CN113116837B - 一种盐酸吡格列酮缓释片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸吡格列酮缓释片及其制备方法，将盐酸吡格列酮原料药和水溶性载体制成盐酸吡格列酮固体分散体，水溶性载体可以抑制药物晶核的形成和生长，大大提高了盐酸吡格列酮的溶出度和生物利用度，再与骨架材料及其他辅料制备成缓释片可以控制药物盐酸吡格列酮在肠胃道中的滞留时间的持续释放，确保药物的恒定性和药物的完全释放，减少服药频率，提高患者顺应性，降低毒副作用。

Description

一种盐酸吡格列酮缓释片及其制备方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种盐酸吡格列酮缓释片及其制备方法。
背景技术
胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能受损是目前临床糖尿病治疗面临的两大难题。盐酸吡格列酮是一种胰岛素增敏剂，能改善胰岛B细胞功能，显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对2型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。
美国FDA于1999年批准日本武田生产的盐酸吡格列酮片，商品名ACTOS，规格有15mg、30mg、45mg，为常规片剂。
盐酸吡格列酮(Piolitazone)，化学名称为(±)-5-[4-[2-(5-乙基-2吡啶基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2,4-二酮单盐酸盐，结构式如下：
Figure BDA0002959243770000011
盐酸吡格列酮为白色结晶或结晶性粉末，溶于甲醇或N，N-二甲基甲酰胺，微溶于乙醇(99.5)，几乎不溶于水，属于BCSⅡ类药物，具有低溶解高渗透性质。
盐酸吡格列酮在不同pH条件下的溶解度如下表1所示：
表1盐酸吡格列酮在不同pH条件下的溶解度
pH值 溶解度mg/ml
1.00 5.80
2.00 1.47
3.00 0.748
4.00 0.00989
5.00 0.000838
6.80 0.000104
水 0.0145
服用盐酸吡格列酮片后：胃里pH的较低(pH＝1.4-2.0)，药物在胃里可以溶解并保持较高的溶解度，但肠道的pH较高(pH＝4.0-7.0)，盐酸吡格列酮在肠道中的溶解度变小，有析出的可能性。
药物在肠胃道的转运时间内没有完全溶解或者在吸收部位的溶解度有限，会影响其吸收与生物利用度。所以，溶解度太低的药物要考虑相应的措施来增加溶出度和生物利用度，如微粉化、制备固体分散体和络合物。
常规片剂为了保证血药浓度一般需要多次给药，频繁者一日用药可达4次以上。
缓释制剂可以延长给药间隔时间，减少服药频率，提高患者顺应性，并维持平稳的需要浓度，达到持续稳定的降血糖效果，减少对肠胃道的刺激，减少毒副作用。
天津药物研究院在CN 104418850 A中提到盐酸吡格列酮固体分散体制备方法，采用熔融法制备样品后需要进行粉碎，粉碎操作容易使样品从无序无定型状态转变有序晶型状态，有序状态的样品会导致溶解度降低。另外，该专利采用喷雾干燥法制备固体分散体，制备样品时，原料溶解时并未加入载体，而载体可以增加药物的润湿性、防止药物聚集，抑制晶核的生长和形成，不加入载体制成的固体分散体长期放置过程中容易“老化”，表现为溶解度降低，进而影响生物利用度。
成都恒瑞制药有限公司CN 102389396 A中公开制备盐酸吡格列酮固体分散体的方法是熔融后骤冷粉碎后过100目筛。粉碎操作同样容易使样品从无序无定型状态转变有序晶型状态，有序状态的样品会导致溶解度降低。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种盐酸吡格列酮缓释片。
本发明的另一目的是提供上述盐酸吡格列酮缓释片的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种盐酸吡格列酮固体分散体。
