CN104039313A

CN104039313A - 缓释制剂

Info

Publication number: CN104039313A
Application number: CN201280062591.4A
Authority: CN
Inventors: 田上宽; 村川佑介; 石井友美子; 竹中薰
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-10-21
Filing date: 2012-10-19
Publication date: 2014-09-10
Also published as: MX2014004679A; CA2852417A1; US20140248362A1; BR112014008744A2; EA201490840A1; EP2768487B1; WO2013058409A1; MA35717B1; KR20140081826A; SG2014012025A; UA113858C2; AU2012326976A2; ZA201403103B; US9907789B2; SG10201700121YA; ECSP14013328A; AU2012326976B2; AR088398A1; TN2014000152A1; NZ624275A

Abstract

本发明提供了一种包含吡格列酮或其盐作为活性成分的缓释制剂，表现出很好的缓释效果。包含吡格列酮或其盐的缓释制剂，表现出在2小时时间点具有平均25-58％溶出比例，在4小时时间点具有平均60-100％溶出比例，溶出实验根据50rpm美国药典桨叶方法且使用在37℃的pH2.0KCl/HCl缓冲液作为实验溶液。

Description

缓释制剂

技术领域

本发明涉及一种包含吡格列酮或其盐的缓释制剂。

背景技术

专利文献1公开了一种包含治疗有效量的药物、增溶剂和释放调节剂的药物组合物，其中药物的释放和增溶剂是同步的。但是，该文献没有公开涉及吡格列酮的骨架片类型的缓释制剂。

专利文献2公开了一种包含含至少一种水溶性活性成分的核心成分、包含至少一种脂质的脂质体系、至少一种水不溶性释放调节剂、至少一种通道形成因子，在某些情况下，一种或多种药物添加剂和一种或多种包衣因子的制剂。但是，该文献没有公开涉及吡格列酮的骨架片(matrix tablet)类型的缓释制剂。

专利文献3公开了一种包含(1)至少一种药物，(2)用于将水渗透到制剂核心的添加剂和(3)形成水凝胶的聚合物的水凝胶型缓释制剂，其中所述的制剂能够在其停留在包括胃和小肠的上消化道的过程中基本上经历完全胶凝，能够在包括结肠的下消化道释放药物。但是，该文献没有公开涉及吡格列酮的骨架片类型的缓释制剂。

由于药物在结肠溶解和吸收很好，专利文献3的制剂取得了稳定的缓释效果。由于吡格列酮在结肠表现出低吸收性，它不适合直接应用。

[文献清单]

[专利文献]

专利文献1:JP-A-2008-540451

专利文献2:WO2007/054976

专利文献3:WO94/06414

发明概述

发明解决的问题

这些年吡格列酮盐酸盐作为在治疗效果和安全性方面都非常有优势的抗糖尿病药物广泛应用于临床实践，并获得了高评价。具体地，作为速释制剂被提供在临床实践。

吡格列酮盐酸盐应用于延迟阿尔茨海默病的发作已经开始研究。考虑到吡格列酮盐酸盐长期给病人用药，包括预防阿尔茨海默病，本发明人已经研究缓释制剂。

缓释制剂希望提供下面的效果。

(1)药物的缓释能够实现，即使是低剂量，由于药物以缓释方式释放，能够产生稳定的效果。

(2)药物最大浓度(下面有时表示为Cmax)能够控制(例如，能够抑制低于速释制剂)。

(3)当结合与速释制剂的血浆浓度-时间曲线下面积相当的血浆浓度-时间曲线下面积(下面有时表示为AUC)时，能够产生足够的效果。

(4)预期提供能够经受由于服用引起的物理刺激(不受饮食刺激的影响)的制剂。

本发明的目的是提供一种包含吡格列酮或其盐的缓释制剂，其提供上述的效果(1)-(4)。

解决问题的方式

为了尝试解决上述提到的问题，本发明人已经进行了广泛的研究，发现包含吡格列酮或其盐、凝胶形成聚合物和凝胶形成促进剂的制剂能够解决上述提到的问题，从而完成本发明。而且，他们还发现包含吡格列酮或其盐且具有下面提到的特别的溶出性质的制剂，在预防和/或治疗阿尔茨海默病的方面特别优选。

因此，本发明如下。

[1]包含吡格列酮或其盐的缓释制剂，表现出在2小时时间点具有平均25-58％的吡格列酮溶出速度，在4小时时间点具有平均60-100％溶出比例，优选在2小时时间点具有平均25-58％溶出比例，在4小时时间点具有平均60-100％溶出比例，在6小时时间点具有平均80-110％溶出比例，溶出实验根据50rpm美国药典桨叶方法(USP Paddle Method)且使用在37℃的pH2.0KCl/HCl缓冲液作为实验溶液。

[2]根据上述[1]的缓释制剂，其含有0.1-8mg吡格列酮；或含有相当于0.1-8mg吡格列酮的吡格列酮的盐。

[3]根据上述[1]的缓释制剂，其含有0.1mg、0.3mg、0.5mg、0.8mg、2.8mg或5.2mg吡格列酮；或含有相当于0.1mg、0.3mg、0.5mg、0.8mg、2.8mg或5.2mg吡格列酮的吡格列酮的盐。

[4]根据上述[1]–[3]任一的缓释制剂，其中吡格列酮或其盐是吡格列酮盐酸盐。

[5]根据上述[1]–[4]任一的缓释制剂，还包含凝胶形成聚合物和凝胶形成促进剂。

[6]根据上述[5]的缓释制剂，其中凝胶形成聚合物是聚环氧乙烷。

[7]根据上述[6]的缓释制剂，其中包含聚环氧乙烷，以使得

1)当使用一种聚环氧乙烷时，聚环氧乙烷重均分子量x1/10000和聚环氧乙烷在制剂中的含量(％)的乘积为(7×M+1500)到(14.5×M+5410)，其中M表示聚环氧乙烷重均分子量x1/10000的计算值；或

2)当使用两种或更多种具有不同平均分子量的聚环氧乙烷时，具有最高平均分子量的聚环氧乙烷的重均分子量x1/10000和其在制剂中的含量(％)的乘积为(14×M-300)到(19×M+6700)，其中M表示使用的聚环氧乙烷中具有最高平均分子量的聚环氧乙烷的重均分子量x1/10000的计算值。

[8]根据上述[5]–[7]任一的缓释制剂，其中凝胶形成促进剂是水溶性亲水基质或水不溶性亲水基质。

[9]根据上述[8]的缓释制剂，其中水溶性亲水基质是选自乳糖、葡萄糖、甘露醇和海藻糖的一种或两种或多种的组合，水不溶性亲水基质是选自淀粉、部分预胶化淀粉、交联聚维酮、微晶纤维素、羧甲纤维素钙和羧甲纤维素的一种或两种或多种的组合。

[10]根据上述[1]–[9]任一的缓释制剂，其是片剂。

[11]根据上述[10]的缓释制剂，其具有60-600mg的片重。

[12]根据上述[1]–[11]任一的缓释制剂，其中吡格列酮或其盐具有1-25μm的平均粒径。

[13]一种包含吡格列酮或其盐、凝胶形成聚合物和凝胶形成促进剂的缓释制剂。

[14]根据上述[13]的缓释制剂，其中凝胶形成聚合物是聚环氧乙烷。

[15]根据上述[14]的缓释制剂，其中包含聚环氧乙烷，以使得

[16]根据上述[14]的缓释制剂，其中聚环氧乙烷具有不小于1,000,000且小于4,000,000的重均分子量，且包含的比例是制剂的10-90wt％。

[17]根据上述[14]的缓释制剂，其中聚环氧乙烷具有不小于1,000,000且小于4,000,000的重均分子量，且包含的比例是制剂的50-80wt％。

[18]根据上述[14]的缓释制剂，其中聚环氧乙烷具有不小于4,000,000且不大于10,000,000的重均分子量，且包含的比例是制剂的5-70wt％。

[19]根据上述[13]–[18]任一的缓释制剂，其中凝胶形成促进剂是水溶性亲水基质或水不溶性亲水基质。

[20]根据上述[19]的缓释制剂，其中水溶性亲水基质是选自乳糖、葡萄糖、甘露醇和海藻糖的一种或两种或多种的组合，水不溶性亲水基质是选自淀粉、部分预胶化淀粉、交联聚维酮、微晶纤维素、羧甲纤维素钙和羧甲纤维素的一种或两种或多种的组合。

[21]根据上述[13]–[20]任一的缓释制剂，其是片剂。

[22]根据上述[21]的缓释制剂，其具有60-600mg的片重。

[23]根据上述[13]-[22]任一的缓释制剂，其含有0.1-8mg吡格列酮；或含有相当于0.1-8mg吡格列酮的吡格列酮的盐。

[24]根据上述[23]的缓释制剂，其含有0.1mg、0.3mg、0.5mg、0.8mg、2.8mg或5.2mg吡格列酮；或含有相当于0.1mg、0.3mg、0.5mg、0.8mg、2.8mg或5.2mg吡格列酮的吡格列酮的盐。

