JP2014522856A - アルテロランおよびピペラキンの安定した投与形態物 - Google Patents

Abstract

この発明は、（ａ）シス−アダマンタン−２−スピロ−３’−８’−［［［（２’−アミノ−２’−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］−メチル］−１’，２’，４’−トリオキサスピロ［４．５］マレイン酸デカン水素（活性化合物Ｉ）と、（ｂ）ピペラキンと、（ｃ）１以上の薬学的許容賦形剤とを含んで成る安定固形経口投与形態物に関し、またその調製方法に関する。特に、その投与形態物は乾燥プロセスで調製されている。

Description

本発明の分野は、スピロまたはジスピロ１，２，４−トリオキソラン抗マラリア薬、あるいはその薬学的に許容される塩、プロドラッグおよびアナログに関し、並びにそれらの調製方法に関する。

人間の患者数が最も多い寄生病であるマラリアは、多くの熱帯国において現在、主要な健康問題および経済的負担となっている。中南米、ヒスパニック（ハイチおよびドミニカ共和国）、アフリカ、中東、インド亜大陸、東南アジアおよび太平洋諸国の多くの国々はマラリア罹患の危険度が高い地域であると考えられている。マラリアは多数の疾患数および死亡数を、特に子供や妊婦にもたらしている。世界保健機構によれば、マラリアは毎年約４億人に感染し、約２〜３百万人が毎年死亡している。人に感染するマラリアは４種類が存在する。すなわち、熱帯熱マラリア、三日熱マラリア、卵型マラリアおよび四日熱マラリアである。

マラリアは媒介生物である蚊（学名：アノフェレス・ガンビエ）を媒介して人から人に感染する。蚊が人の血液を吸うとき、スポロゾイトが蚊の唾液と共に人の体内に注入される。スポロゾイトは肝細胞に進入し、無性繁殖し、最終的に血流内に入る。寄生生物は赤血球内で増殖し、最後に破裂して非常に多量のメロゾイトを放出する。この過程は継続し、非常に多くの血液細胞を破壊し、病気に関連する特徴的な発作症状（悪寒および発熱）を引き起こす。赤血球細胞内で一部のメロゾイトは雄型または雌型生殖母細胞になる。これら生殖母細胞は蚊が血液を吸うときに摂取される。生殖母細胞は媒介生物の腸内で融解し、スポロゾイトが再生産され、媒介生物の唾液腺に移動する。

マラリアの臨床症状は一般的に赤血球細胞の破裂が伴い、感染した個人を疲弊させ、寝たきりにさせる可能性がある悪寒を伴う高熱を引き起こす。反復感染及び／又は熱帯熱マラリアによる感染が関与するさらに深刻な症状には、貧血、重度の頭痛、麻痺、せん妄が含まれ、場合によっては死亡する場合もある。

キナの樹皮から抽出される抗マラリア化合物であるキニーネ（キニン）は現存する最も古くて最も効果的な薬剤の一つである。クロロキンおよびメフロキンは１９４０年代に開発されたキニーネの合成アナログ（類似薬）であり、その薬効、製造容易性、および副作用の一般的な不存在によって選択薬となっている。キニーネおよびその誘導薬の弱点は、その薬効期間が短く、苦味を有することである。さらに、それらは疾病の再発を防止せず、悪心、嘔吐、眩暈、目眩および聴覚障害を引き起こす「キナ中毒」として一般的に知られている副作用をも引き起こす。しかし、近年になって、寄生生物の薬剤耐性株および媒介生物の殺虫剤耐性株の出現に伴い、これらの従来薬でのマラリアの治療及び／又は制御は困難になってきている。

