CN101884627A - 盐酸吡格列酮胃内滞留缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种盐酸吡格列酮胃内滞留缓释片，以盐酸吡格列酮为原料，与凝胶形成聚合物和发泡剂按盐酸吡格列酮10％-20％，凝胶形成聚合物50％-80％，发泡剂9％-30％，余量为其它药用辅料的重量配比制备而成。优点是：口服进入胃液后，漂浮于胃液上，不受胃排空的影响，使尽可能多的药物以溶液状态到达吸收部位而被吸收，提高生物利用度并延长药物作用时间；该制剂实现缓慢持久的释放，服用后吸收较好，血药浓度平稳，服药次数减少；由于盐酸吡格列酮为一种弱碱盐，在酸性条件下溶解度高于中性和碱性环境，本发明能够改善盐酸吡格列酮体内溶解性能，实现药物在胃中持久的释放和吸收，进而改善药物的生物利用度。

Description

盐酸吡格列酮胃内滞留缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药用组合物，确切地说是一种用于治疗糖尿病的盐酸吡格列酮胃内滞留缓释片口服制剂。

背景技术

吡格列酮为噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂。其作用机制是高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体，调整胰岛素控制基因加强周围肌肉、脂肪组织和肝中胰岛素的作用，促使葡萄糖和2-去氧葡萄糖的消耗，从而改善葡萄糖脂质的代谢，有明显的抗高血糖素效应，降低血浆中胰岛素的水平，另外尚有抑制肝脏糖的异生，降低血中甘油酯及抑制胆固醇体内合成和增加脂酸β氧化的作用。临床研究表明，吡格列酮可改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性，提高胰岛素对细胞的反应性，并改善体内葡萄糖平衡障碍。作用至少可持续1年。在临床对照试验中，吡格列酮与磺酰脲、二甲双胍或胰岛素合用，能提高疗效。盐酸吡格列酮片(pioglitazone HCl，ACTOS)由日本武田制药公司原研，并于1999年美国上市，用于治疗2型糖尿病。研究发现，盐酸吡格列酮在体内最大血药浓度大约为30％-50％，总生物利用度为20-25％，生物利用度偏低。中国专利公开号是CN101219122A的中国专利公开了一种通过增加适量辅料制成片剂，达到药物溶出迅速、完全、适合长期储存的盐酸吡格列酮分散片及其制备方法，但是存在吸收较差、血液浓度不平稳、生物利用度较低、服药次数多的缺陷。中国专利公开号是CN101269040A的专利申请，公开了一种盐酸吡格列酮缓释滴丸及其制备方法，利用亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质，与盐酸吡格列酮一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积加大，提高了生物利用度，具有长效的特点，但是盐酸吡格列酮属于生物学分类第二类药物，具有体内低溶解和高渗透性质，其在体内存留时间短、易被排空，导致不能很好地在体内溶解和吸收。据WO2009/136884，吡格列酮溶于N，N-二甲基亚酰胺，微溶于乙醇，几乎不溶于丙酮和乙腈，不溶于水和乙醚。武田公司申请的EP2172200A1公开了一种改善吡格列酮生物利用度的方法，在颗粒中加入一定量的有机酸，如柠檬酸、酒石酸、苹果酸等，颗粒表面接触水后，可造成周围微环境的酸性，从而提高吡格列酮的溶解性达到20℃4mg/ml。据CN1846668，吡格列酮在水溶液中的溶解度为0.33mg/ml，在柠檬酸饱和溶液中的溶解度为34.55mg/ml，比水溶液提高105倍。由此可见，吡格列酮和一定的有机酸或无机酸的混合物可在一定程度上改善吡格列酮的溶解性。

发明内容

本发明为了改善现有盐酸吡格列酮制剂体内存留时间短、吸收和生物利用度低的状况，提出一种能够延长吡格列酮被胃肠道排空的时间，使药物长时间驻留于胃中，使尽可能多的药物以溶液状态到达吸收部位；在提高生物利用度的同时，控制药物的释放速率，使释放出的药物得到充分的溶解，并长时间维持在有效治疗浓度上被胃肠道充分吸收，进一步提高生物利用度的盐酸吡格列酮胃内滞留缓释片及其制备方法。

本发明目的是由以下技术方案实现的：一种盐酸吡格列酮胃内滞留缓释片，以盐酸吡格列酮为原料，与凝胶形成聚合物和发泡剂按一定重量配比制备而成，其重量配比是：

盐酸吡格列酮      10％-20％

凝胶形成聚合物    50％-80％

发泡剂        9％-30％

其它药用辅料  余量

凝胶形成聚合物是卡波姆、羟丙甲基纤维素、黄原胶、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、海藻酸盐中的一种或两种以上的混合物。

盐酸吡格列酮

[英文名称]Pioglitazone hydrochloride

[化学名称](±)5-[4-[2-(5-乙基-2吡啶)乙氧基]苯甲基]-2，4-噻唑烷二酮盐酸盐。

[化学结构式]