[25]根据上述[1]–[24]任一的缓释制剂，其中吡格列酮或其盐是吡格列酮盐酸盐。

[26]根据上述[13]–[25]任一的缓释制剂，其中吡格列酮或其盐具有1-25μm的平均粒径。

[27]一种生产缓释制剂的方法，其包括

在喷洒含有凝胶形成促进剂的水溶液或分散体的同时，将含有吡格列酮或其盐、凝胶形成促进剂和凝胶形成聚合物的混合物制粒，且压缩模塑该得到的混合物的步骤；

在喷洒含有凝胶形成促进剂的水溶液或分散体的同时，将含有凝胶形成促进剂和凝胶形成聚合物的混合物制粒，将所得颗粒和吡格列酮或其盐混合，压缩模塑所得混合物的步骤；或

压缩模塑含有吡格列酮或其盐、凝胶形成促进剂和凝胶形成聚合物的混合物的步骤。

[28]一种生产缓释制剂的方法，其包括

在喷洒含有凝胶形成促进剂的水溶液或分散体的同时，将含有吡格列酮或其盐、凝胶形成促进剂和聚环氧乙烷的混合物制粒，且压缩模塑所得颗粒的步骤；

在喷洒含有凝胶形成促进剂的水溶液或分散体的同时，将含有凝胶形成促进剂和聚环氧乙烷的混合物制粒，将所得颗粒和吡格列酮或其盐混合，压缩模塑所得混合物的步骤；或

压缩模塑含有吡格列酮或其盐、凝胶形成促进剂和聚环氧乙烷的混合物的步骤。

[29]根据上述[1]–[26]任一的缓释制剂，其用于预防和/或治疗(包括延迟发作和抑制进展)阿尔茨海默病。

[30]一种预防和/或治疗(包括延迟发作和抑制进展)阿尔茨海默病的方法，其包括给予需要的受试者上述[1]-[26]任一所述的缓释制剂。

发明效果

本发明的含有吡格列酮或其盐的缓释制剂具有下面的效果。(1)药物的缓释能够实现，即使是低剂量，由于药物以缓释方式释放，能够产生稳定的效果。(2)药物最大浓度(Cmax)能够控制(例如，能够抑制低于速释制剂)。(3)可实现相当于速释制剂的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)的血浆浓度-时间曲线下面积。(4)预期提供能够经受由于服用引起的物理刺激(不受饮食刺激的影响)的制剂。

附图简要说明

图1表示实验实施例1的结果。

图2表示实验实施例2的结果。

图3表示实验实施例3的结果。

图4表示实验实施例4的结果。

图5表示实验实施例5的结果。

图6表示实验实施例10的结果。

图7表示实验实施例11和12的结果。

图8表示实验实施例11和12的结果。

实施方式说明

本发明在下面详细解释。

在用于本发明缓释制剂的“吡格列酮或其盐”中，吡格列酮的盐的实施例包括药理上可接受的盐，例如无机酸盐、有机酸盐、酸性氨基酸盐等。

无机酸盐的优选实施例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。

有机酸盐的优选实施例包括甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。

酸性氨基酸盐的优选实施例包括天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。

另外，吡格列酮可以是酸酐或水合物，可以进一步被同位素(例如³H，¹⁴C，³⁵S，¹²⁵I)等标记。

特别优选吡格列酮或其盐是吡格列酮盐酸盐。

吡格列酮或其盐可以被通常用于医疗保健，食品领域等的稀释剂等稀释。

通常地，由于粉末是多种粒径的颗粒的集合，颗粒的粒径通过平均颗粒粒径来表示。对于平均颗粒粒径，使用中值粒径、众数直径和算术平均直径等。中值粒径也被表示为d50，指以重量分布或数目分布将粗颗粒和细颗粒分为各50％的颗粒粒径。用于本说明书的平均颗粒粒径最经常以中值粒径表示。

粉末的测定方法包括激光衍射法、动态光散射法、离心沉降法、FFF方法和电感带法等。激光衍射法颗粒粒径分布测定设备包括Mastersizer2000(Malvern Instruments Ltd.生产)，HELOS&RODOS(SYMPATEC生产)，SALD2200(Shimadzu Corporation生产)，LA-920(Horiba，Ltd生产)等。本说明书的平均颗粒粒径是通过Mastersizer2000根据激光衍射法测定的值。

在本发明缓释制剂中，用作药物物质的吡格列酮或其盐的平均粒径通常是1-25μm，优选2-21μm，更优选2-10μm。使用所述平均粒径能够得到吸收性更好的制剂。

上述提到的优选平均粒径应用于用作药物物质(包括在生产缓释制剂等过程中通过粉碎得到的粉碎产物)的吡格列酮或其盐用于生产本发明的缓释制剂。也就是说，由于吡格列酮或其盐在生产本发明缓释制剂的过程中的或生产后保存缓释制剂过程中的聚集等，吡格列酮或其盐的平均粒径可以超出上述提到的范围。粉碎通过使用制剂设备操作，例如研钵、气流粉碎机、锤式粉碎机、筛分粉碎机等。

尽管本发明缓释制剂的吡格列酮或其盐的含量根据缓释制剂的剂量形式、目标疾病、疾病的严重程度等改变，但通常的量是0.1-45mg，优选0.1-30mg，更优选0.1-15mg，仍然更优选0.1-10mg，进一步更优选0.1-8mg的吡格列酮。例如，所述含量适合用于例如阿尔茨海默病的预防和/或治疗。制剂只需要每天给药1-3次(优选一次)。

更具体地，本发明缓释制剂是包含0.1mg、0.3mg、0.5mg、0.8mg、2.8mg或5.2mg吡格列酮，或相当于0.1mg、0.3mg、0.5mg、0.8mg、2.8mg或5.2mg吡格列酮的吡格列酮盐的制剂。制剂优选每天给药一次。

本发明缓释制剂的吡格列酮或其盐的含量通常是0.05-20wt％，优选0.06-15wt％，更优选0.08-10wt％(以吡格列酮计)。

本发明的缓释制剂提供一种含有吡格列酮或其盐的制剂，其表现出在2小时时间点具有平均25-58％的吡格列酮溶出比例，在4小时时间点具有平均60-100％溶出比例，优选在2小时时间点具有平均25-58％溶出比例，在4小时时间点具有平均60-100％溶出比例，在6小时时间点具有平均80-110％溶出比例，溶出实验根据50rpm美国药典桨叶方法且使用在37℃的pH2.0KCl/HCl缓冲液作为实验溶液。

对于特别的溶出性质，提供具有上述效果(1)-(4)和用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的制剂。

本发明也涉及包含吡格列酮或其盐、凝胶形成聚合物和凝胶形成促进剂的缓释制剂。

用于本发明的凝胶形成聚合物的实施例包括聚环氧乙烷、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠等，优选聚环氧乙烷。

用于本发明的聚环氧乙烷具有通常100000-10,000,000的重均分子量，优选300000-8,000,000。

在本发明，聚环氧乙烷可以是市场上可买到的产品。其实施例包括PolyoxWSR-308(平均分子量:8,000,000，粘度:10000-15000cps(1％水溶液25℃))，Polyox WSR-303(平均分子量:7,000,000，粘度:7500-10000cps(1％水溶液25℃))，Polyox WSR Coagulant(平均分子量5,000,000，粘度:5500-7500cps(1％水溶液25℃))，Polyox WSR-301(平均分子量:4,000,000，粘度:1650-5500cps(1％水溶液25℃))，Polyox WSR N-60K(平均分子量:2,000,000，粘度:2000-4000cps(2％水溶液25℃))，Polyox WSR N-12K(平均分子量:1,000,000，粘度:400-800cps(2％水溶液25℃))，Polyox WSR-1105(平均分子量:900000，粘度:8800-17600cps(5％水溶液25℃))，Polyox WSR205(平均分子量:600,000，粘度:4500-8800cps(5％水溶液25℃)),Polyox WSR N-750(平均分子量:300000,viscosity:600-1200cps(5％水溶液25℃))，Polyox WSRN-80(平均分子量:200000，粘度:65-115cps(5％水溶液25℃))，Polyox WSRN-10(平均分子量:100000,粘度:30-50cps(5％水溶液25℃))，UCARFLOCPolymer310(平均分子量:10,000,000，粘度:不小于15000cps(1％水溶液25℃))，UCARFLOC Polymer309(平均分子量:8,000,000,粘度:10000-15000cps(1％水溶液25℃))，UCARFLOC Polymer304(平均分子量:7,000,000，粘度:7500-10000cps(1％水溶液25℃))，UCARFLOC Polymer302(平均分子量:5,000,000，粘度:5500-7500cps(1％水溶液25℃))，UCARFLOC Polymer300(平均分子量:4,000,000，粘度:1650-5500cps(1％水溶液25℃))等。