マラリア治療は、オウカコウ（アルテミシア・アニュア）から単離された天然由来のエンドペルオキシド・セスキテルペン・ラクトンであるアルテミシニン（キンガオス）（メシニック他、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．１９９６，６０，ｐ．３０１〜３１５；ブロマン他、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ，１９９５，５，ｐ．１０１〜１３８；ジングラ他、２０００，６６，ｐ．２７９〜３００）および抗マラリア特性を有することが証明されている多数のその前駆物質、代謝物質および半合成誘導物質によってさらに進歩した。アルテミシニンの抗マラリア作用は、マラリア寄生生物のヘム自由分子での鉄分子との反応によるものであり、細胞破壊を引き起こす遊離基を発生させる。このことは、作用の分子メカニズムを解明し（ジェフォード、Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９９７，２９，ｐ．２７１〜３２５；カミング他、Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３７，ｐ．２５４〜２９７）、新規な抗マラリア過酸化物を特定する（ドンおよびベナーストロム、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２００１，１１，ｐ１７５３〜１７６０）ための大々的な研究を開始させた。

臨床的に有用なアルテミシニン誘導物質は即効性であり、有望な抗マラリア薬ではあるが、再発、神経毒性（ウェッシュ他、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９４，３８，ｐ．１８１３〜１９１９）および新陳代謝不安定性（ホワイト、Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｈｙｇ．，１９９４，８８，ｐ．４１〜４３）を含んだ幾つかの弱点を有する。これら化合物の相当数はインビトロでは非常に活性が高いが、大抵のものは経口活性が低い（ホワイト、Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｈｙｇ．，１９９４，８８，ｐ．４１〜４３、およびバン・アグトマエル他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９９，２０，ｐ．１９９〜２０５）。

さらに、これら全てのアルテミシニン誘導物質は従来的に植物由来であり、よって高価である。植物材料の収穫は天候条件を含んだ多くの要因に影響を受けるため、供給源は有限となり、産量や有効性が不安定になる可能性が存在する。このことによって品質が一定せず、供給が制限される。マラリアは発展途上国で流行する傾向が高いため、より安価で効果的な薬剤への変更が強く望まれている。

従って当分野では新規な過酸化物による抗マラリア剤の特定が望まれている。特に植物由来ではなく、容易に合成可能で、神経毒性がなく、改善された溶解性、安定性および薬物動態特性を備えた抗マラリア剤が求められている。

さらに、多くの合成抗マラリア剤である１，２，４−トリオキサン（ジェフォード、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９９７，２９，ｐ．２７１〜３２５、カミング他、Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３７，ｐ．２５４〜２９７）、１，２，４，５−テトラオキサン（ベネルストロム他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，ｐ．２７５３〜２７５８）および他のエンドペルオキシドが調剤された。様々な特許／特許願が、例えばスピロまたはジスピロ１，２，４−トリオキソランを使用してマラリアを治療する手段および方法を開示する。それらには、例えば、米国特許願２００４／０１８６１６８および米国特許第６４８６１９９号および第６８２５２３０号が存在する。本発明は、これら特許／特許願で開示されている様々なスピロまたはジスピロ１，２，４−トリオキソランの抗マラリア化合物の固形投与形態物に関する。

種々なスピロおよびジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導物質である活性化合物は、構造的単純性および合成容易性に加えて、プラスモジウム属寄生生物に対する優れた効能および薬効を有しており、神経毒性が弱い。さらに、これら化合物は、他のアルテミシニン類似薬より優れた短期治療レジメンを可能にすると考えられる有効性半減期を有する。一般的にトリオキソラン誘導物質の治療効果が認められる投薬量は、約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日であり、特には、約１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日である。この用量（薬量）が１回分の分量として、あるいは複数の分量に分割して投与可能である。マラリア予防のための典型的な投薬スケジュールは、例えば週に２．０から１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）をマラリア曝露に先立って１〜２週間投与し、曝露後に１〜２週間程度まで続けることである。

アルテミシニン（天然または合成）類の薬剤での単剤治療で患者を３日以内に治療できるであろうが、非常に効能が高いアルテミシニン類の薬剤に対してマラリア寄生生物が抵抗力を発達させるという潜在的な虞を認識して、世界保健機構（ＷＨＯ）は単剤でのアルテミシニンマラリアピル（丸薬）の利用を直ちに停止することを強く要請していた。マラリアの場合、混合治療は抵抗力の獲得を遅らせ、再発の割合を低下させることで効能を改善し、相乗効果を提供し、薬剤に対する寄生生物の曝露度を増加させる。

