipropil] amida del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico, que tiene una solubilidad en solución salina tamponada con fosfato (PBS a pH 6,5) de aproximadamente 480 µg/ml mientras que la forma "A2" tiene una solubilidad en PBS de sólo 87 µg/ml En otro aspecto diferente más de la invención, aunque el fármaco puede ser capaz de existir en la forma amorfa o cristalina, en la composición está en la forma amorfa. Preferiblemente, al menos una porción principal del fármaco es amorfa. Por "amorfo" se entiende simplemente que el fármaco está en un estado no cristalino. Como se usa en este documento, la expresión "una porción principal" significa que al menos el 60% en peso del fármaco en la composición está en la forma amorfa, en lugar de en la forma cristalina. Preferiblemente, el fármaco es sustancialmente amorfo. Como se usa en este documento, "sustancialmente amorfo" significa que la cantidad de fármaco en forma cristalina no es mayor de aproximadamente el 25% en peso. Más preferiblemente, el fármaco es "casi completamente amorfo", lo que significa que la cantidad de fármaco en la forma cristalina no es mayor de aproximadamente el 10% en peso. Las cantidades de fármaco cristalino pueden medirse por Difracción de Rayos X en Polvo (PXRD), análisis con Microscopio Electrónico de Barrido (SEM), calorimetría de exploración diferencial (DSC), o cualquier otra medición cuantitativa convencional. El fármaco en su forma amorfa proporciona en al menos un medio de ensayo in vitro una concentración máxima del fármaco que es mayor que la concentración máxima del fármaco proporcionada por el fármaco en forma cristalina. Un ejemplo de dicho fármaco es [(1S)-bencil-3-((3R,4S)-d¡hidroxipirrolidin-1-il-)-(2R)-hidroxi-3-oxipropil] amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, siendo la concentración máxima de fármaco disuelto proporcionada por la forma amorfa de aproximadamente 600 µg/ml, mientras que la concentración máxima de fármaco disuelto proporcionada por la forma cristalina "A2" es sólo de 87 µg/ml, medidas ambas en una solución de PBS a pH 6,5.

La forma amorfa del fármaco puede ser cualquier forma en la que el fármaco sea amorfo. Los ejemplos de formas amorfas de fármaco incluyen dispersiones amorfas sólidas de fármaco en un polímero, tal como las descritas en la solicitud de patente publicada de Estados Unidos de cesión común con la presente 2002/0009494A1 que se incorpora a este documento como referencia. Como alternativa, el fármaco puede adsorberse en forma amorfa sobre un substrato sólido, tal como se describe en la solicitud de patente publicada de Estados Unidos de cesión común con la presente 2003/0054037A1 , que se incorpora a este documento como referencia. Como otra alternativa más, el fármaco amorfo puede estabilizarse usando un material de matriz, tal como se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos de cesión común con la presente 2003/0104063A1 , que se incorpora a este documento como referencia. Otra forma de solubilidad mejorada del fármaco es un fármaco en un estado semi-ordenado, tal como se describe en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos de cesión común con la presente con N° de Serie 60/403.087 presentada el 12 de agosto de 2002, que se incorpora a este documento como referencia. En otra realización más, la forma de solubilidad mejorada comprende pequeñas partículas de fármaco que mejoran la velocidad de disolución del fármaco respecto a la forma cristalina masiva del fármaco. Por pequeño tamaño de partícula se entiende que las partículas de fármaco tienen un diámetro medio de menos de 50 micrómetros, más preferiblemente menor de 20 micrómetros, y aún más preferiblemente menor de 10 micrómetros. Un procedimiento particularmente preferido y sencillo para formar pequeñas partículas de fármaco implica romper partículas de mayor diámetro en partículas de menor diámetro. La reducción del tamaño de partícula puede realizarse por cualquier procedimiento convencional, tal como por molienda, o pulverización. Los dispositivos de molienda ejemplares incluyen un molino chileno, molino de bolas, molino de bolas vibratorio, molino de martillo, molino de pulverización por impacto, molino de energía fluida (molino de chorro), y pulverizadores de impacto centrífugo. Como alternativa, las pequeñas partículas pueden formarse por atomización o precipitación. Un procedimiento preferido para reducir el tamaño de partícula del fármaco es molienda a chorro. Las pequeñas partículas de fármaco pueden formarse también por otros medios, tales como disolución en un disolvente tal como alcohol o agua seguido de precipitación mezclando con un no disolvente. Otro procedimiento para reducir el tamaño de partícula es fundiendo o disolviendo el fármaco en un disolvente y atomizando el líquido resultante por congelación por pulverización o secado por pulverización para formar un polvo. El tamaño de las partículas de fármaco necesario para potenciar la disolución del fármaco comparado con la forma cristalina masiva del fármaco dependerá del fármaco particular. En general, sin embargo, la velocidad de disolución tiende a aumentar según disminuye el tamaño de partícula del fármaco. El tamaño medio de partícula puede ser menor de 100 micrómetros, menor de 50 micrómetros, o incluso menor de 10 micrómetros. Por ejemplo, en el caso del fármaco ziprasidona, la ziprasidona molida a chorro puede tener un tamaño medio de partícula de menos de aproximadamente 10 micrómetros, y más preferiblemente menos de aproximadamente 5 micrómetros. Como se ha descrito anteriormente, cuando una forma de solubilidad mejorada del fármaco, tal como una sal, se dosifica a una solución tamponada, tal como solución salina tamponada con fosfato, con un pH de aproximadamente 6 a 7,5, una forma de menor solubilidad del fármaco puede precipitar finalmente de la solución. En dichos casos, la concentración disuelta máxima conseguida se determina mediante los valores relativos de disolución de la forma de solubilidad mejorada del fármaco y la velocidad de precipitación o cristalización de la forma de menor solubilidad. De esta manera, aumentando la velocidad de disolución del fármaco mediante la reducción del tamaño de partícula puede proporcionar, al menos temporalmente, una concentración máxima de fármaco mayor que la conseguida por disolución de partículas de fármaco más grandes. Otra forma de solubilidad mejorada de un fármaco comprende el fármaco combinado con una ciclodextrina como un complejo de inclusión. Como se usa en este documento, el término "ciclodextrina" se refiere a todas las formas y derivados de ciclodextrina. Los ejemplos particulares de ciclodextrina incluyen a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, y ?-ciclodextrina. Los derivados ejemplares de ciclodextrina incluyen ß-ciclodextrina mono- o polialquilada, ß-ciclodextrina mono- o polihidroxialquilada, tal como hidroxipropil ß-ciclodextrina (hidroxipropilciclodextrina), ß-ciclodextrina mono, tetra o hepta-sustituida, y sulfoalquil éter ciclodextrinas (SAE-CD), tales como sulfobutiléter ciclodextrina (SBECD). El fármaco y la ciclodextrina se complejan juntos. Por ejemplo, el fármaco activo y sulfoalquil éter ciclodextrina (SAE-CD) pueden preformarse en un complejo antes de la preparación de la formulación final. El complejo puede formarse liofilizando tanto el fármaco como la ciclodextrina juntos para formar un co-liófilo. Diversos procedimientos, tales como un ensayo de disolución in vitro o un ensayo de permeación a través de membrana pueden usarse para determinar si una forma del fármaco es una forma de solubilidad mejorada y el grado de mejora de la solubilidad. Un ensayo de disolución in vitro puede realizarse añadiendo la forma de solubilidad mejorada del fármaco a un medio de ensayo de disolución, tal como el modelo de solución duodenal en ayuno (MFD), solución salina tamponada con fosfato (PBS), o agua destilada y agitación para promover la disolución. Una solución PBS apropiada es una solución acuosa que comprende Na2HPO420 mM, KH2P0447 mM, NaCI 87 mM, y KCl 0,2 mM, ajustada a pH 6,5 con NaOH. Una solución MFD apropiada es la misma solución PBS en la que está presente también ácido taurocólico sódico 7,3 mM y 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina 1,4 mM. El agua es el medio de disolución preferido para algunas sales de precipitación rápida. En los casos en los que la forma de solubilidad mejorada es una sal iónica del fármaco a menudo se observa que cuando se usan soluciones tampón neutras (pH 6 a 8), la forma de solubilidad mejorada se convierte rápidamente en la forma de menor energía del fármaco, típicamente la forma cristalina neutra. En dichos casos se puede preferir usar un medio de ensayo no tamponado tal como agua destilada como medio de disolución. En un procedimiento para evaluar si la forma es una forma de solubilidad mejorada, cuando la forma de solubilidad mejorada del fármaco se ensaya en un ensayo de disolución in vitro satisface al menos una, y preferiblemente ambas, de las siguientes condiciones. La primera condición es que la forma de solubilidad mejorada proporciona una mayor concentración máxima de fármaco disuelto (MDC) de fármaco en el ensayo de disolución in vitro respecto a la composición de control compuesta por la forma cristalina de menor solubilidad del fármaco. Es decir, una vez que se introduce la forma de solubilidad mejorada en un entorno de uso, la forma de solubilidad mejorada proporciona una mayor concentración acuosa de fármaco disuelto respecto a la composición de control. La composición de control es la forma cristalina masiva del fármaco en solitario de menor solubilidad. Preferiblemente, la forma de solubilidad mejorada proporciona una MDC de fármaco en solución acuosa que es al menos 1,25 veces la de la composición de control, más preferiblemente al menos 2 veces, y aún más preferiblemente al menos 3 veces. Por ejemplo, si la MDC proporcionada por la composición de ensayo es de 22 µg/ml, y la MDC proporcionada por la composición de control es de 2 µg/ml, la forma de solubilidad mejorada proporciona una MDC que es 11 veces la proporcionada por la composición de control. La segunda condición es que la forma de solubilidad mejorada proporciona una mayor área de disolución bajo la curva de concentración frente al tiempo (AUC) de fármaco disuelto en el ensayo de disolución in vitro respecto a la composición de control compuesta por una cantidad equivalente de fármaco solo. Más específicamente, en el entorno de uso in vitro, la forma de solubilidad mejorada proporciona una AUC para cualquier periodo de 90 minutos entre aproximadamente 0 y aproximadamente 270 minutos después de la introducción en el entorno de uso que es al menos 1,25 veces la de la composición de control descrita anteriormente. Preferiblemente, la AUC proporcionada por la composición es al menos 2 veces, más preferiblemente al menos 3 veces la de la composición de control. Un ensayo in vitro para evaluar la concentración de fármaco potenciada en solución acuosa puede realizarse (1) añadiendo con agitación una cantidad suficiente de composición de control, es decir, el fármaco cristalino de menor solubilidad solo, al medio de ensayo in vitro, tal como agua destilada o una solución MFD o PBS, para conseguir una concentración en equilibrio de fármaco; (2) en un ensayo diferente, añadiendo con agitación una cantidad suficiente de composición de ensayo (por ejemplo, la forma de solubilidad mejorada) en el mismo medio de ensayo, de manera que si se disolviera todo el fármaco, la concentración teórica de fármaco sobrepasaría la concentración en equilibrio proporcionada por la composición de control en un factor de al menos 2, y preferiblemente en un factor de al menos 10; y (3) comparando la MDC y/o AUC acuosa medidas de la composición de ensayo en el medio de ensayo con la concentración en equilibrio, y/o con la AUC acuosa de la composición de control. Realizando dicho ensayo de disolución, la cantidad de composición de ensayo o composición de control usada es una cantidad tal que si se disolviera todo el fármaco, la concentración de fármaco sería de al menos 2 veces, preferiblemente al menos 10 veces, y aún más preferiblemente al menos 100 veces la de la concentración en equilibrio. La concentración de fármaco disuelto se mide típicamente como una función del tiempo tomando muestras del medio de ensayo y representando la concentración de fármaco en el medio de ensayo frente al tiempo de manera que puede determinarse la MDC. La MDC se considera que es el valor máximo de fármaco disuelto medido durante la duración del ensayo. La AUC acuosa se calcula integrando la curva de concentración frente al tiempo durante cualquier periodo de tiempo de 90 minutos entre el momento de introducir la composición en el entorno de uso acuoso (cuando el tiempo es igual a cero) y 270 minutos después de la introducción en el entorno de uso (cuando el tiempo es igual a 270 minutos). Típicamente, cuando la composición alcanza su MDC rápidamente, (en menos de aproximadamente 30 minutos), el intervalo de tiempo usado para calcular la AUC es desde tiempo igual a cero hasta tiempo igual a 90 minutos. Sin embargo, si la AUC de una composición durante cualquier periodo de tiempo de 90 minutos descrito anteriormente satisface el criterio de esta invención, entonces se considera que el fármaco es una forma de solubilidad mejorada. Para evitar las partículas grandes de fármaco que darían una determinación errónea, la solución de ensayo se filtra o centrifuga. El "fármaco disuelto" se toma típicamente como el material que pasa a través de un filtro de jeringuilla de 0,45 µm o, como alternativa, el material que permanece en el sobrenadante después de la centrifugación. La filtración puede realizarse usando un filtro de jeringuilla de 13 mm, de difluoruro de polivinilideno de 0,45 µm comercializado por Scientific Resources con la marca comercial TITÁN®. La centrifugación se realiza típicamente en un tubo de microcentrífuga de polipropileno centrifugando a 13.000 G durante 60 segundos. Pueden emplearse otros procedimientos de filtración o centrifugación similares y pueden obtenerse resultados útiles. Por ejemplo, usando otros tipos de microfiltros pueden producirse valores algo mayores o menores (±10-40%) que los obtenidos con el filtro especificado anteriormente aunque aún permitirán la identificación de las formas de solubilidad mejorada preferidas. Debe reconocerse que esta definición de "fármaco disuelto" abarca no sólo moléculas de fármaco solvatado monomérico sino también un amplio intervalo de especies tales como conjuntos de polímero/fármaco que tienen dimensiones submicrométricas tales como agregados de fármaco, agregados de mezclas de polímero y fármaco, micelas, micelas poliméricas, partículas coloidales o nanocristales, complejos polímero/fármaco, y otras especies que contienen fármaco similares que están presentes en el filtrado o en el sobrenadante en el ensayo de disolución especificado. En otro procedimiento para evaluar si una forma de fármaco es una forma de solubilidad mejorada, la velocidad de disolución de la forma de solubilidad mejorada se mide y se compara con la velocidad de disolución de la forma cristalina masiva de la forma de menor solubilidad del fármaco. La velocidad de disolución puede ensayarse en cualquier medio de disolución apropiado, tal como solución PBS, solución MFD, o agua destilada. El agua destilada es un medio de disolución preferido para las formas de sal que precipitan rápidamente. La velocidad de disolución de la forma de solubilidad mejorada es mayor que la velocidad de disolución de la forma de menor solubilidad del fármaco en su forma cristalina masiva. Preferiblemente, la velocidad de disolución es 1 ,25 veces la de la forma de menor solubilidad del fármaco, más preferiblemente al menos 2 veces, y aún más preferiblemente al menos 3 veces la de la forma de menor solubilidad del fármaco.