在本发明，当使用一种聚环氧乙烷时，得到表现出“在2小时时间点具有平均25-58％溶出比例，在4小时时间点具有平均60-100％溶出比例，在6小时时间点具有平均80-110％溶出比例”(下面有时缩写为“快速制剂”)的缓释制剂，本发明的缓释制剂中的聚环氧乙烷使用这样的量：1)重均分子量x1/10000和聚环氧乙烷在制剂中的含量(％)的乘积的上限优选为(14.5×M+5410)，更优选(14.5×M+4970)，仍然更优选(14.5×M+4530)，进一步更优选(14.5×M+4090)，和2)其下限优选(7×M+1500)，更优选(7×M+1545)，仍然更优选(7×M+1590)，进一步更优选(7×M+1600)，其中M表示“聚环氧乙烷重均分子量”x“1/10000”的计算值。

例如，当聚环氧乙烷的重均分子量为1,000,000(M＝100)，重均分子量x1/10000和聚环氧乙烷在制剂中的含量(％)的乘积的上限进一步更优选14.5x100+4090＝5540，其下限进一步更优选7x100+1600＝2300。在缓释制剂(实施例1)，其中聚环氧乙烷的重均分子量是1,000,000，聚环氧乙烷在制剂中的含量是30％，重均分子量x1/10000和聚环氧乙烷在制剂中的含量(％)的乘积是1,000,000x1/10000x30(％)＝3000，进入了2300-5540的范围之内。

在本发明，当组合使用具有不同平均分子量的两种或多种聚环氧乙烷，且预期得到表现出“在2小时时间点具有平均25-58％溶出比例，在4小时时间点具有平均60-100％溶出比例，在6小时时间点具有平均80-110％溶出比例”的缓释制剂时，在本发明的缓释制剂中使用的聚环氧乙烷中具有最高平均分子量的聚环氧乙烷使用这样的量：1)重均分子量x1/10000和在制剂中使用的聚环氧乙烷中具有最高平均分子量的聚环氧乙烷的含量(％)的乘积的上限优选(17×M+7700)，更优选(17×M+6400)，仍然更优选(17×M+5100)，进一步更优选(17×M+3500)，和2)其下限优选(14×M-300)，更优选(14×M-100)，仍然更优选(14×M+90)，进一步更优选(14×M+270)，其中M表示“使用的聚环氧乙烷中具有最高平均分子量的聚环氧乙烷的重均分子量”x“1/10000”的计算值。

本发明缓释制剂的聚环氧乙烷的含量通常是制剂的10-90wt％，优选20-80wt％，更优选30-80wt％。

用于本发明的羟丙基甲基纤维素通常具有20000-500000的平均分子量，优选20000-250000。

在本发明，羟丙基甲基纤维素是市场上可以购买得到的，例如，可提及METHOCEL K100(平均分子量:26000，2％粘度:100mPa·sec)，METHOCELK4M(平均分子量:86000，2％粘度:4000mPa·sec)，METHOCEL K15M(平均分子量:120000，2％粘度:15000mPa·sec)，METHOCEL K100M(平均分子量:246000，2％粘度:100000mPa·sec)等。

当得到表现出“在2小时时间点具有平均25-58％溶出比例，在4小时时间点具有平均60-100％溶出比例，在6小时时间点具有平均80-110％溶出比例”的缓释制剂时，当平均分子量是26000时，本发明缓释制剂的羟丙甲纤维素含量是10-60wt％(更优选30-50wt％，仍然更优选30-40wt％)；当平均分子量是86000时，10-50wt％(更优选20-40wt％，仍然更优选20-30wt％)；当平均分子量是120000时，10-50wt％(更优选20-40wt％，仍然更优选20-30wt％)；和当平均分子量是246000时，10-50wt％(更优选10-30wt％，仍然更优选10-20wt％)。

当预期得到吡格列酮的溶出比例显示为实施例4制剂的溶出形式(如以下实验实施例2表示)的缓释制剂(下面有时缩写为中间制剂)时，优选聚环氧乙烷具有不小于1,000,000且小于4,000,000的平均分子量，优选在制剂的含量是50-80wt％。

当预期得到吡格列酮的溶出比例显示为实施例5制剂的溶出形式(如以下实验实施例2表示)的缓释制剂(下面有时缩写为缓慢制剂)时，优选聚环氧乙烷具有不小于4,000,000和不大于10,000,000的平均分子量，优选在制剂的含量是5-70wt％。

在本发明中，凝胶形成促进剂指的是在凝胶形成聚合物胶凝之前促进水渗透到制剂的赋形剂，只要它能表现出所述作用就没有特别限制。在本发明的缓释制剂中，一部分凝胶形成促进剂也可以具有表面修饰剂的作用。

在本发明的说明书，只要它能通过凝胶形成聚合物的表面修饰而加快凝胶形成聚合物的胶凝，表面修饰剂没有特别限制。

用于本发明的凝胶形成促进剂的实施例包括水溶性亲水基质和水不溶性亲水基质。

用于本发明的水溶性亲水基质的实施例包括糖和糖醇，例如乳糖、葡萄糖、甘露醇、海藻糖、D-山梨醇、木糖醇、蔗糖、麦芽糖、乳果糖、D-果糖、右旋糖苷、葡萄糖等，水溶性聚合物，例如聚乙二醇(例如，聚乙二醇400，聚乙二醇1500，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，聚乙二醇20000(所有的都是NOF Corporation生产))、聚乙烯吡咯烷酮(例如，PVP(注册商标)K30(BASF生产))等，表面活性剂，例如聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如，Cremophor(注册商标)RH40(BASF生产)、HCO-40、HCO-60(Nikko Chemicals生产))、聚氧乙烯聚氧丙二醇(例如，Pluronic(注册商标)F68(Asahi Denka Kogyo Co.Ltd.生产)等)、聚氧乙烯脱水山梨醇高级脂肪酸酯(例如，Tween80(KANTO KAGAKU生产)等)等，盐，例如氯化钠、氯化镁等，有机酸，例如柠檬酸、酒石酸等，氨基酸，例如甘氨酸、β-丙氨酸、赖氨酸盐酸盐等，氨基糖，例如甲葡胺等，等，一种或多种可组合使用。

用于本发明的水不溶性基质的实施例包括，淀粉、含有淀粉的谷类面粉(cereal flour)(例如，玉米淀粉、土豆淀粉、小麦淀粉、大米淀粉)、特别是预胶化淀粉、羟丙基淀粉、交联聚维酮、结晶纤维素(CEOLUS KG801、KG802、PH101、PH102、PH301、PH302、PH-F20、RC-A591NF、KG1000、PH101D、PH301D、PH301Z、UF702、UF711(商标名，Asahi Kasei Chemicals Corporation生产)，叫做微晶纤维素的那些)、细颗粒无水硅酸(没有疏水处理的轻质无水硅酸或粒径不大于0.1微米的无定形二氧化硅细颗粒)，羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙(carmellose calcium)、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素[优选，例如LH-11、LH-21、LH-31、LH-22、LH-32、LH-20、LH-30、LH-33、LH-B1、NBD-020、NBD-021、NBD-022(商标名，Shin-Etsu Chemical Co Ltd生产)的低取代羟丙基纤维素]等，其具有5-16wt％的羟丙氧基含量]等，且一种或多种可组合使用。

在本发明缓释制剂的凝胶形成促进剂的含量通常是2.5-80wt％，优选5-80wt％，更优选15-80％wt。

在本发明缓释制剂中，在禁食条件下(五肽促胃酸激素处理)的比格犬口服给药包含1mg吡格列酮的缓释制剂后，和速释片剂相比，Cmax优选在5-90％的范围内，更优选10-80％，仍然更优选20-70％。在相同条件下，和速释片剂相比，AUC优选在30-150％的范围内，更优选40-120％，仍然更优选50-110％。

而且，在本发明缓释制剂中，在食物摄取条件下(从之前给药那天开始禁食不小于18小时后，给予浸渍水(大约80ml)的固体食物(大约50g)，在喂食后大约1小时，通过强饲法给药片剂，给水60(ml))的比格犬口服给药包含1mg吡格列酮的缓释制剂后，和速释片剂相比，Cmax优选通常在10-120％的范围内，更优选30-120％，仍然更优选50-120％。在相同条件下，和速释制剂相比，AUC优选在50-150％的范围内，更优选60-140％，仍然更优选70-130％。

上面提到的数值根据下面提到的作为速释片剂的对比实施例1的制剂和根据实验实施例3和4描述的实验方法的本发明缓释制剂的评估结果计算。

当本发明缓释制剂(包含1mg吡格列酮)通过口服给药于用五肽促胃酸激素处理的禁食比格犬时，最大药物浓度(Cmax)的平均值是10-130(ng/mL)，血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)平均值优选是70-470(ng min/mL)。