アルテミシニンを主成分とする組み合わせ薬は長期にわたり市場で入手が可能である。アルテメテル−ルマフェントリン（コ−アルテム（登録商標））は、アルテミシニン誘導物質を含んだ最初の固定投薬量の抗マラリア組み合わせ薬であり、１９９９年以来知られている。この組み合わせ薬は厳しい安全試験および効能試験を経ており、７０を超える規制機関によって承認されている。コ−アルテム（登録商標）は無併発性マラリアの第一選択治療処方薬としてＷＨＯにより推奨されている。

他のアルテミシニンを基礎成分とする組み合わせ薬には、アルテスネートおよびアモジアキン（コアルスカム（登録商標））並びにジヒドロアルテミシンおよびピペラキン（ユーラルテシム（登録商標））が含まれる。残念ながら、これら全ての入手可能なアルテミシニンを基礎成分とする組み合わせ薬は複雑な投与レジメンを有しており、患者が全体的な処方期間に亘ってその投与レジメンを完全遵守することを困難で面倒にしている。例えば、体重が３５ｋｇ以上の成人のためのコ−アルテム（登録商標）の投与レジメンは３日間で６回の投薬を含んだものとなる。最初の投与は当初の４錠を含み、第２回目の投与は８時間後の４錠を含み、第３回目から第６回目の投与はさらに２日間での４錠を２回含み、全部で２４錠となる。体重３６ｋｇ以上の成人または１４歳以上の男女のためのコアルスカム（登録商標）の投与レジメンには、３日間での３回の投与が含まれ、それぞれの投与は２錠を含み、全部で６錠の投与となる。体重３６ｋｇから７５ｋｇの成人のためのユーラルテシム（登録商標）の投与レジメンには３日間で３回の投与が含まれ、それぞれの投与は３錠であり、全部で９錠となる。

入手可能なアルテミシニンを主成分とする組み合わせ薬は、あまりにも多い数の錠剤を摂取する必要があるために患者に過大な薬量摂取負担を負わせることが明白である。上述したように、このことによって数回の薬剤摂取を省略する可能性が増加し、その結果、投与レジメンの非遵守によって薬効が低減され、薬剤に対する抵抗性の発達を促す危険性さえも発生する。

従って、薬剤多量摂取負担を軽減し、患者のレジメン遵守を容易化する単純化された毎日の投与レジメンと共に、抗マラリア組み合わせ薬に対する緊急で未達成の要求が存在する。

レジメンの単純化とは別に、トリオキソロンの製剤を開発する製剤開発者にとって、いくつかの制限要件が存在する。まず保存性を低下させる湿気の存在下での劣化に対する感受性である。さらに苦味の問題が存在する。このことは患者によるレジメンの遵守を困難にし、効能が劣る他の治療薬の選択に至らせることがあり得る。

含水量を所定の臨界制限値以下に制御することでスピロまたはジスピロ１，２，４−トリオキソランを含んだ安定抗マラリア経口固形投与形態物が調剤できることが発見された。さらに、苦味に関しては固形投与形態物を膜コーティング層によって覆うことができる。

米国特許願２００４／０１８６１６８ 米国特許第６４８６１９９号公報 米国特許第６８２５２３０号公報

Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．１９９６，６０，ｐ．３０１〜３１５ Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ，１９９５，５，ｐ．１０１〜１３８；ジングラ他、２０００，６６，ｐ．２７９〜３００ Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ，２０００，６６，ｐ．２７９〜３００ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９９７，２９，ｐ．２７１〜３２５ Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３７，ｐ．２５４〜２９７ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２００１，１１，ｐ１７５３〜１７６０ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９４，３８，ｐ．１８１３〜１９１９ Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｈｙｇ．，１９９４，８８，ｐ．４１〜４３ Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９９，２０，ｐ．１９９〜２０５ Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９９７，２９，ｐ．２７１〜３２５ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，ｐ．２７５３〜２７５８

一般的な１実施形態では、治療効果量である、以下の化学構造式Ｉを有した化合物、そのエナンチオマー、ジアステロマー、多形体、薬学的許容塩および薬学的許容溶媒和物が含まれる安定固形経口投与形態物が提供される。