本发明的第四个目的是提供上述盐酸吡格列酮固体分散体的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种盐酸吡格列酮缓释片，它由盐酸吡格列酮固体分散体、水溶性骨架材料和辅料制成。其中：水溶性骨架材料为羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、天然海藻酸钠、琼脂、壳聚糖、半乳酸甘露聚糖或聚乙烯醇中的一种或几种。例如，羟丙甲纤维素，为了取得更好的效果，水溶性骨架材料可以选自羟丙甲纤维素-K15M。
辅料包括乳糖、淀粉、微晶纤维素或硬脂酸镁中的一种或几种，可以根据实际情况进行选择。
盐酸吡格列酮固体分散体主要由盐酸吡格列酮原料药和水溶性载体制成，在一种优选方案中，盐酸吡格列酮原料药和水溶性载体的重量比为1:0.1-10。对于本发明而言，水溶性载体为聚维酮、表面活性剂、交联聚维酮、纤维素或有机酸中的一种或几种。例如，聚维酮可以但不局限于为聚维酮K15、聚维酮K30或聚维酮K90。表面活性剂可以为泊洛沙姆；纤维素可以为羟丙甲纤维素或羟丙纤维素。有机酸为枸橼酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸、胆酸或去氧胆酸中的一种或几种，例如，枸橼酸。
在一种优选方案中，盐酸吡格列酮固体分散体主要由盐酸吡格列酮原料药、羟丙纤维素和枸橼酸制成，盐酸吡格列酮固体分散体中各组分的配比，可以根据具体情况进行调整，例如，盐酸吡格列酮原料药、羟丙纤维素和枸橼酸的重量比为1:0.5～5:0.01～0.1；在不影响效果的情况下，可以进一步优选为1:1～3:0.02～0.05。
对于本发明而言，上述盐酸吡格列酮固体分散体的制备方法，可以包括以下步骤：
(1)将盐酸吡格列酮原料药分散于有机溶剂中；
(2)将羟丙纤维素和枸橼酸分散于纯化水中，与步骤(1)得到的溶液混合均匀后进行喷雾干燥或旋转蒸发除去溶剂，得到的粉末过20～60目筛网，再进行减压干燥，得到盐酸吡格列酮固体分散体。
本发明将盐酸吡格列酮原料药分散于有机溶剂中有较高的溶解度，且有机溶剂挥发性较好，利于去除，可回收，满足环保安全要求。有机溶剂可以但不局限于甲醇、乙醇、二氯甲烷或丙酮中的一种或几种。例如，甲醇。在制备盐酸吡格列酮固体分散体时，将羟丙纤维素和枸橼酸分散于纯化水中，再与盐酸吡格列酮原料药的甲醇溶液混合均匀，所得到的混合溶液中固含量为4％-15％。
在一种优选方案中，甲醇与纯化水的重量比为1:0.01-1:1，在不影响本发明效果的情况下，可以优选为1:0.25-1:0.8，进一步优选为1:0.75。例如，甲醇与与纯化水的重量比可以但不局限于1:0.01、1:0.05、1:0.1、1:0.15、1:0.2、1:0.25、1:0.3、1:0.35、1:0.4、1:0.45、1:0.5、1:0.55、1:0.6、1:0.65、1:0.7、1:0.75、1:0.8、1:0.85、1:0.9或1:1。
在制备盐酸吡格列酮固体分散体时，将羟丙纤维素和枸橼酸分散于纯化水中，再与盐酸吡格列酮原料药的甲醇溶液混合均匀，所得到的混合溶液喷雾干燥时，可以采用防爆型闭式氮气循环喷雾干燥机进行干燥。喷雾干燥过程中，为了控制粉末的粒径，可以严格控制喷雾干燥过程中的工艺参数，例如，进风温度、雾化盘转速或者进气压力、供液速度等参数条件。
在一种优选方案中，喷雾干燥时，进风温度为70℃-180℃，优选为80℃-150℃，更优选为110℃。雾化盘转速7500-40000rpm，优选为20000-40000rpm,更优选为25000rpm；供液速度为1-20kg/h，优选为5-15kg，更优选为10kg/h；减压干燥时，温度为40℃-70℃；时间为4-48h。
在一种优选方案中，在步骤(2)中，喷雾干燥后得到的粉末过40目筛网。为了取得更好的效果，过筛后的粉末的粒径控制D90为1-100μm，优选为10-80μm。粉末的粒径采用激光粒度仪进行测定。
在一种优选方案中，在步骤(2)中，过筛后的粉末减压干燥时，温度为40℃-70℃；时间为24-48h；控制有机溶剂(例如，甲醇)的残留量低于0.5％；优选低于0.1％。