本发明缓释制剂任选包含制剂技术领域常用的添加剂。添加剂的实施例包括赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、pH调节剂、表面活性剂、稳定剂、矫味剂、甜味剂、调味剂、流化剂、抗静电剂、遮光剂、抗氧化剂、还原剂、螯合剂等。这些添加剂以制剂技术领域的常规用量使用。另外，这些添加剂的两种或多种可以按照合适的比例混合使用。

赋形剂的实施例包括结晶纤维素、无水磷酸钙、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙、沉淀的碳酸钙、硅酸钙、粉末纤维素、明胶、轻质无水硅酸(例如，没有疏水处理的轻质无水硅酸或粒径大于0.1微米的无定形二氧化硅细颗粒)、合成的硅酸铝、偏硅酸镁铝、氧化镁、磷酸钙、碳酸钙和硫酸钙。这些中，优选结晶纤维素。

结晶纤维素的实施例包括CEOLUS KG801、KG802、PH101、PH102、PH301、PH302、PH-F20、RC-A591NF(商品名，Asahi Kasei ChemicalsCorporation制造)，包括叫做微晶纤维素的这些。

崩解剂的实施例包括羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙(carmellosecalcium)、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙基纤维素[优选，具有羟基丙氧基的含量为5-16wt％的低取代羟丙基纤维素，例如LH-11、LH-21、LH-31、LH-22、LH-32、LH-20、LH-30、LH-33、LH-B1、NBD-020、NBD-021、NBD-022(商品名，Shin-Etsu Chemical Co Ltd生产)等]。

粘合剂的实施例包括羟丙基纤维素[优选，PC-SSL、SL、L(商品名，NIPPON SODA CO LTD)]、羟丙基甲基纤维素、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、阿拉伯胶粉、明胶、普鲁兰多糖、甲基纤维素、结晶纤维素、具有羟丙氧基含量5-16％的低取代羟丙基纤维素，例如LH-11、LH-21、LH-31、LH-22、LH-32、LH-20、LH-30、LH-33、LH-B1、NBD-020、NBD-021、NBD-022(商品名，Shin-Etsu Co Ltd生产)等、右旋糖苷和聚乙烯醇。

润滑剂的实施例包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、脂肪酸蔗糖酯、硬脂酰富马酸钠、蜡、DL-亮氨酸、月桂硫酸钠、月桂硫酸镁、聚乙二醇和轻质无水硅酸(没有疏水处理的轻质无水硅酸或粒径大于0.1微米的无定形二氧化硅细颗粒)。这些之中，优选硬脂酰富马酸钠。

着色剂的实施例包括食品颜料，例如5号食品(晚霞黄，和美国食品颜料黄6号相同)，食品颜料红2号、食品颜料蓝2号等、食品胭脂红颜料、黄色氧化铁(黄色氧化铁色素)、红色氧化铁(红色氧化铁色素)、黑色氧化铁(黑色氧化铁色素)、核黄素、核黄素有机酸酯(例如核黄素丁酸酯)、核黄素磷酸盐或碱金属或碱土金属盐、酚酞、氧化钛、番茄红素和β-胡罗卜素。

pH调节剂的实施例包括柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐和氨基酸盐。

表面活性剂的实施例包括月桂硫酸钠、聚山梨酯80、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇和聚氧乙烯氢化蓖麻油60。

稳定剂的实施例包括抗坏血酸钠、生育酚、乙二胺四乙酸钠、烟酰胺、环糊精、碱土金属盐(例如，碳酸钙、氢氧化钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁)和丁基羟基苯甲醚。

矫味剂的实施例包括抗坏血酸、(无水)柠檬酸、酒石酸和苹果酸。

甜味剂的实施例包括阿司巴甜、乙酰氨基磺酸钾、甜味蛋白、糖精钠和甘草酸二钾。

调味剂的实施例包括薄荷醇、薄荷油、柠檬油和香草醛。

流化剂的实施例包括轻质无水硅酸(没有疏水处理的轻质无水硅酸或粒径大于0.1微米的无定形二氧化硅细颗粒)和水合二氧化硅。这里，轻质无水硅酸只需要含水合二氧化硅(SiO₂nH₂O)(n是整数)作为主要成分，其具体实施例包括Sylysia320(商品名，Fuji Silysia Chemical Ltd)、AEROSIL200(商品名，NIPPON AEROSIL)等。

抗静电剂的实施例包括滑石和轻质无水硅酸(没有疏水处理的轻质无水硅酸或粒径大于0.1微米的无定形二氧化硅细颗粒)。

遮光剂的实施例包括氧化钛。

抗氧化剂的实施例包括丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、生育酚、生育酚酯(例如，生育酚乙酯)、抗坏血酸或其碱金属或碱土金属盐、番茄红素和β-胡罗卜素。

还原剂的实施例包括胱氨酸和半胱氨酸。

螯合剂的实施例包括EDTA或其碱金属或碱土金属盐。

本发明缓释制剂的形状没有特别限制，可以是圆形、囊片、圆环、椭园形等。

本发明缓释制剂使用上面提到的多种添加剂通过制剂技术领域的常规方法制备。

例如，本发明缓释制剂可通过以下准备，混合吡格列酮或其盐(例如，吡格列酮盐酸盐)、凝胶形成促进剂(例如，D-甘露醇，乳糖)、凝胶形成聚合物(例如，聚环氧乙烷)和任选添加的赋形剂，在喷洒含有凝胶形成促进剂(例如，D-甘露醇，乳糖)的水溶液或分散液的同时，将混合物制粒，干燥颗粒，必要时过筛，混合任选加入的润滑剂(例如，硬脂酰富马酸钠)，压缩模塑所得颗粒或混合物。

在上面提到的方法中，吡格列酮或其盐和任选加入的辅料可以在上面提到的制粒和干燥之后加入。

例如，本发明缓释制剂可通过以下准备，混合吡格列酮或其盐(例如，吡格列酮盐酸盐)、凝胶形成促进剂(例如，D-甘露醇，乳糖)、凝胶形成聚合物(例如，聚环氧乙烷)、和任选加入的赋形剂，混合任选加入的润滑剂(例如，硬脂酰富马酸钠)，压缩模塑所得混合物。

混合可以使用混合机器进行，例如V-型混合器、滚筒混合器等。例如，制粒可以使用高速混合制粒器、流化床干燥制粒器等进行。例如，压缩模塑可以使用单冲压片机器、旋转压片机器等。

本发明缓释制剂甚至以核心片的形式能够产生足够的缓慢释放。必要时，应用制剂技术领域的常规方法包衣。另外，商标或字母用于识别，或进一步，应用分割线分开片剂。

包衣基质的实施例包括糖包衣基质、水溶性薄膜包衣基质、肠薄膜包衣基质、缓释薄膜包衣基质等。

作为糖包衣基质，使用蔗糖，而且选自滑石、沉淀的碳酸钙、明胶、阿拉伯胶、普鲁兰多糖、巴西棕榈蜡等的一种或多种可以组合使用。

水溶性薄膜包衣基质的实施例包括纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等；合成的聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯乙缩醛二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[Eudragit E(商品名)]、聚乙烯吡咯烷酮等；多糖，例如普鲁兰多糖等；等。

肠薄膜包衣基质的实施例包括纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸、羟丙基甲基纤维素乙酰琥珀酸、羧甲基乙基纤维素、纤维素乙酰邻苯二甲酸等；丙烯酸聚合物，例如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名)]等；天然产生的物质，例如虫漆等；等。

缓释薄膜包衣基质的实施例包括纤维素聚合物，例如乙基纤维素、乙酰纤维素等；丙烯酸聚合物，例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[EudragitRS(商品名)]、乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物混悬物[Eudragit NE(商品名)]等；等。

上面提到的包衣基质的两种或多种可以按照合适的比例混合并使用。另外，包衣添加剂可以用于包衣。

包衣添加剂的实施例包括遮光剂和/或着色剂，例如氧化钛、滑石、红色氧化铁等；增塑剂，例如聚乙二醇、三乙基柠檬酸、蓖麻油、聚山梨酯等；等。

除了上述解释的优异效果，本发明缓释制剂还具有下面的效果。

本发明缓释制剂的释放速率可以通过改变例如聚环氧乙烷的凝胶形成聚合物的量和分子量等控制。

本发明缓释制剂可以缩小尺寸和允许按照零级类型(zero-order type)药物释放。

本发明缓释制剂可以通过加入相容性差的成分(例如柠檬酸)作为颗粒外部的成分来改善吡格列酮或其盐的稳定性。

本发明缓释制剂可以实现快速胶凝，因为其凝胶形成作用通过将阻止水渗透的成分(例如羟基聚合物、粘合剂等)包封入颗粒而改善，且水渗透的途径通过用表面修饰剂覆盖阻止水渗透的成分来得到保证。因此，零级药物释放变得可能。而且，可赋予经受由于吃在体内引起的物理刺激所需的必要强度。

