UA113858C2

UA113858C2 - Лікарський засіб піоглітазону з уповільненим вивільненням

Info

Publication number: UA113858C2
Application number: UAA201405332A
Authority: UA
Inventors: Ютака Таноуе; Юсуке Муракава; Юміко Ішіі; Каору Такенака
Original assignee: Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед
Priority date: 2011-10-21
Filing date: 2012-10-19
Publication date: 2017-03-27
Also published as: EP2768487A1; BR112014008744A2; AU2012326976A1; US20140248362A1; WO2013058409A1; TW201323018A; SG2014012025A; AU2012326976A2; PE20141189A1; CR20140213A; AR088398A1; TN2014000152A1; IN2014DN03169A; CL2014000992A1; US9907789B2; EA201490840A1; ZA201403103B; AU2012326976B2; AP2014007645A0; IL232114A0

Abstract

Забезпечується лікарський засіб з уповільненим вивільненням, який містить піоглітазон або його сіль як активний інгредієнт і проявляє надзвичайну здатність до тривалої дії. Лікарський засіб з уповільненим вивільненням, який містить піоглітазон або його сіль, який проявляє ступінь розчинення піоглітазону в середньому 25-58 % у 2-годинний момент часу і в середньому 60-100 % у 4-годинний момент часу, у тесті на розчинність відповідно до способу з використанням лопатевої бовтниці (Фармакопея США) при 50 об./хв. і з використанням KСl/НСl буферу з рН 2,0 при 37 °C як розчину для тесту.

Description

Галузь винаходу

Представлений винахід стосується лікарського засобу з уповільненим вивільненням, що містить піоглітазон або його сіль. (Передумови створення винаходу)

Патентний документ 1 розкриває фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість активної речовини, солюбілізатор та модулятор вивільнення, в якій вивільнення активної речовини і солюбілізатора є синхронізованим. Однак, документ не описує таблетку матричного типу як лікарський засіб з уповільненим вивільненням по відношенню до піоглітазону.

Патентний документ 2 розкриває лікарський засіб, що містить ядро, яке містить щонайменше один водорозчинний активний інгредієнт, ліпідну систему, що містить щонайменше один ліпід, щонайменше один водонерозчинний модифікатор вивільнення, щонайменше один канало-утворювальний агент, в деяких випадках, одну або більше фармацевтичних добавок і один або декілька покривних агентів. Однак, документ не описує таблетку матричного типу як лікарський засіб з уповільненим вивільненням по відношенню до піоглітазону.

Патентний документ 3 розкриває лікарський засіб з уповільненим вивільненням гідрогелевого типу, що містить (1) щонайменше одну активну речовину, (2) добавку для проникнення води до ядра лікарського засобу і (3) полімер, який утворює гідрогель, де згаданий лікарський засіб здатний практично до завершення гелеутворення протягом його знаходження у верхньому відділі травного тракту, включаючи шлунок і тонку кишку, та здатний до вивільнення активної речовини у нижньому відділі травного тракту, включаючи товсту кишку. Однак, документ не описує таблетку матричного типу як лікарський засіб з уповільненим вивільненням по відношенню до піоглітазону.

Лікарський засіб, описаний у патентному документі 3, забезпечує стабільний ефект уповільненого вивільнення, оскільки активна речовина розчиняється і також гарно всмоктується у товстій кишці. Оскільки піоглітазон проявляє низьку всмоктуваність у товстій кишці, він є непридатним для безпосереднього застосування.

ІПерелік документів)

Зо |Іпатентні документи)

Патентний документ 1: УР-А-2008-540451

Патентний документ 2: ММО2007/054976

Патентний документ 3: УМО94/06414

СКОРОЧЕНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Проблеми, що вирішуються винаходом

Гідрохлорид піоглітазону широко використовувався у клінічній практиці протягом багатьох років як антидіабетичний засіб, набагато кращий, як з точки зору терапевтичного ефекту, так і безпеки, і набув високої оцінки. Особливо його застосовують у клінічній практиці як лікарський засіб з негайним вивільненням.

Застосування гідрохлориду піоглітазону може передбачатися для затримки початку хвороби

Альцгеймера. Винахідники даного винаходу дослідили лікарський засіб з уповільненим вивільненням, з урахуванням довготривалого призначення пацієнтам гідрохлориду піоглітазону, включаючи профілактичне використання проти хвороби Альцгеймера.

Лікарські засоби з уповільненим вивільненням надійно забезпечують наступні ефекти. (1) Може бути забезпечене уповільнене вивільнення медикамента; навіть при низькій дозі, може бути забезпечена стабільна ефективність, оскільки медикамент вивільнюється в уповільнений спосіб. (2) Максимальна концентрація активної речовини (тут надалі іноді вказується як Стах) може бути контрольованою (наприклад, вона може бути зменшена до рівня, нижчого, ніж у випадку лікарського засобу з негайним вивільненням). (3) При поєднанні з площею, обмеженою кривою, що виражає залежність концентрації активної речовини в плазмі крові від часу (тут надалі іноді вказується як АОС), що еквівалентна площі для лікарського засобу з негайним вивільненням, може бути забезпечена достатня ефективність. (4) Вважається, що лікарський засіб здатний забезпечити стійкість до фізичної стимуляції при прийомі їжі (нечутливість до стимуляції при прийомі їжі).

Задача даного винаходу полягає у забезпеченні лікарського засобу з уповільненим вивільненням, що містить піоглітазон або його сіль, що забезпечує визначені вище ефекти (1) - (4). 60 Засоби вирішення проблем

Винахідники даного винаходу здійснили інтенсивні дослідження, намагаючись вирішити визначені вище проблеми, і виявили, що лікарський засіб, що містить піоглітазон або його сіль, полімер, який утворює гель, і активатор гелеутворення, може вирішити визначену вище проблему, що в результаті приводить до завершення представленого винаходу. Крім того, винахідники також виявили, лікарський засіб, який містить піоглітазон або його сіль, і що має наведену нижче особливу властивість розчинятись, є особливо переважним, виходячи з аспектів профілактики та/або лікування хвороби Альйгеймера.

Таким чином, представлений винахід стосується наступного.

ПІ Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, що містить піоглітазон або його сіль, який проявляє ступінь розчинення піоглітазону в середньому 25-5895 у 2--одинний момент часу, і в середньому 60-10095 у 4-годинний момент часу, переважно в середньому 25-58965 у 2- годинний момент часу, в середньому 60-10095 у 4-годинний момент часу і в середньому 80- 11095 у 6-годинний момент часу, в тесті на розчинність відповідно до способу з використанням лопатевої бовтниці згідно з Фармакопеєю США, при 50 об./хв. та з використанням КСІ/НСІ буферу, рН 2,0 при 372С як розчину для тесту.

І2І Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у пункті (1), що містить 0,1 - 8 мг піоглітазону; або сіль піоглітазону, у кількості, що відповідає 0,1 - 8 мг у перерахунку на піоглітазон.

ЇЗЇ Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у пункті (1), що містить 0,1 мг, 0,3 мг, 0,5 мг, 0,8 мг, 2,8 мг або 5,2 мг піоглітазону; або сіль піоглітазону, у кількості, що відповідає 0,1 мг, 0,3 мг, 0,5 мг, 0,8 мг, 2,8 мг або 5,2 мг у перерахунку на піоглітазон.

Ї4Ї Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у будь-якому з пунктів (11 - ІЗ), де піоглітазон або його сіль є гідрохлоридом піоглітазону.

ІБЇ Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у будь-якому з пунктів (11 - (4), що додатково містить полімер, який утворює гель, і активатор гелеутворення.

ІЄЇ Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у пункті (5і, де полімер, який утворює гель є поліетиленоксидом.

Ї/Ї Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у пункті |ІбЇ, де поліетиленоксид 1) міститься таким чином, що продукт середньомасової молекулярної маси х 1/10000 і вмістом (95) поліетиленоксиду у лікарському засобі, складає від (7хМ--1500) до (14,5хМ-5410), де М означає величину, розраховану середньомасовою молекулярною масою поліетиленоксиду х 110000, коли використовують один вид поліетиленоксиду; або 2) міститься таким чином, що продукт середньомасової молекулярної маси х 1/10000 і вмістом (96) поліетиленоксиду, що має найвищу середню молекулярну масу у лікарському засобі, складає від (14хМ-300) до (17хМя7700), де М означає величину, розраховану середньомасовою молекулярною масою поліетиленоксиду, що має найвищу середню молекулярну масу поміж використовуваних поліетиленоксидів х 1/10000, коли використовують два або декілька видів поліетиленоксидів, що мають різні середні молекулярні маси.

ІВІЇ Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у будь-якому з пунктів І5|Ї - (7), де активатор гелеутворення є водорозчинною гідрофільною основою або водонерозчинною гідрофільною основою.

І9|Ї Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у пункті |8), де водорозчинна гідрофільна основа є одним видом або комбінацією двох або декількох видів, вибраних з лактози, глюкози, маніту та трехалози, а водонерозчинна гідрофільна основа є одним видом або комбінацією двох або декількох видів, вибраних з крохмалю, частково прежелатинізованого крохмалю, кросповідону, кристалічної целюлози, кармелози кальцію та кармелози. 191) Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у будь-якому з пунктів (11 - (9), який є таблеткою.

ПІ Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у пункті (10|, маса таблетки якого складає 60 - 600 мг. 121 Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у будь-якому з пунктів 11- (11), де піоглітазон або його сіль має середній розмір частинки 1 - 25 мкм. 13) Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, що містить піоглітазон або його сіль, полімер, який утворює гель, і активатор гелеутворення. 114) Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у пункті (131, де полімер, який утворює гель є поліетиленоксидом.

151) Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у пункті (14, де поліетиленоксид 1) міститься таким чином, що продукт середньомасової молекулярної маси х 1/10000 і вмістом (95) поліетиленоксиду у лікарському засобі, складає від (7хМ--1500) до (14,5хМ-5410), де М означає величину, розраховану середньомасовою молекулярною масою поліетиленоксиду х 110000, коли використовують один вид поліетиленоксиду; або 2) міститься таким чином, що продукт середньомасової молекулярної маси х 1/10000 і вмістом (96) поліетиленоксиду, що має найвищу середню молекулярну масу у лікарському засобі, складає від (14хМ-300) до (17хМя7700), де М означає величину, розраховану середньомасовою молекулярною масою поліетиленоксиду, що має найвищу середню молекулярну масу поміж використовуваних поліетиленоксидів х 1/10000, коли використовують два або декілька видів поліетиленоксидів, що мають різні середні молекулярні маси.

І16Ї Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у пункті (141, де поліетиленоксид має середньомасову молекулярну масу не менше ніж 1000000 і менше ніж 4000000, і міститься у співвідношенні 10 - 90 мас.95 від загальної маси лікарського засобу. 171 Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у пункті (141, де поліетиленоксид має середньомасову молекулярну масу не менше ніж 1000000 і менше ніж 4000000, і міститься у співвідношенні 50 - 80 мас.95 від загальної маси лікарського засобу. 181 Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у пункті (141, де поліетиленоксид має середньомасову молекулярну масу не менше ніж 4000000 і не більше ніж 10000000, і міститься у співвідношенні 5 - 70 мас.95 від загальної маси лікарського засобу. 1191 Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у будь-якому з пунктів (13) - (18), де активатор гелеутворення є водорозчинною гідрофільною основою або водонерозчинною гідрофільною основою. 29) Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у пункті (191, де водорозчинна гідрофільна основа є одним видом або комбінацією двох або декількох видів вибраних з лактози, глюкози, маніту і трехалози, а водонерозчинна гідрофільна основа є одним видом або комбінацією двох або декількох видів вибраних з крохмалю, частково прежелатинізованого крохмалю, кросповідону, кристалічної целюлози, кармелози кальцію та

Зо кармелози. (211 Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у будь-якому з пунктів (131 - (201, який є таблеткою. (22) Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у пункті (21), маса таблетки якого складає 60 - 600 мг.

І23| Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у будь-якому з пунктів (13) - (221), що містить 0,1 - 8 мг піоглітазону; або сіль піоглітазону, у кількості, що відповідає 0,1 - 8 мг у перерахунку на піоглітазон. (24) Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у пункті (23|, що містить 0,1 мг, 0,3 мг, 0,5 мг, 0,8 мг, 2,8 мг або 5,2 мг піоглітазону; або сіль піоглітазону, у кількості, що відповідає 0,1 мг, 0,3 мг, 0,5 мг, 0,8 мг, 2,8 мг або 5,2 мг у перерахунку на піоглітазон. (25) Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у будь-якому з пунктів (11 - (241, де піоглітазон або його сіль є гідрохлоридом піоглітазону. (26) Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у будь-якому з пунктів (13) - (251, де піоглітазон або його сіль має середній розмір частинки 1 - 25 мкм.

І(27| Способу одержання лікарського засобу з уповільненим вивільненням, що включає стадію гранулювання суміші, що містить піоглітазон або його сіль, активатор гелеутворення і полімер, який утворює гель, під час розпилення водного розчину або дисперсії, що містить активатор гелеутворення, та формування пресуванням одержаної суміші; стадію гранулювання суміші, що містить активатор гелеутворення і полімер, який утворює гель, під час розпилення водного розчину або дисперсії, що містить активатор гелеутворення, змішування одержаних гранул з піоглітазоном або його сіллю, та формування пресуванням одержаної суміші; або стадію формування пресуванням суміші, що містить піоглітазон або його сіль, активатор гелеутворення і полімер, який утворює гель. (28) Способу одержання лікарського засобу з уповільненим вивільненням, що включає стадію гранулювання суміші, що містить піоглітазон або його сіль, активатор гелеутворення та поліетиленоксид, під час розпилення водного розчину або дисперсії, що містить активатор гелеутворення, та формування пресуванням одержаних гранул;

стадію гранулювання суміші, що містить активатор гелеутворення та поліетиленоксид, під час розпилення водного розчину або дисперсії, що містить активатор гелеутворення, змішування одержаних гранул з піоглітазоном або його сіллю, та формування пресуванням одержаної суміші; або стадію формування пресуванням суміші, що містить піоглітазон або його сіль, активатор гелеутворення та поліетиленоксид.

