MX2007002375A - Formas de dosificacion de liberacion controlada combinando liberacion inmediata y liberacion sostenida de un farmaco de baja solubilidad. - Google Patents

Abstract

Una forma de dosificacion de liberacion controlada comprende una parte de liberacion inmediata y un nucleo de liberacion sostenida con revestimiento enterico.

Description

FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN CONTROLADA COMBINANDO LIBERACIÓN INMEDIATA Y LIBERACIÓN SOSTENIDA DE UN F RMACO DE BAJA SOLUBILIDAD ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una forma de dosificación de liberación controlada que tiene una parte de liberación inmediata y un núcleo de liberación sostenida con revestimiento entérico. Se conoce bien que para algunos fármacos, la liberación controlada del fármaco a lo largo del tiempo puede ofrecer varias ventajas en relación a la liberación inmediata del fármaco. El primer objetivo de una forma de dosificación de liberación controlada es mantener el efecto terapéutico deseado durante un amplio periodo de tiempo. En consecuencia, tales formas de dosificación dan como resultado una concentración del fármaco en la sangre que es mayor que la concentración eficaz o terapéutica durante periodos de tiempo más prolongados que una forma de dosificación de liberación inmediata correspondiente que contenga la misma cantidad de fármaco. Las formas de dosificación de liberación controlada a menudo dan como resultado la reducción o la eliminación de fluctuaciones en la concentración del fármaco en la sangre, lo que mejora el manejo del estado de enfermedad. Además, ya que las formas de dosificación de liberación controlada reducen la concentración máxima del fármaco en la sangre en relación a una formulación de liberación inmediata con la misma dosis, la formulación de liberación controlada puede minimizar los efectos secundarios, y puede dar como resultado una menor potenciación o una reducción de la actividad del fármaco por uso crónico. Finalmente, la forma de dosificación de liberación controlada puede potenciar la conformidad del paciente debido a una reducción de la frecuencia de dosificación, reducción de los efectos secundarios, o ambos. Sin embargo, en algunos fármacos de baja solubilidad, es difícil formular el fármaco en una forma de dosificación oral de liberación controlada que sostenga la concentración del fármaco en la sangre por encima de la concentración eficaz durante largos periodos de tiempo. En particular, este problema existe para fármacos de baja solubilidad que tienen una semivida biológica relativamente corta y que se absorben poco en parte o todo el tracto gastrointestinal inferior (por ejemplo, en el intestino delgado distal y el colon). En estos fármacos, la combinación de solubilidad baja, ventana de absorción pequeña, y aclaramiento relativamente rápido de la sangre trabaja en contra de lograr una concentración elevada en sangre del fármaco durante largos periodos de tiempo. La baja solubilidad del fármaco limita la absorción debido a la baja concentración del fármaco en el entorno acuoso del tracto gastrointestinal inferior. Ya que el fármaco se absorbe poco en parte o todo el tracto gastrointestinal inferior, el periodo durante el cual el fármaco se puede absorber puede ser relativamente corto. Para fármacos que se absorben poco en toda la longitud del tracto gastrointestinal inferior (intestino delgado distal y colon), el periodo de absorción buena se puede limitar a la parte superior del intestino delgado. En tales casos, un fármaco suministrado por una forma de dosificación de liberación controlada pronto puede dejar de ser absorbido bien (1 a 2 horas) después de salir del estómago. Finalmente, la semivida biológica relativamente corta significa que incluso si inicialmente se logra una concentración de fármaco relativamente elevada en la sangre, la concentración del fármaco en la sangre disminuirá rápidamente en el tiempo hasta que se encuentre un medio para proporcionar una absorción continuada del fármaco a una velocidad lo suficientemente elevada para superar la velocidad de aclaramiento con un nivel en sangre terapéutico. En consecuencia, hay una necesidad continua de una forma de dosificación oral de liberación controlada que proporcione una concentración eficaz del fármaco en la sangre durante periodos de tiempo relativamente largos para fármacos de baja solubilidad que se absorben mal en al menos una parte del tracto gastrointestinal y que tienen una semivida biológica relativamente corta.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, una forma de dosificación oral de liberación controlada comprende una parte de liberación inmediata que comprende un fármaco de baja solubilidad y un núcleo de liberación sostenida que comprende el fármaco de baja solubilidad. El fármaco de baja solubilidad tiene una proporción de dosis a solubilidad acuosa de al menos aproximadamente 100 ml. El núcleo de liberación sostenida está rodeado por un revestimiento entérico. El núcleo de liberación sostenida es lo suficientemente grande como para ser retenido en el estómago y proporcionar una liberación demorada del fármaco. El núcleo de liberación sostenida solamente libera al menos un 90% en peso del fármaco del núcleo durante un periodo de liberación de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8 horas, y el fármaco en el núcleo de liberación sostenida está en una forma de solubilidad mejorada. En otro aspecto de la invención, una forma de dosificación oral de liberación controlada comprende una parte de liberación inmediata que comprende un fármaco de baja solubilidad y un núcleo de liberación sostenida que comprende el fármaco de baja solubilidad. El fármaco de baja solubilidad tiene una proporción de dosis a solubilidad acuosa de al menos aproximadamente 10 ml. El núcleo de liberación sostenida está rodeado por un revestimiento entérico. El núcleo de liberación sostenida es lo suficientemente grande como para ser retenido en el estómago y proporciona una liberación demorada del fármaco. El núcleo de liberación sostenida libera al menos un 90% en peso del fármaco del núcleo durante un periodo de liberación de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8 horas, y el fármaco tiene una semivida de aclaramiento de menos de aproximadamente 12 horas. En una realización, el núcleo de liberación sostenida y el revestimiento conjuntamente tienen una masa de al menos 400 mg.

En otra realización, el núcleo sostenido y el revestimiento entérico conjuntamente tienen un tamaño mayor de al menos 5 mm. Los inventores han solucionado el problema de proporcionar una concentración eficaz del fármaco en la sangre durante periodos de tiempo largos para fármacos de baja solubilidad que se absorben poco en parte o todo el tracto gastrointestinal inferior y que tienen una semivida biológica relativamente corta del siguiente modo. Primero, la forma de dosificación tiene una parte de liberación inmediata para liberar inmediatamente el fármaco al estómago. Esto proporciona una explosión inicial de fármaco que da como resultado un periodo inicial de buena absorción del fármaco y una concentración elevada de fármaco en la sangre resultante. Segundo, la forma de dosificación se retiene en el estómago lo máximo posible. Esto se puede lograr teniendo un núcleo relativamente grande (por ejemplo, al menos aproximadamente 400 mg) que no se erosiona sustancialmente mientras está en el estómago. El núcleo de liberación sostenida también está rodeado de un revestimiento entérico que evita que el núcleo de liberación sostenida se disuelva o se erosione en el estómago. Opcionalmente, generalmente también se prefiere que el fármaco se administre en el estado postpandrial para maximizar la retención en el estómago. Aunque el fármaco presente en el estómago no se absorbe generalmente bien en el estómago, el fármaco liberado por la forma de dosificación mientras que la forma de dosificación está en el estómago sirve para suministrar el fármaco al intestino delgado superior durante un periodo de tiempo prolongado conduciendo a un periodo prolongado de buena absorción del fármaco. Tercero, el fármaco se libera en el tracto gastrointestinal inferior (intestino delgado inferior y opcionalmente el colon) en una forma y durante un periodo de tiempo que permite una buena absorción. Es necesario que el fármaco tenga al menos algo de absorción en el tracto gastrointestinal inferior. Para fármacos que se absorben poco en el intestino delgado distal, es necesario formular el fármaco en el núcleo de liberación sostenida en una forma de solubilidad mejorada, de forma que la absorción del fármaco en el tracto gastrointestinal inferior sea aceptable. Estos fármacos tienden a tener una proporción de dosis a solubilidad de más de aproximadamente 100 ml. También se desea que el núcleo de liberación sostenida libere el fármaco durante un periodo de liberación que se corresponde con el periodo de tiempo durante el cual la forma de dosificación libera fármaco (que puede estar en una forma de solubilidad mejorada) en una región del tracto Gl en el que el fármaco tiene buena absorción. En general, el periodo de liberación es de aproximadamente 1-8 horas después salir del estómago para fármacos que pueden tener alguna absorción en el intestino delgado distal y el colon (debido a que el fármaco está en una forma de solubilidad mejorada), a aproximadamente 1-4 horas para fármacos que tienen buena absorción en el intestino delgado pero se absorben mal en el colon. En una realización, la forma de dosificación comprende un núcleo de liberación sostenida con revestimiento entérico en forma de un dispositivo de matriz. La parte de liberación inmediata está en forma de un revestimiento de liberación inmediata. En otra realización, la forma de dosificación comprende un núcleo de liberación sostenida con revestimiento entérico en forma de un dispositivo osmótico de liberación controlada. La parte de liberación inmediata está en forma de un revestimiento de liberación inmediata. En otra realización más, la forma de dosificación comprende una cápsula, comprendiendo la cápsula un núcleo de liberación sostenida con revestimiento entérico y una parte de liberación inmediata. Los objetivos, características y ventajas anteriores, y otros, de la invención se entenderán más fácilmente después de considerar la siguiente descripción detallada de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un corte transversal esquemático de una forma de dosificación ejemplar de la presente invención. La Figura 2 es un corte transversal esquemático de otra forma de dosificación ejemplar de la presente invención. La Figura 3 es un corte transversal esquemático de otra forma de dosificación ejemplar de la presente invención. La Figura 4 es un corte transversal esquemático de otra forma de dosificación ejemplar de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las formas de dosificación de liberación controlada de la presente invención aumentan la duración del tiempo durante el cual la concentración del fármaco en la sangre (suero o plasma) es mayor que la concentración eficaz. Las formas de dosificación de liberación controlada logran esto proporcionando un núcleo de liberación sostenida y una parte de liberación inmediata. El núcleo de liberación sostenida está rodeado por un revestimiento entérico. La naturaleza de los fármacos para los que las formas de dosificación son adecuadas, los núcleos de liberación sostenida, los revestimientos entéricos, y la parte de liberación inmediata se describen a continuación con más detalle.

El Fármaco El término "fármaco" es convencional, indicando un compuesto que tiene propiedades profilácticas y/o terapéuticas beneficiosas cuando se administra a un animal, especialmente a seres humanos. El fármaco tiene una velocidad de aclaramiento relativamente rápida. Con "semivida de aclaramiento" se quiere decir el tiempo requerido por el cuerpo para aclarar el fármaco de la sangre, de forma que la concentración del fármaco en la sangre (suero o plasma) disminuye a la mitad. La semivida de aclaramiento se puede determinar, por ejemplo, midiendo la concentración del fármaco en la sangre después de la administración del fármaco mediante infusión intravenosa y fijando los datos usando un modelo farmacocinético de compartimento único de primer orden. Véase, por ejemplo, Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Design, Smith y col., (Wiley-VCH 2001 ) en las páginas 20-21. La semivida de aclaramiento es menor de aproximadamente 12 horas. En general, la invención tiene utilidad creciente cuando la semivida de aclaramiento disminuye. La semivida de aclaramiento puede ser menor de aproximadamente 8 horas, menor de aproximadamente 6 horas, o incluso menor de aproximadamente 4 horas. Sin embargo, la semivida de aclaramiento es lo suficientemente grande (por ejemplo, mayor de aproximadamente 1 hora) de forma que el fármaco se puede absorber y acumular en la sangre sin ser inmediatamente aclarado del cuerpo. Con " fármaco de baja solubilidad " se quiere decir que el fármaco tiene una proporción de dosis a solubilidad acuosa de más de aproximadamente 10 ml, donde la solubilidad del fármaco (mg/ml) es el mínimo valor observado en cualquier solución acuosa fisiológicamente pertinente (por ejemplo, cualquiera con valores de pH de entre 1 y 8) incluyendo tampones gástricos e intestinales simulados USP, y la dosis está en mg. Por tanto, una proporción de dosis a solubilidad acuosa se puede calcular dividiendo la dosis (en mg) por la solubilidad (en mg/ml). La invención tiene mayor utilidad cuando aumenta la proporción de dosis a solubilidad acuosa. Por tanto, la dosis a solubilidad acuosa puede ser mayor de aproximadamente 50 ml, mayor de aproximadamente 100 ml, incluso mayor de aproximadamente 500 ml, o incluso mayor de aproximadamente 1000 ml.