Como alternativa, puede usarse un ensayo de permeación a través de membrana in vitro para determinar si el fármaco está en una forma de solubilidad mejorada. En este ensayo, la forma de solubilidad mejorada se pone en, se disuelve en, se suspende en, o se suministra de otra manera a la solución acuosa para formar una solución de suministro. La solución acuosa puede ser cualquier solución fisiológicamente pertinente, tal como una solución MFD o PBS, como se ha descrito anteriormente. Después de formar la solución de suministro, la solución puede agitarse para disolver o dispersar la forma de solubilidad mejorada en su interior o puede añadirse inmediatamente a un depósito de la solución de suministro. Como alternativa, la solución de suministro puede prepararse directamente en un depósito de la solución de suministro. Preferiblemente, la solución de suministro no se filtra o centrifuga después de la administración de la forma de solubilidad mejorada antes de realizar el ensayo de permeación a través de membrana.

La solución de suministro se pone después en contacto con el lado de suministro de una membrana microporosa, siendo hidrófila la superficie del lado de suministro de la membrana microporosa. La porción de los poros de la membrana que no son hidrófilos se llenan con un fluido orgánico, tal como una mezcla de decanol y decano, y el lado permeado de la membrana está en comunicación fluida con una solución de permeado que comprende el fluido orgánico. Tanto la solución de suministro como el fluido orgánico permanecen en contacto con la membrana microporosa durante la duración del ensayo. La duración del ensayo puede variar de varios minutos a varias horas o incluso dias. La velocidad de transporte de fármaco desde la solución de suministro a la solución de permeado se determina midiendo la concentración de fármaco en el fluido orgánico en la solución de permeado como una función del tiempo o midiendo la concentración de fármaco en la solución de suministro como una función del tiempo, o ambas. Esto puede conseguirse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, incluyendo el uso de análisis espectroscópico ultravioleta/visible (UV/Vis), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), cromatografía de gases (GC), resonancia magnética nuclear (RMN), análisis espectroscópico infrarrojo (IR), luz polarizada, densidad, e índice de refracción. La concentración de fármaco en el fluido orgánico puede determinarse tomando muestras del fluido orgánico en puntos temporales discretos y analizando la concentración de fármaco o analizando continuamente la concentración de fármaco en el fluido orgánico. Para el análisis continuo, pueden usarse sondas de UV/Vis, así como células de flujo a través. En todos los casos, la concentración de fármaco en el fluido orgánico se determina comparando los resultados frente a un conjunto de patrones, como se conoce bien en la técnica. A partir de estos datos, se calcula el flujo máximo de fármaco a través de la membrana multiplicando la pendiente máxima de la gráfica de la concentración de fármaco en la solución de permeado frente al tiempo por el volumen de permeado y dividiendo por el área de la membrana. Esta pendiente máxima se determina típicamente durante los primeros 10 a 90 minutos del ensayo, donde la concentración de fármaco en la solución de permeado a menudo aumenta a una tasa casi constante después de un corto lapso de tiempo de unos pocos minutos. A tiempos mayores, como se retira una mayor cantidad del fármaco de la solución de suministro, la pendiente de la representación de concentración frente al tiempo disminuye. A menudo, la pendiente se aproxima a cero a medida que la fuerza directriz para el transporte de fármaco a través de la membrana se aproxima a cero; es decir, el fármaco en las dos fases se aproxima al equilibrio. El flujo máximo se determina a partir de la parte lineal de la representación de la concentración frente al tiempo, o se estima a partir de una tangente a la representación de la concentración frente al tiempo en el momento en que la pendiente está en su valor más alto si la curva no es lineal. Los detalles adicionales de este ensayo de permeación a través de membrana se presentan en la Solicitud de Patente de Estados Unidos en trámite junto con la presente con N° de Serie 60/557.897, titulada "Method and Device for Evaluation of Pharmaceutical Compositions," presentada el 30 de marzo de 2004 (N° de expediente del mandatario PC25968), que se incorpora a este documento como referencia. Un ensayo de permeación a través de membrana in vitro típico para evaluar las formas de fármaco de solubilidad mejorada puede realizarse (1) administrando una cantidad suficiente de composición de ensayo (es decir, la forma de solubilidad mejorada del fármaco) a una solución de suministro, de manera que si se disolviera todo el fármaco, la concentración teórica de fármaco sobrepasaría la concentración en equilibrio del fármaco en un factor de al menos 2; (2) en un ensayo diferente, añadiendo una cantidad equivalente de composición de control (es decir, la forma de menor solubilidad del fármaco) a una cantidad equivalente de medio de ensayo; y (3) determinando si el flujo máximo de fármaco medido proporcionado por la composición de ensayo es al menos 1 ,25 veces el proporcionado por la composición de control. Una composición es una forma de solubilidad mejorada si, cuando se dosifica a un entorno de uso acuoso, proporciona un flujo máximo de fármaco en el ensayo anterior que es al menos aproximadamente 1 ,25 veces el flujo máximo proporcionado por la composición de control. Preferiblemente, el flujo máximo proporcionado por las composiciones es al menos aproximadamente 1 ,5 veces, más preferiblemente al menos aproximadamente 2 veces, y aún más preferiblemente al menos aproximadamente 3 veces el proporcionado por la composición de control. Polímeros que Inhiben la Precipitación Los polímeros que inhiben la precipitación adecuados para usar con la presente invención deben ser inertes, en el sentido de que no reaccionen químicamente con el fármaco de una manera adversa, deben ser farmacéuticamente aceptables, y que tengan al menos algo de solubilidad en solución acuosa a pH fisiológicamente pertinentes (por ejemplo 1-8). El polímero puede ser neutro o ionizable, y debe tener una solubilidad acuosa de al menos 0,1 mg/ml en al menos un parte del intervalo de pH de 1-8. Los polímeros que inhiben la precipitación adecuados para usar con la presente invención pueden ser celulósicos o no celulósicos. Los polímeros pueden ser neutros o ionizables en solución acuosa. De estos, se prefieren los polímeros ionizables y celulósicos, siendo los polímeros celulósicos ionizables los más preferidos. Una clase preferida de polímeros que inhiben la precipitación comprende polímeros que son de naturaleza "anfífila", lo que significa que el polímero tiene partes hidrófobas e hidrófilas. La parte hidrófoba puede comprender grupos tales como grupos hidrocarburo alifáticos o aromáticos. La parte hidrófila puede comprender grupos ionizables o no ionizables que pueden enlazarse mediante la formación de enlaces hidrógeno tales como hidroxilos, ácidos carboxílicos, esteres, aminas o amidas. Una clase de polímeros que inhiben la precipitación adecuada para usar con la presente invención comprende polímeros no celulósicos neutros. Los polímeros ejemplares incluyen: polímeros y copolímeros de vinilo que tienen sustituyentes de hidroxilo, alquilaciloxi, o ciclicamido; poli(alcoholes vinílicos) que tienen al menos una porción de sus unidades repetidas en la forma no hidrolizada (acetato de vinilo); copolímeros de poli(alcohol vinílico) poli(acetato de vinilo); polivinilpirrolidona; copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, conocidos también como poloxámeros; y copolímeros de polietileno-poli(alcohol vinílico). Otras clase de polímeros que inhiben la precipitación adecuados para usar con la presente invención comprende polímeros no celulósicos ionizables. Los polímeros ejemplares incluyen: polímeros de vinilo funcionalizados con ácido carboxílico, tales como los polimetacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico y poliacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico tales como EUDRAGITS® fabricado por Rohm Tech inc, de Malden, Massachusetts; poliacrilatos y polimetacrilatos funcionalizados con amina; proteínas; y almidones funcionalizados con ácido carboxílico tales como glicolato de almidón. Los polímeros no celulósicos que son anfífilos son copolímeros de un monómero relativamente hidrófilo y uno relativamente hidrófobo. Los ejemplos incluyen copolímeros de acrilato y metacrilato, y copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno. Los tipos comerciales ejemplares de dichos copolímeros incluyen los EUDRAGITS, que son copolímeros de metacrilatos y acrilatos, y los PLURONICS o LUTROLS suministrados por BASF, que son copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno. Una clase preferida de polímeros que inhiben la precipitación comprende polímeros celulósicos ionizables y neutros con al menos un sustituyente unido mediante éster y/o éter en el que el polímero tiene un grado de sustitución de al menos 0,1 para cada sustituyente. Debe observarse que en la nomenclatura de polímeros usada en este documento, los sustituyentes unidos mediante éter se citan antes de la "celulosa" como el resto unido al grupo éter; por ejemplo, "ácido etilbenzoico celulosa" tiene sustituyentes de ácido etoxibenzoico. De forma análoga, los sustituyentes unidos mediante éster se citan después de la "celulosa" como el carboxilato; por ejemplo, "celulosa ftalato" tiene un ácido carboxílico de cada resto ftalato unido mediante éster al polímero y el otro ácido carboxílico sin reaccionar. Debe observarse que un nombre de polímero tal como "celulosa acetato ftalato" (CAP) se refiere a cualquiera de la familia de polímeros celulósicos que tienen grupos acetato y ftalato unidos mediante uniones éster a una fracción significativa de los grupos hidroxilo del polímero celulósico. Generalmente, el grado de sustitución de cada grupo sustituyente puede variar de 0,1 a 2,9 siempre y cuando se satisfagan los otros criterios del polímero. El "grado de sustitución" se refiere al número medio de los tres hidroxilos por unidad de repetición del sacárido en la cadena de celulosa que se ha sustituido. Por ejemplo, si todos los hidroxilos de la cadena de celulosa se han sustituido con ftalato, el grado de sustitución de ftalato es 3. Se incluye también dentro de cada tipo de familia de polímero los polímeros celulósicos que tienen sustituyentes adicionales añadidos en cantidades relativamente pequeñas que no alteran sustancialmente el rendimiento del polímero. Los celulósicos anfífilos comprenden polímeros en los que el polímero celulósico precursor se ha sustituido en al menos una parte de los grupos hidroxilo presentes en las unidades de repetición del sacárico del polímero con al menos un sustituyente relativamente hidrófobo. Los sustituyentes hidrófobos puede ser esencialmente cualquier sustituyente que, si se sustituye a un nivel o grado de sustitución suficientemente alto, puede hacer al polímero celulósico esencialmente insoluble en agua. Los ejemplos de sustituyentes hidrófobos incluyen grupos alquilo unidos mediante éter tales como metilo, etilo, propilo, butilo, etc.; o grupos alquilo unidos mediante éster tales como acetato, propionato, butirato, etc.; y grupos arilo unidos mediante éter- y/o éster tales como fenilo, benzoato, o fenilato. Las regiones hidrófilas del polímero pueden ser aquellas partes que están relativamente no sustituidas, ya que los hidroxilos no sustituidos son relativamente hidrófilos en sí mismos, o aquellas regiones que están sustituidas con sustituyentes hidrófilos. Los sustituyentes hidrófilos incluyen grupos no ionizables unidos mediante éter o éster tales como los sustituyentes hidroxi alquilo hidroxietilo, hidroxipropilo, y los grupos alquil éter tales como etoxietoxi o metoxietoxi. Los sustituyentes hidrófilos preferidos particularmente son aquellos que son grupos ionizables unidos mediante éter o éster tales como ácidos carboxílicos, ácidos tiocarboxílicos, grupos fenoxi sustituidos, aminas, fosfatos o sulfonatos. Una clase de polímeros celulósicos comprende polímeros neutros, lo que significa que los polímeros son sustancialmente no ionizables en solución acuosa. Dichos polímeros contienen sustituyentes no ionizables, que pueden estar unidos mediante éter o mediante éster. Los sustituyentes no ionizables unidos mediante éter ejemplares incluyen: grupos alquilo, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, etc.; grupos hidroxialquilo tales como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etc.; y grupos arilo tales como fenilo. Los sustituyentes no ionizables unidos mediante éster ejemplares incluyen: grupos alquilo, tales como acetato, propionato, butirato, etc.; y grupos arilo tales como fenilato. Sin embargo, cuando se incluyen grupos arilo, el polímero puede necesitar incluir una cantidad suficiente de un sustituyente hidrófilo de manera que el polímero tenga al menos algo de solubilidad en agua a cualquier pH fisiológicamente pertinente de 1 a 8. Los polímeros no ionizables ejemplares que pueden usarse como polímero incluyen: hidroxipropil metil celulosa acetato, hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, metil celulosa, hidroxietil metil celulosa, hidroxietil celulosa acetato, y hidroxietil etil celulosa. Un conjunto preferido de polímeros celulósicos neutros son aquellos que son anfífilos. Los polímeros ejemplares incluyen hidroxipropil metil celulosa e hidroxipropil metil celulosa acetato, donde las unidades de repetición celulósicas que tienen cantidades relativamente altas de sustituyentes metilo o acetato respecto a los sustituyentes hidroxilo o hidroxipropilo no sustituidos constituyen regiones hidrófobas respecto a otras unidades de repetición en el polímero. Los polímeros neutros adecuados para usar en la presente invención se describen más completamente en la Solicitud de Patente de Estados Unidos de cesión común y en trámite con la presente con N° de Serie 10/175.132, presentada el 18 de junio de 2002, que se incorpora a este documento como referencia. Una clase preferida de polímeros celulósicos comprende polímeros que son al menos parcialmente ionizables a un pH fisiológicamente pertinente e incluyen al menos un sustituyente ionizable, que puede estar unido mediante éter o unido mediante éster. Los sustituyentes ionizables unidos mediante éter ejemplares incluyen: ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácidos alcoxibenzoicos tales como ácido etoxibenzoico o ácido propoxibenzoico, los diversos isómeros de ácido alcoxiftálicos tales como ácido etoxiftálicos y ácido etoxiisoftálico, los diversos isómeros de ácido alcoxinicotínico tales como ácido etoxinicotínico, y los diversos isómeros de ácido picolínico tales como ácido etoxipicolínico, etc.; ácidos tiocarboxílicos, tales como ácido tioacético; grupos fenoxi sustituidos, tales como hidroxifenoxi, etc.; aminas, tales como aminoetoxi, dietilaminoetoxi, trimetilaminoetoxi, etc.; fosfatos, tales como fosfato etoxi; y sulfonatos, tales como sulfonato etoxi. Los sustituyentes ionizables unidos mediante éster ejemplares incluyen: ácidos carboxílicos, tales como succinato, citrato, ftalato, tereftalato, isoftalato, trimelitato, y los diversos isómeros de ácido piridinadicarboxílico, etc.; ácidos tiocarboxílicos, tales como tiosuccinato; grupos fenoxi sustituidos, tales como ácido amino salicílico; aminas, tales como aminoácidos naturales o sintéticos, tales como alanina o fenilalanina; fosfatos, tales como acetil fosfato; y sulfonatos, tales como acetil sulfonato. Para que los polímeros sustituidos con aromáticos tengan también la solubilidad acuosa requerida, también es deseable que se unan suficientes grupos hidrófilos tales como grupos funcionales hidroxipropilo o ácido carboxílico al polímero para hacer al polímero soluble en agua al menos a valores de pH en los que los grupos ionizables están ionizados. En algunos casos, el grupo aromático puede ser ionizable él mismo, tales como los sustituyentes ftalato o trimelitato. Los polímeros celulósicos ejemplares que están ionizados al menos parcialmente a pH fisiológicamente pertinentes incluyen: hidroxipropil metil celulosa acetato succinato, hidroxipropil metil celulosa succinato, hidroxipropil celulosa acetato succinato, hidroxietil metil celulosa succinato, hidroxietil celulosa acetato succinato, hidroxipropil metil celulosa ftalato, hidroxietil metil celulosa acetato succinato, hidroxietil metil celulosa acetato ftalato, carboxietil celulosa, carboximetil celulosa, carboximetil etil celulosa, celulosa acetato ftalato, metil celulosa acetato ftalato, etil celulosa acetato ftalato, hidroxipropil celulosa acetato ftalato, hidroxipropil metil celulosa acetato ftalato, hidroxipropil celulosa acetato ftalato succinato, hidroxipropil metil celulosa acetato succinato ftalato, hidroxipropil metil celulosa succinato ftalato, celulosa propionato ftalato, hidroxipropil celulosa butirato ftalato, celulosa acetato trimelitato, metil celulosa acetato trimelitato, etil celulosa acetato trimelitato, hidroxipropil celulosa acetato trimelitato, hidroxipropil metil celulosa acetato trimelitato, hidroxipropil celulosa acetato trimelitato succinato, celulosa propionato trimelitato, celulosa butirato trimelitato, celulosa acetato tereftalato, celulosa acetato isoftalato, celulosa acetato piridindicarboxilato, ácido salicílico celulosa acetato, ácido hidroxipropil salicílico celulosa acetato, ácido etilbenzoico celulosa acetato, ácido hidroxipropil etilbenzoico celulosa acetato, ácido etil itálico celulosa acetato, ácido etil nicotínico celulosa acetato, y ácido etil picolínico celulosa acetato. Los polímeros celulósicos ejemplares que satisfacen la definición de anfífilos, que tienen regiones hidrófilas e hidrófobas incluyen polímeros tales como celulosa acetato ftalato y celulosa acetato trimelitato en los que las unidades de repetición celulósicas que tienen uno o más sustituyentes acetato son hidrófobas respecto a las que no tienen sustituyentes acetato o tienen uno o más sustituyentes ftalato o trimelitato ionizados. Un subconjunto particularmente deseable de polímeros celulósicos ionizables son aquellos que poseen un sustituyente aromático con funcionalidad ácido carboxílico y un sustituyente alquilato y, por lo tanto, son anfífilos. Los polímeros ejemplares incluyen celulosa acetato ftalato, metil celulosa acetato ftalato, etil celulosa acetato ftalato, hidroxipropil celulosa acetato ftalato, hidroxipropil metil celulosa ftalato, hidroxipropil metil celulosa acetato ftalato, hidroxipropil celulosa acetato ftalato succinato, celulosa propionato ftalato, hidroxipropil celulosa butirato ftalato, celulosa acetato trimelitato, metil celulosa acetato trimelitato, etil celulosa acetato trimelitato, hidroxipropil celulosa acetato trimelitato, hidroxipropil metil celulosa acetato trimelitato, hidroxipropil celulosa acetato trimelitato succinato, celulosa propionato trimelitato, celulosa butirato trimelitato, celulosa acetato tereftalato, celulosa acetato isoftalato, celulosa acetato piridindicarboxilato, ácido salicílico celulosa acetato, ácido hidroxipropil salicílico celulosa acetato, ácido etilbenzoico celulosa acetato, ácido hidroxipropil etilbenzoico celulosa acetato, ácido etil itálico celulosa acetato, ácido etil nicotínico celulosa acetato, y ácido etil picolínico celulosa acetato.