І29| Лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у будь-якому з пунктів (1 - (26)Ї, який використовують для профілактики та/або лікування (включаючи затримання початку і пригнічення прогресування) хвороби Альцгеймера.

ІЗОЇ Способу профілактики та/або лікування (включаючи затримання початку і пригнічення прогресування) хвороби Альцгеймера, що включає введення лікарського засобу з уповільненим вивільненням, визначеного вище у будь-якому з пунктів І1| - (26), суб'єктові, який цього потребує.

Ефект винаходу

Лікарський засіб з уповільненим вивільненням, що містить піоглітазон або його сіль, згідно з представленим винаходом, забезпечує наступні ефекти. (1) Може бути забезпечене уповільнене вивільнення медикамента; навіть при низькій дозі, може бути забезпечена стабільна ефективність, оскільки медикамент вивільнюється в уповільнений спосіб. (2)

Максимальна концентрація активної речовини (Стах) може бути контрольованою (наприклад, вона може бути нижчою, ніж у випадку лікарського засобу з негайним вивільненням). (3) Може бути забезпечена площа, обмежена кривою, що виражає залежність концентрації активної речовини в плазмі крові від часу (АОС), що еквівалентна площі для лікарського засобу з негайним вивільненням. (4) Вважається, що лікарський засіб здатний забезпечити стійкість до фізичної стимуляції при прийомі їжі (нечутливість до стимуляції при прийомі їжі).

СКОРОЧЕНИЙ ОПИС ФІГУР

Фіг. 1 ілюструє результати в Експериментальному прикладі 1.

Фіг. 2 ілюструє результати в Експериментальному прикладі 2.

Фіг. З ілюструє результати в Експериментальному прикладі 3.

Фіг. 4 ілюструє результати в Експериментальному прикладі 4.

Зо Фіг. 5 ілюструє результати в Експериментальному прикладі 5.

Фіг. 6 ілюструє результати в Експериментальному прикладі 10.

Фіг. 7 ілюструє результати в Експериментальних прикладах 11 і 12.

Фіг. 8 ілюструє результати в Експериментальних прикладах 11 і 12.

Опис втілень

Представлений винахід детально пояснюється нижче.

У виразі "піоглітазон або його сіль", використовуваний у лікарському засобі з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, приклади солі піоглітазону включають фармакологічно прийнятні солі, такі як солі з неорганічними кислотами, солі з органічними кислотами, солі з кислими амінокислотами і т.п..

Переважні приклади солей з неорганічними кислотами включають солі з хлорводневою кислотою, бромводневою кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою і т.п.

Переважні приклади солей з органічними кислотами включають солі з мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фумаровою кислотою, щавелевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, сукциновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, п-толуолсульфоновою кислотою і т.п.

Переважні приклади солей з кислими амінокислотами включають солі з аспарагіновою кислотою, глютаміновою кислотою і т.п.

БО Крім того, піоглітазон може бути ангідридом або гідратом, який може бути також мічений ізотопом (наприклад, УЗН, 770, 555, 125І) і т.п.

Піоглітазон або його сіль особливо переважно є гідрохлоридом піоглітазону.

Піоглітазон або його сіль може бути розведений розбавником, що звичайно використовується у медичній сфері, харчовій галузі та їм подібних, і т.п.

Загалом, оскільки порошок являє собою сукупність частинок, що мають різноманітні розміри, розмір частинки представлений середнім розміром частинки. Як середній розмір частинки використовують, медіанний розмір, модальний розмір діаметра, середньоарифметичний розмір діаметра і т. п. Медіанний розмір також позначається як а50 і означає, що у масовому розподіленні або показнику розподілення частинки за розміром поділяються як 5095 крупнозернистих гранул і 5095 дрібнозернистих гранул. Використовуваний у представленому описі середній розмір частинки найбільш представлений медіанним розміром.

Спосіб аналізу порошку включає спосіб лазерної дифракції, спосіб динамічного розсіяння світла, спосіб осадження при центрифугуванні, спосіб фракціонування в потоці при наявності поля (ЕРЕ спосіб), кондуктометричний спосіб аналізу розподілення частинок за розміром і т.п.

Прилади для аналізу розподілення частинок за розміром за допомогою способу лазерної дифракції включають Мабвіегх5ілег 2000 (виробництва Маїмет Іпвігитепів Ца.), НЕ 58580005 (виробництва ЗУМРАТЕС), ЗАГ0О2200 (виробництва Зпітайд7ли Согрогайоп), ГА-920 (виробництва Ногіва, а.) і т.п.. Середній розмір частинок у представленому описі є величиною, вимірюваною з використанням Мабвіегві7ег 2000 на основі способу лазерної дифракції.

У лікарському засобі з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, середній розмір частинок піоглітазону або його солі, використовуваних як активна речовина, як правило, складає 1 - 25 мкм, переважно 2 - 21 мкм, більш переважно 2 - 10 мкм.

Використовуючи частинки такого середнього розміру, можна одержити лікарський засіб з надзвичайною здатністю до всмоктуваності.

Частинки з зазначеним вище переважним середнім розміром застосовують відносно піоглітазону або його солі використовуваних як активна речовина (включаючи перетворені на порошок продукти, одержані за допомогою подрібнення у порошок у процесі одержання лікарського засобу з уповільненим вивільненням і т.п..) для одержання лікарського засобу з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом. Тобто, середній розмір частинок піоглітазону або його солі може змінюватись за межами визначеного вище діапазону через коагуляцію та подібні процеси піоглітазону або його солі в процесі одержання лікарського засобу з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, або в процесі зберігання лікарського засобу з уповільненим вивільненням після його одержання.

Перетворення на порошок здійснюють з використанням фармацевтичного обладнання, такого як фармацевтична дробарка, струминний млин, молотковий млин, млин з ситами і т.п.

В той же час вміст піоглітазону або його солі в лікарському засобі з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, змінюється в залежності від виду препаративної форми лікарського засобу з уповільненим вивільненням, виду захворювання, тяжкості захворювання, і т.п., його кількість, як правило, відповідає 0,1 - 45 мг, переважно 0,1 - 30 мг, більш переважно 0,1 - 15 мг, ще більш переважніше 0,1 - 10 мг, найбільш переважніше 0,1 - 8 мг, у перерахунку на піоглітазон. Такий вміст є прийнятним для профілактики та/або лікування, наприклад, хвороби Альцгеймера. Лікарський засіб необхідно тільки вводити 1 - З рази (переважно один) на добу.

Більш конкретно, лікарський засіб з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, являє собою лікарський засіб, який містить 0,1 мг, 0,3 мг, 0,5 мг, 0,8 мг, 2,8 мг або 5,2 мг піоглітазону; або сіль піоглітазону, у кількості, що відповідає 0,1 мг, 0,3 мг, 0,5 мг, 0,8 мг, 2,8 мг або 5,2 мг у перерахунку на піоглітазон. Лікарський засіб переважним чином вводиться один раз на добу.

Вміст піоглітазону або його солі в лікарському засобі з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, як правило, складає 0,05 - 20 мас.9о, переважно 0,06 - 15 мабс.9бо, більш переважно 0,08 - 10 мас.95, у перерахунку на піоглітазон.

Лікарський засіб з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, може забезпечити препарат, що містить піоглітазон або його сіль, який проявляє ступінь розчинення піоглітазону в середньому 25-5895 у 2-годинний момент часу і в середньому 60-10095 у 4- годинний момент часу, переважно в середньому 25-5895 у 2-годинний момент часу, в середньому 60-10095 у 4-годинний момент часу і в середньому 80-11095 у 6-годинний момент часу, у тесті на розчинність, відповідно до способу з використанням лопатевої бовтниці при 50 об./хв. (Фармакопея США) і з використанням КСІ/НСІ буферу, рН 2,0 при 372С як розчину для тесту.

Завдяки такій особливій властивості розчинятись, може бути забезпечений лікарський засіб, що проявляє визначені вище ефекти (1) - (4) і придатний для профілактики та/або лікування хвороби Альцгеймера.

Представлений винахід також стосується лікарського засобу з уповільненим вивільненням, що містить піоглітазон або його сіль, полімер, який утворює гель, та активатор гелеутворення.

Приклади полімеру, який утворює гель, використовуваного у представленому винаході, включають полієтиленоксид, гіпромелозу, гідроксипропілцелюлозу, метилцелюлозу, натрій- карбоксиметилцелюлозу, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу, кроскармелозу натрію та їм подібні, з надаванням переваги поліетиленоксиду.

Поліетиленоксид, використовуваний представленому винаході, має середньомасову молекулярну массу, як правило, 100000 - 10000000, переважно 300000 - 8000000.

У представленому винаході, поліетиленоксид може бути комерційно доступним продуктом.

Приклади його включають РоїЇуох МУЗК-308 (середня молекулярна маса: 8000000, в'язкість: 10000-15000 сПз (195 водний розчин 252С)), Роїуох МУ5НА-303 (середня молекулярна маса: 7000000, в'язкість: 7500-10000 сПз (195 водний розчин 252С)), Роїуох МУЗК коагулянт (середня молекулярна маса 5000000, в'язкість: 5500-7500 сПз (195 водний розчин 2520)), Роїуох МУ5А-301 (середня молекулярна маса: 4000000, в'язкість: 1650-5500 сПз (195 водний розчин 2520)),

Роїуох М/5А М-6ОК (середня молекулярна маса: 2000000, в'язкість: 2000-4000 сПз (295 водний розчин 2520)), Роїуох МУЗА М-12К (середня молекулярна маса: 1000000, в'язкість: 400-800 сПз (2956 водний розчин 2520)), Роїуох М/5А8-1105 (середня молекулярна маса: 900000, в'язкість: 8800 - 17600 сПз (5 95 водний розчин 252С)), Роїуох МІЗК 205 (середня молекулярна маса: 600000, в'язкість: 4500 - 8800 сПз (5 95 водний розчин 2520)), Роїуох МУЗА М-750 (середня молекулярна маса: 300000, в'язкість: 600 - 1200 сПз (595 водний розчин 2520)), Роїуох МУЗА М- 80 (середня молекулярна маса: 200,000, в'язкість: 65 - 115 сПз (5 95 водний розчин 2520)),

Роїуох МУЗА М-10 (середня молекулярна маса: 100000, в'язкість: 30 - 50 сПз (5 95 водний розчин 2522)), ОСАКРЕГОС Полімер 310 (середня молекулярна маса: 10000000, в'язкість: не менше ніж 15000 сПз (195 водний розчин 252С)), ОСАКЕГОС Полімер 309 (середня молекулярна маса: 8000000, в'язкість: 10000-15000 сПз (195 водний розчин 252С)) ОСАКРГОС Полімер 304 (середня молекулярна маса: 7000000, в'язкість: 7500-10000 сПз (195 водний розчин 2520)),

ОСАКЕГОС Полімер 302 (середня молекулярна маса: 5000000, в'язкість: 5500-7500 сПз (195 водний розчин 252С)), ОСАКЕГ ОС Полімер 300 (середня молекулярна маса: 4000000, в'язкість: 1650-5500 сПз (195 водний розчин 252С),) і т.п.

У представленому винаході, коли використовують один вид поліетиленоксиду і одержують лікарський засіб з уповільненим вивільненням, що проявляє ступінь розчинення піоглітазону "в середньому 25-5895 у 2-годинний момент часу, в середньому 60-10095 у 4-годинний момент часу і в середньому 80-11095 у б-годинний момент часу" (тут надалі іноді скорочується як "«Швидкорозчинна рецептура"), поліетиленоксид у лікарському засобі з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, використовують у такій кількості, яка

Зо встановлює 1) верхню межу продукту середньомасової молекулярної маси х 1/10000 і вмісту (965) поліетиленоксиду у лікарському засобі, переважно до (14,5хМ--5410), більш переважно до (14,5хМ--4970), ще більш переважніше до (14,5хМ-4530), найбільш переважніше до (14,5хМ--4090), і 2) їх нижню межу, переважно до (7хМа1500), більш переважно до (7хМ--1545), ще більш переважніше до (7хМ-1590), і найбільш переважніше до (7хМ-1600), де М означає величину, розраховану "середньомасовою молекулярною масою полієтиленоксиду" х "1/10000".

Наприклад, коли середньомасова молекулярна маса поліетиленоксиду складає 1000000 (М-100), верхня межа продукту середньомасової молекулярної маси х 1/10000 їі вмістом (95) поліетиленоксиду у лікарському засобі найбільш переважніше складає 14,5 х 100 ї- 4090 - 5540, а його нижня межа найбільш переважніше складає 7 х 100 ї- 1600 - 2300. У лікарському засобі з уповільненим вивільненням (Приклад 1), де середньомасова молекулярна маса поліетиленоксиду складає 1000000 і вміст поліетиленоксиду у лікарському засобі складає 3095, продукт середньомасової молекулярної маси х 1/10000 і вмістом (95) поліетиленоксиду у лікарському засобі складає 1000000 х 1/10000 х 30 (95) -3000, і він входить до діапазону 2300- 5540.

У представленому винаході, коли два або декілька видів поліетиленоксидів, що мають різні середні молекулярні маси, використовують у комбінації, і одержують лікарський засіб з уповільненим вивільненням, що проявляє ступінь розчинення піоглітазону "в середньому 25- 58956 у 2-годинний момент часу, в середньому 60-10095 у 4-годинний момент часу та в середньому 80-11095 у б6-годинний момент часу", поліетиленоксид, що має найвищу середню молекулярну масу поміж поліетиленоксидів, використовуваних у лікарському засобі з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, використовують у такій кількості, яка встановлює 1) верхню межу продукту середньомасової молекулярної маси х 110000 їі вмісту (965) поліетиленоксиду, що має найвищу середню молекулярну масу поміж використовуваних поліетиленоксидів у лікарському засобі переважно до (17хМ-7700), більш переважно, до (17хМя-6400), ще більш переважніше, до (17хМ--5100), і найбільш переважніше, до (17хМя-3500), ії 2) його нижню межу переважно до (14хМ-300), більш переважно до (14хМ- 100), ще більш переважніше до (14хМ--90) і найбільш переважніше, до (14хМ-я270), де М означає величину, розраховану "середньомасовою молекулярною масою поліетиленоксиду, що має найвищу середню молекулярну масу поміж використовуваних поліеєтиленоксидів" х т/ло00о".