Con "dosis" se quiere decir la cantidad de fármaco presente en la forma de dosificación. Con solubilidad acuosa se quiere decir la mínima solubilidad acuosa a pH fisiológicamente pertinente (por ejemplo, pH 1-8). En general, la mínima solubilidad acuosa es generalmente menor de 10 mg/ml. La invención tiene utilidad creciente cuando disminuye la solubilidad mínima. La mínima solubilidad acuosa puede ser menor de 1 mg/ml, menor de 0.5 mg/ml, incluso menor de 0.1 mg/ml, o incluso menor de 0.01 mg/ml. Las clases preferidas de fármacos incluyen, pero sin limitación, antihipertensivos, agentes ansiolíticos, agentes anticoagulantes, anticonvulsivantes, agentes de disminución de glucosa en sangre, descongestivos, antihistamínicos, antitusivos, antineoplásicos, betabloqueantes, anti-inflamatorios, agentes antipsicóticos, potenciadores de la cognición, agentes de reducción de colesterol, agentes anti-ateroescleróticos, agentes antiobesidad, agentes de trastorno autoinmune, agentes anti-impotencia, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes hipnóticos, agentes anti-Parkinsonismo, agentes anti-enfermedad de Alzheimer, antibióticos, anti-depresivos, agentes antivirales, inhibidores de la glicógeno fosforilasa, e inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo. El fármaco puede estar en cualquier forma farmacéuticamente aceptable. Con " forma farmacéuticamente aceptable " se quiere decir cualquier derivado o variación farmacéuticamente aceptable, incluyendo estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, enantiómeros, solvatos, hidratos, isomorfos, polimorfos, pseudomorfos, formas neutras, forma de sales y profármacos. Una clase de fármacos que se puede beneficiar de la invención son fármacos que se absorben relativamente bien en el intestino delgado superior, pero se absorben poco en el intestino delgado distal o colon. Tales fármacos generalmente tienen una proporción de dosis a solubilidad en el intervalo de aproximadamente 10 ml a 100 ml o más. Tales fármacos a menudo son polares (es decir, se caracterizan por un dipolo). Tales fármacos pueden tener un logP de menos de aproximadamente 3.0, o incluso menos de aproximadamente 2.0. Las clases ejemplares de tales fármacos incluyen antivirales y antibióticos. Otra clase de fármacos que se puede beneficiar de la invención son aquellos fármacos que tienen una baja solubilidad y que se absorben poco en el intestino delgado y colon, pero que se pueden formular de modo que se pueden absorber mejor en el intestino delgado. Tales fármacos generalmente tienen una proporción de dosis a solubilidad mayor de aproximadamente 100 ml. Para esta clase fármacos, el fármaco se formula en una forma de solubilidad mejorada para mejorar la absorción del fármaco en el intestino delgado. El término "forma de solubilidad mejorada" se refiere a una forma del fármaco solo que, cuando se suministra a un entorno de uso in vivo (tal como, por ejemplo, el tracto gastrointestinal de un mamífero) o una solución fisiológicamente pertinente in vitro (tal como solución salina tamponada con fosfato o una solución Duodenal en Ayuno Modelo que se describe a continuación), proporciona una potenciación de la concentración del fármaco como se describe con más detalle a continuación. A menudo, las formas de solubilidad mejoradas se disuelven a una concentración sobrepasando su solubilidad en equilibrio, pero después precipitan o cristalizan de forma que su concentración disuelta se acerca a la concentración de equilibrio. Los ejemplos de "formas de solubilidad mejoradas" incluyen, pero sin limitación: (1) una forma cristalina altamente soluble del fármaco tal como una sal; (2) una forma cristalina de alta energía del fármaco; (3) una forma cristalina hidrato o solvato de un fármaco; (4) una forma amorfa de un fármaco (para un fármaco que puede existir como amorfo o cristalino); (5) partículas del fármaco que tienen un tamaño de partícula reducido o pequeño; (6) nanopartículas de fármaco; (7) combinación del fármaco con una ciclodextrina; (8) combinación del fármaco y un agente solubilizante; (9) formas amorfas del fármaco tal como dispersiones amorfas sólidas o adsorbatos de fármaco amorfo; y (10) formas semi-ordenadas del fármaco. En un aspecto de la invención, la forma de solubilidad mejorada del fármaco es cristalina y es una forma altamente soluble de sal del fármaco. Como se usa en este documento, "forma de sal altamente soluble" significa que el fármaco está en una forma de sal que proporciona en al menos un medio de ensayo in vitro una concentración máxima del fármaco que es mayor que la concentración de equilibrio proporcionada por la forma del fármaco de menor solubilidad. El fármaco puede ser cualquier forma farmacéuticamente aceptable de sal de un fármaco básico, acídico o zwitteriónico que cumpla estos criterios. Los ejemplos de formas de sales de fármacos básicos incluyen las sales de cloruro, bromuro, acetato, yoduro, mesilato, fosfato, maleato, citrato, sulfato, tartrato, lactato y similares. Los ejemplos de formas de sales de fármacos acídicos incluyen las sales de sodio, calcio, potasio, cinc, magnesio, litio, aluminio, meglumina, dietanolamina, benzatina, colina, y procaína y similares. Estas sales también se pueden usar en fármacos zwitteriónicos. Un ejemplo de un fármaco que tiene una forma de sal cristalina altamente soluble es la ziprasidona. El clorhidrato de Ziprasidona monohidrato tiene una solubilidad de aproximadamente 10 µgA/ml (expresado como la base libre) en solución salina tamponada con fosfato (pH 6.5), donde la forma de base libre tiene una solubilidad de menos de aproximadamente 0.2 µgA/ml en las mismas condiciones. De esta manera, el clorhidrato de ziprasidona cristalino es una forma de solubilidad mejorada en relación a la forma de base libre cristalina del fármaco. Como alternativa, en otro aspecto separado de la invención, el fármaco existe en una forma cristalina de alta energía que tiene solubilidad mejorada en relación a una forma cristalina de baja energía. Se conoce que algunos fármacos pueden cristalizar en una o varias formas de cristal diferentes. Tales formas de cristal se denominan a menudo "polimorfos". Como se usa en este documento, "una forma cristalina de alta energía" significa que el fármaco está en una forma de cristal que proporciona una potenciación de la concentración como se describe a continuación. Tales formas cristalinas de alta energía a menudo se disuelven y después precipitan o cristalizan en la solución a un estado de menor energía. La concentración del fármaco disuelto se aproxima finalmente a su concentración de equilibrio. En otro aspecto separado de la invención, aunque el fármaco puede ser capaz de existir en la forma amorfa o en la cristalina, en la composición, la forma de solubilidad mejorada es la forma amorfa. Preferiblemente, al menos una parte principal del fármaco es amorfa. Con "amorfo" simplemente se quiere decir que el fármaco no está en un estado cristalino. Como se usa en este documento, el término " una parte principal " de significa que al menos el 60% en peso del fármaco en la composición está en la forma amorfa, más que en la forma cristalina. Preferiblemente, el fármaco es sustancialmente amorfo. Como se usa en este documento, " sustancialmente amorfo " significa que la cantidad del fármaco en forma cristalina no sobrepasa aproximadamente el 25% en peso. Más preferiblemente, el fármaco es "casi completamente amorfo," queriendo decir que la cantidad de fármaco en la forma cristalina no sobrepasa aproximadamente el 10% en peso. Las cantidades de fármaco cristalino se pueden medir por Difracción de Rayos-X de Polvo (PXRD), análisis por Microscopio Electrónico de Barrido (SEM), calorimetría de barrido diferencial (DSC), o cualquier otra medición cuantitativa convencional. La forma amorfa del fármaco puede estar en cualquier forma en la que el fármaco es amorfo. Los ejemplos de formas amorfas del fármaco incluyen dispersiones amorfas sólidas del fármaco en un polímero, tal como se describe en la solicitud de patente publicada de Estados Unidos 2002/0009494A1 de cesión común incorporada por referencia en este documento. Como alternativa, el fármaco se puede absorber en forma amorfa sobre un sustrato sólido, tal como se describe en la solicitud de patente publicada de Estados Unidos 2003/0054037A1 de cesión común, incorporada por referencia en este documento. Como otra alternativa, el fármaco amorfo se puede estabilizar usando un material de matriz, tal como se describe en la solicitud de Patente de Estados Unidos 2003/0104063A1 de cesión común incorporada por referencia en este documento. En otra realización más, la forma de solubilidad mejorada comprende partículas de fármaco que son lo suficientemente pequeñas para mejorar la velocidad de disolución del fármaco en relación a la forma masiva (grande) cristalina del fármaco. Con tamaño de partícula pequeña se quiere decir que las partículas del fármaco tienen un diámetro medio de menos de 50 micrones, más preferiblemente menos de 20 micrones, e incluso más preferiblemente menos de 10 micrones. Un procedimiento particularmente preferido y sencillo para formar partículas pequeñas de fármaco implica romper partículas de mayor diámetro en partículas de menor diámetro. La reducción del tamaño de las partículas se puede lograr por cualquier procedimiento convencional, tal como por molienda o pulverización. Los dispositivos de molienda ejemplares incluyen un molino chileno, molino de bolas, molino de bolas con vibración, molino de martillos, molino de muelas de püiiari impacto, molino por energía de fluido (molino de chorro), y pulverizadores de impacto centrífugo. Como alternativa, se pueden formar partículas pequeñas por pulverización o precipitación. Un procedimiento para reducir el tamaño de partícula del fármaco es la molienda por chorro. Las partículas pequeñas de fármaco también se pueden formar por otros medios, tal como disolución en un disolvente tal como alcohol o agua seguido de precipitación por mezcla con un elemento que no es un disolvente. Otro procedimiento para reducir el tamaño de las partículas es fundir o disolver el fármaco en un disolvente y pulverizar el líquido resultante mediante coagulación por pulverización o secado por pulverización para formar un polvo. Otros procedimientos para hacer pequeñas partículas cristalinas de fármaco incluyen la molienda en húmedo o el procesado en un homogeneizador. El tamaño de las partículas del fármaco necesario para potenciar la disolución del fármaco comparado con la forma masiva cristalina del fármaco dependerá del fármaco en particular. En general, sin embargo, la velocidad de disolución tiende a aumentar cuando el tamaño de las partículas de fármaco disminuye. Por ejemplo, en el caso del fármaco ziprasidona, el fármaco molido a chorro puede tener un tamaño de partícula medio de menos de aproximadamente 10 micrones, y más preferiblemente menos de aproximadamente 5 micrones. En otra realización, el fármaco puede estar en forma de nanopartículas. El término "nanopartícula" se refiere a fármaco en forma de partículas que tiene generalmente un tamaño de partícula medio eficaz de menos de 500 nm, más preferiblemente menos de aproximadamente 250 nm e incluso más preferiblemente menos de aproximadamente 100 nm. Los ejemplos de tales nanopartículas se describen con más detalle en la Patente de Estados Unidos N° 5,145,684. Las nanopartículas del fármaco se pueden preparar usando cualquier procedimiento conocido para preparar nanopartículas. Un procedimiento comprende suspender el fármaco en un medio de dispersión líquido y aplicar medios mecánicos en presencia de medios de pulverización para reducir el tamaño de partícula de la sustancia del fármaco hasta el tamaño medio eficaz de partícula. Las partículas se pueden reducir de tamaño en presencia de un modificador de superficie. Como alternativa, las partículas se pueden poner en contacto con un modificador de superficie después del desgaste por frotamiento. Otros procedimientos alternativos para formar nanopartículas se describen en la Patente de Estados Unidos N° 5,560,932, y la Patente de Estados Unidos N° 5,874,029, ambas incorporadas por referencia en este documento. Otra forma de solubilidad mejorada del fármaco comprende fármaco en combinación con una ciclodextrina. Como se usa en este documento, el término "ciclodextrina" se refiere a todas las formas y derivados de la ciclodextrina. Los ejemplos particulares de ciclodextrina incluyen D-ciclodextrina, D-ciclodextrina, y D-ciclodextrina. Los derivados ejemplares de ciclodextrina incluyen D-ciclodextrina mono- o polialquilada, D-ciclodextrina mono- o polihidroxialquilada, hidroxipropil D-ciclodextrina (hidroxipropilciclodextrina), D-ciclodextrina mono, tetra o hepta-sustituida, sulfoalquil éter ciclodextrina (SAE-CD), y sulfobutiléter ciclodextrína (SBECD). Estas formas de solubilidad mejoradas, también conocidas como derivados de ciclodextrina, denominadas en lo sucesivo "formas de ciclodextrina/fármaco" pueden ser simples mezclas físicas. Un ejemplo de esto se encuentra en la Patente de Estados Unidos N° 5,134,127, incorporada por referencia en este documento. Como alternativa, el fármaco y la ciclodextrina se pueden juntar en un complejo. Por ejemplo, el fármaco activo y la sulfoalquil éter ciclodextrina (SAE-CD) se pueden preformar en un complejo antes de la preparación de la formulación final. Como alternativa, el fármaco se puede formular usando una película de revestimiento que rodea un núcleo sólido que comprende un modificador de la velocidad de liberación y una mezcla de SAE-CD/fármaco, como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 6,046,177, incorporada por referencia en este documento. Después de la exposición al entorno de uso, la mezcla de SAE-CD/fármaco se convierte al menos parcialmente en un complejo. Como alternativa, las formulaciones de liberación sostenida que contienen SAE-CD pueden consistir en un núcleo que comprende una mezcla física de uno o más derivados de SAE-CD, un modificador de velocidad de liberación opcional, un agente terapéutico, del cual una parte principal no está en un complejo con la SAE-CD, y un revestimiento modificador de la velocidad de liberación opcional rodeando el núcleo. Otras formas de ciclodextrina/fármaco contempladas por la invención se encuentran en las Patentes de Estados Unidos N° 5,134,127, 5,874,418, y 5,376,645, todas incorporadas por referencia en este documento. Otra forma de solubilidad mejorada del fármaco es una combinación de fármaco y un agente solubilizante. Tales agentes solubilizantes promocionan la solubilidad acuosa del fármaco. Cuando el fármaco se administra a un entorno de uso acuoso en presencia del agente solubilizante, la concentración de fármaco disuelto puede sobrepasar la concentración de equilibrio del fármaco disuelto, al menos temporalmente. Los ejemplos de agentes solubilzantes incluyen tensioactivos; agentes de control del pH tal como tampones, ácidos orgánicos y sales de ácidos orgánicos; glicéridos; glicéridos parciales; derivados de glicéridos; éteres de polioxietileno y polioxipropileno y sus copolimeros; esteres de sorbitán; esteres de polioxietileno sorbitán; sales de carbonato; alquil sulfonatos; y fosfolípidos. En este aspecto, el fármaco y el agente solubilizante son preferiblemente sólidos. Los tensioactivos ejemplares incluyen sulfonatos de ácidos grasos y alquilo; tensioactivos comerciales tal como cloruro de benzalconio (HYAMINE® 1622, disponible en Lonza, Inc., Fairlawn, New Jersey); dioctil sodio sulfosuccinato (DOCUSATE SODIUM, disponible en Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, Missouri); polioxietileno sorbitán de esteres de ácidos grasos (TWEEN®, disponible en ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware; LIPOSORB® O-20, disponible en Lipochem Inc., Patterson New Jersey; CAPMUL® POE-0, disponible en Abitec Corp., Janesville, Wisconsin); y tensioactivos naturales tal como ácido sódico taurocólico, 1 -palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina, lecitina, y otros fosfolípidos y mono- y diglicéridos. Otra clase de agentes solubilizantes consisten en ácidos orgánicos y sales de ácidos orgánicos. Los ejemplos de ácidos orgánicos incluyen acético, aconítico, adípico, ascórbico, aspártico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cólico, cítrico, decanoico, eritórbico, 1 ,2-etanodisulfónico, etanosulfónico, fórmico, fumárico, glucónico, glucurónico, glutámico, glutárico, glicoxílico, heptanóico, hipúrico, hidroxietanosulfónico, láctico, lactobiónico, levulínico, lisina, maléico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, múcico, 1- y 2- naftalenosulfónico, nicotínico, pamóico, pantoténico, fenilalanina, 3-fenilpropiónico, ftálico, salicílico, sacárido, succínico, tánico, tartárico, p-toluenosulfónico, triptófano y úrico. Otra clase de agentes solubilizantes consiste en materiales formadores de microfase lipofílicas, descritos en la solicitud de patente publicada de Estados Unidos 2003/0228358A1 publicada el 11 de diciembre de 2003, incorporada por referencia en este documento. El material formador de microfase lipofílica puede comprender un tensioactivo y/o un material lipofílico. Por tanto, como se usa en este documento, se pretende que el "material formador de microfase lipofílica" incluya mezclas de materiales además de un único material. Los ejemplos de materiales anfifílicos adecuados para su uso como el material formador de microfase lipofílica incluyen: hidratos de carbono sulfonados y sus sales, tal como 1 ,4-bis(2-etilhexil) sulfosuccinato sódico, también conocido como docusato de sodio (CROPOL) y lauril sulfato sódico (SLS); poloxámeros, también denominados copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno (PLURONIC, LUTROL); éteres de polioxietileno alquilo (CREMOPHOR A, BRIJ); polioxietileno sorbitán de esteres de ácido graso (polisorbatos, TWEEN); gliceril mono-alquilatos de cadena corta (HODAG, IMWITTOR, MYRJ); glicéridos poliglicolizados (GELUCIRE); mono- y di-alquilato esteres de polioles, tal como glicerol; tensioactivos no iónicos tal como polioxietileno 20 sorbitán monooleato, (polisorbato 80, comercializado con la marca TWEEN 80, disponible en el mercado en ICI); polioxietileno 20 sorbitán monolaurato (Polysorbate 20, TWEEN 20); polietileno (40 ó 60) aceite de ricino hidrogenado (disponible en las marcas CREMOPHOR® RH40 y RH60 en BASF); polioxietileno (35) aceite de ricino (CREMOPHOR® EL); polietileno (60) aceite de ricino hidrogenado (Nikkol HCO-60); alfa tocoferil polietilenglicol 1000 succinato (Vitamin E TPGS); gliceril PEG 8 caprilato/caprato (disponible en el mercado como la marca registrada LABRASOL® en Gattefosse); PEG 32 gliceril laurato (comercializado en el mercado con la marca comercial registrada GELUCIRE 44/14 por Gattefosse), polioxietileno esteres de ácido graso (disponible en el mercado con la marca registrada MYRJ en ICI), polioxietileno éteres de ácido graso (disponible en el mercado con la marca registrada BRIJ en ICI). Los esteres alquilados de polioles se pueden considerar anfifílicos o hidrófobos dependiendo del número de alquilados por molécula y del número de carbonos en el alquilado. Cuando el poliol es glicerol, los mono- y di-alquilados a menudo se consideran anfifílicos mientras que los trialquilados de glicerol generalmente se consideran hidrófobos. Sin embargo, algunos científicos clasifican incluso los mono- y di-glicéridos de cadena media como hidrófobos. Véase por ejemplo Patel y col Patente de Estados Unidos N° 6,294,192 (B1 ), que se incorpora en su totalidad por referencia en este documento. Sin tener en cuenta la clasificación, las composiciones que comprenden mono- y di-glicéridos son composiciones preferidas de esta invención. Otros materiales anfifílicos adecuados se pueden encontrar en Patel, Patente N° 6,294,192 y se enumeran como "tensioactivos no iónicos hidrófobos y tensioactivos iónicos hidrófilos." Se observa que algunos materiales anfifílicos por sí mismos pueden no ser inmiscibles en agua, pero en vez de eso son al menos algo solubles en agua. Tales materiales anfifílicos pueden sin embargo usarse en mezclas para formar la microfase lipofílica, particularmente cuando se usan como mezclas con materiales hidrófobos. Los ejemplos de materiales hidrófobos adecuados para usar como material formador de microfase lipofílica incluyen: gliceril mono-, di-, y tri-alquilatos de cadena media (CAPMUL MCM, MIGLYOL 810, MYVEROL 18-92, ARLACEL 186, aceite de coco fraccionado, aceites vegetales ligeros); esteres de sorbitán (ARLACEL 20, ARLACEL 40); alcoholes grasos de cadena larga (alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico); ácidos grasos de cadena larga (ácido esteárico); y fosfolípidos (lecitina de huevo, lecitina de soja, lecitina vegetal, ácido sódico taurocólico, y 1 ,2-diacil-sn-glicero-3-fosfocolina, tal como 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 ,2- dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 ,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 -plamitoil-2-estearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, y otras colinas naturales o sintéticas); mono y diglicéridos de ácido cáprico y caprílico con las siguientes marcas registradas: Capmul® MCM, MCM 8, y MCM 10, disponible en el mercado en Abitec, y Imwitor® 988, 742 ó 308, disponible en el mercado en Condea Vista; polioxietileno 6 aceite de semilla de albaricoque, disponible con la marca registrada Labrafil® M 1944 CS en Gattefosse; polioxietileno aceite de trigo, disponible en el mercado como Labrafil® M 2125; monolaurato de propilenglicol, disponible en el mercado como Lauroglicol en Gattefosse; propilenglicol dicaprilato/caprato disponible en el mercado como Captex® 200 en Abitec o Migiyol® 840 en Condea Vista, poligliceril oleato disponible en el mercado como Plurol oleique en Gattefosse, sorbitán esteres de ácidos grasos (por ejemplo, Span® 20, Crill® 1 , Crill® 4, disponible en el mercado en ICI y Croda), y gliceril monooleato (Maisine, Peceol); triglicéridos de cadena media (MCT, C6-C12) triglicéridos de cadena larga (LCT, C14-C20) y mezclas de mono-, di-, y triglicéridos, o derivados lipofílicos de ácidos grasos tal como esteres con alcoholes alquílicos; aceites de coco fraccionados, tal como Migiyol® 812 que es un triglicérido 56% caprílico (C8) y 36% cáprico (C10), Migiyol® 810 (68% C8 y 28% C10), Neobee® M5, Captex® 300, Captex® 355, y Crodamol® GTCC; (Migiyol se suministra por Condea Vista Inc. (Huís), Neobee® por Stepan Europe, Voreppe, Francia, Captex por Abitec Corp., y Crodamol por Croda Corp); aceites vegetales tal como soja, cártamo, trigo, aceituna, semilla de algodón, aceite de cacahuete, semilla de girasol, palma, o pniíap semilla de colza; esteres de ácidos grasos de alcoholes alquílicos tal como etil oleato y gliceril monooleato. Otros materiales hidrófobos adecuados para su uso como el material formador de microfase lipofílica incluyen aquellos enumerados en Patel, Patente de Estados Unidos N° 6,294,192 como "tensioactivos hidrófobos." Las clases ejemplares de materiales hidrófobos incluyen: alcoholes grasos; alquiléteres de polioxietileno; ácidos grasos; monoésteres de glicerol de ácido graso; diésteres de glicerol de ácido graso; monoésteres de glicerol de ácido graso acetilados; diésteres de glicerol de ácido graso acetilados, esteres de ácido graso de alcohol inferior; polietilenglicol esteres de ácido graso; polietilenglicol glicerol esteres de ácido graso; polipropilenglicol esteres de ácido graso; polioxietileno glicéridos; derivados de ácido láctico de monoglicéridos; derivados de ácido láctico de diglicéridos; diglicéridos de propilenglicol; sorbitán esteres de ácido graso; polioxietileno sorbitán esteres de ácido graso; copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno; aceites vegetales transesterificados; esteróles; derivados de esterol; esteres e azúcar, éteres de azúcar, sucroglicéridos; polioxietileno de aceites vegetales; polioxietileno de aceites vegetales hidrogenados; productos de la reacción de polioles y al menos un miembro del grupo constituido por ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, y esteróles; y mezclas de los mismos. Las mezclas de materiales relativamente hidrófilos, tales como aquellos denominados en este documento "anfifílicos" o en Patel como "tensioactivos hidrófilos" y los anteriores materiales hidrófobos son particularmente adecuados.

Específicamente, las mezclas de tensioactivos hidrófobos y tensioactivos hidrófilos descritos por Patel son adecuados, y, para muchas composiciones, preferidos. Sin embargo, a diferencia de Patel, las mezclas que incluyen triglicéridos como un componente hidrófobo también son adecuadas. En una realización, el material formador de microfase lipofílica se selecciona del grupo constituido por glicéridos poliglicolizados (GELUCIRE); polietileno (40 ó 60) aceite de ricino hidrogenado (disponible con las marcas CREMOPHOR® RH40 y RH60 en BASF); polioxietileno (35) aceite de ricino (CREMOPHOR® EL); polietileno (60) aceite de ricino hidrogenado (Nikkol HCO-60); alfa tocoferil polietilenglicol 1000 succinato (Vitamin E TPGS); gliceril PEG 8 caprilato/caprato (disponible en el mercado con la marca comercial registrada LABRASOL® en Gattefosse); PEG 32 gliceril laurato (comercializado en el mercado con la marca registrada GELUCIRE 44/14 por Gattefosse); polioxietileno esteres de ácido graso (disponible en el mercado con la marca registrada MYRJ en ICI); polioxietileno éteres de ácido graso (disponible en el mercado con la marca comercial registrada BRIJ en ICI); copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno (PLURONIC, LUTROL); alquil éteres de polioxietileno (CREMOPHOR A, BRIJ); alcoholes grasos de cadena larga (alcohol estearílico, alcohol cetílico, cetoestearílico alcohol); ácidos grasos de cadena larga (ácido esteárico); polioxietileno 6 aceite de semilla de albaricoque, disponible con la marca registrada Labrafil® M 1944 CS en Gattefosse; polioxietileno de aceite de trigo, disponible en el mercado como Labrafil® M 2125; propilenglicol monolaurato, disponible en el mercado como Lauroglicol en Gattefosse; poligliceril oleato disponible en el mercado como Plural oleique en Gattefosse; triglicéridos, incluyendo triglicéridos de cadena media (MCT, C6-C-|2) y triglicéridos de cadena larga (LCT, C? -C20); aceites de coco fraccionados, tal como Migiyol® 812 que es un triglicérido 56% caprílico (C8) y 36% cáprico (Cío), Migiyol® 810 (68% C8 y 28% Cío), Neobee® M5, Captex® 300, Captex® 355, y Crodamol® GTCC; (Miglyols se suministran por Condea Vista Inc. [Huís], Neobee® por Stepan Europe, Voreppe, Francia, Captex por Abitec Corp., y Crodamol por Croda Corp); aceites vegetales tal como soja, cártamo, trigo, aceituna, semilla de algodón, aceite de cacahuete, semilla de girasol, palma o semilla de colza, polioxietileno alquiléteres; ácidos grasos, esteres de ácidos grasos de alcohol inferior, polietilenglicol esteres de ácidos grasos; polietilenglicol glicerol esteres de ácidos grasos; polipropilenglicol esteres de ácidos grasos; polioxietileno glicéridos; derivados de ácido láctico de monoglicéridos; derivados de ácido láctico de diglicéridos; propilenglicol diglicéridos; aceites vegetales transesterificados; esteróles, derivados de esterol, esteres de azúcar, éteres de azúcar, sucroglicéridos; polioxietileno de aceites vegetales; polioxietileno de aceites vegetales hidrogenados; productos de la reacción de polioles y al menos un miembro del grupo constituido por ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y esteróles y mezclas de los mismos. Los materiales formadores de microfase lipofílica especialmente preferidos incluyen mezclas de aceites de ricino polietoxilados y gliceril mono-, di-, y/o tri-alquilados de cadena media, (tal como mezclas de CREMOPHOR RH40 y CAPMUL MCM), mezclas de polioxietileno sorbitán de esteres de ácidos grasos y gliceril mono-, di-, y/o tri-alquilados de cadena media, (tal como mezclas de TWEEN 80 y CAPMUL MCM), mezclas de aceites de ricino polietoxilados y gliceril mono-, di-, y/o tri-alquilados de cadena media, (tal como mezclas de CREMOPHOR RH40 y ARLACEL 20), mezclas de ácido sódico taurocólico y palmitoil-2-oleil-sn-glic ro-3-fosfocolina y otras fosfatidilcolinas naturales o sintéticas, y mezclas de glicéridos poliglicolizados y gliceril mono-, di-, y/o tri-alquilados de cadena media, (tal como mezclas de Gelucire 44/14 y CAPMUL MCM). Otra forma de solubilidad mejorada del fármaco es el fármaco en un estado semiordenado, tal como se describe en la Solicitud Provisional de Patente de Estados Unidos con N° de Serie 60/403,087 de cesión común presentada el 12 de agosto de 2002, incorporada por referencia en este documento. Se pueden usar varios procedimientos, tal como un ensayo de disolución in vitro o un ensayo de permeación de membrana para determinar si una forma del fármaco es a forma de solubilidad mejorada y el grado de mejora de la solubilidad. Un ensayo de disolución in vitro se puede realizar añadiendo la forma de solubilidad mejorada del fármaco a un medio de ensayo de disolución, tal como una solución duodenal en ayuno modelo (MFD), solución salina tamponada con fosfato (PBS), una solución de tampón intestinal simulado, o agua destilada y agitando para promover la disolución.