当本发明缓释制剂含有作为凝胶形成聚合物的聚环氧乙烷，聚环氧乙烷由于氧化产生的分解可通过使用能减少聚环氧乙烷的氧化趋势的凝胶形成促进剂而抑制。

本发明缓释制剂的重量没有特别限制，通常是60-600mg，优选60-480mg，更优选60-200mg，仍然更优选100-200mg。

本发明缓释制剂可以安全的给哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、兔子、猫、狗、牛、马、猴子、人)口服给药。

本发明缓释制剂可以用于阿尔茨海默病(包括延迟发作和抑制进展)的预防或治疗。阿尔茨海默病是一种老年痴呆，其中个性改变是主要症状。作为阿尔茨海默病的病因学，有多种理论，例如由于细胞内的β淀粉样蛋白聚集的细胞衰减等。但是，病因学还没有阐明，症状进展伴随着大脑萎缩，如下所述。

1)轻度认知功能障碍(阿尔茨海默的前兆)

轻度的性格改变，例如焦虑、抑郁、睡眠障碍、视幻觉或妄想等，从大约2-3年在精神能力衰落之前出现。虽然观察到轻度的记忆衰落，但是在日常生活没有副作用，例如算钱，开车等。

2)阿尔茨海默的第一阶段

第一阶段也是已知的健忘症阶段，其中观察到健忘、空间定位障碍、过度活动、恍惚等。随着细胞的改变，大脑皮层的一般功能开始减弱，衰落的记忆开始超过简单健忘的水平。

3)阿尔茨海默的第二阶段

也叫做混乱阶段，其中大脑皮层的萎缩发展和起初的症状加重使交谈困难等。严重的智力低下、失语症、精神性失用症、认识不能出现。锥体束外的症状有时误认为帕金森病。

4)阿尔茨海默的第三阶段

也叫做卧床休息阶段，其中由于严重的痴呆的后面阶段，病人卧床不起，观察到不适、绝食、过食、重复的运动、痉挛等和失语症。由于病人不能照顾自己，他们在通常的生活需要照顾。

由于阿尔茨海默病的症状进展缓慢，在早期阶段多种生物标记已经用于预测和阻止疾病的开始。生物标记包括在脑脊髓的流体的Aβ42(β淀粉样蛋白的42残留片段)，在脑脊髓的流体tau蛋白，阿朴脂蛋白E(ApoE)ε4等位基因等。已经报道TOMM40(线粒体外膜通道亚单元，40kDa)具体地和在线粒体外膜的ApoE作用，诱导线粒体凋亡(PCT/US2009/053373)。

本发明缓释制剂需要给基于上述生物标记的高风险发展成阿尔茨海默病的病人，用于阻止疾病的开始。

本发明缓释制剂可以和除了吡格列酮和其盐之外的活性成分联合使用(下面有时缩写为伴随成分)。在这种情况下，吡格列酮或其盐和伴随成分的时间没有特别限制，它们同时给药受试者或以交错的方式给药。

而且，本发明缓释制剂和伴随成分可以作为含有每个活性成分的两种制剂给药，或含有两种成分的一个制剂给药。

伴随成分的剂量可以参考临床使用的剂量来合适地决定。

使用伴随成分，可以得到优异的效果，例如1)提高本发明缓释制剂或伴随成分(药物作用的协同效果)的作用的效果，2)减少本发明缓释制剂或伴随成分(和单独给药相比)的剂量的效果，3)减少本发明缓释制剂或伴随成分的第二作用的效果等。

作为伴随成分，用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的其它试剂的药物被提到。

实施例

本发明在下面涉及的实施例、对比实施例、参考实施例和实验实施例进行详细解释，而不是作为限制。

实施例1

在流化床干燥器制粒器(MP-01，POWREX)中，根据表1的制剂，吡格列酮盐酸盐(细粉产品，平均粒径大约5μm)、微晶纤维素、D-甘露醇(表1，D-甘露醇-1)和聚环氧乙烷(Polyox WSR N12-K，陶氏化工公司)均匀混合，在喷洒D-甘露醇水溶液(表1，D-甘露醇-2)的同时，将混合物制粒并在制粒器干燥。得到的颗粒使用16M筛过筛得到筛粉。将硬脂酰富马酸钠加入筛粉，在10L塑料袋中手工混合混合物得到用于压片的颗粒。颗粒通过旋转压片机器(Correct 19K，Kikusui Seisakusho Ltd.)，用7mmφ冲压，压成120mg的重量，得到每片含有1mg吡格列酮的3000片核心片。

表1

实施例2

在流化床干燥器制粒器(MP-01，POWREX)中，根据表2的制剂，吡格列酮盐酸盐(细粉产品，平均粒径大约5μm)、微晶纤维素、D-甘露醇(表2，D-甘露醇-1)和聚环氧乙烷(Polyox WSR N12-K，陶氏化工公司)均匀混合，喷洒D-甘露醇水溶液(表2，D-甘露醇-2)的同时，将混合物制粒并在制粒器干燥。得到的颗粒使用16M筛过筛得到筛粉。将硬脂酰富马酸钠加入筛粉，在10L塑料袋中手工混合混合物得到用于压片的颗粒。颗粒通过旋转压片机器(Correct 19K，Kikusui Seisakusho Ltd.)，用7mmφ冲压，压成120mg的重量，得到每片含有1mg吡格列酮的3000片核心片。

表2

实施例3

在流化床干燥器制粒器(MP-01，POWREX)中，根据表3的制剂，吡格列酮盐酸盐(细粉产品，平均粒径大约5μm)、微晶纤维素、D-甘露醇(表3，D-甘露醇-1)和聚环氧乙烷(Polyox WSR-303，陶氏化工公司)均匀混合，喷洒D-甘露醇水溶液(表3，D-甘露醇-2)的同时，将混合物制粒并在制粒器干燥。得到的颗粒使用16M筛过筛得到筛粉。将硬脂酰富马酸钠加入筛粉，在10L塑料袋中手工混合混合物得到用于压片的颗粒。颗粒通过旋转压片机器(Correct19K，Kikusui Seisakusho Ltd.)，用7mmφ冲压，压成120mg的重量，得到每片含有1mg吡格列酮的3000片核心片。

表3

实施例4

在流化床干燥器制粒器(MP-01，POWREX)中，根据表4的制剂，吡格列酮盐酸盐(细粉产品，平均粒径大约5μm)、微晶纤维素、D-甘露醇(表4，D-甘露醇-1)和聚环氧乙烷(Polyox WSR N12-K，陶氏化工公司)均匀混合，喷洒D-甘露醇水溶液(表4，D-甘露醇-2)的同时，将混合物制粒并在制粒器干燥。得到的颗粒使用16M筛过筛得到筛粉。将硬脂酰富马酸钠加入筛粉，在10L塑料袋中手工混合混合物得到用于压片的颗粒。颗粒通过旋转压片机器(Correct 19K，Kikusui Seisakusho Ltd.)，用7mmφ冲压，压成120mg的重量，得到每片含有4mg吡格列酮的3000片核心片。

表4

实施例5

在流化床干燥器制粒器(MP-01，POWREX)中，根据表5的制剂，吡格列酮盐酸盐(细粉产品，平均粒径大约5μm)、微晶纤维素、D-甘露醇-1(表5，D-甘露醇-1)和聚环氧乙烷(Polyox WSR-303，陶氏化工公司)均匀混合，喷洒D-甘露醇水溶液(表5，D-甘露醇-2)的同时，将混合物制粒并在制粒器干燥。得到的颗粒使用16M筛过筛得到筛粉。将硬脂酰富马酸钠加入筛粉，在10L塑料袋中手工混合混合物得到用于压片的颗粒。颗粒通过旋转压片机器(Correct 19K，Kikusui Seisakusho Ltd.)，用7mmφ冲压，压成120mg的重量，得到每片含有4mg吡格列酮的3000片核心片。

表5

实施例6

在流化床干燥器制粒器(GPCG1，Glatt)中，根据表6的制剂，D-甘露醇(表6，D-甘露醇-1)和聚环氧乙烷(Polyox WSR N-12K，陶氏化工公司)均匀混合，喷洒D-甘露醇水溶液(表6，D-甘露醇-2)的同时，将混合物制粒并在制粒器干燥。得到的颗粒使用16M筛过筛得到筛粉。将吡格列酮盐酸盐(细粉产品，平均粒径大约5μm)、微晶纤维素和硬脂酰富马酸钠加入筛粉，在V型混合器(4Quart V-Shell Blender，GlobePharma)中混合得到用于压片的颗粒。颗粒通过旋转压片机器(Minipress，GlobePharma)，用7mmφ冲压，压成120mg的重量，得到每片含有4mg吡格列酮的3000片核心片。