在一种优选方案中，盐酸吡格列酮缓释片包括以下重量份的组分：盐酸吡格列酮固体分散体60.3份，乳糖35.7～85.7份，微晶纤维素30份，羟丙甲纤维素-K15M 75～125份，硬脂酸镁2.5份。
在一种更优选方案中，盐酸吡格列酮缓释片包括以下重量份的组分：盐酸吡格列酮固体分散体60.3份，乳糖35.7份，微晶纤维素30份，羟丙甲纤维素-K15M 125份，硬脂酸镁2.5份。
在一种更优选方案中，盐酸吡格列酮缓释片包括以下重量份的组分：盐酸吡格列酮固体分散体60.3份，乳糖60.7份，微晶纤维素30份，羟丙甲纤维素-K15M 100份，硬脂酸镁2.5份。
在一种更优选方案中，盐酸吡格列酮缓释片包括以下重量份的组分：盐酸吡格列酮固体分散体60.3份，乳糖85.7份，微晶纤维素30份，羟丙甲纤维素-K15M 75份，硬脂酸镁2.5份。
本发明还提供上述盐酸吡格列酮缓释片的制备方法，它包括以下步骤：将盐酸吡格列酮固体分散体、乳糖、微晶纤维素和羟丙甲纤维素-K15M混合均匀后，加入纯化水制粒，干燥后10-30目整粒，再加入硬脂酸镁混合均匀后，压片。
一种盐酸吡格列酮固体分散体主要由盐酸吡格列酮原料药、羟丙纤维素和枸橼酸制成，盐酸吡格列酮固体分散体中各组分的配比，可以根据具体情况进行调整，例如，盐酸吡格列酮原料药、羟丙纤维素和枸橼酸的重量比为1:0.5～5:0.01～0.1；在不影响效果的情况下，可以进一步优选为1:1～3:0.02～0.05。
采用本发明提供的盐酸吡格列酮固体分散体制备缓释片，可以控制药物盐酸吡格列酮在肠胃道中的滞留时间的持续释放，确保药物的恒定性和药物的完全释放。本发明提供的盐酸吡格列酮固体分散体主要由盐酸吡格列酮原料药和水溶性载体制成，水溶性载体可以抑制药物晶核的形成和生长，大大提高了盐酸吡格列酮的溶出度和生物利用度，再与骨架材料及其他辅料制备成缓释片可以控制药物盐酸吡格列酮在肠胃道中的滞留时间的持续释放，确保药物的恒定性和药物的完全释放，减少服药频率，提高患者顺应性，降低毒副作用。
本发明还提供了上述盐酸吡格列酮固体分散体的制备方法，它包括以下步骤：
(1)将盐酸吡格列酮原料药分散于有机溶剂中；
(2)将羟丙纤维素和枸橼酸分散于纯化水中，与步骤(1)得到的溶液混合均匀后进行喷雾干燥或旋转蒸发除去溶剂，得到的粉末过20～60目筛网，再进行减压干燥，得到盐酸吡格列酮固体分散体。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明将盐酸吡格列酮原料药和水溶性载体制成盐酸吡格列酮固体分散体，水溶性载体可以抑制药物晶核的形成和生长，大大提高了盐酸吡格列酮的溶出度和生物利用度，再与骨架材料及其他辅料制备成缓释片可以减少服药频率，提高患者顺应性，降低毒副作用，维持平稳的血药浓度，不会出现服药后血药浓度急剧升高导致低血糖等情况。
附图说明
图1为盐酸吡格列酮原料药的X-衍射图谱；
图2为实施例1制成的粉末的X-衍射图谱；
图3是实施例4～实施例6、对比例1与原研品溶出曲线对比图。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的盐酸吡格列酮缓释片作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1：
称取盐酸吡格列酮原料药100g、羟丙纤维素100g、枸橼酸2g，加入到2400g甲醇和600g纯化水混合溶剂中，搅拌使溶解。使用防爆型闭式氮气循环喷雾干燥机进行喷雾干燥，设置进风温度为110℃，将混合溶液用蠕动泵泵入喷雾干燥机内，雾化盘转速25000rpm；供液速度为10kg/h，除去溶剂，得喷雾干燥粉；再进行减压干燥，温度为40℃-70℃；时间为4-48h，过40目筛。D90＝40.88μm。
图1为盐酸吡格列酮的XRD图，图2为制备成固体分散体后，盐酸吡格列酮的的衍射角消失，为无定型。无定型的盐酸吡格列酮溶解无需克服晶格能，溶解度提高。
实施例2：
称取盐酸吡格列酮原料药100g、羟丙纤维素200g、枸橼酸2g，加入到2000g甲醇和1000g纯化水混合溶剂中，搅拌使溶解。使用防爆型闭式氮气循环喷雾干燥机进行喷雾干燥，设置进风温度110℃，将混合溶液用蠕动泵泵入喷雾干燥机内，雾化盘转速25000rpm，供液速度为10kg/h，除去溶剂，得喷雾干燥粉；再进行减压干燥，温度为40℃-70℃；时间为4-48h，过40目筛。D90＝60.61μm。