Вміст поліетиленоксиду в лікарському засобі з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, як правило, складає 10-90 мас.95, переважно 20-80 мас.95, більш переважно 30-80 мас.95, від загальної маси лікарського заобу.

Гіпромелоза, використовувана представленому винаході, має середньомасову молекулярну масу, як правило, 20000 - 500000, переважно 20000 - 250000.

У представленому винаході, гіпромелоза може бути комерційно доступним продуктом і можуть бути зазначені, наприклад, МЕТНОСЕЇ К100 (середня молекулярна маса: 26000, 295 в'язкість: 100 мПа є сек.), МЕТНОСЕЇ КАМ (середня молекулярна маса: 86000, 295 в'язкість: 4000 мПа є сек.), МЕТНОСЕЇ. К15М (середня молекулярна маса: 120000, 295 в'язкість: 15000 мПа є сек.), МЕТНОСЕЇГ. КТООМ (середня молекулярна маса: 246000, 295 в'язкість: 100000 мПа е сек.) і т.п..

Коли одержують лікарський засіб з уповільненим вивільненням, що проявляє ступінь розчинення піоглітазону "зв середньому 25-58956 у 2-годинний момент часу, в середньому 60- 10095 у 4-годинний момент часу і в середньому 80-11095 у б6-годинний момент часу", вміст гіпромелози, з середньою молекулярною масою 26000, в лікарському засобі з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, складає 10 - 60 мас.95 (більш переважно 30 - 50 мас.9у5, ще більш переважніше 30 - 40 мас.95); з середньою молекулярною масою 86000, вміст складає 10 - 50 мас.95 (більш переважно 20 - 40 мас.95, ще більш переважніше 20 - 30 мас.9Ую); з середньою молекулярною масою 120000, вміст складає 10 - 50 мас.95 (більш переважно 20 - 40 мас.9уо, ще більш переважніше 20 - 30 мас.95); і з середньою молекулярною масою 246000, вміст складає 10 - 50 мас.9У5 (більш переважно 10 - 30 мас.9У5, ще більш переважніше 10 - 20 мас.9бв).

Коли одержують лікарський засіб з уповільненим вивільненням, де ступінь розчинення піоглітазону показує характер розчинення лікарського засобу Прикладу 4, проілюстрованого в

Експериментальному прикладі 2, описаного надалі (тут надалі іноді скорочується як Рецептура помірної розчинності), поліетиленоксид переважно має середню молекулярну масу не менш ніж 1000000 і менш ніж 4000000, і міститься у лікарському засобі, переважним чином у пропорції 50

Зо - 80 мас.Оо.

Коли одержують лікарський засіб з уповільненим вивільненням, де ступінь розчинення піоглітазону показує характер розчинення лікарського засобу Прикладу 5, проілюстрованого в

Експериментальному прикладі 2, описаного надалі (тут надалі іноді скорочується як Рецептура повільного розчинення), поліетиленоксид переважно має середню молекулярну масу не менш ніж 4000000 і не більш ніж 10000000, і міститься у лікарському засобі, переважним чином у пропорції 5 - 70 мас.Оо.

У представленому описі винаходу активатор гелеутворення означає ексціпієнт, що сприяє проникненню води у лікарський засіб, до того як відбувається гелеутворення полімеру, який утворює гель, і особливим чином його вибір не обмежується, за умови, якщо він проявляє таку ж дію. У лікарському засобі з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, активатор гелеутворення також діє як модифікатор поверхні.

У представленому описі винаходу, модифікатор поверхні особливим чином не обмежується, за умови, що він прискорює гелеутворення полімеру, за допомогою модифікування поверхні полімеру, який утворює гель.

Приклади активатора гелеутворення, використовуваного у представленому винаході включають водорозчинну гідрофільну основу і водонерозчинну гідрофільну основу.

Приклади водорозчинної гідрофільної основи, використовуваної у представленому винаході, включають цукор і цукрові спирти, такі як лактоза, глюкоза, маніт, трехалоза, ЮО-сорбіт, ксиліт, цукроза, мальтоза, лактулоза, О-фруктоза, декстран, глюкоза і т.і., водорозчинні полімери, такі як поліетиленгліколь (наприклад, макрогол 400, макрогол 1500, макрогол 4000, макрогол 6000, макрогол 20000 (всі виробництва МОРЕ Согрогаїййоп)), полівінілліролідон (наприклад, ПВП (зареєстрована торгова марка) КЗО (виробництва ВАЗБЕ)) і т.і., поверхнево-активні речовини, такі як поліоксиетильована гідрогенезована рицинова олія (наприклад, Стеторпог (зареєстрована торгова марка) КН4О (виробництва ВА5Е), НСО-40, НСО-60 (виробництва Мікко

Спетіса!5)), поліоксиетиленполіоксипропіленгліколь (наприклад, Рійгопіс (зареєстрована торгова марка) 68 (виробництва Азапі ОепКа Кодуо Со. 14.) і т.п.), естер поліоксиетиленсорбітану і вищої жирної кислоти (наприклад, Туеєеп 80 (виробництва КАМТО

КАСАКІУ) і т.п..) і т.І., солі, такі як хлорид натрію, хлорид магнію і т.і., органічні кислоти, такі як лимонна кислота, винна кислота і т.і., амінокислоти, такі як гліцин, р-аланін, гідрохлорид лізину і т.і., аміноцукри, такі як меглумін і т.п., і т.і., та один або декілька видів можуть використовуватись у комбінації.

Приклади водонерозчинної гідрофільної основи, використовуваної у представленому винаході, включають крохмаль, зернове борошно, що містить крохмаль (наприклад, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль), частково прежелатинізований крохмаль, гідроксипропілкрохмаль, кросповідон, кристалічну целюлозу (СЕОГ ОЗ КО801, КО802, РНІОЇ, РНІО2, РНЗОЇ, РНЗО2, РН-Е20, АС-АБОТМЕ,

КО1000, РНІО0О10, РНЗО1О, РНЗО17, ОР702, ОБР711 (торгові найменування, виробництва Азапйі

Казеї Спетіса!5 Согрогацйоп), ті, що називають мікрокристалічною целюлозою), тонкодисперсну безводну кремнієву кислоту (легку безводну кремнієву кислоту без гідрофобізаційної обробки або тонкодисперсні частинки аморфного діоксиду кремнію з розміром частинки не більше ніж 0,1 мікронів), карбоксиметилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу кальцію (кармелозу кальцію), карбоксиметилкрохмаль натрію, кармелозу натрію, кроскармелозу натрію, кармелозу, кармелозу кальцію, низькозаміщену гідроксипропілделюлозу Іпереважно, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу, таку як ГН-11, ГН-21, І Н-З31, І Н-22, І Н-32, І Н-20, І Н-30, І Н-33, І Н-В1,

МмвОо-020, МВО-021, МВО-022 (торгові найменування, виробництва Зпіп-Еї5и Спетісаї! Со., Ца.) і т.і., які мають вміст гідроксипропоксигрупи 5 - 16 мас.9б| і т.і., та один або декілька видів можуть використовуватись у комбінації.

Вміст активатора гелеутворення в лікарському засобі з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, складає, як правило, 2,5 - 80 мас.9о, переважно 5 - 80 мас.95, більш переважно 15 - 80 мас.9б5.

У лікарському засобі з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, значення Стах після введення оральним шляхом лікарського засобу з уповільненим вивільненням, що містить 1 мг піоглітазону, собаці породи бігль, натщесерце (обробка введенням пентагастрину), переважно знаходиться в межах діапазону, як правило, 5 - 9095, більш переважно 10 - 8095, ще більш переважніше 20 - 7095, у порівнянні з таблетками з негайним вивільненням. За подібних умов, значення АОС знаходиться переважно в межах діапазону 30 - 15095, більш переважно 40 - 12095, ще більш переважніше 50 - 11095, у порівнянні з таблетками з негайним вивільненням.

У лікарському засобі з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, крім того, значення Стах після введення оральним шляхом лікарського засобу з уповільненим вивільненням, що містить 1 мг піоглітазону, собаці породи бігль, за умов годування (після голодування протягом не менш ніж 18 год. від попереднього дня введення надають сухий корм (приблизно 50 г), просочений водою (приблизно 80 мл), приблизно через 1 год. після годування, за допомогою зонду вводять таблетку, і напувають водою (60 мл)), знаходиться переважно в межах діапазону, як правило, 10 - 12095, більш переважно 30 - 12095, ще більш переважніше 50 - 12095, у порівнянні з таблетками з негайним вивільненням. За подібних умов, значення АОС знаходиться переважно в межах діапазону 50 - 15095, більш переважно 60 - 14095, ще більш переважніше 70 - 13095, у порівнянні з таблетками з негайним вивільненням.

Зазначені вище числові величини розраховують на основі результатів оцінки лікарського засобу, наведеного нижче Порівняльного прикладу 1, у вигляді таблетки з негайним вивільненням і лікарського засобу з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, відповідно до способу здійснення тесту, описаного в Експериментальних прикладах

Зі.

Середнє значення максимальної концентрації активної речовини (Стах), Коли лікарський засіб з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, (що містить 1 мг піоглітазону) вводять оральним шляхом собаці породи бігль натщесерце, якій був введений пентагастрин, складає 10 - 130 (нг/мл), і середнє значення площі, обмеженої кривою, що виражає залежність концентрації активної речовини в плазмі крові від часу (АОС) складає переважно 70 - 470 (нг хв./мл).

Лікарський засіб з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, необов'язково містить добавку, що стандартно використовуються в галузі одержання фармацевтичних препаратів. Приклади добавки включають ексціпієнт, дезінтегрувальний агент, зв'язувальну речовину, змащувальний агент, барвник, коригувач рН, поверхнево-активну речовину, стабілізуючий агент, речовину, що коригує смак, підсолоджувач, ароматизатор, агент, що сприяє текучості, антистатичний агент, світлозахисний агент, антиоксидант, відновлювальний агент, хелатоутворювальний агент і т.п. Ці добавки використовують у кількості, яку стандартно використовують в галузі одержання фармацевтичних препаратів. Крім того, два або декілька видів цих добавок можуть бути змішані у відповідному співвідношенні і бо використані.

Приклади ексціпієнта включають кристалічну целюлозу, безводний фосфат кальцію, безводний двоосновний фосфат кальцію, гідрофосфат кальцію, осаджений карбонат кальцію, силікат кальцію, порошок целюлози, желатин, легку безводну кремнієву кислоту (наприклад, легку безводну кремнієву кислоту без гідрофобізаційної обробки або тонкодисперсний аморфний діоксид кремнію з розміром частинки більше ніж 0,1 мікронів), синтетичний силікат алюмінію, алюмометасилікат магнію, оксид магнію, фосфат кальцію, карбонат кальцію і сульфат кальцію. Поміж них, перевага надається кристалічній целюлозі.

Приклади кристалічної целюлози включають СЕОЇ 5 КО801, КО802, РНІ1О1, РНІ102, РНЗОЇ,

РНЗО2, РН-Р2О0, ВОС-А5БОІМЕ (торгові найменування, виробництва Авзайі Казеї СПетісаїЇ5

Согрогайоп), включаючи ті, що називаються мікрокристалічною целюлозою.

Приклади дезінтегрувального агента включають карбоксиметилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу кальцію (кармелозу кальцію), карбоксиметилкрохмаль натрію, кармелозу натрію, кроскармелозу натрію, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу (переважно, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу, що має вміст гідроксипропоксигрупи 5 - 16 мас.95, таку як СН-11, ГН-21, ГН-31, І нН-22, ГН-32, І Н-20, ГН-30, І Н-33, ГН-в1, МвО-020, МВО-021, МВО-022 (торгові найменування, виробництва Зпіп-Еїзи Спетісаї! Со., ча.) і т.І.|.

Приклади зв'язувальної речовини включають гідроксипропілделюлозу переважно, НРС-

ЗІ, 9, І (торгові найменування, МІРРОМ БОБА СО., І ТО.)), гідроксипропілметилцелюлозу, повідон (полівінілпіролідон), порошок аравійської камеді, желатин, пулулан, метилцелюлозу, кристалічну целюлозу, низькозаміщену гідроксипропілцмелюлозу (переважно, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу, що має вміст гідроксипропоксигрупи 5 - 16 мас.9о, таку як ГН-11, І Н-21, ін-з1, І нН-22, І Н-32, І Н-20, І Н-30, І Н-33, І Н-В1, МвО-020, МВО-021, МВО-022 (торгові найменування, виробництва Зпіп-Еї5и Спетісаї! Со., Ц.) і т.і), декстран і полівініловий спирт.

Приклади змащувального агента включають стеаринову кислоту, стеарат магнію, стеарат кальцію, тальк, естери цукрози і жирних кислот, стеарилфумарат натрію, воски, Оі -лейцин, лаурилсульфат натрію, лаурилсульфат магнію, макрогол і легку безводну кремнієву кислоту (легку безводну кремнієву кислоту без гідрофобізаційної обробки або тонкодисперсний аморфний діоксид кремнію з розміром частинки більше ніж 0,1 мікронів). Поміж них, перевага надається стеарилфумарату натрію.

Зо Приклади барвника включають харчові барвники, такі як барвник харчовий жовтий Мо 5 (сансет-жовтий, який відповідає барвнику харчовому жовтому Мо б у США), барвник харчовий червоний Мо 2, барвник харчовий синій Мо 2 і т.і., харчові фарбові лаки, оксид заліза жовтий (пігмент залізоокисний жовтий), оксид заліза червоний (пігмент залізоокисний червоний), оксид заліза чорний (пігмент залізоокисний чорний), рибофлавін, естер органічної кислоти і рибофлавіну (наприклад, естер масляної кислоти і рибофлавіну), рибофлавіну фосфат або його сіль з лужним або лужно-земельним металом, фенолфталеїн, оксид титану, лікопін і бета- каротин.

Приклади коригувача рН включають цитрат, фосфат, карбонат, тартрат, фумарат, ацетат та сіль амінокислоти.

Приклади поверхнево-активної речовини включають лаурилсульфат натрію, полісорбат 80, поліоксиетилен(160)поліоксипропілен(ЗО)гліколь, поліоксиетилен(196)поліоксипропілен(б 7)гліколь і поліоксиетильовану гідрогенезовану рицинову олію 60.