構造式Ｉ

Ｒ１とＲ２は、同一であるか異種であり、水素、置換または非置換直鎖または枝鎖アルキル、アリールおよびアルカリル基、またはオプションで１個以上の酸素、硫黄、または窒素原子が割り込んでいる置換または非置換脂環基、１以上の酸素、硫黄または窒素原子が割り込んでいる可能性がある置換または非置換芳香基または複素環基、ヒドロキシ基、およびハロゲン基から選択されるものであり、Ｒ１とＲ２を取り付けているスピロシクロへキシル環にオプションで１以上の酸素、硫黄または窒素原子を割り込ませており、さらに１以上の薬剤的許容賦形剤を含んでおり、５％ｗ／ｗ未満の全関連物質が温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％で６ヶ月寝かしながら形成される。

固形経口投与形態物の実施形態には１以上の次の特徴が含まれる。例えば、投与形態物は１以上の他の抗マラリア薬剤を含むことができる。他の抗マラリア薬剤には、キニン、メフロキン、ルメファントリン、スルファドキシン−ピリメタミン、ジヒドロアルテミシニン、ピペラキン、クロロキン、アモジアキン、プログアニル、アトバクロン、クロロプログアニル、ダプソン、フォスミドマイシン、テトラシクリン、ＤＢ２８９（マレイン酸パフラミジン）、クリンダマイシン、あるいはそれらの塩および誘導物質が含まれる。特に、ピペラキン、ルメファントリンおよびＤＢ２８９が利用される。

別な実施形態ではマラリアの治療方法が提供される。この方法は、乾燥プロセスまたは非水性プロセスで形成された化学構造式Ｉの化合物の治療効果量を含んだ固形投与形態物の投与を含んでいる。

別な実施形態では、化学構造式Ｉの化合物の治療効果量と、ルメファントリン、ピペラキンおよびＤＢ２８９から選択される少なくとも１種の抗マラリア薬の治療効果量と、１種以上の薬学的許容賦形剤とを含んだ安定固形経口投与形態物が提供される。

この経口投与形態物の実施形態には１種以上の以下の特徴を含まれる。例えば投与形態物の含水量は６．５％ｗ／ｗを超えない。

別な一般的実施形態では、シス−アダマンタン−２−スピロ−３’−８’−［［［（２’−アミノ−２’−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］−メチル］−１’，２’，４’−トリオキサスピロ［４．５］デカンマレイン酸水素、ピペラキンおよび１以上の薬学的許容賦形剤を含んだ安定経口固形投与形態物が提供される。

別な一般的実施形態では、以下を含んだ安定固形経口投与形態物が提供される：
（ａ）シス−アダマンタン−２−スピロ−３’−８’−［［［（２’−アミノ−２’−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］−メチル］−１’，２’，４’−トリオキサスピロ［４．５］デカンマレイン酸水素（活性化合物Ｉ）；
（ｂ）ピペラキン；および
（ｃ）１以上の薬学的許容賦形剤、
が含まれており、投与形態物は乾燥プロセスによって調剤されている。

別な一般的実施形態では、以下を含んだ安定固形経口投与形態物が提供される：
（ａ）活性化合物Ｉ；および
（ｂ）ピペラキン、
が含まれており、全薬剤含有量は投与形態物の総重量に対して約２５％から約８５％ｗ／ｗの範囲のものである。

別な一般的実施形態では、以下を含んだ安定固形経口投与形態物が提供される：
（ａ）約５％から約２５％の量の活性化合物Ｉ；および
（ｂ）約４０％から約８０％ｗ／ｗのピペラキン、
が含まれており、薬剤含有量は投与形態物の総重量に基づいたものである。

別な一般的実施形態では、以下を含んだ安定固形経口投与形態物が提供される：
（ａ）約５％から約２５％の量の活性化合物Ｉ；および
（ｂ）約４０％から約８０％のピペラキン、
が含まれており、全薬剤含有量は投与形態物の総重量に基づいて８５％ｗ／ｗを超えないものである。

別な一般的実施形態では、活性化合物Ｉとピペラキンの安定固形経口投与形態物が提供され、その投与形態物は、７０％ｗ／ｗ以上の活性化合物Ｉが、ＵＳＰＩＩ型装置にて２％ツイーン８０のｐＨ４．５の酢酸塩緩衝液内で４５分以内に溶解する性能を有しているものである。