Una solución PBS apropiada es una solución acuosa que comprende Na2HP0420 mM, KH2P0447 mM, NaCI 87 mM, y KCl 0.2 mM, ajustada a pH 6.5 con NaOH. Una solución MFD apropiada es la misma solución PBS en la que también hay presente ácido sódico taurocólico 7.3 mM y 1.4 mM de 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina. Una solución de tampón intestinal simulado apropiada es NaH P04 50 mM y 2% en peso de lauril sulfato sódico, ajustada a pH 7.5. El agua destilada es un medio de disolución preferido para algunas sales que precipitan rápido. En los casos en los que la forma de solubilidad mejorada es una sal iónica del fármaco, se observa a menudo que cuando se usan soluciones tampón neutras (pH 6 a 8), la forma de solubilidad mejorada se convierte rápidamente en la forma de menor energía del fármaco, típicamente la forma cristalina neutra. En tales casos se prefiere usar un medio de ensayo sin tamponar tal como agua destilada como el medio de disolución. En un procedimiento para evaluar si la forma es una forma de solubilidad mejorada, la forma de solubilidad mejorada del fármaco, cuando se ensaya en un ensayo de disolución in vitro cumple al menos una, y preferiblemente ambas, de las siguientes condiciones. La primera condición es que la forma de solubilidad mejorada proporciona una concentración de fármaco disuelto máxima mayor (MDC) del fármaco en el ensayo de disolución in vitro en relación a la composición control que consiste en la forma cristalina de menor solubilidad del fármaco. Es decir, una vez que la forma de solubilidad mejorada se introduce en un entorno de uso, la forma de solubilidad mejorada proporciona una mayor concentración acuosa de fármaco disuelto en relación a la composición control. La composición control es la forma de menor solubilidad, masiva cristalina del fármaco solo. Preferiblemente, la forma de solubilidad mejorada proporciona una MDC de fármaco en solución acuosa que es al menos 1.25 veces la de la composición control, más preferiblemente al menos 2 veces, y mucho más preferiblemente al menos 3 veces. Por ejemplo, si la MDC proporcionada por la composición de ensayo es 22 µg/ ml, y la MDC proporcionada por la composición control es 2µg/ ml, la forma de solubilidad mejorada proporciona una MDC que es 11 veces la proporcionada por la composición control. La segunda condición es que la forma de solubilidad mejorada proporciona una mayor área de disolución debajo de la curva de la concentración frente al tiempo (AUC) de fármaco disuelto en el ensayo de disolución in vitro en relación a una composición control que consiste en una cantidad equivalente de fármaco solo. Más específicamente, en el entorno de uso in vitro, forma de solubilidad mejorada proporciona una AUC para cualquier periodo de 90 minutos desde aproximadamente 0 a aproximadamente 270 minutos después de la introducción en el entorno de uso que es al menos 1.25 veces la de la composición control que se ha descrito anteriormente. Preferiblemente, la AUC proporcionada por la composición es al menos 2 veces, más preferiblemente al menos 3 veces la de la composición control.

Un ensayo in vitro para evaluar la concentración potenciada del fármaco en solución acuosa se puede realizar (1 ) añadiendo con agitación una cantidad suficiente de composición control, es decir, el fármaco cristalino de menor solubilidad solo, al medio de ensayo in vitro, tal como agua destilada o un MFD, PBS, o solución de tampón intestinal simulado para alcanzar la concentración de equilibrio del fármaco; (2) en un ensayo separado, añadiendo con agitación una cantidad suficiente de composición de ensayo (por ejemplo, la forma de solubilidad mejorada) en el mismo medio de ensayo, de forma que si se disuelve todo el fármaco, la concentración teórica del fármaco sobrepasaría la concentración de equilibrio proporcionada por la composición control por un factor de al menos 2, y preferiblemente por un factor de al menos 10; y (3) comparando la MDC medida y/o AUC acuosa de la composición de ensayo en el medio de ensayo con la concentración de equilibrio, y/o con la AUC acuosa de la composición control. Al realizar tal ensayo de disolución, la cantidad de composición de ensayo o composición control usada es una cantidad tal, que si se disolviera todo el fármaco, la concentración del fármaco sería al menos 2 veces, preferiblemente al menos 10 veces, y más preferiblemente al menos 100 veces la de la concentración de equilibrio. La concentración de fármaco disuelto se mide típicamente como una función del tiempo muestreando el medio de ensayo medio y representando la concentración del fármaco en el medio de ensayo frente al tiempo, de forma que se puede establecer la MDC. La MDC se toma para ser el máximo valor de fármaco disuelto medido durante la duración del ensayo. La AUC acuosa se calcula integrando la curva de la concentración frente al tiempo durante cualquier periodo de tiempo de 90 minutos entre el momento de la introducción de la composición en el entorno de uso acuoso (cuando tiempo igual a cero) y 270 minutos después de la introducción al entorno de uso (cuando tiempo igual a 270 minutos). Típicamente, cuando la composición alcanza su MDC rápidamente, (en menos de aproximadamente 30 minutos), el intervalo de tiempo usado para calcular la AUC es de momento de tiempo cero al momento de tiempo 90 minutos. Sin embargo, si la AUC de una composición durante cualquier periodo de 90 minutos que se ha descrito anteriormente cumple los criterios de esta invención, entonces el fármaco se considera que está en una forma de solubilidad mejorada. Para evitar grandes partículas de fármaco que darían una determinación errónea, la solución de ensayo se filtra o se centrifuga. El "fármaco disuelto" se toma típicamente como el material que pasa por un filtro de jeringa de 0.45 µm o, como alternativa, el material que queda en el sobrenadante después de la centrifugación. La filtración se puede realizar usando un filtro de jeringa de polivinilidino difluoruro de 13 mm, 0.45 µm comercializado por Scientific Resources bajo la marca TITÁN®. La centrifugación se realiza típicamente en un tubo de microcentrífuga de polipropileno centrifugando a 13.000 G durante 60 segundos. Se pueden emplear otros procedimientos de filtración o centrifugación similares y se pueden obtener resultados útiles. Por ejemplo, usando otros tipos de microfiltros se pueden obtener valores algo mayores o menores (±10-40%) que los obtenidos con el filtro que se ha especificado anteriormente, pero todavía permitiría la identificación de las formas preferidas de solubilidad mejorada. Se debería reconocer que esta definición de "fármaco disuelto" abarca no solamente las moléculas de fármaco disuelto monomérico, sino también un amplio intervalo de especies tal como ensamblajes de polímero/fármaco que tienen dimensiones de submicrón tal como agregados de fármaco, agregados de mezclas de polímero y fármaco, micelas, micelas poliméricas, partículas coloidales o nanocristales, complejos de polímero/fármaco y otras de tales especies que contienen fármaco presentes en el filtrado o en el sobrenadante en la disolución de ensayo especificada. En otro procedimiento para evaluar si una forma de fármaco es una forma de solubilidad mejorada, la velocidad de disolución de la forma de solubilidad mejorada se mide y se compara con la velocidad de disolución de la forma cristalina masiva de la forma de menor solubilidad del fármaco. La velocidad de disolución se puede ensayar en cualquier medio de disolución apropiado, tal como solución PBS, solución MFD, solución de tampón intestinal simulado, o agua destilada. El agua destilada es un medio de disolución preferido para formas de sales que precipitan rápidamente. La velocidad de disolución de la forma de solubilidad mejorada es mayor que la velocidad de disolución de la forma de menor solubilidad del fármaco en su forma cristalina masiva. Preferiblemente, la velocidad de disolución es 1.25 veces la de la forma de menor solubilidad del fármaco, más preferiblemente al menos 2 veces, e incluso más preferiblemente al menos 3 veces la de la forma de menor solubilidad del fármaco. Como alternativa, se puede usar un ensayo de permeación de membrana in vitro para determinar si el fármaco está en una forma de solubilidad mejorada. En este ensayo, la forma de solubilidad mejorada se pone en, se disuelve en, se suspende en, o de otro modo, se suministra a la solución acuosa para formar una solución de suministro. La solución acuosa puede ser cualquier solución fisiológicamente pertinente, tal como un MFD o PBS o una solución de tampón intestinal simulado, como se ha descrito anteriormente. Después de formar la solución de suministro, la solución se puede agitar para disolver o dispersar la forma de solubilidad mejorada en la misma, o se puede añadir inmediatamente a un depósito de solución de suministro. Como alternativa, la solución de suministro se puede preparar directamente en un depósito de solución de suministro. Preferiblemente, la solución de suministro no se filtra o centrifuga después de la administración de la forma de solubilidad mejorada antes de realizar el ensayo de permeación de membrana. Después, la solución de suministro se pone en contacto con el lado de suministro de una membrana microporosa, la superficie del lado de suministro de la membrana microporosa es hidrófila. La parte de los poros de la membrana que no son hidrófilos se rellenan con un fluido orgánico, tal como una mezcla de decanol y decano, y el lado permeable de la membrana está en comunicación fluida con una solución de permeación que comprende el fluido orgánico. La solución de suministro y el fluido orgánico se mantienen en contacto con la membrana microporosa durante la duración del ensayo. La longitud del ensayo puede estar en el intervalo de varios minutos a varias horas o incluso días. La velocidad de transporte del fármaco desde la solución de suministro a la solución de permeación se determina midiendo la concentración del fármaco en el fluido orgánico en la solución de permeación como una función de tiempo o midiendo la concentración del fármaco en la solución de suministro como una función de tiempo, o ambos. Esto se puede realizar por procedimientos bien conocidos en la técnica, incluyendo mediante el uso de análisis espectroscópico ultravioleta/visible (UV/Vis), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), cromatografía de gas (GC), resonancia magnética nuclear (RMN), análisis espectroscópico infrarrojo (IR), luz polarizada, densidad e índice refractivo. La concentración del fármaco en el fluido orgánico se puede determinar muestreando el fluido orgánico en puntos de tiempo separados y analizando la concentración de fármaco o analizando de forma continúa la concentración del fármaco en el fluido orgánico. Para el análisis continuo se pueden usar sondas UV/Vis ya que pueden fluir a través de células. En todos los casos, la concentración del fármaco en el fluido orgánico se determina comparando los resultados con un conjunto de patrones, como se conoce bien en la técnica. A partir de estos datos se calcula el flujo máximo de fármaco a través de la membrana multiplicando la máxima inclinación en el gráfico de la concentración del fármaco en la solución de permeación frente al tiempo por el volumen de permeación y dividiendo por el área de la membrana. Esta inclinación máxima se determina típicamente durante los primeros 10 a 90 minutos del ensayo, donde la concentración del fármaco en la solución de permeación a menudo aumenta a una velocidad casi constante seguido de un corto periodo de retardo de unos minutos. Con tiempos más prolongados, cuanto más fármaco se retira de la solución de suministro, la inclinación del gráfico de la concentración frente al tiempo disminuye. A menudo, la inclinación se aproxima a cero cuando la fuerza motriz para transportar el fármaco a través de la membrana se aproxima a cero; es decir, el fármaco en las dos fases se aproxima al equilibrio. El flujo máximo se determina por la parte lineal del gráfico de la concentración frente al tiempo, o se estima por una tangente al gráfico de la concentración frente al tiempo en el momento en el que la inclinación tiene su valor máximo si la curva no es lineal. Se presentan más detalles de este ensayo de permeación de membrana en la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° de Serie 60/557,897 en trámite junto con la presente, titulada "Method and Device for Evaluation of Pharmaceutical Compositions," presentada el 30 de marzo del 2004 (número de Expediente del mandatario PC25968), incorporada en este documento por referencia. Un ensayo de permeabilidad de membrana in vitro típico para evaluar las formas de fármaco de solubilidad mejorada se puede realizar (1 ) administrando una cantidad suficiente de una composición de ensayo (es decir, la forma de solubilidad mejorada del fármaco) a una solución de suministro, de forma que si todo el fármaco se disuelve, la concentración teórica del fármaco sobrepasaría la concentración de equilibrio del fármaco por un factor de al menos 2; (2) en un ensayo separado, añadiendo una cantidad equivalente de composición control (es decir, la forma de menor solubilidad del fármaco) a una cantidad equivalente de medio de ensayo; y (3) determinando si el flujo máximo medido del fármaco proporcionado por la composición de ensayo es al menos 1.25 veces la proporcionada por la composición control. Una composición es a forma de solubilidad mejorada si, cuando se dosifica a un entorno de uso acuoso, proporciona un flujo máximo del fármaco en el ensayo anterior que es al menos aproximadamente 1.25 veces el flujo máximo proporcionado por la composición control. Preferiblemente, el flujo máximo proporcionado por las composiciones es de al menos aproximadamente 1.5 veces, más preferiblemente al menos aproximadamente 2 veces, e incluso más preferiblemente al menos aproximadamente 3 veces que el proporcionado por la composición control.

Núcleo de liberación sostenida La forma de dosificación comprende un núcleo de liberación sostenida que comprende el fármaco de baja solubilidad. El núcleo es lo suficientemente grande de forma que el núcleo será retenido en el estómago para retrasar la salida de la forma de dosificación del estómago, proporcionando por lo tanto una liberación demorada del fármaco. liUkJ.ll Preferiblemente, la forma de dosificación es lo suficientemente grande como para proporcionar al menos un retraso de una hora, y más preferiblemente un retraso de dos a seis horas o más. El tiempo de retención gástrico está en el intervalo de aproximadamente dos a ocho horas cuando se administra una forma de dosificación grande, que no se erosiona o se disuelve en el estado postpandrial. La retención gástrica se relaciona con el tamaño y la masa de la forma de dosificación. En una realización, la forma de dosificación tiene su dimensión más larga de al menos 5 mm, más preferiblemente al menos 7 mm, e incluso más preferiblemente al menos 10 mm. Por ejemplo, un comprimido que tiene a altura de 5 mm y un diámetro de 10 mm tendría su dimensión más larga de 10 mm. En otra realización, el núcleo de liberación sostenida con revestimiento entérico tiene una masa de al menos aproximadamente 400 mg. Es decir, el núcleo y el revestimiento entérico conjuntamente tienen una masa total de más de 400 mg. El núcleo de liberación sostenida con revestimiento entérico puede ser mayor, tan largo como la forma de dosificación resultante se pueda tragar de forma conveniente. Por tanto, el núcleo de liberación sostenida con revestimiento entérico puede ser de al menos aproximadamente 500 mg, o incluso puede ser al menos aproximadamente 600 mg. Además, la forma de dosificación se puede hinchar absorbiendo agua después de la ingestión aumentando por lo tanto en tamaño, lo que puede seguir promoviendo la retención en el estómago. El núcleo de liberación sostenida libera el fármaco durante un amplio periodo de tiempo que coincide con el periodo durante el cual el fármaco se absorbe en el tracto gastrointestinal inferior. Cuando el fármaco se absorbe bien en el intestino delgado pero se absorbe mal en el colon, el núcleo de liberación sostenida libera más del 90% en peso del fármaco durante un periodo de liberación de aproximadamente 1 a 6 horas, y más preferiblemente de aproximadamente 1 a 4 horas. Para aquellos fármacos que se absorben bien en el intestino delgado y en el colon cuando están en una forma de solubilidad mejorada, el periodo de liberación puede ser de aproximadamente 1 a 8 horas. Con "periodo de liberación" se quiere decir el tiempo requerido para que se libere el fármaco del núcleo a un entorno de uso intestinal una vez disuelto el revestimiento entérico. Se puede usar un ensayo in vitro para determinar si una forma de dosificación tiene un periodo de liberación dentro del alcance de la presente invención. Los ensayos in vitro se conocen bien en la técnica. Un ejemplo es un "ensayo residual", que se describe a continuación para sertralina HCl. La forma de dosificación se coloca en un matraz dissoette tipo 2 USP agitado que contiene 900 ml de una solución tampón simulando los contenidos del intestino delgado (KH2P046 mM, KCl 64 mM, NaCI 35 mM, pH 7.2, 210 mOsm/kg). La forma de dosificación se coloca en un soporte de malla para mantener la forma de dosificación alejado del fondo del matraz, de forma que todas las superficies se exponen a la solución de liberación en movimiento y las soluciones se agitan usando palas que giran a una velocidad de 50 rpm. A cada intervalo de tiempo, se retira una única forma de dosificación de la solución, el material liberado se retira de la superficie, y la forma de dosificación se corta por la mitad y se pone en 100 ml de una solución de recuperación (1 :1 p/p etanol: agua, pH se ajustó a 3 con HCl 0.1 N), y se agitó vigorosamente durante una noche a temperatura ambiente para disolver el fármaco que quedaba en la forma de dosificación. Se filtran muestras de la solución de recuperación que contienen el fármaco disuelto usando un filtro Gelman Nylon® Acrodisc® 13, de tamaño de poro 0.45 µm, y se ponen en un vial y se tapan. El fármaco residual se analiza por HPLC. La concentración del fármaco se calcula comparando la absorbancia UV de muestras con la absorbancia de patrones de fármaco. La cantidad que queda en los comprimidos se resta del fármaco total para obtener la cantidad liberada en cada intervalo de tiempo. Un ensayo alternativo in vitro es un ensayo directo, que se describe a continuación para sertralina HCl. Se colocan muestras de la forma de dosificación en un matraz dissoette tipo 2 USP agitado que contiene 900 ml de una solución receptora tal como tampón acetato sódico USP (ácido acético 27 mM y acetato sódico 36 mM, pH 4.5) o NaCI 88 mM. Se tomaron muestras a intervalos periódicos usando un VanKel VK8000 dissoette de automuestreo con reposición de solución receptora automática. Los comprimidos se colocan como anteriormente en un soporte de malla, se ajusta la altura de las palas, y los matraces dissoette se agitan a 50 rpm a 37°C. El dispositivo dissoette de automuestreo se programa para retirar de forma periódica una muestra de la solución receptora, y la concentración del fármaco se analiza por HPLC usando el procedimiento que se ha explicado anteriormente a grandes rasgos.

El núcleo de liberación sostenida puede ser cualquier núcleo de forma de dosificación sólida capaz de ser administrada como núcleo grande y de ser revestido con un revestimiento entérico. Son núcleos ejemplares los dispositivos de matriz, los núcleos osmóticos y las cápsulas.