发泡剂是碱式碳酸盐、碱式碳酸氢盐、无水柠檬酸中的一种或两种以上的混合物。

利用凝胶形成聚合物和发泡剂与盐酸吡格列酮一起制成固体分散体，口服进入胃液后，体积膨胀，并维持骨架的密度小于胃内容物的密度(1.004～1.01)，而漂浮于胃液上，可快速起漂和达到漂浮时间24小时，不受胃排空的影响，成为长时间驻留于胃中的药物贮库，一部分药物通过凝胶层扩散释放，一部分随凝胶的溶解而溶出，直至所有的负荷剂量药物释放完为止。该制剂能使尽可能多的药物以溶液状态到达吸收部位而被吸收，提高生物利用度并延长药物作用时间；该制剂可使盐酸吡格列酮实现缓慢持久的释放，服用后吸收较好，血药浓度平稳，服药次数减少，达到一天一次，提高患者的顺应性；研究表明盐酸吡格列酮为一种弱碱盐，在酸性条件下溶解度高于中性和碱性环境。本发明的盐酸吡格列酮胃内滞留缓释片可实现药物在胃中持久的释放和吸收，改善盐酸吡格列酮体内溶解性能，进而改善药物的生物利用度。

绝大多数传统的缓控释制剂，在口服后通过胃肠道的过程中，缓慢释放恒定量的药物吸收进入血液，从而不断补充被消除的药物。大多数口服药物主要在小肠中上部(十二指肠至回肠远端)的无菌部位吸收，药物通过无菌部位后，将被逐渐增多的细菌所分解(生物转化)，只有代谢物和极少量的药物被吸收。释放的药物以溶液状态到达无菌部位的量越大，吸收就越多，滞留时间越长，吸收时间也越长。药物通过无菌部位的最短时间，即药物吸收的最短时间，约2-3小时，对于大多数药效要求达到12小时以上的口服缓控释制剂显得太短。虽然很好地控制了药物从系统中释放，但由于胃排空的影响，大约3小时便可达到直肠，导致大部分的药物在非最佳部位释放，使得缓释制剂不能重现多剂量服药的生物利用度。

室温条件下测定盐酸吡格列酮在人工胃液、人工肠液中的溶解度，研究数据如下：人工胃液(pH1.2)中15μg/ml，人工肠液(pH6.8)中1.4μg/ml，可以预测盐酸吡格列酮在胃中比在肠道中能够达到更好的溶解和吸收。

本发明在人工胃液中具有较好的溶解度及体外释放度，但转移至人工肠液(PH6.8)后，溶解度大幅下降，几乎在肠液中不溶。一般缓释制剂进入肠道中性或碱性条件环境时，释放度和缓释药物吸收降低，一般无法与普通制剂生物等效。本发明的胃内滞留缓释片相比普通凝胶缓释片、普通片，MRT延长，使盐酸吡格列酮更好地在胃液中释放和吸收，AUC大大提高，因此本发明可通过延迟胃排空和控制盐酸吡格列酮在酸性环境中缓慢的释放，以达到药物在胃中更大程度的溶解和吸收，从而进一步提高生物利用度。

其它药用辅料是助漂剂、润滑剂和粘合剂。

一种盐酸吡格列酮胃内滞留缓释片的制备方法，将盐酸吡格列酮、凝胶形成聚合物、发泡剂、和其它药用辅料按照权利要求1-4中任意一项所述的重量配比，分别粉碎、过筛混合均匀后，过筛，干法制粒加入润滑剂混合均匀后，在适宜压力下压片。

一种盐酸吡格列酮胃内滞留缓释片的制备方法，将盐酸吡格列酮、凝胶形成聚合物、发泡剂、和其它药用辅料按照权利要求1-4中任意一项所述的重量配比，分别粉碎、过筛混合均匀后过筛，将粉末在适宜压力下压片。

本发明将盐酸吡格列酮制成胃内滞留缓释片，当口服进入胃液后，表面水化形成凝胶，亲水胶体便开始产生水化作用，体积膨胀，同时在片剂的表面形成一层水不透性胶体屏障膜，防止骨架水化速度过快，并维持骨架的密度小于胃内容物的密度(1.004～1.01)，而漂浮于胃液上，使其不受胃排空的影响，成为长时间驻留于胃中的药物贮库，一部分药物通过凝胶层扩散释放，一部分随凝胶的溶解而溶出，直至所有的负荷剂量药物释放完为止。该制剂能使尽可能多的药物以溶液状态到达吸收部位而被吸收，提高生物利用度并延长药物作用时间。

本发明的优点是：利用凝胶形成聚合物和发泡剂与盐酸吡格列酮一起制成固体分散体，口服进入胃液后，漂浮于胃液上，不受胃排空的影响，使尽可能多的药物以溶液状态到达吸收部位而被吸收，提高生物利用度并延长药物作用时间；该制剂实现缓慢持久的释放，服用后吸收较好，血药浓度平稳，服药次数减少；由于盐酸吡格列酮为一种弱碱盐，在酸性条件下溶解度高于中性和碱性环境，本发明能够改善盐酸吡格列酮体内溶解性能，实现药物在胃中持久的释放和吸收，进而改善药物的生物利用度。