表6

实施例7

在流化床干燥器制粒器(GPCG1，Glatt)中，根据表7的制剂，D-甘露醇(表7，D-甘露醇-1)和聚环氧乙烷(Polyox WSR N-12K，陶氏化工公司)均匀混合，喷洒D-甘露醇水溶液(表7，D-甘露醇-2)的同时，将混合物制粒并在制粒器干燥。得到的颗粒使用Comil(Quadro Comil，POWREX)过筛得到筛粉。将吡格列酮盐酸盐(细粉产品，平均粒径大约5μm)、微晶纤维素和硬脂酰富马酸钠加入筛粉，在V型混合器(4Quart V-Shell Blender，GlobePharma)中混合得到用于压片的颗粒。颗粒通过旋转压片机器(Minipress，GlobePharma)，用7mmφ冲压，压成120mg的重量，得到每片含有4mg吡格列酮的3000片核心片。

表7

实施例8

在流化床干燥器制粒器(GPCG1，Glatt)中，根据表8的制剂，D-甘露醇(表8，D-甘露醇-1)和聚环氧乙烷(Polyox WSR-303，陶氏化工公司)均匀混合，喷洒D-甘露醇水溶液(表8，D-甘露醇-2)的同时，将混合物制粒并在制粒器干燥。得到的颗粒使用16M筛过筛得到筛粉。将吡格列酮盐酸盐(细粉产品，平均粒径大约5μm)、微晶纤维素和硬脂酰富马酸钠加入筛粉，在V型混合器(4Quart V-Shell Blender，GlobePharma)中混合得到用于压片的颗粒。颗粒通过旋转压片机器(Minipress，GlobePharma)，用7mmφ冲压，压成120mg的重量，得到每片含有4mg吡格列酮的3000片核心片。

表8

实施例9

在流化床干燥器制粒器(MP-01，POWREX)中，根据表9的制剂，D-甘露醇(表9，D-甘露醇-1)和聚环氧乙烷(Polyox WSR N-12K，陶氏化工公司)均匀混合，喷洒D-甘露醇水溶液(表9，D-甘露醇-2)的同时，将混合物制粒并在制粒器干燥。得到的颗粒使用16M筛过筛得到筛粉。将吡格列酮盐酸盐(细粉产品，平均粒径大约5μm)、微晶纤维素和硬脂酰富马酸钠加入筛粉，在10L塑料袋中混合得到用于压片的颗粒。颗粒通过旋转压片机器(Correct 19K，Kikusui Seisakusho Ltd.)，用7mmφ冲压，压成120mg的重量，得到每片含有1mg吡格列酮的3000片核心片。

表9

对比实施例1

在流化床干燥器制粒器(MP-01，POWREX)中，根据表10的制剂，吡格列酮盐酸盐(粉末状产品，平均粒径大约15μm)和乳糖均匀混合，喷洒羟丙基纤维素水溶液的同时，将混合物制粒并在制粒器干燥。得到的颗粒使用16M筛过筛得到筛粉。将羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁加入筛粉，将混合物在10L塑料袋中手工混合得到用于压片的颗粒。颗粒通过旋转压片机器(Correct19K，Kikusui Seisakusho Ltd.)，用7mmφ冲压，压成120mg的重量，得到每片含有1mg吡格列酮的3000片核心片。

表10

实验实施例1

测定实施例1、2和3得到的片剂的溶出性质。将1片置于900mL的pH2.0KCl/HCl缓冲液，在50rpm，37℃通过桨叶方法(美国药典，下面相同)进行评价。放置片剂后，随时间采样溶出介质，非水过滤器(0.45μm)过滤，在下面的条件下通过高效液相柱色谱(HPLC)定量，计算溶出率。结果如附图1所示。

HPLC条件

检测器:紫外吸收分光光度计，

检测波长:269nm

柱:YMC-Pack ODS-A A-302，5μm，内径:4.6mm，长度:150mm

柱温:25℃

流动相:乙腈:0.1mol/L醋酸铵缓冲液:冰醋酸混合液(25:25:1)

流速:0.7mL/min

实验实施例2

测定实施例4和5得到的片剂的溶出性质。将1片置于900mL的pH2.0KCl/HCl缓冲液，在50rpm，37℃通过桨叶方法(美国药典)进行评价。放置片剂后，随时间采样溶出介质，非水过滤器(0.45μm)过滤，在实验实施例1相似的条件下通过高效液相柱色谱(HPLC)定量，计算溶出率。结果如附图2所示。

实验实施例3

测定在禁食条件下向五肽促胃酸激素处理的比格犬口服给药实施例1、2和对比实施例1所得的片剂后的药动学。在给药之前、和给药后0.5hr、1hr、2hr、4hr、6hr、8hr和12hr测定血浆浓度，血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)通过梯形公式计算。结果如附图3和表11所示。

表11

在表中，括号中的数值表示标准偏差。

实验实施例4

测定在食物摄取条件下向比格犬口服给药实施例1、2和对比实施例1的片剂后的药动学。在给药之前、和给药后1hr、2hr、4hr、6hr、8hr和12hr测定血浆浓度，血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)通过梯形公式计算。结果如附图4和表12所示。

表12

在表中，括号中的数值表示标准偏差。

实验实施例5

测定在禁食条件下向五肽促胃酸激素处理的比格犬口服给药实施例2、9和对比实施例1的片剂后的药动学。在给药之前、和给药后0.5hr、1hr、2hr、4hr、6hr、8hr和12hr测定血浆浓度，血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)通过梯形公式计算。结果如附图5和表13所示。

表13

在表中，括号中的数值表示标准偏差。

实施例10

在流化床干燥器制粒器(CPCG1，Glatt)中，根据表14的制剂，吡格列酮盐酸盐(细粉产品，平均粒径大约5μm)、微晶纤维素、D-甘露醇(表14，D-甘露醇-1)和聚环氧乙烷(Polyox WSR N12-K，陶氏化工公司)均匀混合，喷洒D-甘露醇水溶液(表14，D-甘露醇-2)的同时，将混合物制粒并在制粒器干燥。得到的颗粒使用20M筛过筛得到筛粉。将硬脂酰富马酸钠加入筛粉，在V型混合器(4Quart V-Shell Blender，GlobePharma)以25rpm混合混合物3min得到用于压片的颗粒。颗粒通过旋转压片机器(Minipress，GlobePharma)，用7mmφ冲压，压成120mg的重量，得到每片含有4mg吡格列酮的4000片核心片。

表14

实施例11

在流化床干燥器制粒器(CPCG1，Glatt)中，根据表15的制剂，吡格列酮盐酸盐(细粉产品，平均粒径大约5μm)、微晶纤维素、D-甘露醇(表15，D-甘露醇-1)和聚环氧乙烷(Polyox WSR N12-K，陶氏化工公司)均匀混合，喷洒D-甘露醇水溶液(表15，D-甘露醇-2)的同时，将混合物制粒并在制粒器干燥。得到的颗粒使用20M筛过筛得到筛粉。将硬脂酰富马酸钠加入筛粉，在V型混合器(4Quart V-Shell Blender，GlobePharma)以25rpm混合混合物3min得到用于压片的颗粒。颗粒通过旋转压片机器(Minipress，GlobePharma)，用7mmφ冲压，压成120mg的重量，得到每片含有4mg吡格列酮的4000片核心片。

表15

实施例12

在流化床干燥器制粒器(CPCG1，Glatt)中，根据表16的制剂，吡格列酮盐酸盐(细粉产品，平均粒径大约5μm)、微晶纤维素、D-甘露醇(表16，D-甘露醇-1)和聚环氧乙烷(Polyox WSR303，陶氏化工公司)均匀混合，喷洒D-甘露醇水溶液(表16，D-甘露醇-2)的同时，将混合物制粒并在制粒器干燥。得到的颗粒使用20M筛过筛得到筛粉。将硬脂酰富马酸钠加入筛粉，在V型混合器(4Quart V-Shell Blender，GlobePharma)以25rpm混合混合物3min得到用于压片的颗粒。颗粒通过旋转压片机器(Minipress，GlobePharma)，用7mmφ冲压，压成120mg的重量，得到每片含有4mg吡格列酮的4000片核心片。

表16

参考实施例1

根据表17的制剂，吡格列酮盐酸盐和柠檬酸溶于纯化水得到用于测试的溶液。

表17

实施例13

在流化床干燥器制粒器(LAB-1，POWREX)中，根据表18的制剂，吡格列酮盐酸盐(细粉产品，平均粒径大约5μm)、微晶纤维素、D-甘露醇(表18，D-甘露醇-1)和聚环氧乙烷(Polyox WSR N12-K，陶氏化工公司)均匀混合，在喷洒溶解D-甘露醇(表18，D-甘露醇-2)和羟丙基纤维素于水中且在其中分散红色氧化铁和黄色氧化铁得到的分散液的同时，将混合物制粒并在制粒器干燥。得到的颗粒使用16M筛过筛得到筛粉。将硬脂酰富马酸钠和丁基羟基苯甲醚加入筛粉，在10L塑料袋中手工混合混合物得到用于压片的颗粒。颗粒按重量测量为120mg，且通过Autograph(AG-1,Shimadzu Corporation)，用8.5mm x5mm椭圆形冲头，压成每片含有0.1mg吡格列酮的20片核心片。