Dispositivos de matriz En una realización, el núcleo de liberación sostenida es un dispositivo de matriz en el que el fármaco se incorpora en una matriz polimérica erosionable o no erosionable. Con una matriz erosionable se quiere decir erosionable por agua o hinchable por agua o soluble en agua en el sentido de que es erosionable o hinchable o que se puede disolver en agua pura, o que requiere la presencia de un ácido o una base para ionizar lo suficientemente la matriz polimérica para provocar erosión o disolución. Cuando contacta con el entorno de uso acuoso, la matriz polimérica erosionable se embebe de agua y forma un gel hinchado por agua o "matriz" que atrapa el fármaco. La matriz hinchada por agua se erosiona, hincha, desintegra o disuelve gradualmente en el entorno de uso, controlando por tanto la liberación del fármaco al entorno de uso. Los ejemplos de tales formas de dosificación se conocen bien en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20° Edición, 2000. También se describen ejemplos de tales formas de dosificación en la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° de Serie 09/495,059 en tramite de cesión común presentada el 31 de enero del 2000, que reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de patente N° de Serie 60/119,400 presentada el 10 de febrero de 1999, cuya descripción pertinente se incorpora en este documento por referencia. Otros ejemplos se describen en la Patente de Estados Unidos N° 4,839,177 y la Patente de Estados Unidos N° 5,484,608, incorporadas en este documento por referencia. La matriz polimérica erosionable en la que se incorpora el fármaco puede describirse generalmente como un conjunto de excipientes que se mezclan con el fármaco, de forma que cuando contacta con el entorno de uso acuoso, se embebe de agua y forma un gel hinchado por agua o "matriz" que atrapa el fármaco. La liberación del fármaco puede suceder por una diversidad de mecanismos; la matriz se puede desintegrar o disolver alrededor de partículas o granulos del fármaco; o el fármaco se puede disolver en la solución embebida de agua y difundirse desde el comprimido, perlas o granulos de la forma de dosificación. Un ingrediente clave de esta matriz hinchada por agua es el polímero hinchable, erosionable o soluble en agua que se puede describir generalmente como un osmopolimero, hidrogel o polímero hinchable por agua. Tales polímeros pueden ser lineales, ramificados o entrecruzados. Pueden ser homopolímeros o copolímeros. Aunque pueden ser polímeros sintéticos derivados de vinilo, acrilato, metacrilato, uretano, éster y monómeros de óxido, lo más preferible es que sean derivados de polímeros de origen natural tal como polisacáridos o proteínas. Los materiales ejemplares incluyen polímeros de vinilo y acrílicos hidrófilos, polisacáridos tal como alginato de calcio, óxido de polietileno (PEO), polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG). Los ejemplos de origen natural incluyen polisacáridos de origen natural tal como quitina, quitosana, polímeros dextrano y pululano; goma agar, goma arábiga, goma karaya, goma de algarrobilla, goma tragacanto, carrageninas, goma ghatti, goma guar, goma xantana y escleroglucano; almidones tal como dextrina y maltodextrina; coloides hidrófilos tal como pectina; fosfátidos tal como lecitina; alginatos tal como alginato de amonio, alginato de sodio, potasio o calcio, alginato de propilenglicol; gelatina; colágeno; y celulósicos. Con "celulósicos" se quiere decir un polímero de celulosa que se ha modificado por reacción de al menos una parte de los grupos hidroxilo en las unidades de repetición de los sacáridos con un compuesto para formar un sustituyente unido a éster o unido a éter. Por ejemplo, el celulósico etil celulosa tiene un sustituyente etilo unido a éter unido a la unidad de repetición del sacárido, mientras que el celulósico celulosa acetato tiene un sustituyente acetato unido a éster. Una clase preferida de celulósicos para la matriz erosionable comprende celulósicos solubles en agua y erosionables en agua tal como etil celulosa (EC), metiletil celulosa (MEC), carboximetil celulosa (CMC), carboximetil etilcelulosa (CMEC), hidroxietil celulosa (HEC), hidroxipropil celulosa (HPC), celulosa acetato (CA), celulosa propionato (CPr), celulosa butirato (CB), celulosa acetato butirato (CAB), celulosa acetato ftalato (CAP), celulosa acetato trimelitato (CAT), hidroxipropil metil celulosa (HPMC), hidroxipropil metil celulosa ftalato (HPMCP), hidroxipropil metil celulosa acetato succinato (HPMCAS), hidroxipropil metil celulosa acetato trimelitato (HPMCAT), y etilhidroxi etilcelulosa (EHEC). Una clase particularmente preferida de tales celulósicos comprende diversos grados de HPMC de baja viscosidad (PM menos de o igual a 50.000 dalton) y alta viscosidad (PM mayor de 50.000 dalton). Los polímeros HPMC de baja viscosidad disponibles en el mercado incluyen las series Dow METHOCEL E5, E15LV, E50LV y K100LY, mientras que los polímeros HPMC de alta viscosidad incluyen E4MCR, E10MCR, K4M, K15M y K100M; especialmente preferido en este grupo son las series METHOCEL (Nombre comercial) K. Otros tipos disponibles en el mercado de HPMC incluyen las series Shin Etsu METOLOSE 90SH. Aunque el papel principal de la matriz erosionable es controlar la velocidad de liberación del fármaco al entorno de uso los inventores han observado que la elección del material de la matriz puede tener un gran efecto sobre la concentración máxima del fármaco lograda por la forma de dosificación así como sobre el mantenimiento de una elevada concentración del fármaco. En una realización, el material de matriz es un polímero inhibidor de la precipitación, como se define en este documento. Otros materiales útiles como el material de matriz erosionable incluyen, pero sin limitación, pululano, polivinil pirrolidona, alcohol polivinílico, polivinil acetato, glicerol esteres de ácidos grasos, poliacrilamida, ácido poliacrílico, copolímeros de ácido etacrílico o ácido metacrílico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, New Jersey) y otros derivados de ácido acrílico tal como homopolímeros y copolímeros de butilmetacrilato, metilmetacrilato, etilmetacrilato, etilacrilato, (2-dimetilaminoetil)metacrilato, y cloruro de (trimetilaminoetil) metacrilato. El polímero de matriz erosionable también puede contener una gran diversidad de aditivos y excipientes conocidos en la técnica farmacéutica, incluyendo osmopolímeros, osmágenos, agentes potenciadores o retardantes de la solubilidad y excipientes que promueven la estabilidad o el procesado de la forma de dosificación. Como alternativa, el dispositivo de matriz puede ser una forma de dosificación de matriz no erosionable. En tales formas de dosificación, el fármaco se distribuye en una matriz inerte. El fármaco se libera por difusión a través de la matriz inerte. Los ejemplos de materiales adecuados para la matriz inerte incluyen plásticos insolubles, tal como copolímeros de metil acrilato-metil metacrilato, cloruro de polivinilo, y polietileno; polímeros hidrófilos, tal como etil celulosa, celulosa acetato, y polivinilpirrolidona entrecruzada (también conocida como crospovidona); y compuestos grasos, tal como cera de carnauba, cera microcristalina, y triglicéridos. Tales formas de dosificación se describen con más detalle en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición (2000). Los dispositivos de matriz se pueden preparar mezclando el fármaco y otros excipientes juntos, y formando después la mezcla en un comprimido, comprimido oblongo, pildora, u otra forma de dosificación formada por fuerzas compresivas. Tales formas de dosificación comprimidas se pueden formar usando cualquiera de gran diversidad de prensas usadas en la fabricación de formas de dosificación farmacéuticas. Los ejemplos incluyen prensas troqueladoras monopunzón, prensas de comprimido rotatorias, y prensas de comprimido rotatorias multicapa, todas bien conocidas en la técnica. Véase por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición, 2000. La forma de dosificación comprimida puede tener cualquier forma, incluyendo redonda, oval, oblonga, cilindrica o triangular. Las superficies superior e inferior de la forma de dosificación comprimida pueden ser planas, redondas, cóncavas o convexas. Cuando se forma por compresión, el dispositivo de matriz preferiblemente tiene una "fuerza" de al menos 5 Kilopond (kp)/cm2, y más preferiblemente al menos 7 kp/cm2. En este documento, "fuerza" es la fuerza de fractura, también conocida como la "dureza" del comprimido, requerida para fracturar un comprimido formado por los materiales, divido por el máximo área de corte transversal del comprimido normal a esa fuerza. La fuerza de fractura se puede medir usando un Probador de Dureza de Comprimido, Modelo 6D. La fuerza de compresión requerida para lograr esta fuerza dependerá del tamaño del comprimido, pero generalmente será mayor de aproximadamente 5 kp. La friabilidad es una medida bien conocida de la resistencia de una forma de dosificación a la abrasión de superficie que mide la pérdida de peso en porcentaje después de someter la forma de dosificación a un procedimiento de agitación normalizado. Los valores de friabilidad del 0.8 al 1.0% se contemplan que constituyen el límite superior de aceptabilidad. Las formas de dosificación que tienen una fuerza de más de aproximadamente 5 HÜB? kp/cm2 generalmente son muy robustas, teniendo una friabilidad de menos de aproximadamente el 0.5%. Otros procedimientos para formar dispositivos de matriz se conocen bien en la técnica farmacéutica. Véase por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición, 2000.

Núcleos osmóticos Como alternativa, el fármaco se puede incorporar en un núcleo osmótico de liberación sostenida. Tales núcleos osmóticos de liberación sostenida tienen al menos dos componentes: (a) un núcleo interno que contiene un agente osmótico y el fármaco; y (b) un revestimiento permeable a agua, que no se disuelve y que no se erosiona que rodeando el núcleo interno, el revestimiento controla el flujo de agua al núcleo interno desde un entorno de uso acuoso para provocar la liberación de fármaco por extrusión de parte o de todo el núcleo interno al entorno de uso. El agente osmótico contenido en el núcleo interno del núcleo osmótico de liberación sostenida puede ser un polímero hidrófilo que se hincha por agua o puede ser un osmógeno, también conocido como osmagente. El revestimiento es preferiblemente polimérico, premeable a agua, y tiene al menos un puerto de suministro. Los ejemplos de tales núcleos se conocen bien en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición, 2000. Los ejemplos de tales núcleos osmóticos de liberación sostenida también se describen en la Patente de Estados Unidos N° HÍIH? 6,706,283, cuya pertinente descripción se incorpora en este documento por referencia. Además del fármaco, el núcleo interno del núcleo osmótico de liberación sostenida opcionalmente incluye un "agente osmótico." Con "agente osmótico" se quiere decir cualquier agente que crea una fuerza motriz para el transporte de agua desde el entorno de uso al núcleo interno. Son agentes osmóticos ejemplares los polímeros hidrófilos que se hinchan por agua y osmógenos (u osmágenos). De esta manera, el núcleo interno puede incluir polímeros hidrófilos que se hinchan por agua, iónicos y no iónicos, a menudo denominados "osmopolímeros" e "hidrogeles." La cantidad de polímeros hidrófilos que se hinchan por agua presentes en el núcleo interno pueden estar en el intervalo de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 80% en peso, preferiblemente el 10 al 50% en peso. Los materiales ejemplares incluyen polímeros vinílicos y acrílicos hidrófilos, polisacáridos tal como alginato de calcio, óxido de polietileno (PEO), polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), poli(2-hidroxietil metacrilato), ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrílico), polivinilpirrolidona (PVP) y PVP entrecruzada, alcohol polivinílico (PVA), copolímeros de PVA/PVP y copolímeros de PVA/PVP con monómeros hidrófobos tal como metil metacrilato, vinil acetato, y similares, poliuretanos hidrófilos que contiene grandes bloques de PEO, croscarmelosa sódica, carragenina, hidroxietil celulosa (HEC), hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropil metil celulosa (HPMC), carboximetil celulosa (CMC) y carboxietil celulosa (CEC), alginato sódico, policarbófilo, gelatina, goma xantana, y glicolato sódico de almidón. Otros materiales incluyen hidrogeles que comprenden redes interpenetrantes de polímeros que se pueden formar por polimerización de adición o de condensación, cuyos componentes comprenden monómeros hidrófilos e hidrófobos tal como aquellos que se acaban de mencionar. Los polímeros preferidos para su uso como polímeros hidrófilos que se hinchan por agua incluyen PEO, PEG, PVP, croscarmelosa sódica, HPMC, glicolato sódico de almidón, ácido poliacrílico y versiones entrecruzadas o mezclas de los mismos. El núcleo interno también puede incluir un osmógeno (u osmagente). La cantidad de osmógeno presente en el núcleo interno puede estar en el intervalo de aproximadamente el 2 a aproximadamente al 70% en peso, preferiblemente del 10 al 50% en peso. Las clases típicas de osmógenos adecuados son ácidos orgánicos solubles en agua, sales y azúcares que son capaces de embeberse de agua para por tanto provocar un gradiente de presión osmótica a través de la barrera del revestimiento que los rodea. Los osmógenos útiles típicos incluyen sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro sódico, cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato sódico, sulfito sódico, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfato sódico, manitol, xilitol, urea, sorbitol, inositol, rafinosa, sacarosa, glucosa, fructosa, lactosa, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, y mezclas de los mismos. Son osmógenos particularmente preferidos glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, xilitol y cloruro sódico.

Los núcleos internos pueden incluir una gran diversidad de aditivos y excipientes que potencian el rendimiento del núcleo interno o que promueven la estabilidad, formación del comprimido o procesado. Tales aditivos y excipientes incluyen ayudas para la formación del comprimido, tensioactivos, polímeros solubles en agua, modificadores del pH, cargas, aglutinantes, pigmentos, desintegrantes, antioxidantes, lubricantes y aromatizantes. Son ejemplos de tales componentes celulosa microcristalina; sales metálicas de ácidos tal como estearato de aluminio, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de sodio, y estearato de cinc; agentes de control del pH tal como tampones, ácidos orgánicos y sales de ácidos orgánicos y bases orgánicas e inorgánicas; ácidos grasos, hidratos de carbono y alcoholes grasos tal como ácido esteárico, ácido palítico, parafina líquida, alcohol estearílico y palmitol; esteres de ácidos grasos tal como gliceril (mono- y di-) estearatos, triglicéridos, gliceril (palmiticoestearico) éster, esteres de sorbitán, tal como monoestearato de sorbitán, monoestearato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, y estearilo fumarato de sodio; polioxietileno esteres de sorbitán; tensioactivos, tal como sulfatos de alquilo tal como lauril sulfato de sodio y lauril sulfato de magnesio; polímeros tal como polietilenglicoles, polioxietilenglicoles, éteres de polioxietileno y polioxipropileno y sus copolímeros, y politetrafluoroetileno; y materiales inorgánicos tal como talco y fosfato calcico dibásico; ciclodextrinas; azúcares tal como lactosa y xilitol; y almidón glicolato sódico. Son ejemplos de desintegrantes glicolato sódico de almidón (por ejemplo, Explotab1"), celulosa microcristalina (por ejemplo, Aviceí"), celulosa silificada microcristalina (por ejemplo, ProSolv™), croscarmelosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol™). Una realización de un núcleo osmótico de liberación sostenida consiste en una o más capas de fármaco que contienen fármaco, y una capa de hinchamiento que comprende un polímero que se hincha por agua, con un revestimiento rodeando la capa de fármaco y la capa de hinchamiento. Cada capa puede contener otros excipientes tal como ayudas para la formación de comprimidos, osmagentes, tensioactivos, polímeros solubles en agua y polímeros hinchables en agua. Tales núcleos osmóticos de liberación sostenida se pueden fabricar con diversas geometrías incluyendo bicapa, en la que el núcleo comprende una capa de fármaco y una capa de hinchamiento adyacentes entre sí; tricapa, en la que el núcleo interno comprende una capa de hinchamiento "en forma de sandwich" entre dos capas de fármaco; y concéntrica, en la que el núcleo interno comprende una composición de hinchamiento central rodeada por la capa de fármaco. El revestimiento de tal comprimido comprende una membrana permeable a agua pero sustancialmente impermeable al fármaco y los excipientes contenidos en el mismo. El revestimiento contiene uno o más pasos o puertos de salida en comunicación con la o las capas que contienen el fármaco para suministrar la composición de fármaco. La o las capas que contienen fármaco del núcleo interno contienen la composición de fármaco (incluyendo osmagentes y polímeros hidrófilos que se hinchan por agua opcionales), mientras que la capa de hinchamiento consiste en un hidrogel expandible, con o sin agentes osmóticos adicionales. Cuando se pone en un medio acuoso, el núcleo osmótico de liberación sostenida se embebe de agua a través del revestimiento que rodea el núcleo interno, provocando que la composición forme una composición acuosa dispensable, y provocando que la capa de hidrogel capa se expanda y presione la composición que contiene fármaco, forzando la composición por el paso de salida. La composición se puede hinchar, ayudando a forzar a que el fármaco salga por el paso. El fármaco se puede suministrar por este tipo de sistema de suministro disuelto o dispersado en la composición que se expele por el paso de salida. La velocidad de suministro del fármaco se controla por factores tales como la permeabilidad y grosor del revestimiento, la presión osmótica de la capa que contiene el fármaco, el grado de hidrofilicidad de la capa de hidrogel, y el área de superficie del núcleo interno. Los especialistas en la técnica apreciarán que aumentando el grosor del revestimiento se reducirá la velocidad de liberación, mientras que cualquiera de lo siguiente aumentará la velocidad de liberación: aumentar la permeabilidad del revestimiento; aumentar la hidrofilicidad de la capa de hidrogel; aumentar la presión osmótica de la capa que contiene el fármaco; o aumentar el área superficial del núcleo interno. Los materiales ejemplares útiles para formar la composición que contiene el fármaco, además del fármaco, incluyen HPMC, PEO y PVP y otros vehículos farmacéuticamente aceptables. Además, se pueden añadir osmagentes tal como azúcares o sales, especialmente sacarosa, lactosa, xilitol, manitol, o cloruro sódico. Los materiales que son útiles para formar la capa de hidrogel incluyen CMC sódico, PEO, poli(ácido acrílico), (poliacrilato) de sodio, croscarmelosa de sodio, glicolato sódico de almidón, PVP, PVP entrecruzada, y otros materiales hidrófilos de peso molecular elevado.