具体实施方式

实施例1：

将盐酸吡格列酮与凝胶形成聚合物和发泡剂及药用辅料按下述重量配比制备：

盐酸吡格列酮       15mg

卡波姆934          60mg

碳酸氢钠           20mg

无水柠檬酸         10mg

滑石粉             0.5mg

硬脂酸镁           0.5mg

聚乙烯吡咯烷酮K30  6mg

分别粉碎、过筛，将盐酸吡格列酮与凝胶形成聚合物和发泡剂及药用辅料混合均匀后，过药典5号筛，将粉末在适宜压力下压片。

实施例2：

将盐酸吡格列酮与凝胶形成聚合物和发泡剂及药用辅料按下述重量配比制备：

盐酸吡格列酮          15mg

羟丙甲基纤维素K15M    36mg

黄原胶                24mg

碳酸氢钠              20mg

无水柠檬酸            10mg

滑石粉                0.5mg

硬脂酸镁              0.5mg

聚乙烯吡咯烷酮K30     6mg

分别粉碎、过筛，将盐酸吡格列酮、羟丙甲基纤维素K15M、黄原胶、碳酸氢钠、无水柠檬酸和聚乙烯吡咯烷酮K30混合均匀后，过药典5号筛，经干法制粒后加入硬脂酸镁0.5mg、滑石粉0.5mg，混合均匀后在适宜压力下压片。

实施例3：

将盐酸吡格列酮与凝胶形成聚合物和发泡剂及药用辅料按下述重量配比制备：

盐酸吡格列酮        30mg

羟丙甲基纤维素K15M  54mg

黄原胶              36mg

碳酸氢钠            30mg

无水柠檬酸          10mg

滑石粉              0.8mg

硬脂酸镁            1.0mg

聚乙烯吡咯烷酮K30   10mg

分别粉碎、过筛，将盐酸吡格列酮、羟丙甲基纤维素K15M、黄原胶、碳酸氢钠、无水柠檬酸和聚乙烯吡咯烷酮K30混合均匀后，过药典5号筛，经干法制粒后加入硬脂酸镁1.0mg、滑石粉0.8mg，混合均匀后在适宜压力下压片。

经理化指标检测如表1

表1盐酸吡格列酮胃内滞留缓释片的理化指数

分析后得出：15mg和30mg的盐酸吡格列酮胃内滞留缓释片的片重差异、硬度、含量等均符合要求，在人工胃液中能够快速起漂，漂浮时间可达24小时以上，随亲水凝胶溶胀，片剂体积逐渐增加，但仍为一个整体。

经检测本发明的体外释放度如表2

表2盐酸吡格列酮胃内滞留缓释片的体外释放表

分析后得出：盐酸吡格列酮胃内滞留缓释片在pH1.2的盐酸溶液中可以缓慢而持久地释放，12小时的累积释放量可达到95％。

本发明制备了盐酸吡格列酮胃内滞留缓释片，经测定发现，优选的处方和制备工艺可实现制剂的快速起漂，并且体外总漂浮时间达到24小时以上，体外释放缓慢持久。采用干法制粒易于大生产操作，缓释片的硬度和含量均匀度均符合要求。

Claims (6)

1.一种盐酸吡格列酮胃内滞留缓释片，其特征在于以盐酸吡格列酮为原料，与凝胶形成聚合物和发泡剂按一定重量配比制备而成，其重量配比是：

盐酸吡格列酮    10％-20％

凝胶形成聚合物  50％-80％

发泡剂          9％-30％

其它药用辅料    余量；

2.根据权利要求1所述的盐酸吡格列酮胃内滞留缓释片，其特征在于所述凝胶形成聚合物是卡波姆、羟丙甲基纤维素、黄原胶、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、海藻酸盐中的一种或两种以上的混合物。

3.根据权利要求1所述的盐酸吡格列酮胃内滞留缓释片，其特征在于发泡剂是碱式碳酸盐、碱式碳酸氢盐、无水柠檬酸中的一种或两种以上的混合物。

4.根据权利要求1所述的盐酸吡格列酮胃内滞留缓释片，其特征在于其它药用辅料是助漂剂、润滑剂和粘合剂。

5.一种盐酸吡格列酮胃内滞留缓释片的制备方法，其特征在于将盐酸吡格列酮、凝胶形成聚合物、发泡剂、和其它药用辅料按照权利要求1-4中任意一项所述的重量配比，分别粉碎、过筛混合均匀后，过筛，干法制粒加入润滑剂混合均匀后，在适宜压力下压片。

6.一种盐酸吡格列酮胃内滞留缓释片的制备方法，其特征在于将盐酸吡格列酮、凝胶形成聚合物、发泡剂、和其它药用辅料按照权利要求1-4中任意一项所述的重量配比，分别粉碎、过筛混合均匀后过筛，将粉末在适宜压力下压片。