实施例3：
称取盐酸吡格列酮原料药100g、羟丙纤维素300g、枸橼酸2g，加入到4000g甲醇和3000g纯化水混合溶剂中，搅拌使溶解。使用防爆型闭式氮气循环喷雾干燥机进行喷雾干燥，设置进风温度110℃，将混合溶液用蠕动泵泵入喷雾干燥机内，雾化盘转速25000rpm，供液速度为10kg/h，除去溶剂，得粉末；在进行减压干燥，温度为40℃-70℃；时间为4-48h过40目筛网。D90＝76.60μm。
溶解度测定方法
配置不同pH缓冲溶液，pH1.2/pH 2.0/pH 3.0/pH 4.0/pH 5.0/pH 6.8，测定各pH缓冲溶液的实测pH，称取盐酸吡格列酮原料药、实施例1～实施例3制备的盐酸吡格列酮固体分散体适量，加入对应pH的缓冲液(50mL左右)，测定其pH，放入恒温震荡水浴锅，37℃震摇，并在6h后取样检测。结果如下表2：
表2溶解度测定结果
Figure BDA0002959243770000061
盐酸吡格列酮与载体制备固体分散体后，由于溶解时无需克服晶格能，固体分散体较盐酸吡格列酮原料的溶解度有较大的提高。人体肠道环境的pH较高(pH＝4.0-7.0)，盐酸吡格列酮在肠道中的溶解度变小，有析出的可能性。药物在肠胃道的转运时间内没有完全溶解或者在吸收部位的溶解度有限，会影响其吸收与生物利用度。制备成固体分散体后，溶解度有较大的提高，且各pH环境中溶解度相差较小，无析出问题。因此，选用溶解度较高的实施例1制备的固体分散体进行片剂样品的制备，详见实施例4-实施例6。
实施例4：
盐酸吡格列酮缓释片的配方如下表3，制成1000片：
组成 用量
盐酸吡格列酮固体分散体 60.6g
乳糖 85.7g
微晶纤维素 30g
羟丙甲纤维素-K15M 75g
纯化水 适量
硬脂酸镁 2.5g
制备方法如下：称取实施例1制备的盐酸吡格列酮固体分散体(相当于盐酸吡格列酮30g)，与配方量的乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素-K15M混合均匀，加入适量纯化水制粒，20目筛网整粒后流化床或烘箱干燥，再加入配方量的硬脂酸镁，混合均匀后，压片。
实施例5：
盐酸吡格列酮缓释片的配方如下表4，制成1000片：
组成 用量
盐酸吡格列酮固体分散体 60.6g
乳糖 60.7g
微晶纤维素 30g
羟丙甲纤维素-K15M 100g
纯化水 适量
硬脂酸镁 2.5g
制备方法如下：称取实施例1制备的盐酸吡格列酮固体分散体(相当于盐酸吡格列酮30g)，与配方量的乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素-K15M混合均匀，加入适量纯化水制粒，20目筛网整粒后流化床或烘箱干燥，再加入配方量的硬脂酸镁，混合均匀后，压片。
实施例5：
盐酸吡格列酮缓释片的配方如下表5，制成1000片:
组成 用量
盐酸吡格列酮固体分散体 60.6g
乳糖 35.7g
微晶纤维素 30g
羟丙甲纤维素-K15M 125g
纯化水 适量
硬脂酸镁 2.5g
制备方法如下：称取实施例1制备的盐酸吡格列酮固体分散体(相当于盐酸吡格列酮30g)，与配方量的乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素-K15M混合均匀，加入适量纯化水制粒，20目筛网整粒后流化床或烘箱干燥，再加入配方量的硬脂酸镁，混合均匀后，压片。
对比例1：
按照日本武田中国专利CN1372476A中的参照例1制备样品，配方如下表6所示：
组成 用量
盐酸吡格列酮 33.06g
乳糖 185.74g
羟丙纤维素 6g
羧甲纤维素钙 28.8g
硬脂酸镁 0.8g
制备方法：在流化床造粒机内装入33.06g盐酸吡格列酮(合30g吡格列酮)、185.74g乳糖和14.4g羧甲基纤维素钙，然后在预加热的温度下混合，喷以100g含有6g羟丙基纤维素的水溶液得到颗粒。将颗粒加工后得到研磨颗粒。将研磨颗粒、28.8g羧甲基纤维素钙与0.8g硬脂酸镁用翻滚混合机混合，得到混合粉末，用压片机压2000片。