Otro subconjunto particularmente deseable de polímeros celulósicos ionizables son aquellos que poseen un sustituyente carboxilato no aromático. Los polímeros ejemplares incluyen hidroxipropil metil celulosa acetato succinato, hidroxipropil metil celulosa succinato, hidroxipropil celulosa acetato succinato, hidroxietil metil celulosa acetato succinato, hidroxietil metil celulosa succinato, hidroxietil celulosa acetato succinato, y carboximetil etil celulosa. Aunque, como se ha mostrado anteriormente, puede usarse un amplio intervalo de polímeros, los inventores han descubierto que los polímeros relativamente hidrófobos han demostrado el mejor rendimiento como se demuestra en los ensayos de disolución in vitro. En particular, los polímeros celulósicos que son insolubles en agua en su estado no ionizado pero que son solubles en agua en su estado ionizado se comportan particularmente bien. Una subclase particular de dichos polímeros son los denominados polímeros "entéricos", que incluyen, por ejemplo, hidroxipropil metil celulosa acetato succinato (HPMCAS), hidroxipropil metil celulosa ftalato (HPMCP), celulosa acetato ftalato (CAP), celulosa acetato trimelitato (CAT), y carboximetil etil celulosa (CMEC). Además, se espera que las clases no entéricas de dichos polímeros, así como los polímeros celulósicos muy relacionados, tengan un buen rendimiento debido a las similitudes en las propiedades iísicas. De esta manera, los polímeros especialmente preferidos son hidroxipropil metil celulosa acetato succinato (HPMCAS), hidroxipropíl metil celulosa ftalato (HPMCP), celulosa acetato ftalato (CAP), celulosa acetato trimelitato (CAT), metil celulosa acetato ftalato, hidroxipropil metil celulosa acetato ftalato, celulosa acetato tereftalato, celulosa acetato isoftalato, y carboximetil etil celulosa (CMEC). Los polímeros celulósicos ionizables más preferidos son hidroxipropil metil celulosa acetato succinato, hidroxipropil metil celulosa ftalato, celulosa acetato ftalato, celulosa acetato trimelitato, y carboximetil etil celulosa. Aunque se han analizado los polímeros específicos como adecuados para usar en las formas de dosificación de la presente invención, las mezclas de dichos polímeros también pueden ser adecuadas. De esta manera el término "polímero" pretende incluir mezclas de polímeros además de una única especie polímero. Otra clase preferida de polímeros está compuesta por polímeros ácidos neutralizados. Por "polímero ácido neutralizado" se entiende cualquier polímero ácido para el que se ha "neutralizado" una fracción significativa de los "restos ácidos" o "sustituyentes ácidos"; es decir, existe en su forma desprotonada. Por "polímero ácido" se entiende cualquier polímero que posee una cantidad significativa de restos ácidos. En general, una cantidad significativa de restos ácidos será mayor de o igual a aproximadamente 0,1 miliequivalentes de restos ácidos por gramo de polímero. Los "restos ácidos" incluyen cualquier grupo funcional que sea suficientemente ácido para que, en contacto con o disuelto en agua, pueda donar al menos parcialmente un catión hidrógeno al agua y, de esta manera, aumentar la concentración de ion hidrógeno. Esta definición incluye cualquier grupo funcional o "sustituyente", como se denomina cuando el grupo funcional está unido une covalentemente a un polímero que tiene un pKa de menos de aproximadamente 10. Las clases ejemplares de grupos funcionales que se Incluyen en la descripción anterior incluyen ácidos carboxílicos, ácidos tiocarboxílicos, fosfatos, grupos fenólicos, y sulfonatos. Dichos grupos funcionales pueden constituir la estructura primaria del polímero tales como para ácido poliacrílico, aunque más generalmente están unidos covalentemente a la estructura del polímero precursor y, por lo tanto, se denominan "sustituyentes." Los polímeros ácidos neutralizados se describen con más detalle en la Solicitud de Patente de Estado Unidos de cesión común y en trámite junto con la presente con N° de Serie 10/175.566 titulada "Pharmaceutical Compositions of Drugs and Neutralized Acidic Polymers" presentada el 17 de junio de 2002, cuya descripción pertinente se incorpora como reíerencia. Además, los polímeros preferidos mostrados anteriormente, que son polímeros celulósicos anfífilos, tienden a tener mejores propiedades de inhibición de la precipitación respecto a los otros polímeros de la presente invención. Generalmente aquellos polímeros que inhiben la precipitación que tienen sustituyentes ionizables tienden a tener un mejor rendimiento. Los ensayos in vitro de composiciones con dichos polímeros tienden a tener mayores valores de MDC y AUC que las composiciones con otros polímeros de la invención. Las partículas de fármaco de baja solubilidad están revestidas al menos parcialmente con una cantidad suficiente de polímero que inhibe la precipitación para mejorar la concentración de fármaco disuelto, respecto a partículas no revestidas del fármaco de baja solubilidad solo (es decir, partículas de fármaco en forma de solubilidad mejorada pero sin polímero que inhibe la precipitación). Pueden usarse diversos procedimientos, tales como un ensayo de disolución in vitro o un ensayo de permeación a través de membrana para evaluar los polímeros que inhiben la precipitación y el grado de potenciación de la concentración proporcionada por los polímeros. Se ha determinado que la potenciación de la concentración de fármaco en ensayos de disolución in vitro o en ensayos de permeación a través de membrana en solución MFD o en solución PBS son buenos indicadores del rendimiento y la biodisponibilidad in vivo. Cuando se ensayan usando un ensayo de disolución in vitro, descrito anteriormente, las composiciones satisfacen al menos una, y preferiblemente ambas, de las siguientes condiciones. La primera condición es que la composición aumente la concentración máxima de fármaco disuelto (MDC) del fármaco en el ensayo de disolución in vitro respecto a la composición de control compuesta por una cantidad equivalente de fármaco pero sin polímero. Es decir, una vez introducida la composición en un entorno de uso, la composición proporciona un aumento de la MDC acuosa de fármaco respecto a la composición de control. La composición de control está compuesta por la forma de solubilidad mejorada del fármaco solo (sin el polímero que inhibe la precipitación). Preferiblemente, las composiciones de la invención proporcionan una MDC de fármaco en solución acuosa que es al menos 1,25 veces la de la composición de control, más preferiblemente al menos 2 veces, y aún más preferiblemente al menos 3 veces. Por ejemplo, si la MDC proporcionada por la composición de ensayo es de 5 mg/ml, y la MDC proporcionada por la composición de control es de 1 mg/ml, la composición de ensayo proporciona una MDC que es 5 veces la proporcionada por la composición de control. La segunda condición es que la composición de partícula de fármaco revestida con polímero proporcione un aumento del área de disolución bajo la curva de concentración frente al tiempo (AUC) de fármaco en el ensayo de disolución in vitro respecto a la composición de control compuesta por una cantidad equivalente del fármaco en forma de solubilidad mejorada pero sin polímero. (El cálculo de una AUC es un procedimiento bien conocido en las técnicas farmacéuticas y se describe, por ejemplo, en Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics," ACS Monograph 185 (1986)). Más específicamente, en el entorno de uso, la composición de fármaco de baja solubilidad y polímero proporciona una AUC para cualquier periodo de 90 minutos entre aproximadamente 0 y aproximadamente 270 minutos después de la introducción en el entorno de uso que es al menos 1,25 veces la de la composición de control descrita anteriormente. Preferiblemente, la AUC proporcionada por la composición es al menos 2 veces, más preferiblemente al menos 3 veces la de la composición de control. Un ensayo in vitro típico para evaluar la concentración de fármaco potenciada en solución acuosa puede realizarse (1) añadiendo con agitación una cantidad suficiente de composición de control, es decir, la forma de solubilidad mejorada del fármaco solo, al medio de ensayo in vitro, tales como una solución MFD o PBS, para conseguir una concentración en equilibrio de fármaco; (2) en un ensayo diferente, añadiendo con agitación una cantidad suficiente de composición de ensayo (por ejemplo, la composición que comprende partículas de fármaco revestidas con polímero) en el mismo medio de ensayo, de manera que si se disolviera todo el fármaco, la concentración teórica de fármaco sobrepasaría la concentración en equilibrio de fármaco en un factor de al menos 2, y preferiblemente en un factor de al menos 10; y (3) comparando la MDC y/o AUC acuosa medida de la composición de ensayo en el medio de ensayo con la concentración en equilibrio, y/o con la AUC acuosa de la composición de control. Realizando dicho ensayo de disolución, la cantidad de composición de ensayo o composición de control usada es una cantidad tal que si se disolviera todo el fármaco, la concentración de fármaco sería al menos 2 veces, preferiblemente al menos 10 veces, y aún más preferiblemente al menos 100 veces la de la concentración en equilibrio. Como alternativa, un ensayo de permeación a través de membrana in vitro puede usarse para determinar si la composición de partícula de fármaco revestida con polímero proporciona potenciación de la concentración respecto a la composición de control. En este ensayo, descrito anteriormente, la composición se pone en, se disuelve en, se suspende en, o se suministra de otra manera a la solución acuosa para formar una solución de suministro. Un ensayo de permeación a través de membrana in vitro típico para evaluar partículas de fármaco revestidas con polímero puede realizarse (1) administrando una cantidad suficiente de composición de ensayo (es decir, la forma de fármaco de solubilidad mejorada revestida con polímero que inhibe la precipitación) a una solución de suministro, de manera que si se disolviera todo el fármaco, la concentración teórica de fármaco sobrepasaría la concentración en equilibrio del fármaco en un factor de al menos 2; (2} en un ensayo diferente, añadiendo una cantidad equivalente de composición de control (es decir, la forma de solubilidad mejorada del fármaco solo) a una cantidad equivalente de medio de ensayo; y (3) determinando si el flujo máximo de fármaco medido proporcionado por la composición de ensayo es al menos 1 ,25 veces el proporcionado por la composición de control. La forma de solubilidad mejorada y el polímero que inhibe la precipitación, cuando se dosifican a un entorno de uso acuoso, proporcionan un flujo máximo de fármaco en el ensayo anterior que es al menos aproximadamente 1,25 veces el flujo máximo proporcionado por la composición de control. Preferiblemente, el flujo máximo proporcionado por la composición de ensayo es al menos aproximadamente 1 ,5 veces, más preferiblemente al menos aproximadamente 2 veces, y aún más preferiblemente al menos aproximadamente 3 veces el proporcionado por la composición de control.