Приклади стабілізуючого агента включають аскорбат натрію, токоферол, едетат тетранатрію, амід нікотинової кислоти, циклодекстрини; сіль лужно-земельного металу (наприклад, карбонат кальцію, гідроксид кальцію, карбонат магнію, гідроксид магнію, силікат магнію, алюмінат магнію) та бутилгідроксианізол.

Приклади коригента включають аскорбінову кислоту, (безводну) лимонну кислоту, винну кислоту та яблучну кислоту.

Приклади підсолоджувача включають аспартам, ацесульфам калію, тауматин, сахарин натрію і гліциризинат дикалію.

Приклади ароматизатора включають ментол, олію перцевої м'яти, олію лимону та ванілін.

Приклади засобу, що сприяє текучості, включають легку безводну кремнієву кислоту (легку безводну кремнієву кислоту без гідрофобізаційної обробки або тонкодисперсний аморфний діоксид кремнію з розміром частинки більше ніж 0,1 мікронів) і водний діоксид кремнію.

Причому, легка безводна кремнієва кислота як основний компонент містить тільки водний діоксид кремнію (5іО2 пНегО) (де п дорівнює цілому числу), а конкретні її приклади включають зЗуїузіа 320 (торгове найменування, Еш Зйубзіа СПпетіса! (4), АЕКОБІЇ 200 (торгове найменування, МІРРОМ АЕКОЗІ|) і т.п.

Приклади антистатичного агента включають тальк і легку безводну кремнієву кислоту (легку безводну кремнієву кислоту без гідрофобізаційної обробки або тонкодисперсний аморфний діоксид кремнію з розміром частинки більше ніж 0,1 мікронів).

Приклади світлозахисного агента включають оксид титану.

Приклади антиоксиданта включають бутилгідрокситолуол (БГТ), бутилгідроксианізол (БГА), токоферол, естер токоферолу (наприклад, токоферолу ацетат), аскорбінову кислоту або її сіль з лужним або лужно-земельним металом, лікопін і бета-каротин.

Приклади відновлювального агента включають цистин і цистеїн.

Приклади хелатоутворювального агента включають ЕОТА або її сіль з лужним або лужно- земельним металом.

Форма лікарського засобу з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, особливим чином не обмежується, і може бути будь-якої форми, наприклад, круглої, капсулоподібної форми таблетки, форми коржика, довгастої форми і т.п.

Лікарський засіб з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, може бути одержаний за допомогою способу, що стандартно використовують в галузі одержання фармацевтичних препаратів та з використанням визначених вище різноманітних добавок.

Наприклад, лікарський засіб з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, може бути одержаний шляхом змішування піоглітазону або його солі (наприклад, гідрохлориду піоглітазону), активатора гелеутворення (наприклад, О-маніту, лактози), полімеру, який утворює гель (наприклад, поліетиленоксиду), та ексціпієнта, що додають при необхідності, гранулювання суміші під час розпилення водного розчину або дисперсії активатора гелеутворення (наприклад, О-маніту, лактози), сушіння гранул, їх просіювання, якщо це необхідно, примішування при необхідності до одержаної суміші змащувального агента (наприклад, стеарилфумарату натрію) та формування пресуванням одержаних гранул або суміші.

У наведеному вище способі, піоглітазон або його сіль, і ексціпієнт, що додають при необхідності, можуть бути додані після зазначених вище гранулювання і сушіння.

Наприклад, лікарський засіб з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, може бути одержаний шляхом змішування піоглітазону або його солі (наприклад,

Зо гідрохлориду піоглітазону), активатора гелеутворення (наприклад, О-маніту, лактози), полімеру, який утворює гель (наприклад, поліеєтиленоксиду), і ексціпієнта, що додають при необхідності, примішування до одержаної суміші змащувального агента, що додають при необхідності (наприклад, стеарилфумарату натрію), і формування пресуванням одержаної суміші.

Змішування може бути здійснене, за допомогою змішувальної машини, такої як М-подібний змішувач, барабанний змішувач і т.п. Гранулювання може бути здійснене за допомогою, наприклад, високошвидкісного змішувача-гранулятора, сушарки-гранулятора Кк псевдозрідженим шаром і т.п. Формування пресуванням може бути здійснене шляхом штампування з використанням, наприклад, таблетувальної машини з одним пуансоном, роторної таблетувальної машини і т.п.

Лікарський засіб з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, навіть у формі таблетки з ядром може забезпечити достатньо уповільнене вивільнення. При необхідності, може бути нанесене покриття за допомогою способу, що стандартно використовують в галузі одержання фармацевтичних препаратів. Крім того, можуть застосовуватись надруковані мітки або літери для ідентифікування, або також розділювальна риска для поділу таблетки.

Приклади основи для нанесення покриття включають цукрову основу для покриття, водорозчинну плівкову основу для покриття, ентеросолюбільну плівкову основу для покриття, плівкову основу для покриття з уповільненим вивільненням і т.п.

Як цукрову основу для покриття, використовують цукрозу, а також, можуть використовуватись один або декілька видів, вибраних з тальку, осадженого карбонату кальцію, желатину, аравійської камеді, пулулану, карнаубського воску і т.і. у комбінації.

Приклади водорозчинної плівкової основи для покриття включають полімери целюлози, такі як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, метилгідроксиетилцелюлоза і т.ї; синтетичні полімери, такі як полівініловий спирт, діетиламіноацетат полівінілацеталю, спів-полімер Е аміноалкілметакрилату (Ечагаодії Е (торгове найменування))|, полівінілпіролідон і т.і.; полісахариди, такі як пулулан і т.і.; і т.п.

Приклади ентеросолюбільної плівкової основи для покриття включають полімери целюлози, такі як фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози, карбоксиметилетилцелюлозу, ацетатфталат целюлози і т.і.; полімери акрилової кислоти, такі як бо спів-полімер Ї метакрилової кислоти (Ецйдгадії І (торгове найменування)|, спів-полімер ГО метакрилової кислоти (Ешпагадії І-30055 (торгове найменування)), спів-полімер 5 метакрилової кислоти (Ейагадії 5 (торгове найменування))| і т.і.; природні речовини, такі як шелак і т.і.; і т.п.

Приклади плівкової основи для покриття з уповільненим вивільненням включають полімери целюлози, такі як етилцелюлоза, ацетилцелюлоза і т.і.; полімери акрилової кислоти, такі як спів- полімер К5 аміноалкілметакрилату (Ешагадйі КЗ (торгове найменування)|), суспензія спів- полімеру етилакрилат-метилметакрилату (Емшйагадії МЕ (торгове найменування))| і т.і.; і т.п.

Два або більше видів зазначених вище основ для покриття можуть бути змішані у відповідному співвідношенні і потім використані. Крім того, при нанесенні покриття можуть використовуватись добавки для покривної основи.

Приклади добавок до покривної основи включають світлозахисний агент та/або барвник, такий як оксид титану, тальк, оксид заліза червоний і т.і; пластифікатори, такі як полієтиленгліколь, триетилцитрат, рицинова олія, полісорбати і т.і.; і т.п.

Лікарський засіб з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, у на додаток до надзвичайного ефекту, розкритого вище, має також наступний ефект.

Швидкість вивільнення лікарського засобу з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, може контролюватись зміненням кількості та молекулярною масою полімеру, який утворює гель, такого як поліетиленоксид і т.п.

Лікарський засіб з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, може бути зменшений у розмірі і забезпечує профіль вивільнення активної речовини нульового порядку.

Лікарський засіб з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, може покращити стабільність піоглітазону або його солі за допомогою додавання компонента з поганою взаємною змішуваністю (наприклад, лимонної кислоти) як зовнішнього компонента гранули.

Лікарський засіб з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, може забеспечити швидке гелеутворення, оскільки його функція гелеутворення покращена інкапсулюванням компонента, який запобігає проникненню води (гідроксиполімер, зв'язувальна речовина і т.і.) у гранули, і шлях проникнення води захищений покривним компонентом, який запобігає проникненню води модифікатором поверхні. В результаті чого, можливо забезпечити

Зо профіль вивільнення активної речовини нульового порядку. Крім того, може бути досягнута необхідна міцність для забезпечення стійкості до фізіологічної стимуляції в організмі через прийом їжі.

Якщо лікарський засіб з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, містить як полімер, який утворює гель, поліетиленоксид, розкладання поліетиленоксиду через оксидування може бути пригнічено за допомогою активатора гелеутворення, здатного знизити тенденцію поліетиленоксиду до оксидування.

Хоча маса лікарського засобу з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, особливим чином не обмежується, вона, як правило, складає 60 - 600 мг, переважно 60 - 480 мг, більш переважно 60 - 200 мг, найбільш переважно 100 - 200 мг.

Лікарський засіб з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, може бути безпечно введений оральним шляхом ссавцеві (наприклад, миші, щуру, кролю, кішці, собаці, корові, коню, мавпі, людині).

Лікарський засіб з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, може використовуватись для профілактики або лікування (включаючи затримку початку і пригнічення прогресування) хвороби Альцгеймера. Хвороба Альцгеймера є одним з видів деменції, при якій основним симптомом є зміна особистості. Як етіологія хвороби Альцгеймера, існують гіпотези, такі як внутрішньоклітинна дистрофія через внутрішньоклітинне накопичення В-амілоїдного білку і т.п.. Однак, етіологія не була з'ясована, і нижче наведені симптоми розвинення по стадіях поряд з атрофією головного мозку. 1) Помірні когнітивні порушення (провісник хвороби Альцгеймера)

Помірні зміни особистості, такі як тривога, депресія, розлад сну, зорова галюцінація або марення і т.і. виникають приблизно за 2 - З роки до зниження розумової здатності. Хоча спостерігається незначна втрата памяті, це не накладає небажаного ефекту на повсякденне життя, наприклад, підрахунок грошей, водіння автомобілю і т.п. 2) Перша стадія хвороби Альйгеймера

Перша стадія також відома як стадія амнезії, на якій спостерігаються амнезія, планотопокінезія, гіперактивність, блукання і т.і.. Як приклад внутрішньоклітинних змін, основна функція кори головного мозку починає слабшати, а втрата пам'яті починає перевищувати рівень простої забудькуватості. 60 3) Друга стадія хвороби Альйгеймера

Вона також називається стадією сплутаності свідомості, на якій атрофія кори головного мозку прогресує і початкові симптоми погіршуються, викликаючи в подальшому порушення мовної функції і т.п. Виникають важка розумова відсталість, афазія, апраксія та агнозія.

Екстрапірамідальні симптоми іноді помилково сприймають за хворобу Паркінсона. 4) Третя стадія хвороби Альйгеймера

Вона також називається стадією постільного режиму, на якій пацієнти прикуті до постелі через останню стадію важкої деменції, і спостерігаються нетримання сечі і калу, відмова від їжі, переїдання, неосмислені повторювані рухи, судоми і т.і., а також афазія. Оскільки пацієнти неспроможні подбати самі за себе, вони потребують загалом прижиттєвого доглядання.

Оскільки симптоми хвороби Альцгеймера прогресують поступово, були запропоновані різноманітні біомаркери для прогнозування та запобігання початку на ранніх стадіях захворювання. Біомаркер включає АВ 42 (42 залишок фрагментів В-амілоїдного білку) у цереброспинальній рідині, тау-протеїн у цереброспинальній рідині, число 854 алелів аполіпопротеїну Е (АроЕЄ), і т.п. Повідомлялось, що ТОММа40 (субодиниця каналу зовнішньої мембрани мітохондрії, 40 кДа) специфічно взаємодіє з АроЕ, колокалізованим у зовнішній мембрані мітохондрії, та індукує мітохондріальний шлях апоптозу (РСТ/О52009/05337 3).

Лікарський засіб з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, бажано призначати пацієнтам з високим ризиком розвинення хвороби Альцгеймера, заснованим на таких біомаркерах, з ціллю запобігання початку захворювання.

Лікарський засіб з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, може використовуватись у комбінації з активним інгредієнтом, іншим ніж піоглітазон та його сіль (тут надалі іноді скорочується як супутній компонент). У цьому випадку, режим введення в часі піоглітазону або його солі і супутнього компонента не обмежується, і вони можуть вводитись суб'єкту, який цього потребує, одночасно або вводитись по черзі. Крім того, лікарський засіб з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, супутній компонент можуть вводитись як два види препаратів, кожен з яких містить активний інгредієнт, або як один препарат, що містить обидва активних інгредієнта.

Доза супутнього компонента може бути належним чином визначена з урахуванням доз, застосовуваних у клінічній практиці.

Зо Використовуючи супутній компонент, можна одержати надзвичайні ефекти, такі як 1) ефект підсилення дії лікарського засобу з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, або супутнього компонента (синергічний ефект дії лікарського засобу), 2) ефект зниження дози лікарського засобу з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, або супутнього компонента (у порівнянні з окремим введенням), 3) ефект зменшення побічної дії лікарського засобу з уповільненим вивільненням, згідно з представленим винаходом, або супутнього компонента і т.п..

Як супутній компонент, можна зазначити інші лікарські засоби, придатні для використання як засіб для профілактики та/або лікування хвороби Альцгеймера.

Приклади

Представлений винахід більш детально пояснюється надалі, з урахуванням Прикладів,

Порівняльних прикладів, Допоміжних прикладів та Експериментальних прикладів, які не слід тлумачити як обмежувальні.

Приклад 1

У сушарці-грануляторі з псевдозрідженим шаром (МР-01, РОМУКЕХ), і у відповідності до рецептури, наведеної у Таблиці 1, гідрохлорид піоглітазону (тонкодисперсний продукт, з середнім розміром частинки приблизно 5 мкм), мікрокристалічну целюлозу, Ю-маніт (у Таблиці 1, О-маніт-1) та поліетиленоксид (Роїуох МУК М12-К, ЮБом/ спетіса! сотрапу) змішували до однорідності, і суміш гранулювали під час розпилення водного розчину О-маніту (у Таблиці 1, О- маніт-2) і сушили у грануляторі. Одержані гранули просіювали, використовуючи сито 16М, одержуючи просіяний порошок. До просіяного порошку додавали стеарилфумарат натрію і суміш перемішували рукою у 10 л пластиковому мішку, одержуючи гранули для таблетування.