溶出度测定方法
取样品片，照溶出度测定法-第二法，以pH 4.0的磷酸氢二钠溶液-柠檬酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于0.5h/1h/2h/3h/4h/5h/6h/8h/12h/18h/24h时，取溶液滤过，以续滤液作为供试品溶液；另取盐酸吡格列酮对照品，精密称定，加甲醇适量使溶解，稀释成每1ml中约含50μg的溶液，作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液进液相检测，色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈：水：冰醋酸＝600:400:1.2(以氨水调pH至6.0)为流动相，检测波长226nm，柱温25℃，流速1.0ml/min，检测波长为226nm。
实施例4～6和对比例1中制成的盐酸吡格列酮缓释片的溶出曲线测定结果如下表7所示：
表7溶出曲线数据
Figure BDA0002959243770000091
备注：对比例1与原研品溶出数值相近，两者在图3中的溶出曲线几近重合
在pH4.0的介质中，对比例1及原研品溶出较低，24小时溶出小于25％，原因在于盐酸吡格列酮在该pH条件下的溶解度较小，而实施例由于采用盐酸吡格列酮的固体分散体，溶出较高。体外溶出一定程度可以模拟体内吸收情况，人体肠道环境的pH较高(pH＝4.0-7.0)，盐酸吡格列酮在肠道中的溶解度变小，有析出的可能性。药物在肠胃道的转运时间内没有完全溶解或者在吸收部位的溶解度有限，会影响其吸收与生物利用度。制备成固体分散体后，溶解度有较大的提高，无析出问题。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (2)

1.一种盐酸吡格列酮缓释片，其特征在于，包括以下重量份的组分：盐酸吡格列酮固体分散体 60.6份，乳糖85.7份，微晶纤维素30份，羟丙甲纤维素-K15M 75份，硬脂酸镁 2.5份；
所述片剂的制备方法包括如下步骤：
将盐酸吡格列酮固体分散体与配方量的乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素-K15M混合均匀，加入适量纯化水制粒，20目筛网整粒后流化床或烘箱干燥，再加入配方量的硬脂酸镁，混合均匀后，压片；
所述盐酸吡格列酮固体分散体的制备方法包括如下步骤：
称取盐酸吡格列酮原料药100g、羟丙纤维素100g、枸橼酸2g，加入到2400g甲醇和600g纯化水混合溶剂中，搅拌使溶解；使用防爆型闭式氮气循环喷雾干燥机进行喷雾干燥，设置进风温度为110℃，将混合溶液用蠕动泵泵入喷雾干燥机内，雾化盘转速25000rpm；供液速度为10kg/h，除去溶剂，得喷雾干燥粉；再进行减压干燥，温度为40℃-70℃；时间为4-48h，过40目筛，过筛后的粉末的粒径为D90=40.88μm。
2.一种盐酸吡格列酮缓释片，其特征在于，包括以下重量份的组分：盐酸吡格列酮固体分散体 60.6份，乳糖60.7份，微晶纤维素30份，羟丙甲纤维素-K15M 100份，硬脂酸镁 2.5份；
所述片剂的制备方法包括如下步骤：将盐酸吡格列酮固体分散体与配方量的乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素-K15M混合均匀，加入适量纯化水制粒，20目筛网整粒后流化床或烘箱干燥，再加入配方量的硬脂酸镁，混合均匀后，压片；
所述盐酸吡格列酮固体分散体的制备方法包括如下步骤：
称取盐酸吡格列酮原料药100g、羟丙纤维素100g、枸橼酸2g，加入到2400g甲醇和600g纯化水混合溶剂中，搅拌使溶解；使用防爆型闭式氮气循环喷雾干燥机进行喷雾干燥，设置进风温度为110℃，将混合溶液用蠕动泵泵入喷雾干燥机内，雾化盘转速25000rpm；供液速度为10kg/h，除去溶剂，得喷雾干燥粉；再进行减压干燥，温度为40℃-70℃；时间为4-48h，过40目筛，过筛后的粉末的粒径为D90=40.88μm。
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