別な一般的実施形態では、以下を含んだ安定固形経口投与形態物が提供される：
（ａ）活性化合物Ｉ；および
（ｂ）約１：１から約１：１０の重量比のピペラキン。

別な一般的実施形態では、約１００から約３００ｍｇの投与量範囲で存在する活性化合物Ｉと、約７００から約８５０ｍｇの投与量範囲で存在するピペラキンとを含んだ安定固形経口投与形態物が提供される。

別な一般的実施形態では、以下を含んだ安定固形経口投与形態物が提供される：
（ａ）約５％から約２５％の量の活性化合物Ｉ；
（ｂ）約４０％から約８０％の量のピペラキン；
（ｃ）約１０％から約４０％の量の希釈剤；
（ｄ）約１％から約１０％の量の崩壊剤；および
（ｅ）約１％から約５％の量の潤滑剤、
が含まれており、投与形態物の総重量に基づいたｗ／ｗを単位とするもの。

別な一般的実施形態では、以下を含んだ安定固形経口投与形態物が提供される：
（ａ）活性化合物Ｉ；
（ｂ）ピペラキン；
（ｃ）微晶セルロース；
（ｄ）クロスポビドン；および
（ｅ）ステアリン酸マグネシウム。

別な一般的実施例では、以下を含んだ安定固形経口投与形態物が提供される：
（ａ）約５％から約２５％の量の活性化合物Ｉ；
（ｂ）約４０％から約８０％の量のピペラキン；および
（ｃ）約１０％から約４０％の量の微晶セルロース、
が含まれており、投与形態物の総重量に基づいたｗ／ｗを単位とするもの。

別な一般的実施形態では、約１：１から約１：５の重量比で活性化合物Ｉと微晶セルロースとを含んだ安定固形経口投与形態物が提供される。

薬学的許容賦形剤は、結合剤、希釈剤、滑走剤／潤滑剤、崩壊剤、界面活性剤、および着色剤から選択できる。

この固形投与形態物は、錠剤、カプセル、ペレット、ピル、顆粒または粉末の形状でよい。特には、この投与形態物は錠剤またはカプセルである。好適にはこの投与形態物は錠剤である。

別の一般的実施形態では、投与形態物が２７℃未満、相対湿度５０％で処理されて保存される安定固形経口投与形態物が提供される。

製剤法の実施形態には、以下の特徴を１以上含むことができる。例えば、投与形態物は乾燥あるいは非水プロセス（工程）を通して製剤される。非水プロセスには、結合剤溶液の調製のためにエタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、およびジクロロメタンから選択される非水性顆粒化液が含まれる。乾燥プロセスは直接圧縮または乾燥顆粒化プロセスを含むことができる。乾燥顆粒化プロセスは圧密化またはスラッギングでよい。特に、乾燥顆粒化プロセスは、例えばドライローラ圧密化のごとき圧密化でよい。

別な一般的実施形態では、以下のステップを含んだ安定固形経口投与形態物の調製方法が提供される：
（ａ）活性化合物Ｉ、ピペラキンおよび１以上の顆粒間賦形剤をブレンドするステップ；
（ｂ）ローラ圧密化によってブレンド物を製粉、粉砕または篩処理して顆粒物を形成するステップ；
（ｃ）その顆粒物を１以上の顆粒外賦形剤とブレンドするステップ；および
（ｄ）そのブレンド物を圧密加工して錠剤にするか、またはカプセルに充填するステップ。

別な一般的実施形態では、以下のステップを含んだ安定固形経口投与形態物の調製方法が提供される：
（ａ）活性化合物Ｉ、ピペラキンおよび１以上の顆粒間賦形剤をブレンドするステップ；
（ｂ）スラッギングによってそのブレンド物を顆粒化するステップ；
（ｃ）その顆粒物を１以上の顆粒外賦形剤とブレンドするステップ；および
（ｄ）そのブレンド物を圧密加工して錠剤にするか、またはカプセルに充填するステップ。