表18

实施例14

在流化床干燥器制粒器(LAB-1，POWREX)中，根据表19的制剂，吡格列酮盐酸盐(细粉产品，平均粒径大约5μm)、微晶纤维素、D-甘露醇(表19，D-甘露醇-1)和聚环氧乙烷(Polyox WSR N12-K，陶氏化工公司)均匀混合，喷洒溶解D-甘露醇(表19，D-甘露醇-2)和羟丙基纤维素于水中且在其中分散红色氧化铁和黄色氧化铁得到的分散液的同时，将混合物制粒并在制粒器干燥。得到的颗粒使用16M筛过筛得到筛粉。将硬脂酰富马酸钠和丁基羟基苯甲醚加入筛粉，在10L塑料袋中手工混合混合物得到用于压片的颗粒。颗粒按重量测量为120mg，且通过Autograph(AG-1,Shimadzu Corporation)，用8.5mmx5mm椭圆形冲头，压成每片含有0.3mg吡格列酮的20片核心片。

表19

实施例15

在流化床干燥器制粒器(WSG-60，POWREX)中，根据表20的制剂，吡格列酮盐酸盐(细粉产品，平均粒径大约5μm)、微晶纤维素、D-甘露醇(表20，D-甘露醇-1)和聚环氧乙烷(Polyox WSR N12-K，陶氏化工公司)均匀混合，喷洒溶解D-甘露醇(表20，D-甘露醇-2)和羟丙基纤维素于水中且在其中分散红色氧化铁和黄色氧化铁得到的分散液的同时，将混合物制粒并在制粒器干燥。得到的颗粒使用动力粉碎机(P-7S，SHOWA KAGAKU KIKAI CO.LTD.)筛过筛得到筛粉。将硬脂酰富马酸钠和丁基羟基苯甲醚加入筛粉，将它们在转鼓混合机(TM-400S,SHOWA KAGAKU KIKAI CO.LTD.)在11rpm持续2min混合得到用于压片的颗粒。颗粒通过旋转压片机器(AQUARIUS36K,KikusuiSeisakusho Ltd.)，用8.5mm x5mm椭圆形冲头，压成120mg的重量，得到每片含有0.8mg吡格列酮的1,000,000片核心片。

表20

实施例16

在流化床干燥器制粒器(WSG-60，POWREX)中，根据表21的制剂，吡格列酮盐酸盐(细粉产品，平均粒径大约5μm)、微晶纤维素、D-甘露醇(表21，D-甘露醇-1)和聚环氧乙烷(Polyox WSR N12-K，陶氏化工公司)均匀混合，喷洒溶解D-甘露醇(表21，D-甘露醇-2)和羟丙基纤维素于水中且在其中分散红色氧化铁和黄色氧化铁得到的分散液的同时，将混合物制粒并在制粒器干燥。得到的颗粒使用动力粉碎机(P-7S，SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)筛过筛得到筛粉。将硬脂酰富马酸钠和丁基羟基苯甲醚加入筛粉，在转鼓混合机(TM-400S,SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)在11rpm持续2min混合混合物得到用于压片的颗粒。颗粒通过旋转压片机器(AQUARIUS 36K,KikusuiSeisakusho Ltd.)，用8.5mm x5mm椭圆形冲头，压成120mg的重量，得到每片含有2.8mg吡格列酮的1,000,000片核心片。

表21

实施例17

在流化床干燥器制粒器(WSG-60，POWREX)中，根据表22的制剂，吡格列酮盐酸盐(细粉产品，平均粒径大约5μm)、微晶纤维素、D-甘露醇(表22，D-甘露醇-1)和聚环氧乙烷(Polyox WSR N12-K，陶氏化工公司)均匀混合，喷洒溶解D-甘露醇(表22，D-甘露醇-2)和羟丙基纤维素于水中且在其中分散红色氧化铁和黄色氧化铁得到的分散液的同时，将混合物制粒并在制粒器干燥。得到的颗粒使用动力粉碎机(P-7S，SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)筛过筛得到筛粉。将硬脂酰富马酸钠和丁基羟基苯甲醚加入筛粉，在转鼓混合机(TM-400S,SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)在11rpm持续2min混合它们得到用于压片的颗粒。颗粒通过旋转压片机器(AQUARIUS 36K,KikusuiSeisakusho Ltd.)，用8.5mm x5mm椭圆形冲头，压成120mg的重量，得到每片含有5.2mg吡格列酮的1,000,000片核心片。

表22

实验实施例6

测定在禁食条件下给人口服给药实施例10的片剂后的药动学。在给药之前、和给药后0.5hr、1hr、1.5hr、2hr、3hr、4hr、6hr、8hr、10hr、12hr、24hr、36hr和48hr测定血浆浓度，血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)通过梯形公式计算。结果如表23所示。

表23

实验实施例7

测定在禁食条件下给人口服给药实施例11的片剂后的药动学。在给药之前、和给药后0.5hr、1hr、1.5hr、2hr、3hr、4hr、6hr、8hr、10hr、12hr、24hr、36hr和48hr测定血浆浓度，血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)通过梯形公式计算。结果如表24所示。

表24

实验实施例8

测定在禁食条件下给人口服给药实施例12的片剂后的药动学。在给药之前、和给药后0.5hr、1hr、1.5hr、2hr、3hr、4hr、6hr、8hr、10hr、12hr、24hr、36hr和48hr测定血浆浓度，血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)通过梯形公式计算。结果如表25所示。

表25

实验实施例9

测定在禁食条件下给人口服给药参考实施例1的溶液后的药动学。在给药之前、和给药后0.5hr、1hr、1.5hr、2hr、3hr、4hr、6hr、8hr、10hr、12hr、24hr、36hr和48hr测定血浆浓度，血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)通过梯形公式计算。结果如表26所示。

表26

实验实施例10

测定实施例13、14、15、16和17得到的片剂的溶出性质。将1片置于900mL的KCl/HCl缓冲液(pH2.0，37℃)，在50rpm通过美国药典桨方法进行评价。放置片剂后，随时间采样溶出介质，非水过滤器(0.45μm)过滤，在实验实施例1相同的条件下通过高效液相柱色谱(HPLC)定量，计算溶出率。结果如附图6所示。

实施例18-39

在研钵中，根据表27-1和27-2的制剂，吡格列酮盐酸盐(细粉产品，平均粒径大约5μm)、微晶纤维素、D-甘露醇和聚环氧乙烷(Polyox多种粘度级别，陶氏化工公司)均匀混合，加入硬脂酰富马酸钠，混合物均匀混合得到用于压片的颗粒。颗粒按重量测量为120mg，且通过Autograph(AG-1，ShimadzuCorporation)，用7mmφ冲头，压成每片含有1mg吡格列酮的20片核心片。

实施例40-41

在流化床干燥器制粒器(MP-01，POWREX)中，根据表28的制剂，吡格列酮盐酸盐(细粉产品，平均粒径大约5μm)、微晶纤维素、D-甘露醇(表28，D-甘露醇-1)和聚环氧乙烷(Polyox多种粘度级别，陶氏化工公司)均匀混合，喷洒D-甘露醇(表28，D-甘露醇-2)和羟丙基纤维素(在实施例41单独加入)的水溶液的同时，将混合物制粒并在制粒器干燥。得到的颗粒使用16M筛过筛得到筛粉。将硬脂酰富马酸钠加入筛粉，在10L塑料袋中手工混合混合物得到用于压片的颗粒。颗粒按重量测量为120mg，且通过Autograph(AG-1，Shimadzu Corporation)，用7mmφ冲头，压成每片含有1mg吡格列酮的20片核心片。

表27-1

表27-2

表28

实施例42-57

在研钵中，根据表29-1和29-2的制剂，吡格列酮盐酸盐(细粉产品，平均粒径大约5μm)、微晶纤维素、D-甘露醇和聚环氧乙烷(Polyox多种粘度级别，陶氏化工公司)均匀混合，加入硬脂酰富马酸钠，混合物均匀混合得到用于压片的颗粒。颗粒按重量测量为120mg，且通过Autograph(AG-1，ShimadzuCorporation)，用7mmφ冲头，压成每片含有1mg吡格列酮的20片核心片。