Particularmente útiles son los polímeros de PEO que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 5.000.000 a aproximadamente 7.500.000 dalton. En el caso de una geometría bicapa, el o los puertos de suministro o pasos de salida se pueden localizar en el lado del comprimido que contiene la composición del fármaco o pueden estar a ambos lados del núcleo de liberación sostenida o incluso en el borde del comprimido para poner en contacto la capa de fármaco y la capa de hinchamiento con el exterior del núcleo interno. El o los pasos de salida se pueden producir por medios mecánicos o por taladramiento por láser, o creando una región en el comprimido difícil de revestir mediante el uso de herramientas especiales durante la compresión del comprimido, o por otros medios. El núcleo osmótico de liberación sostenida también se puede hacer con un núcleo interno homogéneo rodeado por un revestimiento de membrana semipermeable, como en la Patente de Estados Unidos N° 3,845,770. El fármaco se puede incorporar en un núcleo interno y se puede aplicar un revestimiento de membrana semipermeable mediante técnicas de revestimiento de comprimido convencionales, tal como usando un revestidor de bandeja. Después se puede formar un paso de suministro de fármaco en este revestimiento taladrando un orificio en el revestimiento, mediante el uso de un láser o un medio mecánico. Como alternativa, el paso se puede formar rompiendo una parte del revestimiento o creando una región en el comprimido que sea difícil de recubrir, como se ha descrito anteriormente. Una realización particularmente útil de un núcleo osmótico comprende: (a) un núcleo interno comprimido con una única capa que comprende: (i) fármaco, (ii) una hidroxietilcelulosa, y (iii) un osmagente, en el que la hidroxietilcelulosa está presente en el núcleo de aproximadamente el 2.0% a aproximadamente el 35% en peso y el osmagente está presente de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 70% en peso; (b) una capa permeable a agua rodeando el núcleo interno; y (c) al menos un paso en la capa (b) para suministrar el fármaco a un entorno fluido que rodea el comprimido. Tales núcleos internos se describen con más detalle en la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° de Serie 10/352,283 del mismo solicitante, en trámite, titulada "Osmotic Delivery System," cuya descripción se incorpora en este documento por referencia. Otro ejemplo de un núcleo osmótico es una cápsula osmótica. La cubierta de la cápsula o parte de la cubierta de una cápsula puede ser semipermeable. La cápsula se puede rellenar con un polvo o un líquido que consiste en fármaco, excipientes que se embeben de agua para proporcionar potencial osmótico, y/o un polímero que se hincha por agua, u opcionalmente excipientes solubilizantes. El núcleo de la cápsula también se puede hacer de forma que tenga una composición de bicapa o multicapa análoga a las geometrías de bicapa, tricapa o concéntricas que se han descrito anteriormente. Otra clase de núcleo osmótico de liberación sostenida útil en esta invención comprende comprimidos revestidos que se pueden hinchar, como se describe en el documento EP 378 404, incorporado en este documento por referencia. Los comprimidos revestidos que se pueden hinchar comprenden un núcleo interno del comprimido que comprende la forma de solubilidad mejorada del fármaco y un material hinchable, preferiblemente un polímero hidrófilo, revestido de una membrana, que contiene orificios o poros a través de los cuales, en el entorno de uso acuoso, el polímero hidrófilo puede extrudir y llevar hacia fuera la composición de fármaco. Como alternativa, la membrana puede contener "agentes de porosidad" solubles en agua poliméricos o de bajo peso molecular. Los "agentes de porosidad" se disuelven en el entorno de uso acuoso, proporcionando poros a través de los cuales el polímero hidrófilo y el fármaco pueden extrudir. Son ejemplos de agentes de porosidad los polímeros solubles en agua tales como HPMC, PEG, y compuestos de bajo peso molecular tal como glicerol, sacarosa, glucosa, y cloruro sódico. Además, los poros se pueden formar en el revestimiento taladrando oficios en el revestimiento usando un láser, medio mecánico, u otro medio. En esta clase de núcleos osmóticos de liberación sostenida, el material de revestimiento puede comprender cualquier polímero formador de película, incluyendo polímeros que son permeables o impermeables a agua, proporcionando que la membrana depositada sobre núcleo del comprimido sea poroso, o contenga agentes de porosidad solubles en agua, o posea un orifico macroscópico para la entrada de agua y liberación de fármaco. Las realizaciones de esa clase de núcleos de liberación sostenida también pueden ser multicapa, como se describe en el documento EP 378 404 A2. Los núcleos osmóticos de liberación sostenida de la presente invención también comprenden un revestimiento. Las restricciones esenciales del revestimiento de un núcleo osmótico de liberación sostenida son que sean permeables a agua, tengan al menos un puerto para el suministro del fármaco, y no se puedan disolver erosionar durante la liberación de la formulación del fármaco, de forma que el fármaco se suministra sustancialmente de forma completa a través de o de los puerto de suministro o poros de forma opuesta al suministro primero por permeación a través del propio material de revestimiento. Con "puerto de suministro" se quiere decir cualquier paso, abertura o poro hecho mecánicamente, por taladramiento por láser, por formación de poros durante el procedimiento de revestimiento o in situ durante el uso o por ruptura durante el uso. El revestimiento está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 5 al 30% en peso, preferiblemente del 10 al 20% en peso en relación al peso del núcleo. Una forma preferida de revestimiento es una membrana polimérica semipermeable que tiene el o los puertos formados en la misma antes o durante del uso. El grosor de tal membrana polimérica puede variar entre aproximadamente 20 y 800 µm, y está preferiblemente en el intervalo de 100 a 500 µm. El o los puertos de suministro generalmente están en el intervalo de 0.1 a 3000 µm o más, preferiblemente en el orden de 50 a 3000 µm de diámetro. Tal puerto o puertos se pueden formar después del revestimiento por taladramiento mecánico o por láser, o se puede formar in situ por ruptura de los revestimientos; tal ruptura se puede controlar incorporando de forma intencionada una parte relativamente débil en el revestimiento. Los puertos de suministro también se pueden formar in situ por erosión de un lecho de material soluble en agua o por ruptura de una parte más delgada del revestimiento en una indentación en el núcleo. Además, los puertos de suministro se pueden formar durante el revestimiento, como en el caso de revestimientos de membrana asimétricos del tipo descrito en las Patentes de Estados Unidos N° 5,612,059 y 5,698,220, cuyas descripciones se incorporan por referencia. Cuando el puerto de suministro se forma in situ por ruptura del revestimiento, una realización particularmente preferida es una colección de perlas que pueden ser esencialmente idénticas o de una composición variable. El fármaco se libera primero desde tales perlas después de la ruptura del revestimiento y, después de la ruptura, tal liberación puede ser gradual o relativamente repentina. Cuando la colección de perlas tiene una composición variable, la composición se puede elegir de forma que las perlas se rompen en diversos tiempos después de la administración, dando como resultado la liberación total del fármaco sostenida durante una duración determinada.

Los revestimientos pueden ser densos, microporosos o "asimétricos," teniendo una región densa soportada por una gruesa región porosa tal como aquellas descritas en las Patentes de Estados Unidos N° 5,612,059 y 5,698,220. Cuando el revestimiento es denso, el revestimiento se compone de un material permeable a agua. Cuando el revestimiento es poroso, se puede componer de un material permeable a agua o impermeable a agua. Cuando el revestimiento se compone de un material poroso impermeable a agua, el agua permea a través de los poros del revestimiento como un líquido o como un vapor. Los ejemplos de núcleos osmóticos que utilizan revestimientos densos incluyen las Patentes de Estados Unidos N° 3,995,631 y 3,845,770, cuyas descripciones pertinentes a revestimientos densos se incorporan en este documento por referencia. Tales revestimientos densos son permeables al fluido externo tal como agua y se pueden componer de cualquiera de los materiales mencionados en estas patentes, así como otros polímeros mencionados permeables a agua conocidos en la técnica. Las membranas también pueden ser porosas, como se describe en las Patentes de Estados Unidos N° 5,654,005 y 5,458,887 o incluso se pueden formar a partir de polímeros resistentes a agua. La Patente de Estados Unidos N° 5,120,548 describe otro procedimiento adecuado para formar revestimientos a partir de una mezcla de un polímero insoluble en agua y un aditivo soluble en agua lixiviable, cuyas descripciones pertinentes se incorporan en este documento por referencia. Las membranas porosas también se pueden formar mediante la adición de formadores de poros, como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 4,612,008, cuyas descripciones pertinentes se incorporan en este documento por referencia. Además, los revestimientos permeables a vapor se pueden formar incluso a partir de materiales extremadamente hidrófobos tal como difluoruros de polietileno o polivinilideno que, cuando son densos, son esencialmente impermeables a agua, mientras que tales revestimientos sean porosos. Los materiales útiles para formar el revestimiento incluyen diversos grados de derivados de acrílicos, vinilos, éteres, poliamidas, poliésteres y celulósicos que son permeables a agua e insolubles en agua a pH fisiológicamente pertinente, o son susceptibles de convertirse en insolubles en agua por alteración química tal como entrecruzamiento. Los ejemplos específicos de polímeros adecuados(o versiones entrecruzadas) útiles para formar el revestimiento incluyen celulosa acetato (CA) plastificado, no plastificado y reforzado, celulosa diacetato, celulosa triacetato, CA propionato, celulosa nitrato, celulosa acetato butirato (CAB), CA etil carbamato, CAP, CA metil carbamato, CA succinato, celulosa acetato trimelitato (CAT), CA dimetilaminoacetato, CA etil carbonato, CA cloroacetato, CA etil oxalato, CA metil sulfonato, CA butil sulfonato, CA p-tolueno sulfonato, agar acetato, amilosa triacetato, beta glucano acetato, beta glucano triacetato, acetaldehído dimetil acetato, triacetato de goma de algarrobilla, etileno-vinilacetato hidroxilado, EC, PEG, PPG, copolímeros de PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, ácidos y esteres poli(acrílicos) y ácidos y esteres poli-(metacrílicos) y copolímeros de los mismos, almidón, dextrano, dextrina, quitosana, colágeno, gelatina, polialquenos, poliéteres, polisulfonas, polietersulfonas, poliestirenos, polivinil haluros, polivinil esteres y éteres, ceras naturales y ceras sintéticas. Una composición de revestimiento preferida comprende un polímero celulósico, en particular éteres de celulosa, esteres de celulosa y éster-éteres de celulosa, es decir, derivados celulósicos que tiene una mezcla de sustituyentes éster y éter. Otra clase preferida de materiales de revestimiento son ácidos y esteres poli(acrílicos), ácidos y esteres poli(metacrílicos) y copolímeros de los mismos. Una composición de revestimiento más preferida comprende celulosa acetato. Una composición de revestimiento incluso más preferida comprende un polímero celulósico y PEG. Un revestimiento mucho más preferido comprende celulosa acetato y PEG. El revestimiento se realiza de manera típica, típicamente disolviendo o suspendiendo el material de revestimiento en un disolvente y después revistiendo por inmersión, revestimiento por pulverización o preferiblemente por revestimiento en bandeja. Una solución de revestimiento preferida contiene del 5 al 15% en peso de polímero. Los disolventes típicos útiles con los copolímeros celulósicos que se han mencionado anteriormente incluyen acetona, acetato de metilo, acetato de etilo, isopropil acetato, n-butil acetato, metil isobutil cetona, metil propil cetona, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol monoacetato de etilo, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, nitroetano, nitropropano, tetracloroetano, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, diglima, agua, y mezclas de los mismos. También se pueden añadir formadores de poros y elementos que no son disolventes (tal como agua, glicerol y etanol) o plastificantes (tal como dietil ftalato) en cualquier cantidad mientras que el polímero se mantenga soluble a la temperatura de pulverización. Los formadores de poros y su uso en la fabricación de revestimientos se describen en la Patente de Estados Unidos N° 5,612,059, cuyas pertinentes descripciones se incorporan en este documento por referencia. Los revestimientos también pueden ser capas microporosas hidrófobas en las que los poros se llenan sustancialmente con un gas y no se humidifican por el medio acuoso pero son permeables a vapor de agua, como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 5,798,1 19, cuyas pertinentes descripciones se incorporan en este documento por referencia. Tales revestimientos hidrófobos pero permeables a vapor de agua se componen típicamente de polímeros hidrófobos tal como polialquenos, derivados de ácido poliacrílico, poliéteres, polisulfonas, poliétersulfonas, poliestirenos, haluros de polivinilo, esteres y éteres de polivinilo, ceras naturales y ceras sintéticas. Los materiales de revestimiento microporoso hidrófobo especialmente preferidos incluyen poliestireno, polisulfonas, polietersulfonas, polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo, fluoruro de polivinilideno y .lililí politetrafluoroetileno. Tales revestimientos hidrófobos se pueden hacer por procedimientos conocidos de inversión de fase usando uno cualquiera de procedimientos de inactivación por vapor, inactivación por líquido, térmicos, lixiviando material soluble del revestimiento o aglomerando partículas de revestimiento. En los procedimientos térmicos, se lleva una solución de polímero en un disolvente latente a una separación de fase líquido-líquido en una etapa de enfriamiento. Cuando no se evita la evaporación del disolvente, la membrana resultante típicamente será porosa. Tales procedimientos de revestimiento se pueden realizar por los procedimientos descritos en las Patentes de Estados Unidos N° 4,247,498; 4,490,431 y 4,744,906, cuyas descripciones también se incorporan en este documento por referencia. Los núcleos osmóticos de liberación sostenida se pueden preparar usando procedimientos conocidos en la técnica farmacéutica. Véase por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición, 2000.

Cápsulas En otra realización, el núcleo de liberación sostenida puede comprender una cápsula de liberación sostenida, tal como una cápsula osmótica. Las cápsulas osmóticas se pueden hacer usando los mismos o componentes similares a aquellos que se han descrito anteriormente para núcleos osmóticos. La cubierta de la cápsula o parte de la cubierta de una cápsula puede ser semipermeable y estar hecha de los materiales que se han descrito anteriormente, y puede ser una cápsula de gelatina dura o una cápsula de gelatina blanda, bien conocidas en la técnica (véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20a ed. 2000). El material de la cápsula también puede consistir de varias capas, tal como una capa externa entérica y una capa interna semipermeable. La cápsula se puede rellenar con un polvo o un líquido que consiste en el fármaco de baja solubilidad, excipientes que se embeben de agua para proporcionar potencial osmótico, y/o un polímero que se hincha por agua, u opcionalmente excipientes solubilizantes. El núcleo de la cápsula también se puede hacer de forma que tenga una composición de bicapa o multicapa análoga a las geometrías de bicapa, tricapa o concéntricas que se han descrito anteriormente. Las cápsulas de liberación sostenida se describen con más detalle en las Patentes de Estados Unidos N° 4,627,850, 5,324,280, y 5,413,572, cuyas descripciones se incorporan en este documento por referencia.

Polímeros inhibidores de Precipitación En una realización, la forma de dosificación también contiene un polímero inhibidor de la precipitación. Los polímeros inhibidores de la precipitación adecuados para usar en la presente invención son inertes, en el sentido de que no reaccionan químicamente con el fármaco de manera adversa, son farmacéuticamente aceptables y tienen al menos algo de solubilidad en solución acuosa en pH fisiológicamente pertinente (por ejemplo, 1-8). El polímero puede ser neutro o ¡onizable, y tiene una solubilidad acuosa de al menos 0.1 mg/ml en al menos una parte del intervalo dé pH de 1-8. Los polímeros inhibidores de la precipitación adecuados para usar en la presente invención pueden ser celulósicos o no celulósicos. Los polímeros pueden ser neutros o ionizables en solución acuosa. De estos, se prefieren los polímeros ionizables y los celulósicos, los polímeros ionizables celulósicos son más preferidos. Una clase preferida de polímeros inhibidores de la precipitación comprende polímeros que son "anfifílicos" en la naturaleza, significando esto que el polímero tiene partes hidrófobas e hidrófilas. La parte hidrófoba puede comprender grupos tales como grupos de hidrocarburos alifáticos o aromáticos. La parte hidrófila puede comprender grupos ionizables o no ionizables que son capaces de unión con hidrógeno tal como hidroxilos, ácidos carboxílicos, esteres, aminas o amidas. Una clase de polímeros inhibidores de la precipitación adecuados para usar en la presente invención comprende polímeros neutros no celulósicos. Los polímeros ejemplares incluyen: polímeros y copolímeros de vinilo que tienen sustituyentes de hidroxilo, alquilaciloxi, o ciclicamido; alcoholes polivinílicos que tienen al menos una parte de sus unidades de repetición en forma no hidrolizada (acetato de vinilo); copolímeros de alcohol polivinílico polivinil acetato; polivinil pirrolidona; copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, también conocidos como poloxámeros; y copolímeros de polietileno alcohol polivinílico.