Como alternativa, las formas de dosificación que contienen las partículas revestidas con polímero de la forma de fármaco de solubilidad mejorada, cuando se dosifican por vía oral a un ser humano u otro animal en estado de ayuno, proporcionan una AUC en la concentración de fármaco en la sangre que es al menos aproximadamente 1 ,25 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 2 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 3 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 5 veces, y aún más preferiblemente al menos aproximadamente 10 veces la observada cuando se dosifica una forma de dosificación de control. Por concentración de fármaco en la sangre se entiende ia concentración de fármaco en sangre, en suero, o en plasma. La forma de dosificación de control es idéntica a la forma de dosificación de ensayo, pero sin polímero que inhibe la precipitación. Se observa que puede decirse también que dichas formas de dosificación tienen una biodisponibilidad relativa de aproximadamente 1 ,25 veces a aproximadamente 10 veces la de la forma de dosificación de control. Como alternativa, las formas de dosificación, cuando se dosifican por vía oral a un ser humano u otro animal, proporcionan una concentración máxima de fármaco en la sangre (Cmax) que es al menos 1 ,25 veces la observada cuando se dosifica una forma de dosificación de control. Preferiblemente, la Cmax en sangre es al menos aproximadamente 2 veces, y más preferiblemente al menos aproximadamente 3 veces la de la composición de control. La biodisponibilidad relativa y Cmax proporcionadas por las formas de dosificación pueden ensayarse in vivo en animales o seres humanos usando procedimientos convencionales para realizar dicha determinación. Puede usarse un ensayo in vivo, tal como un estudio cruzado, para determinar si una forma de dosificación proporciona una potenciación de la biodisponibilidad relativa o de Cmax comparada con una forma de dosificación de control como se ha descrito anteriormente. En un estudio cruzado in vivo una forma de dosificación de ensayo de la presente invención que comprende partículas revestidas con polímero de la forma de fármaco de solubilidad mejorada se dosifica a la mitad de un grupo de sujetos de ensayo y, después de un periodo de eliminación apropiado (por ejemplo, una semana) los mismos sujetos se dosifican con una forma de dosificación de control que es idéntica excepto sin polímero. La otra mitad del grupo se dosifica primero con la forma de dosificación de control, seguido de la forma de dosificación de ensayo. La biodisponibilidad relativa se mide como el área bajo la curva (AUC) de la concentración en la sangre frente al tiempo determinada para el grupo de ensayo dividida por la AUC en la sangre proporcionada por la composición de control. Preferiblemente, esta proporción ensayo/control se determina para cada sujeto, y después se promedian las proporciones respecto a todos los sujetos en el estudio. Las determinaciones in vivo de AUC y Cmax pueden realizarse representando la concentración de fármaco en sangre en las ordenadas (eje y) frente al tiempo en las abscisas (eje x). PROCESO PARA REVESTIR PARTÍCULAS DE FÁRMACO Las partículas de fármaco pueden revestirse al menos parcialmente con el polímero que inhibe la precipitación usando cualquier procedimiento convencional. El polímero que inhibe la precipitación debe revestirse sobre las partículas de fármaco de manera que el polímero que inhibe la precipitación forma una película o revestimiento directamente sobre la superficie de la partícula de fármaco. En general, el procedimiento de revestimiento reviste el polímero que inhibe la precipitación directamente sobre al menos una parte de la superficie de las partículas de fármaco. Esto permite al fármaco y al polímero que inhibe la precipitación estar en contacto directo entre sí, y no diluirse uno respecto al otro por otros excipientes. El procedimiento de revestimiento reviste también las partículas de fármaco sin crear grandes (por ejemplo, >500 µm) agregados de fármaco y polímero. Las partículas de fármaco revestidas con polímero resultantes deben tener un diámetro medio de menos de aproximadamente 500 µm, y deben ser fluidas para facilitar la mezcla de las partículas revestidas con polímero con otros excipientes. Un procedimiento preferido para revestir las partículas de fármaco con polímero que inhibe la precipitación es secar por pulverización juntos el fármaco y polímero que inhibe la precipitación. La expresión "secado por pulverización" se usa convencionalmente y se refiere ampliamente a procesos que implican degradar mezclas o suspensiones líquidas en pequeñas gotas (atomización) y retirar rápidamente el disolvente de las gotas en un recipiente en el que hay una fuerte fuerza directriz para la evaporación de disolvente. Este procedimiento tiene una utilidad particular cuando las partículas de fármaco son pequeñas (tales como menores de 200 micrómetros). Para revestir al menos parcialmente las partículas de fármaco con polímero que inhibe la precipitación por secado por pulverización, se forma en primer lugar una suspensión de partículas de fármaco y polímero que inhibe la precipitación disuelto en un disolvente. El disolvente se eligen basándose en las siguientes caracteristicas: (1) el fármaco es insoluble o sólo ligeramente soluble en el disolvente; (2) el polímero es soluble en el disolvente; y (3) el disolvente es relativamente volátil. Preferiblemente, la solubilidad del fármaco en el disolvente es menor del 5% en peso de la cantidad de fármaco suspendida en la solución de pulverización, más preferiblemente menor del 1% en peso de la cantidad de fármaco suspendido en la solución de pulverización, y aún más preferiblemente menor del 0,5% en peso de la cantidad de fármaco suspendido en la solución de pulverización. Por ejemplo, si la solución de pulverización contiene un 10% en peso de fármaco, el fármaco preferiblemente tiene una solubilidad de menos del 0,5% en peso, más preferiblemente menor del 0,1% en peso, y aún más preferiblemente menor del 0,05% en peso en el disolvente. Los disolventes preferidos incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, y butanol; cetonas tales como acetona, metil etil cetona y metil iso-butil cetona; esteres tales como acetato de etilo y acetato de propilo; y diversos otros disolventes tales como acetonitrilo, cloruro de metileno, tolueno, THF, éteres cíclicos, y 1,1,1-tricloroetano. Pueden usarse también mezclas de disolventes, tales como 50% de metanol y 50% de acetona, así como mezclas con agua siempre y cuando el polímero sea suficientemente soluble para hacer practicable el procedimiento de secado por pulverización y siempre y cuando el fármaco sea suficientemente ipsoluble para permanecer en suspensión y no disolverse. En algunos casos, puede desearse añadir una pequeña cantidad de agua para ayudar a la solubilidad del polímero en la solución de pulverización. Las cantidades relativas de fármaco suspendido en el disolvente y polímero que inhibe la precipitación disuelto en el disolvente se eligen para producir la proporción deseada de fármaco a polímero que inhibe la precipitación en las partículas resultantes. Por ejemplo, si se desea una composición que tiene una proporción en peso de fármaco a polímero que inhibe la precipitación de 0,33 (25% en peso de fármaco), entonces la solución de pulverización comprende 1 parte de fármaco y 3 partes de polímero que inhibe la precipitación en el disolvente. El contenido de sólidos totales de la solución de pulverización es preferiblemente suficientemente alto para que la solución de pulverización dé como resultado una producción eficaz de las partículas revestidas. El contenido de sólidos totales se refiere a la cantidad de fármaco sólido, polímero que inhibe la precipitación disuelto y otros excipientes disueltos en el disolvente. Por ejemplo, para formar una solución de pulverización que tiene un 5% en peso de contenido de sólidos disueltos y que dé como resultado una partícula que tiene un 25% en peso de carga de fármaco, la solución de pulverización comprendería un 1,25% en peso de fármaco, un 3,75% en peso de polímero que inhibe la precipitación y un 95% en peso de disolvente. Para obtener un buen rendimiento, la solución de pulverización preferiblemente tiene un contenido de sólidos de al menos el 3% en peso, más preferiblemente al menos el 5% en peso, y aún más preferiblemente al menos el 10% en peso. Dado el amplio intervalo de pesos moleculares del polímero que inhibe la precipitación que pueden elegirse, el mejor contenido de sólidos puede variar ampliamente de menos del 1% en peso a más del 30% en peso. Sin embargo, el contenido de sólidos no debería ser demasiado alto, o la solución de pulverización podría ser demasiado viscosa para atomizarse eficazmente en pequeñas gotas. El secado por pulverización para formar recubrimientos poliméricos alrededor de las partículas de fármaco se conoce bien y se describe, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos N° 4.767.789, Patente de Estados Unidos N° 5.013.537, y solicitud de patente publicada de Estados Unidos 2002/0064108A1 , que se incorpora a este documento como referencia. Como alternativa, el polímero puede revestirse alrededor de los cristales de fármaco usando un atomizador de disco rotatorio, como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 4.675.140, que se incorpora a este documento como referencia. Como alternativa, el polímero que inhibe la precipitación puede pulverizarse sobre las partículas de fármaco en una mezcladora de alta cizalla o en un lecho fluido. La cantidad de polímero revestido sobre la forma de fármaco de solubilidad mejorada es suficiente para proporcionar una potenciación de la concentración del fármaco respecto a la composición de control compuesta por el fármaco solo como se ha descrito anteriormente. Dependiendo de la naturaleza del polímero que inhibe la precipitación y el fármaco, la proporción de polímero a fármaco puede variar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100. En general se consiguen buenos resultados cuando la proporción en peso de polímero a fármaco es al menos aproximadamente 0,11 (al menos aproximadamente el 10% en peso de polímero), más preferiblemente al menos aproximadamente 0,33 (al menos aproximadamente el 25% en peso de polímero), aún más preferiblemente al menos aproximadamente 0,66 (al menos aproximadamente el 40% en peso de polímero), y aún más preferiblemente al menos aproximadamente 1 (al menos aproximadamente el 50% en peso de polímero). En una realización preferida, la proporción en peso de polímero a fármaco varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 (por ejemplo, el 50% en peso de polímero al 80% en peso de polímero). Sin embargo, como a menudo se desea limitar el tamaño de la forma de dosificación, la cantidad de polímero que inhibe la precipitación puede ser menor que la cantidad que proporciona el mayor grado de potenciación de la concentración. Cuando se calcula la proporción en peso de polímero a fármaco, el peso del polímero revestido sobre los cristales de fármaco se divide por el peso total del fármaco, incluyendo cualquier sal, aguas de hidratación, o solvatos presentes en la forma de fármaco de solubilidad mejorada. EXCIPIENTES Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN Aunque los ingredientes clave presentes en las formas de dosificación de la presente invención son simplemente el fármaco y el polímero, la forma de dosificación puede incluir uno o más excipientes. Los excipientes pueden utilizarse para formular el íármaco y polímero en comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos para suspensión, cremas, parches trapsdérmicos, depósitos, y similares. Una clase muy útil de excipientes son los tensioactivos. Los tensioactivos adecuados incluyen ácido graso y alquil sulfonatos; tensioactivos comerciales tales como cloruro de benzetonio (HYAMINE® 1622, disponible en Lonza, Inc., Fairlawn, N.J.); DOCUSATE SODIUM (disponible en Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, MO); esteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano (TWEEN®, disponible en ICI Americas Inc., Wilmington, DE); LIPOSORB® P-20 (disponible en Lipochem Inc., Patterson NJ); CAPMUL® POE-0 (disponible en Abitec Corp., Janesville, Wl), y tensioactivos naturales tales como ácido taurocólico sódico, 1 -palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina, lecitina, y otros fosfolípidos y mono- y diglicéridos. Dichos materiales pueden emplearse ventajosamente para aumentar la velocidad de disolución facilitando la humectación, aumentando de esta manera la concentración disuelta máxima, y también para inhibir la cristalización o precipitación del fármaco interaccionando con el fármaco disuelto por mecanismos tales como complejación, formación de complejos de inclusión, formación de micelas o adsorción a la superficie del fármaco sólido. Estos tensioactivos pueden comprender hasta el 5% en peso de la composición. La adición de modificadores de pH tales como ácidos, bases, o tampones también puede ser beneficiosa, retardando o potenciando la velocidad de disolución de la composición, o, como alternativa, ayudando a mejorar la estabilidad química de la composición. Pueden emplearse otros excipientes de formulación convencional en las formas de dosificación de esta invención, incluyendo los excipientes bien conocidos en la técnica (por ejemplo, como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed. 2000). Generalmente, pueden usarse excipientes tales como cargas, agentes disgregantes, pigmentos, aglutinantes, lubricantes, sustancias de deslizamiento, aromatizantes, y demás para propósitos habituales y en cantidades típicas sin afectar de forma adversa a las propiedades de las composiciones. Estos excipientes pueden utilizarse después de que se haya formado la composición fármaco/polímero, para formular la composición en comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos para suspensión, cremas, parches transdérmicos, y similares. Los ejemplos de cargas, o diluyentes incluyen lactosa, manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, azúcar comprimible, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, almidón, almidón pregelatinizado, dextratos, dextrano, dextrina, dextrosa, maltodextrina, carbonato calcico, fosfato calcico dibásico, fosfato calcico tribásico, sulfato calcico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, poloxámeros tales como óxido de polietileno, e hidroxipropil metil celulosa. Los ejemplos de agentes de formación de complejos con fármaco o solubilizantes incluyen los polietilenglicoles, cafeína, xanteno, ácido gentísico y ciclodextrinas. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetil celulosa sódica, carboximetil celulosa calcica, croscarmelosa sódica, crospovidona (polivinilpolipirrolidona), metil celulosa, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, almidón, almidón pregelatinizado, y alginato sódico. Los ejemplos de aglutinantes de comprimido incluyen goma arábiga, ácido algínico, carbómero, carboximetil celulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, metil celulosa, glucosa líquida, maltodextrina, polimetacrilatos, povidona, almidón pregelatinizado, alginato sódico, almidón, sacarosa, tragacanto, y zeína. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato calcico, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral ligero, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato sódico, lauril sulfato sódico, estearil fumarato sódico, ácido esteárico, talco, y estearato de zinc. Los ejemplos de sustancias de deslizamiento incluyen dióxido de silicio, talco y almidón de maíz. Las composiciones de fármaco de baja solubilidad y polímero de esta invención pueden usarse en una amplia diversidad de formas de dosificación para la administración de fármacos. Las formas de dosificación ejemplares son polvos o granulos que se pueden tomar por vía oral secos o reconstituidos por la adición de agua para formar una pasta, suspensión espesa, suspensión o solución; comprimidos; cápsulas; multiparticulados; y pildoras. Pueden mezclarse, molerse, o granularse diversos aditivos con las composiciones de esta invención para formar un material adecuado para las formas de dosificación anteriores. En algunos casos, la forma global de dosificación o partículas, granulos o perlas que componen la forma de dosificación pueden tener un rendimiento superior si se revisten con un polímero entérico para evitar o retardar la disolución hasta que la forma de dosificación deja el estómago. Los materiales de revestimiento entéricos ejemplares incluyen HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT, carboximetiletil celulosa, polimetacrilatos funclonalizados con ácido carboxílico, y poliacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico. Las composiciones de fármaco de baja solubilidad y polímero de esta invención pueden administrarse en una forma de liberación controlada de dosificación. En dicha forma de dosificación, la composición del fármaco y polímero se incorpora en un dispositivo de matriz polimérica erosionable. Por matriz erosionable se entiende erosionable en agua o hinchable en agua o soluble en agua en el sentido de ser erosionable o hinchable o soluble en agua pura o que requiera la presencia de un ácido o base para ionizar la matriz polimérica suficientemente para causar su erosión o disolución. Cuando se pone en contacto con el entorno acuoso de uso, la matriz polimérica erosionable se empapa de agua y forma un gel o "matriz" hinchado de agua que atrapa las partículas de fármaco de baja solubilidad que están al menos parcialmente revestidas con un polímero que inhibe la precipitación. La matriz hinchada de agua se erosiona, hincha, disgrega o disuelve gradualmente en el entorno de uso, controlando de este modo la liberación de la mezcla de fármaco al entorno de uso. Como alternativa, las composiciones de fármaco de baja solubilidad y polímero de la presente ¡nvención pueden administrarse por o incorporarse en un dispositivo de matriz no erosionable. Como alternativa, el fármaco y el polímero pueden suministrarse usando una forma de dosificación de liberación controlada osmótica y revestida. Esta forma de dosificación tiene dos componentes: (a) el núcleo que contiene un agente osmótico y las partículas de fármaco revestidas; y (b) un revestimiento externo que rodea el núcleo, dicho revestimiento externo controla el flujo de entrada de agua al núcleo desde un entorno acuoso de uso para causar la liberación del fármaco por extrusión de parte o todo el núcleo al entorno de uso. El agente osmótico contenido en el núcleo de este dispositivo puede ser un polímero hidrófilo hinchable en agua, hidrogel, osmógeno, u osmagente. El revestimiento externo que rodea el núcleo es preferiblemente polimérico, permeable al agua, y tiene al menos un acceso de suministro. Como alternativa, el fármaco y el polímero pueden administrarse mediante una forma de dosificación de liberación controlada de hidrogel revestido que tiene tres componentes: (a) una composición que contiene fármaco que contiene las partículas de fármaco revestidas, (b) una composición hinchable en agua en la que la composición hinchable en agua está en una región diferente en un núcleo formado por la composición que contiene fármaco y la composición hinchable en agua, y (c) un revestimiento externo alrededor del núcleo que es permeable al agua, y tiene al menos un acceso de suministro a su través. En uso, el núcleo se empapa de agua a través del revestimiento externo, hinchando la composición hinchable en agua y aumentando la presión en el núcleo, y fluidizando la composición que contiene fármaco. Como el revestimiento externo que rodea el núcleo permanece intacto, la composición que contiene fármaco se extruye desde el acceso de suministro a un entorno de uso. En una realización, la forma de dosificación proporciona liberación controlada de al menos una parte del fármaco contenido en la forma de dosificación durante un periodo sostenido de tiempo. Dicha realización puede tener utilidad cuando se desea liberar al menos una parte del fármaco en el intestino delgado, el colon, o ambos. En esta realización, el fármaco puede estar revestido con un polímero entérico que inhibe la precipitación. Los polímeros entéricos que inhiben la precipitación preferidos incluyen HPMCAS, CAP, CAT, HPMCP, y CMEC. Las partículas de fármaco pueden estar completamente encapsuladas con el polímero que inhibe la precipitación para evitar la disolución temprana del fármaco en un entorno gástrico. El polímero que inhibe la precipitación puede ser impermeable al agua a bajo pH para evitar que el fármaco se disuelva y lixivie de la forma de dosificación en el entorno gástrico. Esta realización tiene utilidad particular para proporcionar liberación controlada de fármacos básicos de baja solubilidad al intestino delgado o colon. Además de los aditivos o excipientes anteriores, es potencialmente útil el uso de cualquier material y procedimiento convencional para la preparación de formas de dosificación adecuadas usando las composiciones de esta invención conocidos por los especialistas en la técnica. Llegarán a ser evidentes otras características y realizaciones de la invención a partir de los siguientes ejemplos que se dan para la ilustración de la invención en lugar de limitar su alcance pretendido.