Гранули таблетували масою 120 мг за допомогою роторної таблетувальної машини (Соїтесі 19К, Кікивиї Зеізакихпо Ца.), оснащеної пуансоном діаметром 7 мм, одержуючи 3000 таблеток з ядром, що містять 1 мг піоглітазону на одну таблетку.

Таблиця 1 . кількість у рецептурі

Приклад 2

У сушарці-грануляторі з псевдозрідженим шаром (МР-01, РОМУКЕХ), і у відповідності до рецептури, наведеної у Таблиці 2, гідрохлорид піоглітазону (тонкодисперсний продукт, з середнім розміром частинки приблизно 5 мкм), мікрокристалічну целюлозу, Ю-маніт (у Таблиці 2, ЮО-маніт-1) та поліетиленоксид (Роїуох МУЗК М12-К, ЮБом/ спетіса! сотрапу) змішували до однорідності, і суміш гранулювали під час розпилення водного розчину О-маніту (у Таблиці 2, О- маніт-2), і сушили у грануляторі. Одержані гранули просіювали, використовуючи сито 16М, одержуючи просіяний порошок. До просіяного порошку додавали стеарилфумарат натрію, і суміш перемішували рукою у 10 л пластиковому мішку, одержуючи гранули для таблетування.

Гранули таблетували масою 120 мг за допомогою роторної таблетувальної машини (Согтесі 19К, Кікивиі Зеізаких5по Ца.), оснащеної пуансоном діаметром 7 мм, одержуючи 3000 таблеток з ядром, що містять 1 мг піоглітазону на одну таблетку.

Таблиця 2 . кількість у рецептурі ополієтиленоксид |полімероякийутворюєгель// | 8072

Приклад З

У сушарці-грануляторі з псевдозрідженим шаром (МР-01, РОМУКЕХ), і у відповідності до рецептури, наведеної у Таблиці З, гідрохлорид піоглітазону (тонкодисперсний продукт, з середнім розміром частинки приблизно 5 мкм), мікрокристалічну целюлозу, ЮО-маніт (у Таблиці

З, ЮО-маніт-1) та поліетиленоксид (Роїуох МУ5К-303, ЮБом/ спетіса! сотрапу) змішували до однорідності, і суміш гранулювали під час розпилення водного розчину ЮО-маніту (у Таблиці 3, О- маніт-2), і сушили у грануляторі. Одержані гранули просіювали, використовуючи сито 16М, одержуючи просіяний порошок. До просіяного порошку додавали стеарилфумарат натрію і суміш перемішували рукою у 10 л пластиковому мішку, одержуючи гранули для таблетування.

Гранули таблетували масою 120 мг за допомогою роторної таблетувальної машини (Соїтесі 19К, Кікивиі Зеізаких5по Ца.), оснащеної пуансоном діаметром 7 мм, одержуючи 3000 таблеток з ядром, що містять 1 мг піоглітазону на одну таблетку.

Таблиця З . кількість у рецептурі

Приклад 4

У сушарці-грануляторі з псевдозрідженим шаром (МР-01, РОМУКЕХ), і у відповідності до рецептури, наведеної у Таблиці 4, гідрохлорид піоглітазону (тонкодисперсний продукт, з середнім розміром частинки приблизно 5 мкм), мікрокристалічну целюлозу, Ю-маніт (у Таблиці 4, О-маніт-1) та поліетиленоксид (Роїуох МУК М12-К, бом спетіса! сотрапу) змішували до однорідності, і суміш гранулювали під час розпилення водного розчину О-маніту (у Таблиці 4, О- маніт-2) і сушили у грануляторі. Одержані гранули просіювали, використовуючи сито 16М, одержуючи просіяний порошок. До просіяного порошку додавали стеарилфумарат натрію і суміш перемішували рукою у 10 л пластиковому мішку, одержуючи гранули для таблетування.

Гранули таблетували масою 120 мг за допомогою роторної таблетувальної машини (Соїтесі 19К, Кікивиі Зеізаких5по Ца.), оснащеної пуансоном діаметром 7 мм, одержуючи 3000 таблеток з ядром, що містять 4 мг піоглітазону на одну таблетку.

Таблиця 4 . кількість у рецептурі ополієтиленоксид |полімероякийутворюєгель// | 80 7СсС2С у

Приклад 5

У сушарці-грануляторі з псевдозрідженим шаром (МР-01, РОМУКЕХ), і у відповідності до рецептури, наведеної у Таблиці 5, гідрохлорид піоглітазону (тонкодисперсний продукт, з середнім розміром частинки приблизно 5 мкм), мікрокристалічну целюлозу, ЮО-маніт (у Таблиці 5, О-маніт-1) та поліетиленоксид (Роїуох МУЗК-303, Юом/ спетіса! сотрапу) змішували до однорідності, і суміш гранулювали під час розпилення водного розчину О-маніту (у Таблиці 5, О- маніт-2) і сушили у грануляторі. Одержані гранули просіювали, використовуючи сито 16М, одержуючи просіяний порошок. До просіяного порошку додавали стеарилфумарат натрію і суміш перемішували рукою у 10 л пластиковому мішку, одержуючи гранули для таблетування.

Таблиця 5 . кількість у рецептурі

ЮО-мані-2 111111 |модифікаторповерхніо//З | :/ б сс

Приклад 6

У сушарці-грануляторі з псевдозрідженим шаром (СРССОС1, Сіай) та у відповідності до рецептури, наведеної у Таблиці 6, ЮО-маніт (у Таблиці 6, Ю-маніт-1) та поліетиленоксид (РоїЇуох

МА М-12К, бом спетіса! сотрапу) змішували до однорідності, і суміш гранулювали під час розпилення водного розчину ЮО-маніту (у Таблиці 6, Ю-маніт-2) і сушили у грануляторі. Одержані гранули просіювали, використовуючи сито 16М, одержуючи просіяний порошок. До просіяного порошку додавали гідрохлорид піоглітазону (тонкодисперсний продукт, з середнім розміром частинки приблизно 5 мкм), мікрокристалічну целюлозу та стеарилфумарат натрію і суміш перемішували у М-подібному змішувачі (4 Оцаг М-ЗПпеї! Віепаег, СіореРпагта), одержуючи гранули для таблетування. Гранули таблетували масою 120 мг за допомогою роторної таблетувальної машини (Міпірге55, СіореРпагта), оснащеної пуансоном діаметром 7 мм, одержуючи 3000 таблеток з ядром, що містять 4 мг піоглітазону на одну таблетку.

Таблиця 6

Приклад 7

У сушарці-грануляторі з псевдозрідженим шаром (СРССОС1, Сіай) та у відповідності до рецептури, наведеної у Таблиці 7, Ю-маніт (у Таблиці 7, Ю-маніт-1) та поліетиленоксид (Роїуох

МА М-12К, Бом/ спетіса! сотрапу) змішували до однорідності, і суміш гранулювали під час розпилення водного розчину ЮО-маніту (у Таблиці 7, ЮО-маніт-2), і сушили у грануляторі. Одержані гранули просіювали, використовуючи Сотії (Оцадго Сотії, РОУУКЕХ), одержуючи просіяний порошок. До просіяного порошку додавали гідрохлорид піоглітазону (тонкодисперсний продукт, з середнім розміром частинки приблизно 5 мкм), мікрокристалічну целюлозу та стеарилфумарат натрію, і суміш перемішували у М-подібному змішувачі (4 Очаг М-5Неї! Віеєпаєг, СіореРНатта), одержуючи гранули для таблетування. Гранули таблетували масою 120 мг за допомогою роторної таблетувальної машини (Міпірге55, СіореРпапта), оснащеної пуансоном діаметром 7 мм, одержуючи 3000 таблеток з ядром, що містять 4 мг піоглітазону на одну таблетку.

Таблиця 7 . кількість у рецептурі ополієтиленоксид |полімероякийутворюєгель// | 80 7СсС2С у

Приклад 8

У сушарці-грануляторі з псевдозрідженим шаром (СРССОС1, Сіай) та у відповідності до рецептури, наведеної у Таблиці 8, ЮО-маніт (у Таблиці 8, Ю-маніт-1) та поліетиленоксид (РоїЇуох

МУ5В8-303, ЮБом/ спетіса! сотрапу) змішували до однорідності, і суміш гранулювали під час розпилення водного розчину ЮО-маніту (у Таблиці 8, О-маніт-2), і сушили у грануляторі. Одержані гранули просіювали, використовуючи сито 16М, одержуючи просіяний порошок. До просіяного порошку додавали гідрохлорид піоглітазону (тонкодисперсний продукт, з середнім розміром частинки приблизно 5 мкм), мікрокристалічну целюлозу та стеарилфумарат натрію, і суміш перемішували у М-подібному змішувачі (4 Оцаг М-ЗПпеї! Віепаег, СіореРпагта), одержуючи гранули для таблетування. Гранули таблетували масою 120 мг за допомогою роторної таблетувальної машини (Міпірге55, СіореРпагта), оснащеної пуансоном діаметром 7 мм, одержуючи 3000 таблеток з ядром, що містять 4 мг піоглітазону на одну таблетку.

Таблиця 8

Приклад 9

У сушарці-грануляторі з псевдозрідженим шаром (МР-01, РОМУКЕХ), і у відповідності до рецептури, наведеної у Таблиці 9, Ю-маніт (у Таблиці 9, Ю-маніт-1) та поліетиленоксид (РоїЇуох

МА М-12К, Бом/ спетіса! сотрапу) змішували до однорідності, і суміш гранулювали під час розпилення водного розчину ЮО-маніту (у Таблиці 9, Ю-маніт-2) і сушили у грануляторі. Одержані гранули просіювали, використовуючи сито 16М, одержуючи просіяний порошок. До просіяного порошку додавали гідрохлорид піоглітазону (тонкодисперсний продукт, з середнім розміром частинки приблизно 5 мкм), мікрокристалічну целюлозу та стеарилфумарат натрію, і суміш перемішували рукою у 10 л пластиковому мішку, одержуючи гранули для таблетування.

Таблиця 9 . кількість у рецептурі ополієтиленоксид |полімероякийутворюєгель// | 80 7СсС2С у

Порівняльний приклад 1

У сушарці-грануляторі з псевдозрідженим шаром (МР-01, РОМУКЕХ), і у відповідності до рецептури, наведеної у Таблиці 10, гідрохлорид піоглітазону (тонкодисперсний продукт, з середнім розміром частинки приблизно 5 мкм) і лактозу змішували до однорідності, і суміш гранулювали під час розпилення водного розчину гідроксипропілдлюеелюлози і сушили у грануляторі. Одержані гранули просіювали, використовуючи сито 16М, одержуючи просіяний порошок. До просіяного порошку додавали кармелозу кальцію і стеарат магнію, і суміш перемішували рукою у 10 л пластиковому мішку, одержуючи гранули для таблетування.

Таблиця 10 . кількість у рецептурі я -- активний інгредієнт

Експериментальний приклад 1

Вимірювали властивість розчинятись таблеток, одержаних у Прикладах 1, 2 і 3. Одну таблетку поміщали у 900 мл буферу КСІ/НСІ, рН 2,0, і здійснювали оцінку за допомогою способу з використанням лопатевої бовтниці (Фармакопея США, тут надалі однаково), при 50 об./хв., 372С. Після поміщення таблетки, відбирали в часі зразки середовища розчинення, фільтрували через фільтр для неводних середовищ (0,45 мкм), здійснювали кількісну оцінку за допомогою способу високоефективної рідинної колоночної хроматографії (ВЕРХ) за наступних умов, і обчислювали ступінь розчинення. Результати показані на фіг. 1.

Умови ВЕРХ детектор: спектрофотометр ультрафіолетового діапазону поглинання, вимірювання при довжині хвилі: 269 нм колонка: УМСО-Раск 0О05-А А-302, 5 мкм, внутрішній діаметр: 4,6 мм, довжина: 150 мм температура в колонці: 25260 рухома фаза: змішаний розчин (25:25:11) ацетонітрил:0,ї моль/л аміачно-ацетатний

Зо буфер:льодяна оцтова кислота швидкість потоку: 0,7 мл/хв.

Експериментальний приклад 2

Вимірювали властивість розчинятись таблеток, одержаних у Прикладах 4 і 5. Одну таблетку поміщали у 900 мл буферу КСІ/НСІ, рН 2,0, і здійснювали оцінку за допомогою способу з використанням лопатевої бовтниці (Фармакопея США), при 50 об./хв., 372С. Після поміщення таблетки, відбирали в часі зразки середовища розчинення, фільтрували через фільтр для неводних середовищ (0,45 мкм), здійснювали кількісну оцінку за допомогою способу високоефективної рідинної колоночної хроматографії (ВЕРХ) за умов, подібних до умов

Експериментального прикладу 1, та обчислювали ступінь розчинення. Результати показані на

Фіг. 2.

Експериментальний приклад З

Вимірювали фармакокінетику після введення оральним шляхом натщесерце таблеток, одержаних у Прикладах 1, 2 і Порівняльному прикладі 1, собаці породи бігль, якій попередньо вводили пентагастрин. Концентрацію у плазмі крові вимірювали перед введенням і через 0,5 год., 1 год., 2 год., 4 год., 6 год., 8 год. і 12 год. після введення, і площу під кривою залежності концентрації у плазмі від часу (АОС) обчислювали за формулою трапецій. Результати показані на Фіг. З і у Таблиці 11.

Таблиця 11

Доза Т тах Стах АШсСо-12год. (мг/особина) (год.) (нг/мл) (нг хв./мл)

Приклад 1 86,7 (23. 319,7 (141,5

Приклад 2 2,4 (0,9 67,9 (194 304,1 (148,9

Порівняльний ов) |озопяю | зовофвал

У Таблиці, числові значення у дужках означають середнє квадратичне відхилення.

Експериментальний приклад 4

Вимірювали фармакокінетику після введення оральним шляхом, за умов годування, таблеток, одержаних у Прикладах 1, 2 і Порівняльному прикладі 1, собаці породи бігль.