Otra clase de polímeros inhibidores de la precipitación adecuados para usar en la presente invención comprende polímeros ionizables no celulósicos. Los polímeros ejemplares incluyen: polímeros de vinilo funcionalizados con ácido carboxílico, tal como los polimetacrilatos funcionalizados por ácido carboxílico y poliacrilatos funcionalizados por ácido carboxílico tal como el EUDRAGITS® fabricado por Rohm Tech Inc., de Malden, Massachusetts; poliacrilatos y polimetacrilatos funcionalizados por amina; proteínas; y almidones funcionalizados por ácido carboxílico tal como glicolato de almidón. Los polímeros no celulósicos que son anfifílicos son copolímeros de un monómero relativamente hidrófilo y uno relativamente hidrófobo. Los ejemplos incluyen copolímeros de acrilato y metacrilato, y copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno. Los usos comerciales de tales copolímeros incluyen los EUDRAGITS, que son copolímeros de metacrilatos y acrilatos, y los PLURONICS o LUTROLS suministrados por BASF, que son copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno. Una clase preferida de polímeros inhibidores de la precipitación comprende polímeros celulósicos ionizables y neutros con al menos un sustituyente unido a éster y/o éter en los que the polímero tiene un grado de sustitución de al menos 0.1 para cada sustituyente. Se señala que en la nomenclatura del polímero usada en este documento, los sustituyentes unidos a éter se enumeran antes de "celulosa" como el resto unido al grupo éter; por ejemplo, "ácido etilbenzoico celulosa" tiene sustituyentes ácido etoxibenzoico. Análogamente, los sustituyentes unidos a éster se enumeran después de "celulosa" como el carboxilato; por ejemplo, "celulosa ftalato" tiene un ácido carboxílico de cada resto ftalato con unión éster al polímero y el otro ácido carboxílico sin reaccionar. También se señala que un nombre de polímero tal como "celulosa acetato ftalato" (CAP) se refiere a cualquiera de la familia de los polímeros celulósicos que tiene grupos acetato y ftalato unidos mediante uniones éster a una fracción significativa de los grupos hidroxilo de los polímeros celulósicos. Generalmente, el grado de sustitución de cada grupo de sustituyentes puede estar en el intervalo de 0.1 a 2.9 mientras que se cumplan los otros criterios del polímero. El "grado de sustitución" se refiere al número medio de los tres hidroxilos por unidad de repetición de sacárido en la cadena de celulosa que se ha sustituido. Por ejemplo, si todos los hidroxilos en la cadena de celulosa se han sustituido por ftalato, el grado de sustitución de ftalato es 3. También se incluyen dentro de cada tipo de familia de polímero los polímeros celulósicos que tienen sustituyentes adicionales añadidos en cantidades relativamente pequeñas que no alteran sustancialmente el rendimiento del polímero. Los celulósicos anfifílicos comprenden polímeros en los que el polímero celulósico parental se ha sustituido en al menos una parte de los grupos hidroxilo presentes en las unidades de repetición de los sacáridos del polímero con al menos un sustituyente relativamente hidrófobo. Los sustituyentes hidrófobos pueden ser esencialmente cualquier sustítuyente que, si se sustituye con un nivel o grado de sustitución lo suficientemente elevado, puede producir el polímero celulósico esencialmente insoluble en agua. Los ejemplos de sustituyentes hidrófobos incluyen grupos alquilo unidos por éter tal como metilo, etilo, propilo, butilo, etc.; o grupos alquilo unidos por éster tal como acetato, propionato, butirato, etc.; y grupos arilo unidos por éter y/o éster tal como fenilo, benzoato, o fenilato. Las regiones hidrófilas del polímero pueden ser aquellas partes que están relativamente sin sustituir, ya que los propios hidroxilos no sustituidos son relativamente hidrófilos, o aquellas regiones que se sustituyen con sustituyentes hidrófilos. Los sustituyentes hidrófilos incluyen grupos no ionizables unidos por éter o éster tal como los sustituyentes hidroxi alquilo hidroxietilo, hidroxipropilo, y los grupos alquil éter tal como etoxietoxi o metoxietoxi. Los sustituyentes hidrófilos particularmente preferidos son aquellos que son grupos ionizables unidos por éter o éster tal como ácidos carboxílicos, ácidos tiocarboxílicos, grupos fenoxi sustituidos, aminas, fosfatos o sulfonatos. Una clase de polímeros celulósicos comprende polímeros neutros, que significa que los polímeros son sustancialmente no ionizables en solución acuosa. Tales polímeros contienen sustituyentes no ionizables, que pueden éster unidos por éter o unidos por éster. Los sustituyentes ejemplares unidos por éter no ionizables incluyen: grupos alquilo, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, etc.; grupos hidroxi alquilo tal como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etc.; y grupos arilo tal como fenilo. Los sustituyentes ejemplares unidos por éster no ionizables incluyen: grupos alquilo, tal como acetato, propionato, butirato, etc.; y grupos arilo tal como fenilato. Sin embargo, cuando se incluyen grupos arilo, el polímero puede necesitar que se incluya una cantidad suficiente de un sustituyente hidrófilo de forma que el polímero tenga al menos algo de solubilidad en agua a cualquier pH fisiológicamente pertinente de 1 a 8. Los polímeros ejemplares no ionizables que se pueden usar como el polímero incluyen: hidroxipropil metil celulosa acetato, hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, metil celulosa, hidroxietil metil celulosa, hidroxietil celulosa acetato, y hidroxietil etil celulosa. Un conjunto preferido de polímeros celulósicos neutros son aquellos que son anfifílicos. Los polímeros ejemplares incluyen hidroxipropil metil celulosa e hidroxipropil metil celulosa acetato, donde las unidades de repetición celulósicas que tienen un número relativamente elevado de sustituyentes metilo o acetato sustituyentes en relación a los sustituyentes hidroxilo o hidroxipropil sin sustituir constituyen regiones hidrófobas en relación a otras unidades de repetición del polímero. Los polímeros neutros adecuados para usar en la presente invención se describen con más detalle en la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° de Serie 10/175,132 de cesión común en trámite presentada el 18 de junio del 2002, incorporada en este documento por referencia. Una clase preferida de polímeros celulósicos comprende polímeros que son al menos parcialmente ionizables a pH fisiológicamente pertinente e incluyen al menos un sustituyente ionizable, que puede tener unión éter o unión éster. Los sustituyentes ionizables unidos por éter ejemplares incluyen: ácidos carboxílicos, tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácidos alcoxibenzoicos tal como ácido etoxibenzoico o ácido propoxibenzoico, los diversos isómeros de ácido alcoxiftálico tal como ácido etoxiftálico y ácido etoxiisoftálico, los diversos isómeros de ácido alcoxinicotínico tal como ácido etoxinicotínico, y los diversos isómeros de ácido picolínico tal como ácido etoxipicolínico, etc.; ácidos tiocarboxílico, tal como ácido tioacético; grupos fenoxi sustituidos, tal como hidroxifenoxi, etc.; aminas, tal como aminoetoxi, dietilaminoetoxi, trimetilaminoetoxi, etc.; fosfatos, tal como fosfato etoxi; y sulfonatos, tal como sulfonato etoxi. Los sustituyentes ionizables unidos por éster incluyen: ácidos carboxílicos, tal como succinato, citrato, ftalato, tereftalato, isoftalato, trimelitato, y los diversos isómeros de ácido piridinadicarboxílico, etc.; ácidos tiocarboxílico, tal como tiosuccinato; grupos fenoxi sustituidos, tal como ácido amino salicílico; aminas, tal como aminoácidos naturales o sintéticos, tales como alanina o fenilalanina; fosfatos, tal como acetil fosfato; y sulfonatos, tal como acetil sulfonato. Los polímeros sustituidos aromáticamente también tienen el requisito de solubilidad acuosa, también es deseable que suficientes grupos hidrófilos tal como los grupos funcionales hidroxipropilo o ácido carboxílico se unan al polímero para hacer que el polímero sea soluble en agua al menos a valores de pH en los que cualquier grupo ionizable se ioniza. En algunos casos, el propio grupo aromático puede ser ionizable, tal como sustituyentes de ftalato o trimelitato. pnpp Los polímeros celulósicos ejemplares que se ionizan al menos parcialmente a pH fisiológicamente pertinente incluyen: hidroxipropil metil celulosa acetato succinato, hidroxipropil metil celulosa succinato, hidroxipropil celulosa acetato succinato, hidroxietil metil celulosa succinato, hidroxietil celulosa acetato succinato, hidroxipropil metil celulosa ftalato, hidroxietil metil celulosa acetato succinato, hidroxietil metil celulosa acetato ftalato, carboxietil celulosa, carboximetil celulosa, carboximetil etil celulosa, celulosa acetato ftalato, metil celulosa acetato ftalato, etil celulosa acetato ftalato, hidroxipropil celulosa acetato ftalato, hidroxipropil metil celulosa acetato ftalato, hidroxipropil celulosa acetato ftalato succinato, hidroxipropil metil celulosa acetato succinato ftalato, hidroxipropil metil celulosa succinato ftalato, celulosa propionato ftalato, hidroxipropil celulosa butirato ftalato, celulosa acetato trimelitato, metil celulosa acetato trimelitato, etil celulosa acetato trimelitato, hidroxipropil celulosa acetato trimelitato, hidroxipropil metil celulosa acetato trimelitato, hidroxipropil celulosa acetato trimelitato succinato, celulosa propionato trimelitato, celulosa butirato trimelitato, celulosa acetato tereftalato, celulosa acetato isoftalato, celulosa acetato piridinadicarboxilato, ácido salicílico celulosa acetato, hidroxipropil ácido salicílico celulosa acetato, ácido etilbenzoico celulosa acetato, hidroxipropil ácido etilbenzoico celulosa acetato, ácido etil ftálico celulosa acetato, ácido etil nicotínico celulosa acetato, y ácido etil picolínico celulosa acetato. Los polímeros celulósicos ejemplares que cumplen la definición de anfifílicos, que tienen regiones hidrófilas e hidrófobas, incluyen polímeros tal como celulosa acetato ftalato y celulosa acetato trimelitato, donde las unidades de repetición de celulosa que tiene uno o más sustituyentes acetato son hidrófobas en relación a aquellas que no tienen sustituyentes acetato o tienen uno o más sustituyentes ionizados ftalato o trimelitato. Un subconjunto particularmente deseable de polímeros celulósicos ionizables son aquellos que poseen un sustituyente aromático funcional ácido carboxílico y un sustituyente alquilato, y por tanto son anfifílicos. Los polímeros ejemplares incluyen celulosa acetato ftalato, metil celulosa acetato ftalato, etil celulosa acetato ftalato, hidroxipropil celulosa acetato ftalato, hidroxipropil metil celulosa ftalato, hidroxipropil metil celulosa acetato ftalato, hidroxipropil celulosa acetato ftalato succinato, celulosa propionato ftalato, hidroxipropil celulosa butirato ftalato, celulosa acetato trimelitato, metil celulosa acetato trimelitato, etil celulosa acetato trimelitato, hidroxipropil celulosa acetato trimelitato, hidroxipropil metil celulosa acetato trimelitato, hidroxipropil celulosa acetato trimelitato succinato, celulosa propionato trimelitato, celulosa butirato trimelitato, celulosa acetato tereftalato, celulosa acetato isoftalato, celulosa acetato piridinadicarboxilato, ácido salicílico celulosa acetato, hidroxipropil ácido salicílico celulosa acetato, ácido etilbenzoico celulosa acetato, hidroxipropil ácido etilbenzoico celulosa acetato, ácido etil ftálico celulosa acetato, ácido etil nicotínico celulosa acetato, y ácido etil picolínico celulosa acetato. Otro subconjunto particularmente deseable de polímeros ionizables celulósicos son aquellos que poseen un sustituyente carboxilato no tál üll aromático. Los polímeros ejemplares incluyen hidroxipropil metil celulosa acetato succinato, hidroxipropil metil celulosa succinato, hidroxipropil celulosa acetato succinato, hidroxietil metil celulosa acetato succinato, hidroxietil metil celulosa succinato, hidroxietil celulosa acetato succinato, y carboximetil etil celulosa. Mientras, como se ha enumerado anteriormente, se puede usar un amplio intervalo de polímeros, los inventores han observado que los polímeros relativamente hidrófobos han mostrado el mejor rendimiento como se ha demostrado por ensayos de disolución in vitro. En particular, los polímeros celulósicos que son insolubles en agua en su estado no ionizado pero que son solubles en agua en su estado ionizado, rinden particularmente bien. Una subclase particular de tales polímeros son los denominados polímeros "entéricos", que incluyen, por ejemplo, hidroxipropil metil celulosa acetato succinato (HPMCAS), hidroxipropil metil celulosa ftalato (HPMCP), celulosa acetato ftalato (CAP), celulosa acetato trimelitato (CAT), y carboximetil etil celulosa (CMEC). Además, se espera que las clases no entéricas de tales polímeros, así como polímeros celulósicos muy relacionados, rindan bien debido a las similitudes de las propiedades físicas. Por tanto, son polímeros especialmente preferidos hidroxipropil metil celulosa acetato succinato (HPMCAS), hidroxipropil metil celulosa ftalato (HPMCP), celulosa acetato ftalato (CAP), celulosa acetato trimelitato (CAT), metil celulosa acetato ftalato, hidroxipropil metil celulosa acetato ftalato, celulosa acetato tereftalato, celulosa acetato isoftalato, y carboximetil etil HlÉJ??J-11 celulosa (CMEC). Los polímeros celulósicos ionizables más preferidos son hidroxipropil metil celulosa acetato succinato, hidroxipropil metil celulosa ftalato, celulosa acetato ftalato, celulosa acetato trimelitato, y carboximetil etil celulosa. Ya que polímeros específicos se han analizado como adecuados para usar en las formas de dosificación de la presente invención, las mezclas de tales polímeros también pueden ser adecuadas. Por tanto, el término "polímero" se pretende que incluya mezclas de polímeros, además de una única especie de polímero. Otra clase preferida de polímeros consiste en polímeros acídicos neutralizados. Con "polímero acídico neutralizado" se quiere decir cualquier polímero acídico en el que una fracción significativa de los "restos acídicos" o "sustituyentes acídicos" se han "neutralizado"; es decir, existen en su forma desprotonada. Con "polímero acídico" se quiere decir cualquier polímero que posee un número significativo de restos acídicos. En general, un número significativo de restos acídicos sería mayor de o igual a aproximadamente 0.1 miliequivalentes de restos acídicos por gramo de polímero. Los "restos acídicos" incluyen cualquier grupo funcional que sea lo suficientemente acídico que, en contacto con o disuelto en agua, puede donar, al menos parcialmente, un catión hidrógeno al agua, y por tanto aumenta la concentración de ion hidrógeno. Esta definición incluye cualquier grupo funcional o "sustituyente, "como se denomina cuando el grupo funcional se une covalentemente a un polímero que tiene un pKa de menos de aproximadamente 10. Las clases ejemplares de grupos funcionales que se incluyen en la anterior descripción incluyen ácidos carboxílicos, ácidos tiocarboxílicos, fosfatos, grupos fenólicos, y sulfonatos. Tales grupos funcionales pueden formar la estructura primaria del polímero tal como para ácido poliacrílico, pero más generalmente se unen covalentemente a la estructura principal del polímero parental y se denominan por tanto "sustituyentes". Los polímeros acídicos neutralizados se describen con más detalle en la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° de Serie 10/175,566 de cesión común en trámite junto con la presente titulada "Pharmaceutical Compositions of Drugs and Neutralized Acidic Polymers" presentada el 17 de junio del 2002, cuya pertinente descripción se incorpora por referencia. Además, los polímeros preferidos que se han enumerado anteriormente, es decir, polímeros celulósicos anfifílicos, tienden a tener mayores propiedades de inhibición de la precipitación en relación a los demás polímeros de la presente invención. Generalmente, aquellos polímeros inhibidores de la precipitación que tienen sustituyentes ionizables tienden a ser los que mejor rinden. Los ensayos in vitro de composiciones con tales polímeros tienden a tener valores de MDC y AUC mayores que las composiciones con otros polímeros de la invención. El polímero inhibidor de la precipitación está presente en una cantidad suficiente como para mejorar la concentración de fármaco disuelto en relación al fármaco de baja solubilidad solo (es decir, el fármaco en una forma de solubilidad mejorada pero sin polímero inhibidor de la precipitación). Se pueden usar varios procedimientos, tal como un ensayo de disolución in vitro o un ensayo de permeación de membrana para evaluar los polímeros inhibidores de la precipitación y el grado de potenciación de la concentración proporcionado por los polímeros. Se ha determinad que la concentración potenciada del fármaco en ensayos de disolución in vitro en solución MFD, solución PBS, o solución de tampón intestinal simulado, es un buen indicador del rendimiento y de la biodisponibilidad in vivo. Cuando se ensaya usando un ensayo de disolución in vitro que se ha descrito anteriormente, la composición del fármaco de baja solubilidad y del polímero inhibidor de la precipitación cumple al menos una, y preferiblemente ambas, de las siguientes condiciones. La primera condición es que la composición aumente la máxima concentración de fármaco disuelto (MDC) de fármaco en el ensayo de disolución in vitro en relación a la composición control, que consiste en una cantidad equivalente de fármaco en la forma de solubilidad mejorada, pero sin polímero. Es decir, una vez que la composición se introduce en un entorno de uso, la composición proporciona una MDC acuosa de fármaco aumentada en relación a la composición control. La composición control consiste en la forma de solubilidad mejorada de fármaco sola (sin el polímero inhibidor de precipitación). Preferiblemente, las composiciones de la invención proporcionan una MDC de fármaco en solución acuosa que es al menos 1.25 veces la de la composición control, más preferiblemente al menos 2 veces, y mucho más preferiblemente al menos 3 veces. Por ejemplo, si la MDC proporcionada por la composición de ensayo es 5 mg/ml, y la MDC proporcionada por la composición control es 1 mg/ ml, la composición de ensayo proporciona una MDC que es 5 veces la proporcionada por la composición control. La segunda condición es que la composición del fármaco de baja solubilidad y el polímero proporciona un área de disolución debajo de la curva de la concentración frente al tiempo (AUC) del fármaco en el ensayo de disolución in vitro en relación a la composición control que consiste en una cantidad equivalente del fármaco en la forma de solubilidad mejorada pero sin polímero. (El cálculo de una AUC es un procedimiento bien conocido en la técnica farmacéutica y se describe, por ejemplo, en Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics," ACS Monograph 185 (1986).) Más específicamente, en el entorno de uso, la composición de fármaco de baja solubilidad y polímero proporciona una AUC para cualquier periodo de 90 minutos desde aproximadamente 0 a aproximadamente 270 minutos después de la introducción al entorno de uso que es al menos 1.25 veces la de la composición control que se ha descrito anteriormente. Preferiblemente, la AUC proporcionada por la composición es al menos 2 veces, más preferiblemente al menos 3 veces la de la composición control. Un ensayo in vitro típico para evaluar la concentración potenciada de fármaco en solución acuosa se puede realizar (1 ) añadiendo con agitación una cantidad suficiente de composición control, es decir, la forma de solubilidad mejorada del fármaco sola, al medio de ensayo in vitro, tal como una solución MFD, PBS, o de tampón intestinal simulado, para lograr la concentración de equilibrio del fármaco; (2) en un ensayo separado, añadiendo con agitación una cantidad suficiente de composición de ensayo {por ejemplo, la composición que comprende la combinación del fármaco en una forma de solubilidad mejorada y el polímero inhibidor de la precipitación) en el mismo medio de ensayo, de forma que si se disuelve todo el fármaco, la concentración teórica fármaco sobrepasaría la concentración de equilibrio del fármaco por un factor de al menos 2, y preferiblemente por un factor de al menos 10; y (3) comparando la MDC y/o AUC acuosa medida de la composición de ensayo en el medio de ensayo con la concentración de equilibrio, y/o con la AUC acuosa de la composición control. Al realizar tal ensayo de disolución, la cantidad de composición de ensayo o composición control usada es una cantidad tal que si se disuelve todo el fármaco, la concentración del fármaco sería al menos 2 veces, preferiblemente al menos 10 veces, y mucho más preferiblemente al menos 100 veces la de la concentración de equilibrio. Como alternativa, también se puede usar un ensayo de permeación de membrana in vitro para determinar si la composición que comprende el polímero inhibidor de la precipitación proporciona potenciación de la concentración en relación a la composición control. En este ensayo, que se ha descrito anteriormente, la composición se pone en, se disuelve en, se suspende en, o de lo contrario, se suministra a la solución acuosa para formar una solución de suministro. Un ensayo de permeación de membrana in vitro típico para evaluar las composiciones de la invención se puede realizar (1 ) administrando una cantidad suficiente de composición de ensayo (es decir, la forma del fármaco de solubilidad mejorada con polímero inhibidor de la precipitación) a una solución de suministro, de forma que si todo el fármaco se disuelve, la concentración teórica del fármaco sobrepasaría la concentración de equilibrio del fármaco por un factor de al menos 2; (2) en un ensayo separado, añadiendo una cantidad suficiente de composición control (es decir, la forma de solubilidad mejorada del fármaco sola) a una cantidad equivalente de medio de ensayo; y (3) determinando si el flujo máximo medido del fármaco proporcionado por la composición de ensayo es al menos 1.25 veces el proporcionado por la composición control. La forma de solubilidad mejorada y el polímero inhibidor de precipitación, cuando se dosifica a un entorno de uso acuoso, proporciona un flujo máximo de fármaco en el ensayo anterior que es al menos aproximadamente 1.25 veces el flujo máximo proporcionado por la composición control. Preferiblemente, el flujo máximo proporcionado por la composición de ensayo es al menos aproximadamente 1.5 veces, más preferiblemente al menos aproximadamente 2 veces, e incluso más preferiblemente al menos aproximadamente 3 veces el proporcionado por la composición control. Los núcleos de liberación sostenida de esta realización comprenden una combinación de una forma de solubilidad mejorada del fármaco y un polímero inhibidor de la precipitación. "Combinación", como se usa en este documento, significa que la forma de solubilidad mejorada y polímero inhibidor de la precipitación puede estar en contacto físico entre sí o en estrecha proximidad, pero sin la necesidad de mezclarse físicamente. Por ejemplo, cuando el núcleo de liberación sostenida comprende múltiples capas, una o más capas pueden comprender la forma de solubilidad mejorada y una o más capas diferentes comprenden el polímero inhibidor de la precipitación. Otro ejemplo puede constituir un núcleo revestido en el que la forma de solubilidad mejorada del fármaco o el polímero inhibidor de la precipitación, o ambos, pueden estar presentes en el núcleo, y el revestimiento puede comprender la forma de solubilidad mejorada o el polímero inhibidor de la precipitación, o ambos. Como alternativa, la combinación puede estar en forma de una simple mezcla física seca en la que la forma de solubilidad mejorada y el polímero inhibidor de la precipitación se mezclan en forma particulada, y en la que las partículas de cada uno, sin tener en cuanta el tamaño, mantienen las mismas propiedades físicas individuales que presentan en masa. Se puede usar cualquier procedimiento convencional usado para mezclar el polímero y el y fármaco juntos, tal como mezcla física y granulación en seco o en húmedo. La combinación de la forma de solubilidad mejorada y del polímero inhibidor de la precipitación se puede preparar mezclando en seco o en húmedo el fármaco o la mezcla de fármaco con el polímero inhibidor de la precipitación para formar la composición. Los procedimientos de mezclado incluyen procedimientos físicos, así como granulación en húmedo y procedimientos de revestimiento.