EJEMPLOS Cristales Revestidos 1 (CC-1) En este ejemplo, se revistieron cristales de clorhidrato de ziprasidona monohidrato con el polímero que inhibe la precipitación hidroxipropil metil celulosa acetato succinato (HPMCAS) para formar partículas de una forma de fármaco de solubilidad mejorada al menos parcialmente revestidas con un polímero que inhibe la precipitación. Se realizó un ensayo de disolución en microcentrífuga para verificar que el clorhidrato de ziprasidona monohidrato es una forma de solubilidad mejorada de ziprasidona. Para este ensayo, se añadió una cantidad suficiente de clorhidrato de ziprasidona monohidrato a un tubo de ensayo de microcentrífuga de modo que la concentración de ziprasidona sería 200 µgA ml, si se hubiera disuelto toda la ziprasidona. Los ensayos se hacen por duplicado. Los tubos se colocaron en una cámara de temperatura controlada a 37°C, y se añadieron 1 ,8 ml de solución MFD a pH 6,5 y 290 mOsm/kg a cada tubo respectivo. Las muestras se mezclaron rápidamente usando un mezclador con vórtice durante aproximadamente 60 segundos. Las muestras se centrifugaron a 13.000 G a 37°C durante 1 minuto antes de recoger una muestra. La solución sobrenadante resultante se muestreó después y se diluyó 1:5 (en volumen) con metanol. La muestras se analizaron por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) a una absorbancia UV de 315 nm usando una columna Zorbax RxC8 Reliance y una fase móvil compuesta por un 55% (dihidrogenofosfato potásico 50 mM, pH 6,5)/45% de acetonitrilo. Se calculó la concentración de fármaco comparando la absorbancia UV de las muestras con la absorbancia de los patrones de fármaco. Los contenidos de cada tubo se mezclaron en el mezclador con vórtice y se dejaron reposar sin alteraciones a 37°C hasta que se tomó la siguiente muestra. Las muestras se recogieron a los 4, 10, 20, 40, 90, y 1200 minutos después de la administración a la solución MFD. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Se realizó un ensayo similar con la base libre de ziprasidona cristalina como control, y se añadió una cantidad suficiente de material de modo que la concentración de compuesto sería 200 µgA/ml, si se hubiera disuelto toda la ziprasidona.