Концентрацію у плазмі крові вимірювали перед введенням і через 0,5 год., 1 год., 2 год., 4 год., 6 год., 8 год. і 12 год. після введення, і площу під кривою залежності концентрації у плазмі від часу (АОС) обчислювали за формулою трапецій. Результати показані на Фіг. 4 і у Таблиці 12.

Таблиця 12

Приклад 1 22 70,1 (16,6 275,7 (81,6

Приклад 2 ЕР 55,9 (11,8 277,3 (95,8

Порівняльний паю | вавптю | гзеесвве)

Експериментальний приклад 5

Вимірювали фармакокінетику після введення оральним шляхом натщесерце таблеток, одержаних у Прикладах 2, 9 і Порівняльному прикладі 1, собаці породи бігль, якій попередньо вводили пентагастрин. Концентрацію у плазмі крові вимірювали перед введенням і через 0,5 год., 1 год., 2 год., 4 год., 6 год., 8 год. і 12 год. після введення, і площу під кривою залежності концентрації у плазмі від часу (АОС) обчислювали за формулою трапецій. Результати показані

Зо на Фіг. 5 і у Таблиці 13.

Таблиця 13

Доза Т тах Стах АШсСо-12год. (мг/особина) (год.) (нг/мл) (нг хв../мл)

Приклад 2 2,4 (0,9 67,9 (194 304,1 (148,9

Приклад 9 22 58,0 (16,6 285,0 (124,0

Порівняльний ов) |озопяю | зовофвал

Приклад 10

У сушарці-грануляторі з псевдозрідженим шаром (ОРСО1, Сіацй) та у відповідності до рецептури, наведеної у Таблиці 14, гідрохлорид піоглітазону (тонкодисперсний продукт, з середнім розміром частинки приблизно 5 мкм), мікрокристалічну целюлозу, Ю-маніт (у Таблиці 14, О-маніт-1) та поліетиленоксид (Роїуох МУК М12-К, бом спетіса! сотрапу) змішували до однорідності і суміш гранулювали під час розпилення водного розчину Ю-маніту (у Таблиці 14,

О-маніт-2), і сушили у грануляторі. Одержані гранули просіювали, використовуючи сито 2ОМ, одержуючи просіяний порошок. До просіяного порошку додавали стеарилфумарат натрію, і суміш перемішували у М-подібному змішувачі (4 Оцаг М-5Ппеї! Віепаег, СіореРпагта) при 25 об./хв. протягом З хвилин, одержуючи гранули для таблетування. Гранули таблетували масою 120 мг за допомогою роторної таблетувальної машини (Міпірге55, СіореРпапта), оснащеної пуансоном діаметром 7 мм, одержуючи 4000 таблеток з ядром, що містять 4 мг піоглітазону на одну таблетку.

Таблиця 14

Приклад 11

У сушарці-грануляторі з псевдозрідженим шаром (СРССОС1, Сіай) та у відповідності до рецептури, наведеної у Таблиці 15, гідрохлорид піоглітазону (тонкодисперсний продукт, з середнім розміром частинки приблизно 5 мкм), мікрокристалічну целюлозу, Ю-маніт (у Таблиці 15, О-маніт-1) та поліетиленоксид (Роїуох МУК М12-К, Юом/ спетіса! сотрапу) змішували до однорідності і суміш гранулювали під час розпилення водного розчину Ю-маніту (у Таблиці 15,

О-маніт-2) і сушили у грануляторі. Одержані гранули просіювали, використовуючи сито 2ОМ, одержуючи просіяний порошок. До просіяного порошку додавали стеарилфумарат натрію, і суміш перемішували у М-подібному змішувачі (4 Оцаг М-5Ппеї! Віепаег, СіореРпагта) при 25 об./хв. протягом З хвилин, одержуючи гранули для таблетування. Гранули таблетували масою 120 мг за допомогою роторної таблетувальної машини (Міпірге55, СіобеРпагта), оснащеної пуансоном діаметром 7 мм, одержуючи 4000 таблеток з ядром, що містять 4 мг піоглітазону на одну таблетку.

Таблиця 15 . кількість у рецептурі ополієтиленоксид |полімер'якийутворюєтель.//| 801

Приклад 12

У сушарці-грануляторі з псевдозрідженим шаром (СРССОС1, Сіай) та у відповідності до

Зо рецептури, наведеної у Таблиці 16, гідрохлорид піоглітазону (тонкодисперсний продукт, з середнім розміром частинки приблизно 5 мкм), мікрокристалічну целюлозу, Ю-маніт (у Таблиці 16, О-маніт-1) та поліетиленоксид (Роїуох МУК 303, Юом/ спетіса! сотрапу) змішували до однорідності, і суміш гранулювали під час розпилення водного розчину ЮО-маніту (у Таблиці 16,

О-маніт-2) і сушили у грануляторі. Одержані гранули просіювали, використовуючи сито 2ОМ,

одержуючи просіяний порошок. До просіяного порошку додавали стеарилфумарат натрію, і суміш перемішували у М-подібному змішувачі (4 Оцаг М-5Ппеї! Віепаег, СіореРпагта) при 25 об./хв. протягом З хвилин, одержуючи гранули для таблетування. Гранули таблетували масою 120 мг за допомогою роторної таблетувальної машини (Міпірге55, СіореРпапта), оснащеної пуансоном діаметром 7 мм, одержуючи 4000 таблеток з ядром, що містять 4 мг піоглітазону на одну таблетку.

Таблиця 16 я т активний інгредієнт

Допоміжний приклад 1

Відповідно до рецептури, наведеної у Таблиці 17, гідрохлорид піоглітазону і лимонну кислоту розчиняли в очищеній воді, одержуючи розчин для тесту.

Таблиця 17 я т активний інгредієнт

Приклад 13

У сушарці-грануляторі з псевдозрідженим шаром (ГАВ-1, РОМУКЕХ) та у відповідності до рецептури, наведеної у Таблиці 18, гідрохлорид піоглітазону (тонкодисперсний продукт, з середнім розміром частинки приблизно 5 мкм), мікрокристалічну целюлозу, Ю-маніт (у Таблиці 18, О-маніт-1) та поліетиленоксид (Роїуох МУК М12-К, Юом/ спетіса! сотрапу) змішували до однорідності, і суміш гранулювали під час розпилення дисперсії, одержаної розчиненням О- маніту (у Таблиці 18, ЮО-маніт-2) і гідроксипропілцелюлози у воді, та диспергуванням в ній оксиду заліза червоного та оксиду заліза жовтого, і сушили у грануляторі. Одержані гранули просіювали, використовуючи сито 16М, одержуючи просіяний порошок. До просіяного порошку додавали стеарилфумарат натрію і бутилгідроксианізол, і суміш перемішували рукою у 10 л пластиковому мішку, одержуючи гранули для таблетування. Гранули таблетували масою 120 мг за допомогою Аціодгарі (АС-1, Зпітайди Согрогаййоп), оснащеної пуансоном овальної форми з розміром у перерізі 86,5 мм х 5 мм, одержуючи 20 таблеток з ядром, що містять 0,1 мг піоглітазону на одну таблетку.

Таблиця 18

Приклад 14

У сушарці-грануляторі з псевдозрідженим шаром (ГАВ-1, РОМУУКЕХ) та у відповідності до рецептури, наведеної у Таблиці 19, гідрохлорид піоглітазону (тонкодисперсний продукт, з середнім розміром частинки приблизно 5 мкм), мікрокристалічну целюлозу, Ю-маніт (у Таблиці 19, О-маніт-1) та поліетиленоксид (Роїуох МУК М12-К, Юом/ спетіса! сотрапу) змішували до однорідності, і суміш гранулювали під час розпилення дисперсії, одержаної розчиненням О- маніту (у Таблиці 19, Ю-маніт-2) і гідроксипропілцелюлози у воді, та диспергуванням в ній оксиду заліза червоного та оксиду заліза жовтого, і сушили у грануляторі. Одержані гранули просіювали, використовуючи сито 16М, одержуючи просіяний порошок. До просіяного порошку додавали стеарилфумарат натрію і бутилгідроксианізол, і суміш перемішували рукою у 10 л пластиковому мішку, одержуючи гранули для таблетування. Гранули таблетували масою 120 мг за допомогою Аціодгарі (АС-1, Зпітайд?и Согрогайоп), оснащеної пуансоном овальної форми з розміром у перерізі 86,5 мм х 5 мм, одержуючи 20 таблеток з ядром, що містять 0,3 мг піоглітазону на одну таблетку.

Таблиця 19

Приклад 15

У сушарці-грануляторі з псевдозрідженим шаром (М/50-60, РОМУКЕХ) та у відповідності до рецептури, наведеної у Таблиці 20, гідрохлорид піоглітазону (тонкодисперсний продукт, з середнім розміром частинки приблизно 5 мкм), мікрокристалічну целюлозу, Ю-маніт (у Таблиці 20, О-маніт-1) та поліетиленоксид (Роїуох МУК М12-К, Юом/ спетіса! сотрапу) змішували до однорідності, і суміш гранулювали під час розпилення дисперсії, одержаної розчиненням Ю- маніту (у Таблиці 20, ЮО-маніт-2) і гідроксипропілцелюлози у воді, та диспергуванням в ній оксиду заліза червоного та оксиду заліза жовтого, і сушили у грануляторі. Одержані гранули просіювали, використовуючи механічний млин (Р-75, ЗНОМА КАСАКИО КІКАЇ СО., І Т0.),

одержуючи просіяний порошок. До просіяного порошку додавали стеарилфумарат натрію і бутилгідроксианізол, і суміш перемішували у барабанному змішувачі (ТМ-4005, З5НОЖМА

КАСАКИО КІКАЇ СО., ТО.) при 11 об./хв. протягом 2 хвилин, одержуючи гранули для таблетування. Гранули таблетували масою 120 мг за допомогою роторної таблетувальної машини (АДОШАКІЗ ЗбК, Кікизиі 5еіїзакизпо Ца.), оснащеної пуансоном овальної форми з розміром у перерізі 8,5 мм х 5 мм, одержуючи 1000000 таблеток з ядром, що містять 0,8 мг піоглітазону на одну таблетку.

Таблиця 20 я т активний інгредієнт 1108 г щЩщ(

Приклад 16

У сушарці-грануляторі з псевдозрідженим шаром (У/5О-60, РОМУКЕХ) та у відповідності до рецептури, наведеної у Таблиці 21, гідрохлорид піоглітазону (тонкодисперсний продукт, з середнім розміром частинки приблизно 5 мкм), мікрокристалічну целюлозу, Ю-маніт (у Таблиці 21, О-маніт-1) та поліетиленоксид (Роїуох МУК М12-К, бом спетіса! сотрапу) змішували до однорідності, і суміш гранулювали під час розпилення дисперсії, одержаної розчиненням ЮО- маніту (у Таблиці 21, ЮО-маніт-2) і гідроксипропілцелюлози у воді, та диспергуванням в ній оксиду заліза червоного та оксиду заліза жовтого, і сушили у грануляторі. Одержані гранули просіювали, використовуючи механічний млин (Р-75, ЗНОМА КАСАКИО КІКАЇ СО., І Т0.), одержуючи просіяний порошок. До просіяного порошку додавали стеарилфумарат натрію і бутилгідроксианізол, і суміш перемішували у барабанному змішувачі (ТМ-4005, З5НОЖМА

КАСАКИО КІКАЇ СО., ТО.) при 11 об./хв. протягом 2 хвилин, одержуючи гранули для таблетування. Гранули таблетували масою 120 мг за допомогою роторної таблетувальної машини (АДОШАКІЗ ЗбК, Кікизиі 5еіїзакизпо Ца.), оснащеної пуансоном овальної форми з розміром у перерізі 8,5 мм х 5 мм, одержуючи 1000000 таблеток з ядром, що містять 2,8 мг піоглітазону на одну таблетку.

Таблиця 21

Приклад 17

У сушарці-грануляторі з псевдозрідженим шаром (У/5О-60, РОМУКЕХ) та у відповідності до рецептури, наведеної у Таблиці 22, гідрохлорид піоглітазону (тонкодисперсний продукт, з середнім розміром частинки приблизно 5 мкм), мікрокристалічну целюлозу, Ю-маніт (у Таблиці 22, Ю-маніт-1) та поліетиленоксид (Роїуох МУК М12-К, Юом/ спетіса! сотрапу) змішували до однорідності, і суміш гранулювали під час розпилення дисперсії, одержаної розчиненням О- маніту (у Таблиці 22, Ю-маніт-2) і гідроксипропілцелюлози у воді, та диспергуванням в ній оксиду заліза червоного та оксиду заліза жовтого, і сушили у грануляторі. Одержані гранули просіювали, використовуючи механічний млин (Р-75, ЗНОМА КАСАКИО КІКАЇ СО., І Т0.), одержуючи просіяний порошок. До просіяного порошку додавали стеарилфумарат натрію і бутилгідроксианізол, і суміш перемішували у барабанному змішувачі (ТМ-4005, З5НОЖМА

КАСАКИО КІКАЇ СО., ТО.) при 11 об./хв. протягом 2 хвилин, одержуючи гранули для таблетування. Гранули таблетували масою 120 мг за допомогою роторної таблетувальної машини (АДОШАКІЗ ЗбК, Кікизиі 5еіїзакизпо Ца.), оснащеної пуансоном овальної форми з розміром у перерізі 8,5 мм х 5 мм, одержуючи 1000000 таблеток з ядром, що містять 5,2 мг піоглітазону на одну таблетку.

Таблиця 22

Експериментальний приклад 6

Вимірювали фармакокінетику після введення оральним шляхом, натщесерце, таблетки, одержаної у Прикладі 10, людині. Концентрацію у плазмі крові вимірювали перед введенням і через 0,5 год., 1 год., 1,5 год., 2 год., З год., 4 год., 6 год., 8 год., 10 год., 12 год., 24 год, 36 год. і 48 год. після введення, і площу під кривою залежності концентрації у плазмі від часу (АОС) обчислювали за формулою трапецій. Результати показані у Таблиці 23.