Por ejemplo, los procedimientos de mezclado incluyen el mezclado por convección, mezclado por cizalladura, o mezclado por difusión. El mezclado por convección implica mover una masa relativamente grande de masa de material desde una parte de un lecho de polvo a otra, por medio de cuchillas o palas, tornillo giratorio, o una inversión del lecho de polvo. El mezclado por cizalladura sucede cuando se forman planos de deslizamiento en el material que se tiene que mezclar. El mezclado por difusión implica un intercambio de posición de partículas únicas. Estos procedimientos de mezclado se pueden realizar usando un equipamiento en modo discontinuo o continuo. Los mezcladores por volteo (por ejemplo, en uve) son un equipamiento usado comúnmente para el procesamiento discontinuo. El mezclado continuo se puede usar para mejorar la uniformidad de la composición. También se puede emplear la molienda para preparar las composiciones de la presente invención. La molienda es el procedimiento mecánico para reducir el tamaño de la partícula de sólidos (trituración). Debido a que en algunos casos la molienda puede alterar la estructura cristalina y producir cambios químicos en algunos materiales, las condiciones de la molienda se eligen generalmente para que no alteren la forma física del fármaco. Los tipos de equipamiento de molienda más comunes son los molinos de cuchillas rotatorias, de martillos, de rodillos y de energía de fluido. La elección del equipamiento depende de las características de los ingredientes en la forma del fármaco (por ejemplo, blandos, abrasivos, o UÜIL-III friables). Las técnicas de molienda en húmedo o en seco se pueden elegir para varios de estos procedimientos, también dependiendo de las características de los ingredientes (por ejemplo, estabilidad del fármaco en disolvente). El procedimiento de molienda puede servir de forma simultánea como un procedimiento de mezclado si los materiales de suministro son heterogéneos. Los procedimientos convencionales de mezclado y de molienda adecuados para usar en la presente invención se analizan más detalladamente en Lachman, y col., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (3d Ed. 1986). Los componentes de las composiciones de esta invención también se pueden combinar para procedimientos de granulado en seco o en húmedo. En una realización preferida, la combinación comprende partículas de la forma de solubilidad mejorada del fármaco revestidas al menos parcialmente con un polímero inhibidor de la precipitación. Las partículas pueden ser cristales de fármaco, o partículas de alguna otra forma de solubilidad mejorada tal como fármaco amorfo o un complejo de ciclodextrina. Esta realización encuentra particularmente utilidad cuando se desea proporcionar absorción del fármaco en el intestino, particularmente en el colon. Sin desear quedar limitados por la teoría, cuando el polímero y el fármaco se liberan en el entorno de uso intestinal, el polímero puede comenzar a disolverse y gelificar antes de la disolución del fármaco. De esta manera, cuando el fármaco se disuelve en el entorno de uso intestinal, el fármaco disuelto se encuentra inmediatamente con polímero disuelto rodeando el fármaco disuelto. Esto tiene la ventaja de evitar la aglomeración del fármaco, reduciendo por tanto la velocidad de precipitación del fármaco. El polímero se puede revestir alrededor de los cristales del fármaco usando cualquier procedimiento convencional. Un procedimiento preferido es un procedimiento de secado por pulverización. El término secado por pulverización se usa convencionalmente y en líneas generales se refiere a procedimientos que implican dispersar mezclas o suspensiones líquidas en pequeñas gotas (pulverización) y retirar rápidamente el disolvente de las gotas en un recipiente donde hay una gran fuerza motriz de evaporación del disolvente. Para revestir las partículas del fármaco mediante secado por pulverización, primero se forma una suspensión de partículas del fármaco y polímero disuelto en un disolvente. Las cantidades relativas de fármaco suspendidas en el disolvente y polímero disuelto en el disolvente se eligen para producir la proporción de fármaco a polímero deseada en las partículas resultantes. Por ejemplo, si se desea una partícula que tenga una proporción de fármaco a polímero de 0.33 (25% en peso de fármaco), entonces la solución de pulverización comprende 1 parte de partículas de fármaco y 3 partes de polímero disuelto en el disolvente. El contenido total de sólidos de la solución de pulverización es preferiblemente lo suficientemente elevado para que la solución de pulverización de como resultado una producción eficaz de las partículas. El contenido total de sólidos se refiere a la cantidad de fármaco sólido, polímero disuelto y otros excipientes disueltos en el disolvente. Por UuülH ejemplo, para formar una solución de pulverización que tenga una 5% en peso de contenido de sólidos disueltos y que da como resultado una partícula que tiene un 25% en peso de carga de fármaco, la solución de pulverización comprendería un 1.25% en peso de fármaco, 3.75% en peso de polímero y 95% en peso de disolvente. Para lograr un buen rendimiento, la solución de pulverización preferiblemente tiene un contenido en sólidos de al menos 3% en peso, más preferiblemente al menos 5% en peso, e incluso más preferiblemente al menos 10% en peso. Sin embargo, el contenido de sólidos disueltos no debe ser demasiad elevado, ni la solución de pulverización demasiado viscosa para pulverizar eficazmente en pequeñas gotas. El disolvente se elige basándose en las siguientes características: (1 ) el fármaco es insoluble o solamente ligeramente soluble en el disolvente; (2) el polímero es soluble en el disolvente; y (3) el disolvente es relativamente volátil. Preferiblemente, la solubilidad del fármaco en el disolvente es menos del 5% en peso de la cantidad de fármaco suspendido en la solución de pulverización, más preferiblemente menos del 1 % en peso de la cantidad de fármaco suspendido en la solución de pulverización, e incluso más preferiblemente menos del 0.5% en peso de la cantidad de fármaco suspendida en la solución de pulverización. Por ejemplo, si la solución de pulverización contiene un 10% en peso de fármaco, el fármaco preferiblemente tiene a solubilidad de menos del 0.5% en peso, más preferiblemente menos del 0.1 % en peso, e incluso más preferiblemente menos del 0.05% en peso en el disolvente. Los disolventes preferidos incluyen alcoholes tal como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, y butanol; cetonas tal como acetona, metil etil cetona y metil ¡so- butil cetona; esteres tal como acetato de etilo y propilacetato; y otros disolventes diversos tal como acetonitrilo, cloruro de metileno, tolueno, THF, esteres cíclicos, y 1 ,1 ,1-tricloroetano. Las mezclas de disolventes también se pueden usar, como se pueden usar mezclas con agua mientras que el polímero sea lo suficientemente soluble para hacer practicable el procedimiento de secado por pulverización y mientras que el fármaco sea lo suficientemente insoluble para quedar en suspensión y no disuelto. En algunos casos puede ser deseable añadir una pequeña cantidad de agua para ayudar a la solubilidad del polímero en la solución de pulverización. El secado por pulverización para formar revestimientos de polímero alrededor de partículas de fármaco se conoce bien, y se describe en, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos N° 4,767,789, la Patente de Estados Unidos N° 5,013,537, y la solicitud de patente publicada de Estados Unidos 2002/0064108A1 , incorporadas en este documento por referencia. Como alternativa, el polímero se puede revestir alrededor de los cristales del fármaco usando un pulverizador de disco rotatorio, como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 4,675,140, incorporada en este documento por referencia. Como alternativa, el polímero inhibidor de la precipitación se puede pulverizar sobre las partículas de fármaco en un mezclador de gran cizalladura o un lecho fluido.

La cantidad de polímero inhibidor de la precipitación puede variar ampliamente. En general, la cantidad de polímero inhibidor de la precipitación es suficiente para proporcionar potenciación de la concentración del fármaco en relación a una composición control, que consiste en el fármaco solo, como se ha descrito anteriormente. La proporción del peso de la forma de solubilidad mejorada al polímero inhibidor de la precipitación puede estar en el intervalo de 0.01 a 100. Se logran buenos resultados generalmente cuando la proporción del peso de polímero a fármaco es al menos 0.33 (al menos 25% en peso de polímero), más preferiblemente al menos 0.66 (al menos 40% en peso de polímero), e incluso más preferiblemente al menos 1 (al menos 50% en peso de polímero). Sin embargo, ya que se desea limitar el tamaño de la forma de dosificación, la cantidad de polímero inhibidor de la precipitación puede ser menos de la cantidad que proporciona el mayor grado de potenciación de concentración.

Revestimiento entérico El núcleo de liberación sostenida está revestido con un revestimiento entérico, de forma que el núcleo de liberación sostenida no comienza a liberar el fármaco, o al menos una parte sustancial del fármaco del núcleo de liberación sostenida, en el estómago. Con "revestimiento entérico" se quiere decir un revestimiento resistente a ácidos que se mantiene intacto y no se disuelve a pH de menos de aproximadamente 4. El revestimiento entérico rodea el núcleo de liberación sostenida, de forma que el núcleo no se Un lil i disuelve o se erosiona en el estómago, y el núcleo de liberación sostenida no comienza a liberar cantidades sustanciales de fármaco. El revestimiento entérico puede incluir un polímero de revestimiento entérico. Los polímeros de revestimiento entérico generalmente son poliácidos que tienen un pKa de aproximadamente 3 a 5. Los ejemplos de polímeros de revestimiento entérico incluyen: derivados de celulosa, tal como celulosa acetato ftalato, celulosa acetato trimelitato, hidroxipropil metil celulosa acetato succinato, celulosa acetato succinato, carboxi metil etil celulosa, metilcelulosa ftalato, y etilhidroxi celulosa ftalato; polímeros de vinilo, tal como polivinil acetato ftalato, copolímero de acetato de vinilo-maleico anhídrido; poliacrilatos; y polimetacrilatos tal como copolímero de metil acrilato-ácido metacrílico, copolímero de metacrilato-ácido metacrílico-octil acrilato; y copolímero de estireno-maleico mono-éster. Estos se pueden usar solos o en combinación, o junto con otros polímeros que aquellos que se han mencionado anteriormente. Una clase de materiales de revestimiento preferidos son el copolímero farmacéuticamente aceptable de ácido metacrílico que son copolímeros, de carácter aniónico, basados en ácido metacrílico y metil metacrilato, que tienen por ejemplo una proporción de grupos carboxilo libres: grupos carboxilo metil-esterificados de 1 :3, por ejemplo alrededor de 1 :1 ó 1 :2, y con un peso molecular medio de 135.000 dalton. Algunos de estos polímeros se conocen y se comercializan como polímeros entéricos, teniendo por ejemplo una solubilidad en medio acuoso a pH 5.5 y por encima, tal como los polímeros entéricos disponibles en el mercado EUDRAGIT, tal como Eudragit L 30, un polímero catiónico sintetizado a partir de dimetilaminoetil metacrilato, Eudragit S y Eudragit NE. El revestimiento puede incluir plastificantes convencionales, incluyendo dibutil ftalato; dibutil sebacato; dietil ftalato; dimetil ftalato; trietil citrato; bencilo benzoato; butilo y glicol esteres de ácidos grasos; aceite mineral; ácido oleico; ácido esteárico; alcohol cetílico; alcohol estearílico; aceite de ricino; aceite de trigo; aceite de coco; y aceite de alcanfor; y otros excipientes tal como agentes antiadherentes, emolientes, etc. Como plastificantes se prefieren especialmente trietil citrato, aceite de coco y dibutil sebacato. Típicamente, el revestimiento puede incluir de aproximadamente un 0.1 a aproximadamente un 25% en peso de plastificante y de aproximadamente un 0.1 a aproximadamente un 10% en peso de agente antiadherente. El revestimiento entérico también puede incluir materiales insolubles, tal como derivados de alquil celulosa tal como etil celulosa, polímeros entrecruzados tal como copolímero de estireno-divinilbenceno, polisacáridos que tienen grupos hidroxilo tal como dextrano, derivados de celulosa que se tratan con agentes de entrecruzamiento bifuncionales tal como epiclorohidrina, diclorohidrina, 1 ,2-, 3,4-diepoxibutano, etc. El revestimiento entérico también pues incluir almidón y/o dextrina. El revestimiento entérico se puede aplicar al núcleo de liberación sostenida disolviendo o suspendiendo los materiales de revestimiento entérico en un disolvente adecuado. Los ejemplos de disolventes adecuados para usar en la aplicación de un revestimiento incluyen alcoholes, tal como metanol, etanol, isómeros de propanol e isómeros de butanol; cetonas, tal como acetona, metiletil cetona y metil isobutil cetona; hidrocarburos, tal como pentano, hexano, heptano, ciciohexano, metilciclohexano, y octano; éteres, tal como metil terc-butil éter, etil éter y etilenglicol monoetil éter; clorocarbonos, tal como cloroformo, dicloruro de metileno y dicloruro de etileno; tetrahidrofurano; dimetiisulfóxido; ?/-metil pirrolidinona; acetonitrilo; agua; y mezclas de los mismos. El revestimiento se puede realizar por técnicas convencionales, tal como por revestidores de bandeja, granuladores rotatorios y revestidores de lecho fluidizado tal como pulverización superior, pulverización tangencial o pulverización inferior (revestimiento Würster). Una solución de revestimiento preferida consiste en aproximadamente un 40% en peso de Eudragit L30-D55 y un 2.5% en peso de trietilcitrato en aproximadamente un 57.5% en peso de agua. Esta solución de revestimiento entérico se puede revestir sobre el núcleo usando un revestidor por lavado o cualquier otro procedimiento de revestimiento adecuado previamente descrito.

Liberación inmediata La forma de dosificación de liberación controlada también comprende una parte de liberación inmediata que comprende el fármaco de baja solubilidad. Con "parte de liberación inmediata" se quiere decir en líneas generales que se puede liberar una parte del fármaco en las dos horas o menos después de la administración. La "administración" a un entorno de uso significa, cuando el entorno de uso in vivo es el tracto Gl, suministro por ingestión o deglución o por otro medio para suministrar la forma de dosificación. Cuando el entorno de uso es in vitro, la "administración" se refiere a la colocación o el suministro de la forma de dosificación al medio de ensayo in vitro. La forma de dosificación puede liberar un 70% en peso del fármaco presente inicialmente en la parte de liberación inmediata de la forma de dosificación en las dos horas o menos después de la introducción al entorno de uso gástrico. Preferiblemente, la forma de dosificación libera al menos un 80% en peso durante las primeras dos horas, y mucho más preferiblemente, al menos un 90% en peso del fármaco inicialmente en la parte de liberación inmediata de la forma de dosificación durante las primeras dos horas después de administrar la forma de dosificación a un entorno de uso. La liberación inmediata del fármaco se puede conseguir por cualquier medio conocido en la técnica farmacéutica, incluyendo revestimientos, capas, polvos, multiparticulados o granulos de liberación inmediata. En la forma de dosificación de la presente invención se puede usar prácticamente cualquier medio que proporcione liberación inmediata del fármaco conocido en la técnica farmacéutica. En una realización, el fármaco en la parte de liberación inmediata está en forma de un revestimiento de liberación inmediata que rodea el núcleo de liberación sostenida con revestimiento entérico. El fármaco, en la parte de liberación inmediata, se puede combinar con un polímero soluble en agua o dispersable en agua, tal como HPC, HPMC, HEC, PVP, y similares. El revestimiento se puede formar usando procedimientos de revestimiento basados en disolvente, procedimientos de revestimiento de polvo, y procedimientos de revestimiento de fusión en caliente, todos bien conocidos en la técnica. En los procedimientos basados en disolvente, el revestimiento se hace formando primero una solución o suspensión que comprende el disolvente, el fármaco, el polímero de revestimiento y aditivos de revestimiento opcionales. Preferiblemente, el fármaco se suspende en el disolvente de revestimiento. Los materiales de revestimiento se pueden disolver completamente en el disolvente de revestimiento, o solamente dispersarse en el disolvente como una emulsión o suspensión o cualquiera entre esas dos. Las dispersiones de látex, incluyendo las dispersiones de látex acuosas, son un ejemplo específico de una emulsión o suspensión que puede ser útil como una solución de revestimiento. El disolvente usado para la solución es inerte, en el sentido de que no reacciona con o degrada el fármaco, y es farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, el disolvente es un líquido a temperatura ambiente. Preferiblemente, el disolvente es un disolvente volátil. Con "disolvente volátil" se quiere decir que el material tiene un punto de ebullición de menos de aproximadamente 150°C a presión ambiental, aunque se pueden usar pequeñas cantidades de disolventes con puntos de ebullición mayores y se pueden seguir obteniendo resultados aceptables.

Los ejemplos de disolventes adecuados para usar en la aplicación de un revestimiento a un núcleo de liberación sostenida con revestimiento entérico incluyen alcoholes, tal como metanol, etanol, isómeros de propanol e isómeros de butanol; cetonas, tal como acetona, metiletil cetona y metil isobutil cetona; hidrocarburos, tal como pentano, hexano, heptano, ciciohexano, metilciclohexano, octano y aceite mineral; éteres, tal como metil terc-butil éter, etil éter y etilenglicol monoetil éter; clorocarbonos, tal como cloroformo, dicloruro de metileno y dicloruro de etileno; tetrahidrofurano; dimetiisulfóxido; A/-metil pirrolidinona; acetonitrilo; agua; y mezclas de los mismos. La formulación de revestimiento también puede incluir aditivos para promover las características de liberación inmediata deseadas o para facilitar la aplicación o mejorar la durabilidad o estabilidad del revestimiento. Los tipos de aditivos incluyen plastificantes, formadores de poros, y emolientes. Los ejemplos de aditivos de revestimiento adecuados para usar en las composiciones de la presente invención incluyen plastificantes, tal como aceites minerales, vaselina, alcoholes lanolínicos, polietilenglicol, polipropilenglicol, trietil citrato, sorbitol, trietanol amina, dietil ftalato, dibutil ftalato, aceite de ricino, triacetina y otros conocidos en la técnica; emulsionantes, tal como polisorbate-80; formadores de poros, tal como polietilenglicol, polivinil pirrolidona, óxido de polietileno, hidroxietil celulosa e hidroxipropilmetil celulosa; y emolientes, tal como dioxido de silicona coloidal, talco y almidón de maíz. En una realización, el fármaco se suspende en una formulación de revestimiento disponible en el mercado, tal como Opadry® clear (disponible en Colorcon, Inc., WestPoint, PA). El revestimiento se realiza de una manera convencional, típicamente por inmersión, revestimiento en lecho de fluido, revestimiento por pulverización, o revestimiento en bandeja. El revestimiento de liberación inmediata también se puede aplicar usando técnicas de revestimiento de polvo bien conocidas en la técnica. En estas técnicas, el fármaco se mezcla con excipientes y aditivos de revestimiento opcionales, para formar una composición de revestimiento de liberación inmediata. Después, esta composición se puede aplicar usando fuerzas de compresión, tal como en una prensa de comprimido. El revestimiento también se puede aplicar usando una técnica de revestimiento por fusión en caliente. En este procedimiento, una mezcla fundida que comprende el fármaco y los excipientes y aditivos de revestimiento opcionales, se forma y después se pulveriza sobre el núcleo de liberación sostenida con revestimiento entérico. Típicamente, the el revestimiento fundido por calor se aplica en un lecho fluidizado equipado con un ensamblaje de pulverizador superior. En otra realización, la parte de liberación inmediata primero se forma en un polvo, multiparticulados o granulos de liberación inmediata que se combinan con el núcleo de liberación sostenida con revestimiento entérico. Los polvos, multiparticulados, o granulos de liberación inmediata se pueden combinar con el núcleo de liberación sostenida con revestimiento entérico en una cápsula. En un aspecto, la composición de liberación inmediata consiste esencialmente en el fármaco. En otro aspecto, la composición de liberación inmediata comprende excipientes opcionales, tal como aglutinantes, agentes estabilizantes, diluyentes, desintegrantes, y tensioactivos. Tales polvos de liberación inmediata se pueden formar por cualquier procedimiento convencional para combinar el fármaco y los excipientes. Los procedimientos ejemplares incluyen la granulación en húmedo y en seco. Además del fármaco, la parte de liberación inmediata puede incluir otros excipientes para ayudar a formular la parte de liberación inmediata. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed. 2000). Los ejemplos de otros excipientes incluyen desintegrantes, agentes de porosidad, materiales de matriz, cargas, diluyentes, lubricantes, emolientes, y similares, tal como aquellos que se han descrito previamente.

Realizaciones ejemplares En una realización, la forma de dosificación comprende una parte de liberación inmediata y un núcleo de liberación sostenida con revestimiento entérico, en el que el núcleo de liberación sostenida está en forma de un dispositivo de matriz de liberación controlada y la parte de liberación inmediata está en forma de un revestimiento de liberación inmediata. Con referencia a la FIG. 1 , en un aspecto, la forma de dosificación 10 está en forma de un comprimido de matriz 12 que comprende el fármaco (opcionalmente en forma de solubilidad mejorada) que está revestido de un TÍJTÍ revestimiento entérico 14. Un revestimiento de liberación inmediata 16 que comprende el fármaco y los excipientes opcionales, como se ha analizado anteriormente, rodea el revestimiento entérico 14. El revestimiento de liberación inmediata 16 se puede recubrir opcionalmente con un revestimiento convencional (no se muestra en la FIG. 1 ). Como alternativa, la forma de dosificación comprende una parte de liberación inmediata y un núcleo de liberación sostenida con revestimiento entérico, mostrado de forma esquemática como la forma de dosificación 20 en la FIG. 2. El núcleo de liberación sostenida 22 está en forma de un dispositivo de matriz de liberación controlada revestido con un revestimiento entérico 23, y la parte de liberación inmediata está en forma de una capa de liberación inmediata 24 asociada con el dispositivo de matriz. Con asociado se quiere decir que la capa de liberación inmediata que comprende el fármaco 24 es adyacente o está sustancialmente en contacto con el dispositivo de matriz de liberación controlada con revestimiento entérico 22. La capa de liberación inmediata 24 también se pueden separar del dispositivo de matriz de liberación controlada por una capa intermedia (no se muestra en la FIG. 2) que comprende un aglutinante o diluyente, como se conoce en la técnica. La forma de dosificación 20 opcionalmente puede revestirse con un revestimiento convencional 26. En otra realización, la forma de dosificación comprende una parte de liberación inmediata y un núcleo de liberación sostenida con revestimiento entérico, mostrado de forma esquemática como la forma de dosificación 30 en la FIG. 3. El núcleo de liberación sostenida está en forma de un dispositivo osmótico de liberación controlada 32 que tiene un revestimiento entérico 34 y la parte de liberación inmediata está en forma de un revestimiento de liberación inmediata 36. El dispositivo osmótico de liberación controlada 32 comprende un núcleo 33, un revestimiento 35, y un puerto de suministro 37. El núcleo puede ser una composición única, o puede consistir de varias capas, incluyendo capas que comprenden el fármaco en una forma de solubilidad mejorada y capas de gran hinchamiento para extrudir el fármaco al entorno de uso. El revestimiento de liberación inmediata 36 opcionalmente se puede revestir con un revestimiento convencional (no mostrado en la FIG. 3). En otra realización, la forma de dosificación está en forma de una cápsula, la cápsula, mostrada de forma esquemática como una forma de dosificación 40 en la FIG. 4. La cápsula comprende (1 ) al menos un dispositivo de liberación sostenida con revestimiento entérico 42, tal como un dispositivo de matriz de liberación inmediata o un dispositivo osmótico de liberación controlada, que comprende el fármaco (opcionalmente en una forma de solubilidad mejorada), y (2) una composición de liberación inmediata 44. En esta realización, el dispositivo de liberación sostenida 42 que comprende el fármaco y la composición de liberación inmediata 44 se hacen primero usando procedimientos conocidos en la técnica, y después se pueden combinar, tal como poniéndolos en una cápsula adecuada, tal como una cápsula de gelatina dura o una cápsula de gelatina blanda, bien conocidas en la técnica (véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20a ed. 2000)). En una realización, el núcleo de liberación sostenida está en forma de un dispositivo de matriz de liberación controlada que se ha descrito previamente. En otra realización, el núcleo de liberación sostenida está en forma de un dispositivo osmótico de liberación controlada que se ha descrito previamente. La composición de liberación inmediata 44 puede ser simples partículas del fármaco activo solas, o se puede combinar con excipientes opcionales, de forma que esté en forma de un polvo, granulos, o multiparticulados, como se ha descrito previamente.