TABLA 1 Las concentraciones de ziprasidona obtenidas en estos ensayos se usaron para determinar la concentración disuelta máxima de zíprasidona (nMDC90") y el área bajo la curva de concentración frente al tiempo ("AUC90") durante los noventa minutos iniciales. Los resultados se muestran en la Tabla 2. TABLA 2 Estos resultados muestran que el clorhidrato de Ziprasidona monohidrato proporcionó una MDCgo que fue 11 veces la proporcionada por la base libre, y una AUCfl0 que fue 14 veces la proporcionada por la base libre. Por tanto, la forma salina clorhidrato es una forma de solubilidad mejorada de ziprasidona. Se usó un procedimiento de secado por pulverización para formar partículas de clorhidrato de ziprasídona monohidrato al menos parcialmente revestidas con HPMCAS, del siguiente modo. La formulación CC-1 contenía un 39,7% en peso de clorhidrato de ziprasidona monohidrato molido a chorro revestido con el polímero que inhibe la precipitación HPMCAS-HG (AQOAT-HG, fabricado por Shin Etsu, Tokyo, Japón). Por tanto, la proporción en peso de polímero a fármaco fue 1,52. La ziprasidona molida a chorro se preparó del siguiente modo. El polvo seco de ziprasidona se vertió lentamente en un Molino de Chorro Glen Mills Laboratory, con dos conductos de nitrógeno fijados a aproximadamente 689,29 kPa (100 psi). El material molido se recogió en una jarra de recepción. Después se formó una suspensión de pulverización que contenía un 3,97% en peso de clorhidrato de ziprasidona monohidrato molido a chorro, un 6,03% en peso de HPMCAS-HG, y un 90% en peso de acetona. La acetona y HPMCAS-HG se combinaron en un recipiente y se mezclaron con un mezclador de sobremesa, disolviendo la HPMCAS en la acetona. Se añadió ziprasidona molida a chorro a la solución de polímero y se continuó la mezcla con un mezclador de sobremesa, formando una suspensión de la ziprasidona en la solución de polímero/acetona. A continuación, se usó una bomba de re-circulación (bomba de diafragma accionada por aire Yamada modelo NDP-5FST) para mover la suspensión a un mezclador en línea de alta cizalla (mezclador en línea multi-cizalla Bematek modelo LZ-150-6-PB) equipado con una serie de cabezales de cizalla de rotor/estator para romper cualquier aglomeración de cristales de fármaco restantes. El mezclador de alta cizalla se hizo funcionar con un ajuste de 3500 ± 500 rpm, durante 45-60 minutos por 20 kg de solución. La presión de la bomba de recirculación fue 241,25 ± 68,93 kPa (35 ± 10 psig). Después se bombeó la suspensión usando una bomba de alta presión a una secadora de pulverización (una Secadora de Pulverización Portátil Niro tipo XP con un Vaso del Procedimiento de Suministro Líquido ("PSD-1")), equipada con una boquilla de presión (Boquilla y Cuerpo de Presión de Spraying Systems) (SK 74-20). El PSD-1 estaba equipado con una extensión de cámara de 1 ,52 m (5 pies) 22,86 cm (9 pulgadas). La extensión de cámara se añadió a la secadora de pulverización para aumentar la longitud vertical de la secadora. La longitud añadida aumentó el tiempo de residencia en la secadora, que permitió que el producto se secara antes de alcanzar la sección desviada de la secadora de pulverización. La secadora de pulverización también estaba equipada con una placa difusora circular 316 SS con orificios perforados de 0,16 cm (1/16 pulgadas), que tiene un área abierta del 1%. Esta pequeña área abierta dirigía el flujo del gas de secado para minimizar la recirculación de producto en la secadora de pulverización. La boquilla estaba asentada al nivel de la placa dífusora durante el funcionamiento. La suspensión se suministró a ia boquilla a aproximadamente 285 g/min a una presión de aproximadamente 2,41 MPa (350 psig). A la bomba le seguía un amortiguador de pulsaciones para minimizar la pulsación en la boquilla. El gas de secado (por ejemplo, nitrógeno) se suministró a través de la placa difusora a un caudal de 1550 g/min, y una temperatura de entrada de 140°C. El disolvente evaporado y el gas de secado húmedo salían de la secadora de pulverización a una temperatura de 40°C. Los cristales revestidos formados por este proceso se recogieron en un ciclón, después se secaron posteriormente usando una secadora de bandeja de convección de paso único Gruenberg haciéndola funcionar a 40°C durante 4 horas. Las propiedades de los cristales revestidos después del secado secundario fueron las siguientes: TABLA 3 Parámetro Valor Morfología Partículas esféricas y arrugadas Diámetro medio de partícula (µm) "4T *Dv10, Dvso, Dv90 (µm) 13, 40, 61 Extensión (Dgo-D10)/D50 X Volumen másico específico (cc/g) T T Volumen compactado específico(cc/g) 2,65 Proporción Hausner T56- * el 10% en vol de las partículas tiene un diámetro que es más pequeño que D10; el 50% en vol de las partículas tiene un diámetro que es más pequeño que D50, y el 90% en vol de las partículas tiene un diámetro que es más pequeño que D90.

Ensayo de Disolución In Mitro Se describe un ensayo in vitro de permeacióp a través de membrana, usado para demostrar que los cristales revestidos CC-1 proporcionaban potenciación de la concentración de ziprasidona in vitro. Se obtuvo una membrana de polipropileno microporosa Accurel® PP 1E de Membrana GmbH (Wuppertal, Alemania). La membrana se lavó en alcohol isopropílico y se aclaró en metanol en un baño de sonicación durante 1 minuto a temperatura ambiente, y después se dejó secar al aire a temperatura ambiente. El lado de suministro de la membrana se trató después con plasma para volverlo hidrófilo colocando una muestra de la membrana en una cámara de plasma. La atmósfera de la cámara de plasma se saturó con vapor de agua a una presión de 73,33 Pa (550 mtorr). Después se generó un plasma usando potencia de radio frecuencia (RF) acoplada de forma inductiva en la cámara mediante electrodos anulares con un ajuste de potencia de 50 vatios durante 45 segundos. El ángulo de contacto de una gota de agua colocada en la superficie de la membrana tratada con plasma era de menos de aproximadamente 40°. El ángulo de contacto de una gota de agua colocada en el lado de permeado de la misma membrana era mayor de aproximadamente 110°. Se formó un depósito de permeado pegando una muestra de la membrana tratada con plasma a un tubo de vidrio que tenía un diámetro interno de aproximadamente 2,54 cm (1 pulgada) usando un pegamento basado en epoxi (LOCTITE® E-30CL HYSOL® de Henkel Loctite Corp, Rocky Hill, Connecticut). El lado de suministro de la membrana se orientó de forma que estuviera en el lado externo del depósito de permeado, mientras que el lado de permeado de la membrana se orientó de forma que estuviera en el lado interno del depósito. El área de membrana eficaz de la membrana en el depósito de permeado era aproximadamente 4,9 cm2. El depósito de permeado se colocó en un depósito de suministro de vidrio. El depósito de suministro estaba equipado con una barra agitadora magnética y el depósito se colocó en una placa de agitación y la velocidad de agitación se ajustó a 100 rpm durante el ensayo. El aparato se colocó en una cámara mantenida a 37°C mientras duró el ensayo. Se presentan detalles adicionales del aparato y protocolos de ensayo en la Solicitud de Patente de Estados Unidos en trámite junto con la presente N° de Serie 60/557.897, titulada "Method and Device for Evaluation of Pharmaceutical Compositions", presentada el 30 de marzo del 2004 (número de Expediente del mandatario PC25968), incorporada en este documento como referencia. Para formar la solución de suministro, se pesó una muestra de 1 ,429 mg (0,5 mgA) de CC-1 en el depósito de suministro. (Como se usa en este documento, "mgA" es miligramos de fármaco activo, presentado como molécula de fármaco no hidrato, base libre. A esto se añadieron 5 ml de solución MFD previamente descrita, constituida por solución PBS que contenía ácido taurocólico sódico 7,3 mM y 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina 1,4 mM (NATC al 0,5%/POPC). La concentración de ziprasidona en la solución de suministro habría sido 100 mg/ ml, si se hubiera disuelto toda la ziprasidona. La solución de suministro se mezcló usando un mezclador con vórtice durante 1 minuto. Antes de que la membrana se pusiera en contacto con la solución de suministro, se colocaron 5 ml de decanol al 60% en peso en decano en el depósito de permeado. El tiempo cero en el ensayo era cuando la membrana se ponía en contacto con la solución de suministro. Se recogió una alícuota de 50 ml de la solución de permeado en los tiempos indicados. Después se diluyeron las muestras en 250 ml de IPA y se analizaron usando HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla 4. Control A El Control 1A constaba de clorhidrato de ziprasidona monohidrato cristalino molido a chorro (Control 1 A) solo, en solución MFD, y se añadió una cantidad suficiente de material de modo que la concentración de fármaco habría sido 100 µgA/ml, si se hubiera disuelto todo el fármaco. Control 1B El Control 1 B constaba de base libre de ziprasidona cristalina sola, en solución MFD, y se añadió una cantidad suficiente de material de modo que la concentración de fármaco habría sido 100 µgA/ml, si se hubiera disuelto todo el fármaco. TABLA 4 El flujo máximo de fármaco a través de la membrana (en unidades de µgA/cm2-min) se determinó realizando un ajuste por mínimos cuadrados de los datos de la Tabla 4 de 0 a 60 minutos para obtener la pendiente (CC-1: 0,26 µgA/ml-min; Control 1A: 0,13 µgA/ml-min; Control 1B: 0,07 µgA/ml-min), multiplicando la pendiente por el volumen de permeado (5 ml), y dividiendo por el área de membrana (4,9 cm2). Los resultados de este análisis se resumen en la Tabla 5 y demuestran que el flujo máximo de ziprasldona a través de la membrana proporcionado por la formulación de CC-1 era 2 veces el proporcionado por el Control 1A, y 3,7 veces el proporcionado por el Control 1B.