Таблиця 23 . о . Ттах Стах АС (0-Нас) АС (0-іпі)

Експериментальний приклад 7

Вимірювали фармакокінетику після введення оральним шляхом, натщесерце таблетки, одержаної у Прикладі 11, людині. Концентрацію у плазмі крові вимірювали перед введенням і через 0,5 год., 1 год., 1,5 год., 2 год., З год., 4 год., 6 год., 8 год., 10 год., 12 год., 24 год, З6 год. і 48 год. після введення, і площу під кривою залежності концентрації у плазмі від часу (АОС) обчислювали за формулою трапецій. Результати показані у Таблиці 24.

Таблиця 24 : . : Ттах Стах АС (0-пдс АС (0-іпі їеегодину | (не тодуми

Експериментальний приклад 8

Вимірювали фармакокінетику після введення оральним шляхом, натщесерце таблетки, одержаної у Прикладі 12, людині. Концентрацію у плазмі крові вимірювали перед введенням і через 0,5 год., 1 год., 1,5 год., 2 год., З год., 4 год., 6 год., 8 год., 10 год., 12 год., 24 год, 36 год. і 48 год. після введення, і площу під кривою залежності концентрації у плазмі від часу (АОС) обчислювали за формулою трапецій. Результати показані у Таблиці 25.

Таблиця 25 . . : Ттах Стах дис (0-Нас) АС (0-іпі)

Експериментальний приклад 9

Вимірювали фармакокінетику після введення натщесерце, оральним шляхом таблетки, одержаної у Допоміжному прикладі 1, людині. Концентрацію у плазмі крові вимірювали перед введенням і через 0,5 год., 1 год., 1,5 год., 2 год., З год., 4 год., 6 год., 8 год., 10 год., 12 год., 24 год, 36 год. і 48 год. після введення, і площу під кривою залежності концентрації у плазмі від часу (АОС) обчислювали за формулою трапецій. Результати показані у Таблиці 26.

Таблиця 26 . . . Ттах Стах дис (0-пдс АС (0-іпі їгетодишу | (нгетодлив) приклад 1

Експериментальний приклад 10

Вимірювали властивість розчинятися таблеток, одержаних у Прикладах 13, 14, 15, 16 і 17.

Одну таблетку поміщали у 900 мл буферу НСІКСІ буферу (рН 2,0, 372), і здійснювали оцінку за допомогою способу з використанням лопатевої бовтниці (Фармакопея США), при 50 об./хв..

Після поміщення таблетки, відбирали в часі зразки середовища розчинення, фільтрували через фільтр для неводних середовищ (0,45 мкм), здійснювали кількісну оцінку зам допомого способу високоефективної рідинної колоночної хроматографії (ВЕРХ) за умов, подібних до умов

Фіг. 6.

Приклади 18 - 39

У фармацевтичній дробарці та у відповідності до рецептур, наведених у Таблицях 27-1, 27- 2, гідрохлорид піоглітазону (тонкодисперсний продукт, з середнім розміром частинки приблизно 5 мкм), мікрокристалічну целюлозу, ЮО-маніт та поліетиленоксид (Роїуох різних класів в'язкості,

Зо Бом спетіса! сотрапу) змішували до однорідності, додавали стеарилфумарат натрію і суміш перемішували до однорідності, одержуючи гранули для таблетування. Гранули з відміряною масою 120 мг, таблетували за допомогою Айціодгарі (АС-1, 5пітай7и Согрогайоп), оснащеної пуансоном діаметром 7 мм, одержуючи 20 таблеток з ядром, що містять 1 мг піоглітазону на одну таблетку.

Приклади 40 - 41

У сушарці-грануляторі з псевдозрідженим шаром (МР-01, РОМУКЕХ), і у відповідності до рецептури, наведеної у Таблиці 28, гідрохлорид піоглітазону (тонкодисперсний продукт, з середнім розміром частинки приблизно 5 мкм), мікрокристалічну целюлозу, Ю-маніт (у Таблиці 28, ЮО-маніт-1) та поліетиленоксид (Роїуох різних класів в'язкості, Юом/ спетіса! сотрапу) змішували до однорідності, і суміш гранулювали під час розпилення водного розчину ЮО-маніту (у Таблиці 28, ЮО-маніт-2) і гідроксипропілделюлози (яку у Прикладі 41 додавали окремо) і сушили у грануляторі. Одержані гранули просіювали, використовуючи сито 16М, одержуючи просіяний порошок. До просіяного порошку додавали стеарилфумарат натрію і суміш перемішували рукою у 10 л пластиковому мішку, одержуючи гранули для таблетування.

Гранули з відміряною масою 120 мг, таблетували за допомогою Ашодгарі (АС-1, ЗПпітадги

Согрогайоп), оснащеної пуансоном діаметром 7 мм, одержуючи 20 таблеток з ядром, що містять 1 мг піоглітазону на одну таблетку.

Таблиця 27-1 . Приклад (мг/таблетка) добавка | функція поліетилен- який оксид МУЗК 84 108

МЕ75О утворює гель поліетилен- який оксид МУЗК 48 84 205 утворює гель поліетилен- який оксид М/5К 36 | 48 72 1105. утворює гель поліетилен- який оксид М/5К 30 36 42

МК утворює гель піоглітазону - (вільна активний інгредієнт форма ред 0) 100 10) 10) 10) 10) 10) 10 11) ОО) піоглітазону) мікро- активатор кристалічна | геле- 02810,2810281028102810,2810281028102810,281 028 | 0,28 елюлоза ворення активатор

О-маніт геле- 33,42121,421| 9,42 6942157 ,42133,42181,42169,421| 45,42 87421 81,42 | 75,42 утворення стеарин- змащу- фумарат вальний 12112112112|12112|12112| 12 112 12 12 натрію агент

Таблиця 27-2 . Приклад (мг/таблетка) добавка функція полімер, поліетиленоксид МУК | який БА

М-12К утворює гель полімер, поліетиленоксид М/И5А |який

Таблиця 27-2 . Приклад (мг/таблетка) добавка Функція пи п я Я ПО ПОЯ НОНЯ КОНЯ КОНЯ НОЇ . . активатор мікрокристалічна гелеутворе| 0281028 0,28|0,281|0,28| 0,28 0,28 | 0,28 | 0,28 | 0,28 целюлоза ННЯ активатор р-маніт гелеутворе |63,42199,42193,42187,421|81,42|75,42199,42193,42199,42193,42 ння . | змащуваль

Таблиця 28 лова 10 поліетиленоксид МУЗА. 303 - --- активний інгредієнт (вільна форма піоглітазону) 87,42 89,82 сідроксипропілцелюлоза |зв'язувальнаречовина.ї//- | - | 36 стеарилфумарат натрію

Приклади 42 - 57

У фармацевтичній дробарці та у відповідності до рецептур, наведених у Таблицях 29-1, 29- 2, гідрохлорид піоглітазону (тонкодисперсний продукт, з середнім розміром частинки приблизно 5 мкм), мікрокристалічну целюлозу, ЮО-маніт та поліетиленоксид (Роїуох різних класів в'язкості, бом спетіса! сотрапу) змішували до однорідності, додавали стеарилфумарат натрію і суміш перемішували до однорідності, одержуючи гранули для таблетування. Гранули з відміряною масою 120 мг, таблетували за допомогою Айціодгарі (АС-1, 5пітай7и Согрогайоп), оснащеної пуансоном діаметром 7 мм, одержуючи 20 таблеток з ядром, що містять 1 мг піоглітазону на одну таблетку.

Таблиця 29-1 . Приклад (мг/таблетка) добавка функція полімер, поліетиленоксид який 79

МА М-10 утворює гель полімер, поліетиленоксид який

МА М-80 утворює 172 172 гель полімер, поліетиленоксид який

МА М-750 утворює 42 | 56 24 48 гель поліетиленоксид полімер,

М/5В М12-К який 12118118 118 24 | 48 утворює

Таблиця 29-1 11111111 ел / Ї ЇЇ 1 1 1 1 717 1 1 1 11 полімер,

МА М60-К утворює гель полімер,

М5А 301 утворює гель полімер,

МІК коагулянт утворює гель полімер, поліетиленоксид який

М/5В 303 утворює 19 | 25) 24 гель піоглітазону активний (вільна форма інгредієнт

ФЕЕЕ" Ура вав ра ов ого ле оправа ор» гелеутворе І0,2810,2810,2810,2810,2810,2810,28 | 0,28 10,28 0,28 | 0,28 10,28 целюлоза ННЯ з ВИПИЛИ

О-маніт гелеутворе| ; ; ; ; ; ; ІЗ42|1 75 19,42

ННЯ 212 2 2 2 2 2 2 2 2 натрію ний агент

Таблиця 29-2 ополіеєтиленоксид МИЗА М-ВО полімер, якийутворюєгель| - | 12 | - | - ополіетиленоксид МИЗА М-750 )Г|полімер,якийутворюєгель| - / - | - | з6 ополіеєтиленоксид МІЗА 205 |полімер,якийутворюєгель| 84 | - | 60 | - ополіетиленоксид МИЗА МБО-К |полімер,якийутворюєгель| - / - | - | 18 ополіеєтиленоксид МИЗА 301 полімер, якийутворюєгель| 12 / 18 | - | - ополіеєтиленоксид МИЗА 303 полімер, якийутворюєгель| - | - | 12 | -

Порівняльні приклади 2 - 14

У фармацевтичній дробарці та у відповідності до рецептур, наведених у Таблицях 30-1, 30- 2, гідрохлорид піоглітазону (тонкодисперсний продукт, з середнім розміром частинки приблизно 5 мкм), мікрокристалічну целюлозу, ЮО-маніт та поліетиленоксид (Роїуох різних класів в'язкості, бом спетіса! сотрапу) змішували до однорідності, додавали стеарилфумарат натрію і суміш перемішували до однорідності, одержуючи гранули для таблетування. Гранули з відміряною масою 120 мг, таблетували за допомогою Айціодгарі (АС-1, 5пітай7и Согрогайоп), оснащеної пуансоном діаметром 7 мм, одержуючи 20 таблеток з ядром, що містять 1 мг піоглітазону на одну таблетку.

Порівняльні приклади 15 - 16

У сушарці-грануляторі з псевдозрідженим шаром (МР-01, РОМУКЕХ), і у відповідності до рецептури, наведеної у Таблиці 31, гідрохлорид піоглітазону (тонкодисперсний продукт, з середнім розміром частинки приблизно 5 мкм), мікрокристалічну целюлозу, Ю-маніт (у Таблиці 31, ЮО-маніт-1) та поліетиленоксид (Роїуох різних класів в'язкості, Юом/ спетіса! сотрапу) змішували до однорідності, і суміш гранулювали під час розпилення водного розчину ЮО-маніту (у Таблиці 31, О-маніт-2), і сушили у грануляторі. Одержані гранули просіювали, використовуючи сито 16М, одержуючи просіяний порошок. До просіяного порошку додавали стеарилфумарат натрію і суміш перемішували рукою у 10 л пластиковому мішку, одержуючи гранули для таблетування. Гранули з відміряною масою 120 мг, таблетували за допомогою

Ашодгарі (АС-1, Зпітайдли Согрогайоп), оснащеної пуансоном діаметром 7 мм, одержуючи 20 таблеток з ядром, що містять 1 мг піоглітазону на одну таблетку.

Таблиця 30-1 й УТ 23441 5116171815 полімер, поліетиленоксид МУЗК М-10 який 84 утворює гель полімер, полієтиленоксид МУЗА М-80 | ЯКмя 72.) ва утворює гель . який поліетиленоксид МУЗК М-750 72 утворює гель полімер, . який поліетиленоксид М/ЗК 205 утворює 108 гель полімер, поліетиленоксид МУЗК 1105 який утворює гель інгредієнт активатор мікрокристалічна целюлоза |гелеутворе| 00281 02810281028102810281| 028 | 0,28 ння активатор

О-маніт гелеутворе | 33,42 | 21,42 | 45,42 | 33,42 | 57,42|45,42) 942 | 21,42 ння . змащуваль

Таблиця 30-2 . Порівняльний приклад (мг/таблетка) добавка функція полімер, поліетиленоксид МУ5Е 301 який 12 утворює гель полімер, . який поліетиленоксид МУЗК коагулянт 12 36 утворює гель гідрохлорид піоглітазону активний (вільна форма піоглітазону) інгредієнт активатор мікрокристалічна целюлоза гелеутворені 0,28 0,28 0,28 0,28 0,28 ня активатор р-маніт гелеутворені 111,42 105,42 | 111,42 | 105,42 | 81,42 ня . змащувальн

Таблиця 31 доба 0000 дея 00000000 ТВ полієтиленоксид МУЗ 303 |полімер,якийутворюєгельїї /-:/ 6 | 12 гідрохлорид піоглітазону я снгоеді - --- активний інгредієнт (вільна форма піоглітазону) 99,42 93,42 стеарилфумарат натрію

Порівняльні приклади 17 - 30

У фармацевтичній дробарці та у відповідності до рецептур, наведених у Таблицях 32-1, 32- 2, гідрохлорид піоглітазону (тонкодисперсний продукт, з середнім розміром частинки приблизно 5 мкм), мікрокристалічну целюлозу, ЮО-маніт та поліетиленоксид (Роїуох різних класів в'язкості, бом спетіса! сотрапу) змішували до однорідності, додавали стеарилфумарат натрію і суміш перемішували до однорідності, одержуючи гранули для таблетування. Гранули з відміряною масою 120 мг, таблетували за допомогою Айціодгарі (АС-1, 5пітай7и Согрогайоп), оснащеної пуансоном діаметром 7 мм, одержуючи 20 таблеток з ядром, що містять 1 мг піоглітазону на одну таблетку.