Cantidades de fármaco y administración La cantidad relativa de fármaco en la parte de liberación inmediata y la parte de liberación sostenida puede ser como se desea para obtener niveles de fármaco en sangre deseados. En realizaciones ejemplares, la capa de liberación inmediata puede contener de aproximadamente un 20 a un 80% en peso del fármaco activo en la forma de dosificación, mientras que el núcleo de liberación sostenida puede contener de aproximadamente un 80% en peso a aproximadamente un 20% en peso del fármaco activo en la forma de dosificación. Las formas de dosificación se administran de forma oral. Las formas de dosificación preferiblemente se administran en el estado postpandrial para maximizar la retención gástrica de la forma de dosificación y para aumentar el tiempo durante el cual la concentración del fármaco en la sangre (suero o plasma) es mayor que la concentración terapéuticamente eficaz del fármaco. Los inventores han observado que, en general, los tiempos de retención gástrica de núcleos grandes cuando se administran en el estado postpandrial están en el intervalo de aproximadamente 2 a 8 horas; por el contrario, los tiempos de retención gástrica cuando se administra en el estado de ayunas están en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 horas. Otras características y realizaciones de la invención se harán evidentes a partir de los siguientes ejemplos que se dan para ilustrar la invención más que para limitar su alcance pretendido.

EJEMPLOS Formas de Solubilidad Mejorada de Zíprasidona Se realizaron ensayos de disolución de microcentrífuga para evaluar la forma cristalina de clorhidrato de sal de ziprasidona para verificar si era una forma de solubilidad mejorada de ziprasidona. Para este ensayo, se añadió una cantidad suficiente del clorhidrato de ziprasidona monohidrato a un tubo de ensayo de microcentrífuga, de forma que la concentración de ziprasidona hubiera sido 200 µgA/ml, si se hubiera disuelto toda la ziprasidona. Los ensayos se procesaron por duplicado. Los tubos se colocaron en una cámara de temperatura controlada a 37°C, y se añadió 1.8 ml de solución MFD a pH 6.5 y 290 mOsm/kg a cada tubo respectivo. Las muestras se mezclaron rápidamente usando un mezclador vórtex durante aproximadamente 60 segundos. Las muestras se centrifugaron a 13.000 G a 37°C durante 1 minuto antes de recoger una muestra. Después se muestreó la solución sobrenadante resultante y se diluyó 1 :5 (por volumen) con metanol. Las muestras se analizaron por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) con una absorbancia UV de 315 nm usando una columna Zorbax RxC8 Reliance y una fase móvil que consistía en acetonitrilo 55% (dihidrogenofosfato de potasio 50 mM, pH 6.5)/45%. La concentración del fármaco se calculó comparando la absorbancia UV de las muestras con la absorbancia de patrones de fármaco. Los contenidos de cada tubo se mezclaron en el mezclador vórtex y se dejaron estar sin perturbaciones a 37°C hasta que se tomó la siguiente muestra. Se recogieron las muestras en los minutos 4, 10, 20, 40, 90, y 1200 después de la administración a la solución MFD. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Se realizó un ensayo similar con la base libre de ziprasidona cristalina como control, y se añadió una cantidad suficiente de material de forma que la concentración del compuesto hubiera sido 200 µgA/ml si se hubiera disuelto toda la ziprasidona.

CUADRO 1 Las concentraciones de ziprasidona obtenidas en estos ensayos se usaron para determinar la máxima concentración disuelta de ziprasidona ("MDC90") y el área bajo la curva de la concentración frente al tiempo ("AUCgo") durante los noventa minutos iniciales. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

CUADRO 2 Estos resultados muestran que el clorhidrato de ziprasidona monohidrato proporcionó un MDCgo que era 11 veces la proporcionada por la base libre, y una AUC90 that que era 14 veces la proporcionada por la base libre. Por tanto, la forma de sal clorhidrato es una forma de solubilidad mejorada de ziprasidona. Cristales de Ziprasidona Revestidos con Polímeros Inhibidores de la Precipitación Se prepararon cristales de ziprasidona revestidos que comprendían un 35% de clorhidrato de ziprasidona monohidrato activo revestidos con el polímero inhibidor de la precipitación, HPMCAS-H, del siguiente modo. Primero se formó una suspensión de polvo disolviendo HPMCAS (AQOAT calidad HG de Shin Etsu, Tokyo, Japón) en acetona en un recipiente equipado con un mezclador montado en la parte superior. Después se añadieron las partículas cristalinas de clorhidrato de ziprasidona monohidrato, que tenían un tamaño de partícula de aproximadamente 10 µm, a la solución de polímero y la mezcla continuó con un mezclador montado en la parte superior. La composición consistía de un 3.97% en peso de partículas cristalinas de clorhidrato de ziprasidona monohidrato suspendidas en un 6.03% en peso de HPMCAS, y un 90% en peso de acetona. Después se usó una bomba de recirculación (bomba de diafragma activada por aire Yamada modelo NDP-5FST) para transferir la suspensión a un mezclador de gran cizalladura en línea (mezclador de gran cizalladura en línea Bematek modelo LZ-150-6-PB) donde una serie de cabezales de cizalladura de rotor/estator disolvieron cualquier aglomeración de cristal de fármaco remanente. El mezclador de gran cizalladura se hizo funcionar con un ajuste de 3500 ± 500 rpm durante 45-60 minutos por 20 kg de solución. La presión de la bomba de recirculación era 0.24 ± 0.07 mPa. Después, la suspensión se bombeó usando una bomba de alta presión a un secador por pulverización (un Secador por Pulverización Portátil Niro tipo XP con un Recipiente de Proceso de Suministro Líquido ("PSD-1 ")), equipado con una boquilla de presión (Boquilla y Cuerpo de Presión de Sistemas de Pulverización — SK 74-20). El PSD-1 estaba equipado con una cámara de extensión de 175.26 cm. La cámara de extensión se añadió al secador por pulverización para aumentar la longitud vertical del secador. La longitud añadida aumentó el tiempo de permanencia dentro del secador, lo que permitió que el producto se secara antes de alcanzar la parte angulada del secador por pulverización. El secador por pulverización también estaba equipado con una placa de difusión de acero inoxidable 316 con orificios perforados de 16 cm, teniendo un 1 % de área abierta. Esta pequeña área abierta dirigió el flujo del gas de secado para minimizar la recirculación del producto dentro del secador por pulverización. La boquilla estaba al mismo nivel que la placa de difusión durante la operación. La suspensión se suministró a la boquilla a aproximadamente 285 g/min con una presión de aproximadamente 2.07 MPa. El sistema de bomba incluía un amortiguador de vibraciones para minimizar la vibración en la boquilla. El gas de secado (por ejemplo, nitrógeno) se suministró a la placa de difusión con un caudal de 1850 g/min, y una temperatura de entrada de 140°C. El disolvente evaporado y el gas de secado húmedo salieron del secador por pulverización a una temperatura de 40°C. Los cristales revestidos formados por este procedimiento se recogieron en un ciclón, después se volvieron a secar usando un secador de bandeja por convección de pase único Gruenberg funcionando a 40°C durante 4 horas. Las propiedades de los cristales recubiertos después de volverlos a secar eran las siguientes: Los cristales de ziprasidona revestidos se evaluaron in vitro usando un ensayo de permeabilidad de membrana. Se obtuvo una membrana de polipropileno microporosa Accurel® PP 1 E de Membrana GmbH (Wuppertal, Germany). La membrana se lavó en alcohol isopropílico y se aclaró en metanol en un baño de sonicación durante 1 minuto a temperatura ambiente, y después se dejó secar al aire a temperatura ambiente. Después se trató el lado de suministro de la membrana con plasma para convertirlo en hidrófilo poniendo una muestra de la membrana en una cámara de plasma. La atmósfera de la cámara de plasma se saturó con vapor de agua a una presión de 73.33 MPa. Después se generó un plasma usando energía de radio frecuencia (RF) unido de forma inductiva en la cámara mediante electrodos anulares con un ajuste de potencia de 50 vatios durante 45 segundos. El ángulo de contacto de una gota de agua colocada en la superficie de la membrana tratada con plasma era 40°. El ángulo de contacto de una gota de agua colocada en el lado de permeado de la misma membrana era mayor de aproximadamente 1100 Se formó un depósito de permeado pegando una muestra de de la membrana tratada con plasma a un tubo de cristal que tenía un diámetro interno de aproximadamente 2.54 cm (1 pulgada) usando un pegamento basado en epoxi (LOCTITE® E-30CL HYSOL® de Henkel Loctite Corp, Rocky Hill, Connecticut). El lado de suministro de la membrana se orientó de forma que estaba en el lado externo del depósito de permeado, mientras que el lado permeable de la membrana se orientó de forma que estaba en el lado interno del depósito. El área de membrana eficaz de la membrana en el depósito de permeado era aproximadamente 4.9 cm2. El depósito de permeado se puso en a depósito de suministro de cristal. El depósito de suministro estaba equipado con una barra agitadora magnética y el depósito se puso en una placa de agitación y la velocidad de agitación se ajustó a 100 rpm durante el ensayo. El dispositivo se puso en una cámara mantenida a 37°C durante la duración del ensayo. Otros detalles del dispositivo y protocolos de ensayo se presentan en la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° de Serie 60/557,897, en trámite junto con la presente, titulada "Method and Device for Evaluation of Pharmaceutical Compositions," presentada el 30 de marzo del 2004 (número de Expediente del mandatario PC25968), incorporada en este documento por referencia. Para formar la solución de suministro, se pesó una muestra de 1.39 mg de los cristales revestidos en el depósito de suministro. A esto se añadió 5 ml de solución MFD que se ha descrito previamente, que consiste en solución PBS que contiene ácido taurocólico sódico 7.3 Mm y 1.4 mM de 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina (NaTC/POPC al 0.5%). La concentración de ziprasidona en la solución de suministro hubiera sido 100 µgA/ ml, si se hubiera disuelto toda la ziprasidona. La solución de suministro se mezcló usando un mezclador vórtex durante 1 minuto. Antes de que la membrana contactara con la solución de suministro, se pusieron 5 ml de 60% en peso de decanol en decano en el depósito de permeado. El tiempo cero en el ensayo era cuando la membrana se puso en contacto con la solución de suministro. Se recogió una alícuota de 50 ml de la solución de permeabilidad en los tiempos indicados. Después se diluyeron las muestras en 250 ml IPA y se analizaron usando HPLC. Los resultados se muestran en el cuadro 3. Como un control, se repitió el ensayo de membrana usando una muestra de 0.5 mg de ziprasidona cristalina sola, de forma que la concentración del fármaco hubiera sido 100 µgA ml, si se hubiera disuelto todo el fármaco. Estos resultados también se dan en el cuadro 3.

CUADRO 3 El flujo máximo de fármaco a través de la membrana (en unidades de mgA/cm2-min) se determinó realizando un ajuste por mínimos cuadrados en los datos de la Tabla 3 de 0 a 60 minutos para obtener la inclinación, multiplicando la inclinación por el volumen de permeado (5 ml), y dividiendo por el área de membrana (4.9 cm2). Los resultados de este análisis se resumen en la Tabla 4, y muestran que los cristales de ziprasidona revestidos proporcionan un flujo inicial a través de la membrana que era 2 veces el proporcionado por la ziprasidona cristalina sola.

CUADRO 4 Formas de dosificación Forma de dosificación DF-1 La Forma de Dosificación DF-1 se prepara de la siguiente manera. Primero, se preparó un núcleo de liberación sostenida con revestimiento entérico que comprendía un núcleo de matriz de liberación sostenida que contenía cristales de clorhidrato de ziprasidona revestidos de polímero. Los cristales revestidos se fabricaron usando el procedimiento que se ha descrito previamente, y contenían un 35% en peso de ziprasidona activa revestida con HPMCAS-HF. Los comprimidos de matriz consistían en un 30% en peso de los cristales revestidos, un 29% en peso de lactosa secada por pulverización, un 40% en peso de PEO WSRN-10 (100.000 dalton), y 15 en peso de estearato de magnesio. Los comprimidos se prepararon mezclando primero los cristales revestidos, lactosa, y PEO en un mezclador en uve durante 20 minutos, moliendo usando un molino Fitzpatric M5A, y después mezclando en el mezclador en uve durante 20 minutos adicionales. Después se añadió el estearato de magnesio y la mezcla se volvió a mezclar durante 5 minutos. Los comprimidos se fabricaron usando una prensa F usando 381 mg de la mezcla usando herramientas con forma de comprimido oblongo con dimensiones de 0.76 centímetros por 1.52 centímetros. Los núcleos de comprimido se comprimieron a una dureza de aproximadamente 9.5 kp. El comprimido de matriz de liberación sostenida resultante contenía un total de 40 mg de ziprasidona activa y tenía una masa total de aproximadamente 380 mg. Después se revistió la DF-1 con un revestimiento entérico. La solución de revestimiento consistía en un 41.7% en peso de Eudragit L30-D55 y un 2.5% en peso de trietilcitrato en un 55.8% en peso de agua. Se aplicaron los revestimientos en un revestidor de bandeja LDCS-20. El peso del revestimiento era del 10% en peso del peso del núcleo sin revestimiento. El comprimido de matriz de liberación sostenida con revestimiento entérico resultante tenía una masa total de aproximadamente 419 mg.

Después, se aplica un revestimiento de liberación inmediata al núcleo de liberación sostenida entérico. Se forma una suspensión de revestimiento en acetona que contiene ziprasidona e hidroxipropil metil celulosa molidas a chorro. El fármaco y el polímero conjuntamente son un 2 a un 15% en peso de la suspensión. La suspensión se agita durante una hora y se filtra a través de un tamiz de 250 µm antes del uso para retirar cualquier partícula de polímero que podría potencialmente taponar la boquilla del pulverizador. Los núcleos de liberación sostenida con revestimiento entérico se revisten en un revestidor por lavado. Al concluir la pulverización, las formas de dosificación revestidas se secan en un secador de bandeja durante una hora a 40°C.

Ensayos de Liberación In Vitro Se realizó un ensayo de liberación in vitro del núcleo de liberación sostenida de DF-1 usando análisis directo del fármaco de la siguiente manera. Primero se puso un núcleo de liberación sostenida en un matraz dissoette tipo 2 USP agitado que contenía 900 ml de un medio de disolución de una solución de tampón intestinal simulado que consiste en NaH2P0 50 mM con un 2% en peso de lauril sulfato sódico a pH 7.5 y 37°C. En los matraces, el núcleo de liberación sostenida se puso en un soporte de malla para mantener la forma de dosificación alejado del fondo del matraz, de forma que todas las superficie se expusieron a la solución tampón en movimiento y las soluciones se agitaron usando palas a una velocidad de 75 rpm. Se tomaron muestra del medio de disolución en intervalos periódicos usando un dissoette de automuestreo VanKel VK8000 con reposición automática de solución receptora. Después, la concentración del fármaco disuelto en el medio de disolución se determina por HPLC con una absorbancia UV de 315 nm usando una columna Zorbax RxC8 Reliance y una fase móvil que consiste en acetonitrilo 55% (dihidrogenofosfato de potasio 50 mM, pH 6.5)/45%. La concentración del fármaco se calculó comparando la absorbancia UV de muestras con la absorbancia de patrones de fármaco. Después, la masa del fármaco disuelto en el medio de disolución se calculó a partir de la concentración del fármaco en el medio y el volumen del medio, y se expresó como un porcentaje de la masa del fármaco originalmente presente en la forma de dosificación. Los resultados se muestran en el cuadro 5. CUADRO 5 Los resultados muestran que el núcleo de liberación sostenida liberó un 90% en peso del fármaco durante las primeras cinco horas después de la administración al medio de ensayo in vitro. Los términos y expresiones que se han empleado en la anterior memoria descriptiva se usan en este documento como términos de descripción y no de limitación, y no hay intención, al usar tales términos y expresiones, de excluir equivalentes de las características mostradas y descritas o de partes de las mismas, se reconoce que el alcance de la invención se define y se limita solamente por las siguientes reivindicaciones.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una forma de dosificación que comprende: (a) una parte de liberación inmediata que comprende un fármaco de baja solubilidad, dicho fármaco de baja solubilidad tiene una proporción de dosis a solubilidad acuosa de al menos aproximadamente 100 ml; (b) un núcleo de liberación sostenida que comprende dicho fármaco de baja solubilidad, dicho núcleo de liberación sostenida está rodeado por un revestimiento entérico; en la que dicho núcleo de liberación sostenida es io suficientemente grande corno para ser retenido en el estómago durante un periodo de tiempo, dicho núcleo de liberación sostenida libera al menos 90% en peso de dicho fármaco en dicho núcleo durante un periodo de liberación de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8 horas, y dicho fármaco en dicho núcleo de liberación sostenida está en una forma de solubilidad mejorada.

2.- Una forma de dosificación que comprende: (a) una parte de liberación inmediata que comprende un fármaco de baja solubilidad, dicho fármaco de baja solubilidad tiene una proporción de dosis a solubilidad acuosa de al menos aproximadamente 10 ml; (b) un núcleo de liberación sostenida que comprende dicho fármaco de baja solubilidad, dicho núcleo de liberación sostenida está rodeado por un revestimiento entérico; en la que dicho núcleo de liberación sostenida es lo suficientemente grande como para ser retenido en el estómago durante un periodo de tiempo, dicho núcleo de liberación sostenida libera al menos 90% en peso de dicho fármaco en dicho núcleo durante un periodo de liberación de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8 horas, y dicho fármaco tiene una semivida de aclaramiento de menos de aproximadamente 12 horas.

3.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque dicho fármaco tiene una proporción de dosis a solubilidad de más de aproximadamente 100 ml.

4.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque dicho fármaco tiene una proporción de dosis a solubilidad de más de aproximadamente 1000 ml.

5.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho fármaco tiene una semivida de aclaramiento de menos de aproximadamente 12 horas.

6.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 2 ó 5, caracterizada además porque dicho fármaco tiene una semivida de aclaramiento de menos de 8 horas.

7.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 ó 6, caracterizada además porque dicho fármaco está en forma de partículas teniendo un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 100 micrones.

8.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 ó 6, caracterizada además porque adicionalmente comprende un polímero inhibidor de la precipitación.

9.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque dicho núcleo de liberación sostenida y dicho revestimiento entérico tienen una masa de al menos aproximadamente 400 mg.

10.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque dicha forma de dosificación tiene una dimensión mayor de al menos aproximadamente 5 mm.

11.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque dicho núcleo de liberación sostenida tiene un periodo de liberación de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas.

12.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque dicho núcleo de liberación sostenida se selecciona del grupo constituido por un núcleo de matriz de liberación sostenida, un núcleo osmótico de liberación sostenida, y una cápsula.

13.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque dicha parte de liberación inmediata se selecciona del grupo constituido por una capa, un revestimiento, un polvo, multiparticulados y granulos.

14.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque dicha parte de liberación inmediata comprende un revestimiento que rodea dicho revestimiento entérico.

15.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizada además porque el fármaco de baja solubilidad es ziprasidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.