TABLA 5 Cristales Revestidos 2 (CC-2) Se revistieron cristales de clorhidrato de ziprasidona monohidrato con la calidad "HF" de HPMCAS (AQOAT-HF, Shin Etsu) usando los procedimiento presentados para CC-1, excepto en que el clorhidrato de ziprasidona monohidrato no se molió a chorro antes de revestir. Los cristales revestidos contenían un 39,7% en peso de clorhidrato de ziprasidona monohidrato. Las propiedades de CC-2 se dan en la Tabla 6. TABLA 6 Se realizó un ensayo in vitro de permeación a través de membrana usando los procedimientos presentados para CC-1 para demostrar que los cristales revestidos CC-2 proporcionaban potenciación de la concentración de ziprasidona in vitro. La Tabla 7 muestra la concentración de fármaco en la solución de permeado frente al tiempo. Control 2 El Control 2 constaba del clorhidrato de ziprasidona monohidrato cristalino (Control 2) solo, en solución MFD, y se añadió una cantidad suficiente de material de modo que la concentración de fármaco habría sido 100 µgA/ml, si se hubiera disuelto todo el fármaco. TABLA 7 El flujo máximo de fármaco a través de la membrana se determinó realizando un ajuste por mínimos cuadrados de los datos de la Tabla 7 de 0 a 60 minutos para obtener la pendiente (CC-2: 0,32 µgA/ml-min; Control 2: 0,16 µgA/ml-min), multiplicando la pendiente por el volumen de permeado (5 ml), y dividiendo por el área de membrana (4,9 cm2). Los resultados de este análisis se resumen en la Tabla 8. Estos datos demuestran que el flujo máximo de ziprasidona a través de la membrana proporcionado por la formulación de CC-2 era 2 veces el proporcionado por el Control 2. TABLA 8 Cristales Revestidos 3 (CC-3) Se revistieron cristales de tosilato de ziprasidona, una forma de solubilidad mejorada de ziprasidona, con la clase "HF" de HPMCAS (AQOAT-HF, Shin Etsu) usando los procedimientos presentados para CC-1, con las siguientes excepciones. La suspensión de pulverización se formó disolviendo primero 12,07 g de HPMCAS-HF en 225 g de acetona y después suspendiendo 12,94 g de tosilato de ziprasidona en la solución resultante. Los cristales revestidos contenían un 52% en peso de tosilato de ziprasidona, que corresponden a una proporción en peso de HPMCAS a tosilato de ziprasidona de 0,92. Se realizó un ensayo in vitro de permeación a través de membrana usando los procedimientos presentados para CC-1 para demostrar que los cristales revestidos CC-3 proporcionaban potenciación de la concentración de ziprasidona in vitro. La Tabla 9 muestra la concentración de fármaco en la solución de permeado frente al tiempo. Control 3 El Control 3 constaba de tosilato de ziprasidona cristalino (Control 3) solo, en solución MFD, y se añadió una cantidad suficiente de material de modo que la concentración de fármaco habría sido 100 µgA/ml, si se hubiera disuelto todo el fármaco. TABLA 9 El flujo máximo de fármaco a través de la membrana se determinó realizando un ajuste por mínimos cuadrados de los datos de la Tabla 9 de 0 a 60 minutos para obtener la pendiente (CC-3: 0,47 µgA/ml-min; Control 3: 0,04 µgA/ml-min), multiplicando la pendiente por el volumen de permeado (5 ml), y dividiendo por el área de membrana (4,9 cm2). Los resultados de este análisis se resumen en la Tabla 10 y demuestran que el flujo máximo de ziprasidona a través de la membrana proporcionado por la formulación de CC-3 era 12 veces el proporcionado por el Control 3. 5 TABLA 10 0 Cristales Revestidos 4 (CC-4) , _ En este ejemplo, se revistió cítrato de sildenafil, una forma de solubilidad mejorada de 15 sildenafil, con el polímero que inhibe la precipitación HPMCAS para formar partículas de una forma de fármaco de solubilidad mejorada al menos parcialmente revestidas con un polímero que inhibe la precipitación. Se usó un procedimiento de secado por pulverización para formar partículas de citrato de sildenafil revestidas con HPMCAS, del siguiente modo. La formulación CC-4 contenía un 75% en 20 peso de citrato de sildenafil revestido con el polímero que inhibe la precipitación HPMCAS-HG (AQOAT-HG, fabricado por Shin Etsu). En primer lugar, se formó una suspensión de pulverización que contenía 50 g de citrato de sildenafil, 16,65 g de HPMCAS-HG, y 266,6 g de acetona. La acetona y HPMCAS-HG se combinaron en un recipiente y se mezclaron con un mezclador de sobremesa, disolviendo la HPMCAS en la acetona. Se añadió citrato de sildenafil a la solución de polímero para formar una suspensión de los cristales de fármaco, y la mezcla continuó con un 25 mezclador de sobremesa como se ha descrito para CC-1. Se usó una bomba de re-circulación para mover la suspensión a un mezclador en línea de alta cizalla. El mezclador de alta cizalla se hizo funcionar con un ajuste de 5000 rpm, durante 7 minutos. Después se bombeó la suspensión usando una bomba de alta presión a una secadora de pulverización descrita en CC-1. El PSD-1 estaba equipado con una extensión de cámara de 22,86 cm (9 pulgadas). La suspensión se suministró a una boquilla de presión de Spraying Systems SK 76-16 a aproximadamente 160 g/min a una presión de aproximadamente 1 ,38 MPa (200 psi). El gas de secado (por ejemplo, nitrógeno) se suministró a través de la placa difusora, con una temperatura de entrada de 105°C. El disolvente evaporado y el gas de secado húmedo salían de la secadora de pulverización a una temperatura de 48°C. Los cristales revestidos formados por este proceso se recogieron en un ciclón, después se secaron posteriormente usando una secadora de bandeja de convección de paso único Gruepberg haciéndola funcionar a 30°C durante 20 horas. Los cristales revestidos resultantes de sildenafil tenían una proporción de HPMCAS a fármaco de 0,33. Ensayo de Disolución In Vitro Los cristales de fármaco revestidos de CC-4, y el fármaco cristalino solo (Control 4), se evaluaron usando un ensayo de resonancia magnética nuclear (RMN) para demostrar que CC-4 proporcionaba potenciación de la concentración. En este ensayo, se añadieron 3,276 mg de los cristales revestidos CC-4, o 2,542 mg de Control 4 (citrato de sildenafíl en solitario), a tubos de microcentrífuga por duplicado. Los tubos se colocaron en una cámara de temperatura controlada a 37°C, y se añadieron 1 ,8 ml de solución de PBS deuterada a pH 6,5 y 290 mOsm/kg, con sal sódica del ácido 3-(trimetilsilil)propiópico-2,2,3,3-d4 ("TSP"; un patrón de referencia de RMN deuterado). Las muestras se mezclaron rápidamente usando un mezclador con vórtice durante 60 segundos. Después la suspensión se transfirió inmediatamente a un tubo de RMN de vidrio de 8 mm y comenzó la adquisición tan pronto como fue posible. Se registraron espectros de protones de la muestra a 300,070 MHz en un Varian Gemini 2000, de RMN a 300 MHz equipado con una sonda de detección indirecta Nalorac de 8 mm. La temperatura de la muestra se mantuvo a 37°C en la sonda y se adquirieron los espectros usando una amplitud de pulso de 90° y un retardo de pulso de 14 segundos (retardo > 5 fármaco o patrón)- Se recogieron diez señales de decaimiento de inducción libre (FID) consecurtivas para determinar la concentración, constando cada FID de 120 pulsos (30 minutos por FID). El tiempo enumerado para cada resultado de concentración (es decir, FID) se calculó a partir del momento en que se añadió la solución de PBS a la muestra sólida hasta la mitad del tiempo en que se había adquirido el FID. Por ejemplo, cuando se registró el segundo FID para una muestra que había comenzado 5 minutos después de la adición de PBS, el tiempo enumerado para el resultado de RMN fue de 50 minutos (5 mln + 30 min [tiempo para el primer resultado FID] +1/2 de 30 min [tiempo del segundo resultado FID]). Se integraron las resonancias del fármaco aromático con relación al pico del patrón interno y se determinó la concentración del fármaco. Los resultados de este ensayo se resumen en la Tabla 11, que muestra la concentración de sildenafil en solución para CC-4 y el Control 4. Los cristales revestidos CC-4 proporcionaron una concentración potenciada de fármaco disuelto sobre la del control. TABLA 11 Forma de Dosificación DF-1 La Forma de Dosificación DF-1 se preparó usando cristales revestidos CC-2, compuestos de un 39,7% en peso de clorhidrato de ziprasidona monohidrato revestido con HPMCAS-HF. La Forma de Dosificación DF-1 se preparó usando el siguiente procedimiento. Preparación de la Composición aue Contiene Fármaco Para formar la composición que contiene fármaco, se mezclaron los siguientes materiales: 24,99% en peso de CC-2, 74,01% en peso de óxido de polietileno (PEO WSR N80), y 1 ,00% en peso estearato de magnesio. Los ingredientes de la composición que contiene fármaco se combinaron primero con un 0,25% en peso de estearato de magnesio y se mezclaron durante 15 minutos en un mezclador en V de 16 cuartos de galón (15,16 I). A continuación, los ingredientes se compactaron con rodillo usando un mini-compactador de rodillo Vector TF, después se molieron usando un molino Fitzpatrick M5A. Finalmente, la composición que contiene fármaco se mezcló 10 minutos más, se añadió el estearato de magnesio restante (0,75% en peso), y se mezclaron de nuevo los ingredientes durante 5 minutos. Preparación de la Composición Hinchable en Agua Para formar la composición hinchable en agua, se mezclaron los siguientes materiales: 65,0% en peso de óxido de polietileno (PEO WSR coagulante), 34,3% en peso de cloruro sódico, 0,5% en peso de estearato de magnesio, y 0,2% en peso de Laca Azul N° 2. Todos los ingredientes excepto el estearato de magnesio se combinaron y mezclaron durante 15 minutos, después se molieron usando un molino Fitzpatrick M5A. Los ingredientes se mezclaron 10 minutos más, se añadió el estearato de magnesio, y la mezcla se mezcló de nuevo durante 5 minutos. Preparación de Núcleos de Comprimido Se fabricaron núcleos de comprimido de dos capas usando una prensa de tres capas Elizabeth-Hata combinando 453 mg de la composición que contiene fármaco y 227 mg de la composición hinchable en agua usando herramental de cara plana cóncavo redondeado convencional (SRC) de 1 ,11 cm (7/16 pulgadas). Los núcleos de comprimido se comprimieron a una dureza de aproximadamente 8 kilopondios (kp) (78,4 N). El núcleo de comprimido de dos capas resultante tenía un peso total de 680 mg y contenía un total de 40 mg de ziprasidona activa.

Aplicación del Revestimiento Los revestimientos para los núcleos de comprimido se aplicaron en un revestidor de lavado Vector LDCS-20. La solución de revestimiento para DF-1 contenía celulosa acetato (CA 398-10 de Eastman Fine Chemical, Kingsport, Tennessee), polietilenglicol (PEG 3350, Union Carbide), agua, y acetona en una proporción en peso de 6,8/1 ,2/4/88 (% en peso). El caudal del gas de secado calentado de entrada del revestidor de lavado se ajustó a 1,13 m3/min (40 pie3/min) con la temperatura de salida ajustada a 25°C. Se usó nitrógeno a 137,86 kPa (20 psi) para atomizar la solución de revestimiento desde la boquilla de pulverización, con una distancia de la boquilla al lecho de 5,08 cm (2 pulgadas). La rotación del recipiente se ajustó a 20 rpm. Los comprimidos revestidos de este modo se secaron 16 h a 40°C en una secadora de bandeja. El peso del revestimiento seco final ascendió aproximadamente al 8,1% en peso del núcleo de comprimido. Se perforó por láser un orificio de 900 µm de diámetro en el revestimiento en el lado de la composición que contiene fármaco de cada uno de los comprimidos de DF-1 para proporcionar un acceso de suministro por comprimido. Cada comprimido de DF-1 contenía 40 mgA de ziprasidona. Forma de Dosificación DF-2 La Forma de Dosificación DF-2 se preparó usando el mismo procedimiento presentado para DF-1 excepto en que el revestimiento ascendió al 10% en peso del peso del núcleo. Cada comprimido de DF-2 contenía 40 mgA de ziprasidona. Forma de Dosificación DF3 La Forma de Dosificación DF-3 se preparó usando los procedimientos presentados para DF-1 excepto en que la composición que contiene fármaco usaba cristales revestidos CC-1. La solución de revestimiento contenía CA 398-10, PEG 3350, agua, y acetona en una proporción en peso de 4,25/0,75/2,5/92,5 (% en peso), y ascendió al 7,8% en peso del peso del núcleo. Cada comprimido de DF-3 contenia 40 mgA de ziprasidona. Forma de Dosificación DF-4 La Forma de Dosificación DF-4 se preparó usando el mismo procedimiento presentado para DF-3 excepto en que el revestimiento ascendió al 10,2% en peso del peso del núcleo. Cada comprimido de DF-4 contenía 40 mgA de ziprasidona.