Таблиця 32-1 : полімер, і уувв М-10 ЯКИЙ ва ва поліетиленоксид - утворює гель . який поліетиленоксид МУЗК М-80 72 72 72 утворює гель полімер, полієтиленоксид МУЗА М-750 | ий 24 | 36 | 24 утворює гель полімер, поліетиленоксид УУЗК 205 який утворює гель полімер, поліетиленоксид МУЗК М12-К який утворює гель полімер, й який поліетиленоксид МУЗ. Мб0-К утворює гель полімер, поліетиленоксид МУЗК. 301 який утворює гель полімер, поліетиленоксид МУЗ який зв коагулянт утворює гель . який поліетиленоксид МУ5Е 303 12 12 утворює гель інгредієнт активатор мікрокристалічна целюлоза гелеутворені 0028|0281028102810281028) 0,28 | 028 ня активатор

О-маніт гелеутворен 27,42 | 39,42|21,42| 33,42 | 87,42 175,42 | 87,42) 9,42 ня й змащувальн

Таблиця 32-2 коеннююнтння ее: 121911 утворює гель . полімер, який

Во ЗЗНИрссана НАМ НЕ НЕ НИ ПЕРУН ВЕУ утворює гель есе - АЕН ВЕН КЗ НСЗЯ НЕН НЕ утворює гель

Вот НАШ ЕІ НЕ НІ М ШО ворює гель

Ессе СПЕ ВЕН ВЕНА ВЕНИ ЕН утворює гель гідрохлорид піоглітазону активний (вільна форма піоглітазону) інгредієнт . . активатор гелеутворення

Експериментальний приклад 11

Вимірювали властивість розчинятися таблеток, одержаних у Прикладах 18-57. Одну таблетку поміщали у 900 мл буферу КСІ/НСІ, рН 2,0, і здійснювали оцінку за допомогою способу з використанням лопатевої бовтниці, (Фармакопея США), при 50 об./хв., 3720. Після поміщення таблетки, відбирали в часі зразки середовища розчинення, фільтрували через фільтр для неводних середовищ (0,45 мкм), здійснювали кількісну оцінку за допомогою способу високоефективної рідинної колоночної хроматографії (ВЕРХ) за умов, подібних до умов

Експериментального прикладу 1, та обчислювали ступінь розчинення. Результати показували у

Таблицях 35-1-35-5.

Засновуючись на визначених вище результатах, аналізували співівідношення між "середньомасовою молекулярною масою поліетиленоксиду (ПЕС) х 1/10000" та "його вмістом (95) у лікарському засобі", та критерій ступеня розчинення піоглітазону "в середньому 25-58 95 у 2-годинний момент часу, в середньому 60-100 95 у 4-годинний момент часу і в середньому 80- 110 95 у б-годинний момент часу" і результати показували на Фігурах 7, 8.

На Фіг. 7, кожен графік ілюструє залежність між "середньомасовою молекулярною масою

ПЕО х 1/10000" та "середньомасовою молекулярною масою ПЕО х 1/10000 х вміст (95) ПЕО у лікарському засобі" у Прикладах і Порівняльних прикладах, при використанні одного виду ПЕО, де біле коло означає відповідність визначеним вище критеріям, трикутник означає відповідність в основному визначеним вище критеріям, і чорне коло означає невиконання умов відповідності визначеним вище критеріям.

Визначені вище результати свідчать про те, що переважний діапазон співідношення між "середньомасовою молекулярною масою ПЕО х 1/10000" та "вмістом (95) ПЕО у лікарському засобі? який здатний відповідати критеріям, може бути проілюстрований наступною розрахунковою формулою.

Таблиця 33 денне ннннкю ажиненнню ннйн | мн діапазон переважно більш переважно : і переважніше переважніше -14,5х-5410 -14,5х-4970 -14,5х-4530 -14,5х--4090 -7х1500 -7х1545 -їх1590 -7х1600 х: середньомасова молекулярна маса ПЕО х 1/10000 у: середньомасова молекулярна маса ПЕО х 1/10000 х вміст (95) ПЕО у лікарському засобі

На Фіг. 8, кожен графік ілюструє залежність між "середньомасовою молекулярною масою високомолекулярного ПЕО ох 1/10000" та "середньомасовою молекулярною масою високомолекулярного ПЕО х 1/10000 х вміст (96) високомолекулярного ПЕО у лікарському засобі" у Прикладах і Порівняльних прикладах, при використанні двох видів ПЕО, що мають різні молекулярні маси, де біле коло означає відповідність визначеним вище критеріям, трикутник означає відповідність в основному визначеним вище критеріям, і чорне коло означає невиконання умов відповідності визначеним вище критеріям. Термін "високомолекулярний

ПЕО" стосується використовуваного ПЕС, який має вищу середню молекулярну масу.

Визначені вище результати свідчать про те, що переважний діапазон співідношення між "середньомасовою молекулярною масою високомолекулярного ПЕО х 1/10000" та "вмістом (95) високомолекулярного ПЕО у лікарському засобі", який здатний відповідати критеріям, може бути проілюстрований наступною розрахунковою формулою.

Таблиця 34 дяпєюн | переважно 9 більшлереванно | персважнше Реобливо переважно діапазон переважно більш переважно : особливо переважно переважніше х: середньомасова молекулярна маса високомолекулярного ПЕО х 1/10000 у: середньомасова молекулярна маса високомолекулярного ПЕО х 1/10000 х вміст (95) високомолекулярного ПЕО у лікарському засобі,

Експериментальний приклад 12

Вимірювали властивість розчинятися таблеток, одержаних у Порівняльних прикладах 2-30.

Одну таблетку поміщали у 900 мл 0,3 М КСІ буферу, (рН 2,0), і здійснювали оцінку за допомогою способу з використанням лопатевої бовтниці (Фармакопея США), при 50 об./хв., 372С. Після поміщення таблетки, відбирали в часі зразки середовища розчинення, фільтрували через фільтр для неводних середовищ (0,45 мкм), здійснювали кількісну оцінку за допомогою способу високоефективної рідинної колоночної хроматографії (ВЕРХ) за умов, подібних до умов

Експериментального прикладу 1, та обчислювали ступінь розчинення. Результати показані у

Таблицях 36-1-36-5.

Таблиця 35-1 (хв.) розчинення 240 |93| 90 | 72 | 94 |86/| 73/96 87 | 69) 97 | 86 | 77| 60-10095 і збо Щ|99| 101 | 700 | 10099198 )|99)| 100 | 94 | 100 | 101 |99| 80-110 95

Коо)

Таблиця 35-2 (хв.) розчинення 240 | 67 | 96 | 84 | 71 | 63 | 60 | 72 | бо | 82 | 63 | 60-00 збо | 93 | 101 | 99 | 96 | 89 | 87 | 92 | 81 | т00 | 88 | 80-10»

Таблиця 35-3 7111117960777777717 1711784 | 90 | юЮющ воло 47

Таблиця 35-4

Час діапазон (хв.) розчинення 25-58 96 240 | 94 | 8169) 97 |68|87| 98 | 91 / 70| 75 | 62 | 70 | 60-10095 і збо | 7100 | 9996 | 10296199) 100 | 101 (95) 100 | 89197 | 80-110 95

Таблиця 35-5 (хв.) й й 25-58 96 60-100 96 77777360 юЮЦ- | 95 | 88 | 88 | 99 | 80-110 96

Таблиця 36-1

Час діапазон (хв) | 2 | з | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | розчинення 25-58 96 240 | 89 | 99 | 899 | 99 | 99 | 99 | 55 | 51 | 60-10095 збо | 97 | 97 | 98 | 95 | 99 | т00 | 84 | 79 | 80-10

Таблиця 36-2

Час діапазон (хв.) розчинення 1201 100 | 92 | 99 | 81 | 29 | 25-58 96 240 | 100 | 700 | 99 | 99 | 51 | 60-100 96

І з60 | 99 | 700 | 99 | л00 | 7 | 80-110 96

Таблиця 36-3

Час хв) діапазон розчинення 11171207777711717711111оо | 77777766 7 | 25-58 95 1 2407777711717771111199171 17111111 89 2 2щ | 60-100 96 нн з ПИ: З Я ПО: То 80-110 96

Таблиця 36-4

Час діапазон (хв.) розчинення 120 | 7102 | 99 | 99 | 82 | 90 | 71 | 97 | 28 | -25-5895 240 | 7103 | 98 | тл00 | 100 | 100 | тл00 | т01 | 56 | 60-10095

І збо | 7102 | 97 | т00 | 98 | 99 | 100 | 100 | 82 | в80-11095

Таблиця 36-5

Час діапазон (хв.) розчинення 25-58 96 60-100 96 зво | 67 | 68 | тл01 | 66 | 67 | 70 | 80-110 96

ПРОМИСЛОВА ПРИДАТНІСТЬ

Лікарський засіб з уповільненим вивільненням, що містить піоглітазон або його сіль, згідно з представленим винаходом, має наступні характеристики і є придатним для використання у фармацевтичній галузі. (1) Може бути забезпечене уповільнене вивільнення медикамента; навіть при низькій дозі, може бути забезпечена стабільна ефективність, оскільки медикамент вивільнюється в уповільнений спосіб. (2) Максимальна концентрація активної речовини (С тах) може бути контрольованою (наприклад, вона може бути зменшена до рівня нижчого, ніж у випадку лікарського засобу з негайним вивільненням). (3) Важається, що може бути забезпечена площа, обмежена кривою, що виражає залежність концентрації активної речовини в плазмі крові від часу (АОС), що еквівалентна площі для лікарського засобу з негайним вивільненням. (4) Вважається, що лікарський засіб здатний забезпечити стійкість до фізичної стимуляції при прийомі їжі (нечутливість до стимуляції при прийомі їжі).

Дана заявка заснована на патентній заявці Мо 2011-232302, поданій в Японії, вміст якої включений у цей документ у всій його повноті.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Лікарський засіб з уповільненим вивільненням, який містить піоглітазон або його сіль, поліетиленоксид та активатор гелеутворення.

2. Лікарський засіб з уповільненим вивільненням за п. 1, в якому поліетиленоксид 1) міститься таким чином, що продукт середньомасової молекулярної маси х 1/10000 і вмістом (96) поліетиленоксиду у лікарському засобі складає від (7хМ-1500) до (14,5хМ--5410), де М означає значення, розраховане за середньомасовою молекулярною масою поліетиленоксиду х 1/10000, коли використовують один вид поліетиленоксиду; або 2) міститься таким чином, що продукт середньомасової молекулярної маси х 1/10000 і вмістом (965) поліетиленоксиду, що має найвищу середню молекулярну масу у лікарському засобі, складає від (14хМ-300) до (17хМ--7700), де М означає значення, розраховане середньомасовою молекулярною масою поліетиленоксиду, що має найвищу середню молекулярну масу поміж використовуваних поліетиленоксидів х 1/10000, коли використовують два або декілька видів поліетиленоксидів, які мають різні середні молекулярні маси.

З. Лікарський засіб з уповільненим вивільненням за п. 1, в якому поліетиленоксид має середньомасову молекулярну масу не менше ніж 1000000 і менше ніж 4000000, і міститься у співвідношенні 50-80 мас. 95 від загальної маси лікарського засобу.

4. Лікарський засіб з уповільненим вивільненням за п. 1, в якому поліетиленоксид має середньомасову молекулярну масу не менше ніж 4000000 і не більше ніж 10000000, і міститься у співвідношенні 5-70 мас. 95 від загальної маси лікарського засобу.

5. Лікарський засіб з уповільненим вивільненням за будь-яким з пп. 1-4, в якому активатор гелеутворення є водорозчинною гідрофільною основою або водонерозчинною гідрофільною основою.

6. Лікарський засіб з уповільненим вивільненням за п. 5, в якому водорозчинна гідрофільна основа є одного виду або комбінацією двох або декількох видів, вибраних з лактози, глюкози, маніту і трехалози, і водонерозчинна гідрофільна основа є одного виду або комбінацією двох або декількох видів, вибраних з крохмалю, частково прежелатинізованого крохмалю, кросповідону, кристалічної целюлози, кармелози кальцію та кармелози.

7. Лікарський засіб з уповільненим вивільненням за п. 1 або 2, який проявляє ступінь розчинення піоглітазону в середньому 25-58 95 у 2-годинний момент часу і в середньому 60- 100 95 у 4-годинний момент часу, у тесті на розчинність відповідно до способу з використанням лопатевої бовтниці (Фармакопея США) при 50 об./хв. і з використанням КСІ/НСІ буферу, рН 2,0 при 37 "С як розчину для тесту.

8. Лікарський засіб з уповільненим вивільненням за будь-яким з пп. 1-7, який містить 0,1-8 мг піоглітазону; або сіль піоглітазону у кількості, що відповідає 0,1-34 мг у перерахунку на піоглітазон.

9. Лікарський засіб з уповільненим вивільненням за п. 8, який містить 0,1, 0,3, 0,5, 0,8, 2,8 або 5,2 мг піоглітазону або сіль піоглітазону у кількості, що відповідає 0,1, 0,3, 0,5, 0,8, 2,8 або 5,2 мг у перерахунку на піоглітазон.

10. Лікарський засіб з уповільненим вивільненням за будь-яким з пп. 1-9, який є таблеткою.

11. Лікарський засіб з уповільненим вивільненням за п. 10, маса таблетки якого складає 60-600

МГ.

12. Лікарський засіб з уповільненим вивільненням за будь-яким з пп. 1-11, в якому піоглітазон або його сіль є гідрохлоридом піоглітазону.

13. Лікарський засіб з уповільненим вивільненням за будь-яким з пп. 1-12, в якому піоглітазон або його сіль має середній розмір частинки 1-25 мкм.

14. Спосіб одержання лікарського засобу з уповільненим вивільненням, який включає стадію гранулювання суміші, що містить піоглітазон або його сіль, активатор гелеутворення та полімер, який утворює гель, під час розпилення водного розчину або дисперсії, що містить активатор гелеутворення, та формування пресуванням одержаних гранул; стадію гранулювання суміші, що містить активатор гелеутворення та полімер, який утворює гель, під час розпилення водного розчину або дисперсії, що містить активатор гелеутворення, змішування одержаних гранул з піоглітазоном або його сіллю, та формування пресуванням одержаної суміші; або стадію формування пресуванням суміші, що містить піоглітазон або його сіль, активатор гелеутворення та полімер, який утворює гель.

15. Лікарський засіб з уповільненим вивільненням за будь-яким з пп. 1-13, який є придатним для застосування для профілактики та/або затримки початку або пригнічення прогресування хвороби Альцгеймера.

16. Спосіб запобігання та/або затримки початку або пригнічення прогресування хвороби Альцгеймера, за яким суб'єктові, який цього потребує, вводять лікарський засіб з уповільненим вивільненням відповідно до будь-якого з пунктів 1-15.