表29-1

表29-2

对比实施例2-14

在研钵中，根据表30-1和30-2的制剂，吡格列酮盐酸盐(细粉产品，平均粒径大约5μm)、微晶纤维素、D-甘露醇和聚环氧乙烷(Polyox多种粘度级别，陶氏化工公司)均匀混合，加入硬脂酰富马酸钠，混合物均匀混合得到压片的颗粒。颗粒按重量测量为120mg，且通过Autograph(AG-1，ShimadzuCorporation)，用7mmφ冲头，压成每片含有1mg吡格列酮的20片核心片。

对比实施例15-16

在流化床干燥器制粒器(MP-01，POWREX)中，根据表31的制剂，吡格列酮盐酸盐(细粉产品，平均粒径大约5μm)、微晶纤维素、D-甘露醇(表31，D-甘露醇-1)和聚环氧乙烷(Polyox多种粘度级别，陶氏化工公司)均匀混合，喷洒D-甘露醇(表31，D-甘露醇-2)溶液的同时将混合物制粒并在制粒器干燥。得到的颗粒使用16M筛过筛得到筛粉。将硬脂酰富马酸钠加入筛粉，在10L塑料袋中手工混合混合物得到用于压片的颗粒。颗粒按重量测量为120mg，且通过Autograph(AG-1，Shimadzu Corporation)，用7mmφ冲头，压成每片含有1mg吡格列酮的20片核心片。

表30-1

表30-2

表31

对比实施例17-30

在研钵中，根据表32-1和32-2的制剂，吡格列酮盐酸盐(细粉产品，平均粒径大约5μm)、微晶纤维素、D-甘露醇和聚环氧乙烷(Polyox多种粘度级别，陶氏化工公司)均匀混合，加入硬脂酰富马酸钠，混合物均匀混合得到用于压片的颗粒。颗粒按重量测量为120mg，且通过Autograph(AG-1，ShimadzuCorporation)，用7mmφ冲头，压成每片含有1mg吡格列酮的20片核心片。

表32-1

表32-2

实验实施例11

测定实施例18-57得到的片剂的溶出性质。将1片置于900mL的pH2.0的KCl/HCl缓冲液，在50rpm、37℃通过美国药典桨叶方法进行评价。放置片剂后，随时间采样溶出介质，非水过滤器(0.45μm)过滤，在实验实施例1相同的条件下通过高效液相柱色谱(HPLC)定量，计算溶出率。结果如表35-1至35-5所示。

基于上述结果，分析“聚环氧乙烷(PEO)重均分子量x1/10000”和“其在制剂中的含量(％)”的关系和“在2小时时间点平均25-58％、在4小时时间点平均60-100％、在6小时时间点平均80-110％”的吡格列酮溶出比例的标准，结果如图7和8所示。

在图7中，每个曲线表示使用一种PEO的实施例和对比实施例中的“PEO重均分子量x1/10000”和“PEO重均分子量x1/10000×PEO在制剂中的含量(％)”的关系，其中白色环表示满足上述标准，三角形表示大体满足上述标准，黑色环表示不能满足上述标准。

上面提到的结果揭示了能够满足标准的“PEO重均分子量x1/10000”和“PEO在制剂中的含量(％)”的关系的优选范围可通过下面的计算公式表示。

表33

范围	优选	更优选	仍然更优选	进一步更优选
					上限	y＝14.5x+5410	y＝14.5x+4970	y＝14.5x+4530	y＝14.5x+4090
下限	y＝7x+1500	y＝7x+1545	y＝7x+1590	y＝7x+1600

x：PEO重均分子量x1/10000

y：PEO重均分子量x1/10000×PEO在制剂中的含量(％)

在图8中，每个曲线表示使用两种具有不同分子量的PEO的实施例和对比实施例的“高分子量PEO重均分子量x1/10000”和“高分子量PEO重均分子量x1/10000×高分子量PEO在制剂中的含量(％)”的关系，其中白色环表示满足上述标准，三角形表示大体满足上述标准，黑色环表示不能满足上述标准。“高分子量PEO”指使用的PEO，其具有更高平均分子量。

上面提到的结果揭示了能够满足标准的“高分子量PEO重均分子量x1/10000”和“高分子量PEO在制剂中的含量(％)”的关系的优选范围可通过下面的计算公式表示。

表34

范围	优选	更优选	仍然更优选	进一步更优选
					上限	y＝17x+7700	y＝17x+6400	y＝17x+5100	y＝17x+3500
下限	y＝14x-300	y＝14x-100	y＝14x+90	y＝14x+270

x：高分子量PEO重均分子量x1/10000

y：高分子量PEO重均分子量x1/10000×高分子量PEO在制剂中的含量(％)

实验实施例12

测定对比实施例2-30得到的片剂的溶出性质。将1片置于900mL的0.3M氯化钾缓冲液(pH2.0)，在50rpm、37℃通过美国药典桨叶方法进行评价。放置片剂后，随时间采样溶出介质，非水过滤器(0.45μm)过滤，在实验实施例1相似的条件下通过高效液相柱色谱(HPLC)方法定量，计算溶出率。结果如表36-1至36-5所示。

表35-1

表35-2

表35-3

表35-4

表35-5

表36-1

表36-2

表36-3

表36-4

表36-5

工业实用性

本发明的包含吡格列酮或其盐的缓释制剂具有下面的性质并在药学领域有用。(1)药物的缓释能够实现，即使是低剂量，由于药物以缓释方式释放，能够预期产生稳定的效果。(2)药物最大浓度(Cmax)能够控制(例如，能够抑制低于速释制剂)。(3)可实现与速释制剂的血浆浓度-时间曲线下面积相当的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)。(4)预期提供能够经受由于服用引起的物理刺激(不受饮食刺激的影响)的制剂。

本申请基于日本专利申请号2011-232302，其内容在这里全部引用。

Claims

1.包含吡格列酮或其盐的缓释制剂，其表现出在2小时时间点具有平均25-58％的吡格列酮溶出比例，在4小时时间点具有平均60-100％的吡格列酮溶出比例，该溶出实验根据50rpm美国药典桨叶方法且使用在37℃的pH2.0KCl/HCl缓冲液作为实验溶液。

2.根据权利要求1的缓释制剂，其含有0.1-8mg吡格列酮；或含有相当于0.1-8mg吡格列酮的吡格列酮的盐。

3.根据权利要求1的缓释制剂，其含有0.1mg、0.3mg、0.5mg、0.8mg、2.8mg或5.2mg吡格列酮；或含有相当于0.1mg、0.3mg、0.5mg、0.8mg、2.8mg或5.2mg吡格列酮的吡格列酮的盐。

4.根据上述权利要求1–3任一项的缓释制剂，其中吡格列酮或其盐是吡格列酮盐酸盐。

5.包含吡格列酮或其盐、凝胶形成聚合物和凝胶形成促进剂的缓释制剂。

6.根据权利要求5的缓释制剂，其中凝胶形成聚合物是聚环氧乙烷。

7.根据权利要求6的缓释制剂，其中包含聚环氧乙烷，以使得

8.根据权利要求6的缓释制剂，其中所述聚环氧乙烷具有不小于1,000,000且小于4,000,000的重均分子量，且包含的比例是制剂的50-80wt％。

9.根据权利要求6的缓释制剂，其中聚环氧乙烷具有不小于4,000,000且不大于10,000,000的重均分子量，且包含的比例是制剂的5-70wt％。

10.根据权利要求5-9任一项的缓释制剂，其中所述凝胶形成促进剂是水溶性亲水基质或水不溶性亲水基质。

11.根据权利要求10的缓释制剂，其中所述水溶性亲水基质是选自乳糖、葡萄糖、甘露醇和海藻糖的一种或者为两种或更多种的组合，所述水不溶性亲水基质是选自淀粉、部分预胶化淀粉、交联聚维酮、微晶纤维素、羧甲纤维素钙和羧甲纤维素的一种或者为两种或更多种的组合。

12.根据权利要求5-11任一项的缓释制剂，其是片剂。

13.根据权利要求12的缓释制剂，其具有60-600mg的片重。

14.根据权利要求5-13任一项的缓释制剂，其中吡格列酮或其盐是吡格列酮盐酸盐。

15.根据权利要求5-14任一项的缓释制剂，其中吡格列酮或其盐具有1-25μm的平均粒径。

16.一种制备缓释制剂的方法，其包括

在喷洒含有凝胶形成促进剂的水溶液或分散体的同时，将含有凝胶形成促进剂和聚环氧乙烷的混合物制粒，将所得颗粒和吡格列酮或其盐混合，且压缩模塑所得混合物的步骤；或

17.根据权利要求1-15任一项的缓释制剂，其用于预防阿尔茨海默病和/或延迟阿尔茨海默病的发作或抑制其进展。

18.一种预防阿尔茨海默病和/或延迟阿尔茨海默病的发作或抑制其进展的方法，其包括给予需要的受试者权利要求1-15任一项所述的缓释制剂。