Forma de Dosificación DF-5 La Forma de Dosificación DF-5 constaba de un comprimido de liberación sostenida de " matriz preparado usando cristales revestidos CC-2. Los comprimidos de matriz estaban compuestos de un 42% en peso de los cristales revestidos CC-2, un 42% en peso de sorbitol, un 15% en peso de HPMC (K100LV), y un 1% en peso de estearato de magnesio. Los comprimidos se prepararon mezclando primero los cristales revestidos, sorbitol, y HPMC en un mezclador de doble coraza durante 20 minutos, moliendo usando un molino Fitzpatrick M5A, y después mezclando en el mezclador de doble coraza durante 20 minutos más. Después se añadió el estearato de magnesio y la mezcla se mezcló de nuevo durante 5 minutos. Los comprimidos se fabricaron usando una prensa F usando 555,5 mg de la mezcla usando herramental de cara plana SRC de 11 -mm. Los núcleos de comprimido se comprimieron a una dureza de aproximadamente 11 kp (107,8 N). El comprimido de matriz de liberación sostenida resultante contenía un total de 80 mg de ziprasidona activa. Forma de Dosificación DF-6 La Forma de Dosificación DF-6 constaba de un comprimido de liberación sostenida de matriz preparado usando cristales revestidos CC-2. Los comprimidos de matriz estaban compuestos de un 30% en peso de los cristales revestidos CC-2, un 29% en peso de lactosa secada por pulverización, un 40% en peso de PEO WSRN-10 (100.000 dalton), y un 1% en peso de estearato de magnesio. Los comprimidos se prepararon mezclando primero los cristales revestidos, lactosa, y PEO en un mezclador de doble coraza durante 20 minutos, moliendo usando un molino Fitzpatrick M5A, y después mezclando en el mezclador de doble coraza durante 20 minutos más. Después se añadió el estearato de magnesio y la mezcla se mezcló de nuevo durante 5 minutos. Los comprimidos se fabricaron usando una prensa F usando 381 mg de la mezcla usando herramental con forma oblonga con dimensiones de 0,76 cm (0,30 pulgadas) por 1 ,52 cm (0,60 pulgadas). Los núcleos de comprimido se comprimieron a una dureza de aproximadamente 13 kp (127,4 N). El comprimido de matriz de liberación sostenida resultante contenia un total de 40 mg ziprasidona activa. Forma de Dosificación DF-7 La Forma de Dosificación DF-7 constaba de la Forma de Dosificación DF-6 que se había revestido con un revestimiento entérico. La solución de revestimiento estaba compuesta de un 41 ,7% en peso de Eudragit L30-D55 y un 2,5% en peso de trietilcitrato en un 55,8% en peso de agua. Los revestimientos se aplicaron en un revestidor de lavado LDCS-20. El peso del revestimiento era el 10% en peso del peso del núcleo sin revestir. El comprimido de matriz de liberación sostenida resultante contenía un total de 40 mg de ziprasidona activa. Forma de Dosificación DF-8 Se preparó una forma de dosificación osmótica de dos capas que contenía cristales revestidos de tosilato de zlprasidona (CC-3) usando los siguientes procedimientos. Preparación de la Composición que Contiene Fármaco Para formar la composición que contiene fármaco, se mezclaron los siguientes materiales: 25,0% en peso de CC-3, 74,0% en peso de PEO WSR N80, y 1,0% en peso de estearato de magnesio. Los ingredientes de la composición que contiene fármaco se combinaron primero sin estearato de magnesio, se mezclaron durante 20 minutos en un mezclador Turbula, se pasaron a través de un tamiz de malla 20, y se mezclaron de nuevo durante 20 minutos. Después se añadió la mitad del estearato de magnesio a la mezcla y se mezcló la mezcla durante 4 minutos más. A continuación, los ingredientes se comprimieron hasta 4 kP (39,2 N) usando una prensa F con herramental cóncavo redondeado convencional de 1 ,27 cm (1/2 pulgadas), se trituró usando un mortero y una mano de mortero, y se pasó a través de un tamiz de malla 20. Finalmente, se añadió el estearato de magnesio restante, y se mezclaron de nuevo los ingredientes durante 4 minutos. Preparación de la Composición Hinchable en Agua Para formar la composición hinchable en agua, se mezclaron los siguientes materiales: 65,0% en peso de PEO WSR coagulante, 34,3% en peso de cloruro sódico, 0,5% en peso de estearato de magnesio, y 0,2% en peso de Laca Azul N° 2. Todos los ingredientes excepto el estearato de magnesio se combinaron y mezclaron durante 20 minutos, se pasaron a través de un tamiz de malla 20, y se mezclaron de nuevo durante 20 minutos. Se añadió el estearato de magnesio, y se mezcló la mezcla durante 4 minutos. Preparación de Núcleos de Comprimido Se fabricaron núcleos de comprimido de dos capas usando una prensa F combinando 453 mg de la composición que contiene fármaco y 227 mg de la composición hinchable en agua con herramental SRC 1 ,11 cm (7/16 pulgadas). Los núcleos de comprimido se comprimieron a una dureza de aproximadamente 11 kp (107,8 N). El núcleo de comprimido de dos capas resultante tenía un peso total de 680 mg y contenía un total de 40 mg de ziprasidona activa.

Aplicación del Revestimiento Los revestimientos para los núcleos de comprimido se aplicaron en un revestidor de lavado Vector LDCS-20. La solución de revestimiento contenía CA 398-10, PEG 3350, agua, y acetona en una proporción en peso de 4,25/0,75/2,5/92,5 (% en peso). El caudal del gas de secado calentado de entrada del revestidor de lavado se ajustó a 1,13 m3/min (40 pie3/min) con la temperatura de salida ajustada a 25°C. Se usó nitrógeno a 137,86 kPa (20 psi) para atomizar la solución de revestimiento desde la boquilla de pulverización, con una distancia de la boquilla al lecho de 5,08 cm (2 pulgadas). La rotación del recipiente se ajustó a 20 rpm. Los comprimidos revestidos de este modo se secaron 16 h a 40°C en una secadora de bandeja. El peso del revestimiento seco final ascendió aproximadamente al 10,35% en peso del núcleo de comprimido. Se perforó por láser un orificio de 900 µm de diámetro en el revestimiento en el lado de la composición que contiene fármaco de cada uno de los comprimidos para proporcionar un acceso de suministro por comprimido. Forma de Dosificación DF-9 La Forma de Dosificación DF-9 constaba de un comprimido osmótico de una única capa que proporcionaba liberación sostenida de ziprasidona. La forma de dosificación contenía cristales revestidos de clorhidrato de ziprasidona monohidrato (CC-2). El núcleo de comprimido estaba compuesto de un 26,5% en peso de los cristales revestidos CC-2, un 60,0% en peso de sorbitol, un 8,0% en peso de hidroxi etil celulosa (Natrosol 250HX), un 1 ,5% en peso de lauril sulfato sódico (SLS), un 3,0% en peso de hidroxipropil celulosa (Klucel EXF), y un 1,0% en peso de estearato de magnesio. Para formar el núcleo de comprimido, se mezclaron todo los ingredientes excepto el estearato de magnesio en un mezclador de doble coraza durante 15 minutos. Después se pasó la mezcla a través de un Fitzmill M5A equipado con un tamiz de raspado Conidur de 0,08 cm (0,031 pulgadas) a 200 rpm. Después la mezcla se devolvió al mezclador de doble coraza y se mezcló 15 minutos más. Después se añadió la mitad del estearato de magnesio a la mezcla y se mezcló la mezcla durante 3 minutos más. Después de compactó con rodillo la mezcla seca usando un mini-compactador de rodillo Vector Feund TF con rodillo en "S", usando una presión de rodillo de 2,69 a 2,76 MPa (390 a 400 psi), una velocidad de rodillo de 3-4 rpm, y una velocidad de husillo de 4-6 rpm. Las tiras compactadas con rodillo se molieron después usando el Fitzmill M5A. El material molido se devolvió después a un mezclador de doble coraza y se mezcló durante 10 minutos, momento en el cual se añadió el estearato de magnesio restante y se mezcló la mezcla durante 3 minutos más. Después se formaron los núcleos de comprimido usando una prensa de comprimidos Killian T100 usando herramental oval modificado de 0,72 cm (0,2838 pulgadas) por 1 ,44 cm (0,5678 pulgadas). Se aplicó un revestimiento al núcleo de comprimido usando los procedimientos presentados para DF-1, excepto en que la solución de revestimiento contenía CA 398-10, PEG 3350, agua, y acetona en una proporción en peso de 4,5/1,5/5/89 (% en peso), y ascendió al 7,5% en peso del peso del núcleo. Cada comprimido de DF-9 contenía 40 mgA de ziprasidona. Los términos y expresiones que se han empleado en la memoria descriptiva anterior se usan en la misma como términos de descripción y no de limitación, y no existe intención, en el uso de dichos términos y expresiones, de excluir equivalentes de las características mostradas y descritas o partes de las mismas, reconociéndose que el alcance de la invención está definido y limitado solamente por las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosificación que comprende una fármaco de baja solubilidad y un polímero que inhibe la precipitación, estando dicho fármaco de baja solubilidad en una forma de solubilidad mejorada y en forma de partículas al menos parcialmente revestidas con dicho polímero que inhibe la precipitación, en la que dichas cuando partículas al menos parcialmente revestidas con dicho polímero que inhibe la precipitación se ensayan en un ensayo de disolución in vitro, dichas partículas al menos parcialmente revestidas con dicho polímero que inhibe la precipitación proporcionan potenciación de la concentración del fármaco disuelto en un entorno de uso in vitro con relación a una composición de control compuesta por una cantidad equivalente de dicho fármaco en dicha forma de solubilidad mejorada sola.

2. La forma de dosificación de la reivindicación 1 que comprende adicionalmente un excipiente.

3. La forma de dosificación de la reivindicación 1 ó 2 en la que al menos una parte de dichas partículas está completamente revestida por dicho polímero que inhibe la precipitación.

4. La forma de dosificación de la reivindicación 1 ó 2 en la que al menos una parte de dicho fármaco está presente en forma de partículas agregadas unidas entre sí por dicho polímero que inhibe la precipitación.

5. La forma de dosificación de la reivindicación 1 en la que dichas partículas tienen un tamaño medio de partícula de menos de aproximadamente 100 micrómetros.

6. La forma de dosificación de la reivindicación 1 en la que dicha forma de solubilidad mejorada de dicho fármaco comprende una ciclodextrina.

7. La forma de dosificación de la reivindicación 1 en la que una proporción en peso de dicho polímero a dicho fármaco es al menos 0,11.

8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 en la que dichas partículas al menos parcialmente revestidas con dicho polímero que inhibe la precipitación, cuando se administran a dicho entorno de uso in vitro, proporcionan al menos uno de (a) una concentración disuelta máxima de dicho fármaco en dicho entorno de uso que es al menos 1 ,25 veces la proporcionada por dicha composición de control; y (b) un área bajo la curva (AUC) de concentración de dicho compuesto en dicho entorno de uso frente al tiempo para cualquier periodo de al menos 90 minutos entre el momento de introducción en dicho entorno de uso y aproximadamente 270 minutos después de la introducción a dicho entorno de uso que es al menos 1 ,25 veces la de dicha composición de control.

9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 en la que dichas partículas al menos parcialmente revestidas con dicho polímero que inhibe la precipitación, cuando se administran in vivo, proporcionan al menos uno de (c) un área bajo la curva (AUC) de concentración de dicho fármaco frente al tiempo en el plasma o suero sanguíneo que es al menos 1,25 veces la de dicha composición de control; y (d) una concentración máxima de dicho compuesto en el plasma o suero sanguíneo que es al menos 1 ,25 veces la de dicha composición de control.

10. La forma de dosificación de la reivindicación 1 en la que dichas partículas al menos parcialmente revestidas con dicho polímero que inhibe la precipitación proporcionan un flujo máximo en un ensayo de permeación a través de membrana que es mayor que el flujo máximo proporcionado por dicha composición de control.

11. Un procedimiento para formar una forma de dosificación, que comprende: (a) proporcionar un fármaco de baja solubilidad en una forma de solubilidad mejorada; (b) revestir al menos parcialmente dicho fármaco de baja solubilidad con un polímero que inhibe la precipitación para formar partículas de fármaco revestidas de polímero que inhibe la precipitación; (c) combinar dichas partículas de fármaco revestidas con polímero que inhibe la precipitación con un excipiente; (d) formar dichas partículas de fármaco revestidas con polímero que inhibe la precipitación y dicho excipiente en una forma de dosificación.

12. El procedimiento de la reivindicación 11 en el que dicha etapa (b) se realiza secando por pulverización una suspensión que comprende dicho polímero que Inhibe la precipitación, dicha forma de solubilidad mejorada de dicho fármaco, y un disolvente, en el que dicho polímero que inhibe la precipitación está disuelto sustancialmente en dicho disolvente, y en el que dicha forma de solubilidad mejorada de dicho fármaco no está disuelta sustancialmente en dicho disolvente.

13. El producto del procedimiento de la reivindicación 11.

14. La forma de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que el fármaco de baja solubilidad es ziprasidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

15. El procedimiento de la reivindicación 11 ó 12, en el que el fármaco de baja solubilidad es ziprasidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.