別な一般的実施形態では、以下のステップを含んだ安定固形経口投与形態物の調製方法が提供される：
（ａ）活性化合物Ｉ、ピペラキンおよび１以上の薬学的許容賦形剤をブレンドするステップ；および
（ｂ）そのブレンド物を直接的に圧蜜加工して錠剤にするか、またはカプセルに充填するステップ。

別な一般的実施形態では、以下のステップを含んだ安定固形経口投与形態物の調製方法が提供される：
（ａ）１以上の賦形剤のブレンドを顆粒化するステップ；
（ｂ）その賦形剤の顆粒物を乾燥させるステップ；
（ｃ）その賦形剤顆粒物を活性化合物Ｉおよびピペラキンとブレンドするステップ；および
（ｄ）そのブレンド物を圧密加工して錠剤にするか、カプセルに充填するステップ。

それら錠剤は１以上の膜形成ポリマーの層によってコーティングすることが可能である。

別な一般的実施例では、マラリアの治療方法が提供される。この方法は、以下を含む安定経口投与形態物を投与することを含む：
（ａ）活性化合物Ｉ；
（ｂ）ピペラキン；および
（ｃ）１以上の薬学的許容賦形剤、
が含まれており、投与形態物は乾燥プロセスによって調製されたものである。

別な一般的実施形態では、以下を含んだ安定固形経口投与形態物が提供される：
（ａ）１５０ｍｇの活性化合物Ｉ；および
（ｂ）７５０ｍｇのピペラキン、
が含まれており、投与形態物は１日１回で３日間投与される。

別な一般的実施形態では、以下を含んだ安定固形経口投与形態物を投与することを含んだマラリアの治療法が提供される：
（ａ）１５０ｍｇの活性化合物Ｉ；および
（ｂ）７５０ｍｇのピペラキン、
が含まれており、投与形態物は１日１回で３日間投与される。

１以上の実施形態の詳細は以下において提供されている。本発明のその他の特徴、目的および利点は、以下の記載および請求の範囲から明瞭になるであろう。

発明の詳細な説明
著しく劣化することなく、許容性のある保存寿命を提供するスピロまたはジスピロ１，２，４−トリオキソランの抗マラリア薬の安定固形経口投与形態物が調製できることが発見された。

ここで言う「安定」とは、加水分解によって保管時に発生する分解に対する固形投与形態物内の活性化合物の化学的安定性のことであり、５％ｗ／ｗを超えない全関連物質を６ヶ月間の保存時に４０℃±２℃の温度および７５％±５％の相対湿度の条件下で形成させるものである。

本発明は、低含水量の賦形剤を使用し、乾燥または非水調剤ステップによって製造される活性化合物の安定固形経口投与形態物を提供する。

ここで使用する「活性化合物」とは、化学構造式Ｉのスピロまたはジスピロ１，２，４−トリオキソラン化合物を含むものである。

構造式Ｉ

ここでＲ１とＲ２は同じものであるか異なるものであり、水素、置換または非置換直鎖または枝鎖（分岐鎖）アルキル、アリールおよびアルカリル基、およびオプションで１以上の酸素、硫黄または窒素原子が割り込んでいる置換または非置換脂環基、１以上の酸素、硫黄または窒素原子が割り込んでいる可能性がある置換または非置換芳香または複素環基、およびハロゲン基から選択され、さらにＲ１とＲ２を取り付けているスピロシクロヘキシル環にはオプションで１以上の酸素、硫黄または窒素原子が割り込んでいる。特に、活性化合物はＲ１が水素である構造式Ｉの化合物、例えば、化学構造式ＩＩの化合物である。

構造式ＩＩ

活性化合物は、米国特許願第２００４／０１８６１６８号および米国特許第６４８６１９９号並びに第６８２５２３０号に開示されている様々なスピロおよびジスピロトリオキソラン誘導物の１種以上を含む。これらトリオキソランは、特に経口投与に関してインビボ活性を改善しているトリオキソラン複素環の少なくとも１側部で比較的に立体的に妨害されている。特に、スピロおよびジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導物はプラスモジウム寄生生物に対して優れた効能と薬効を有しており、神経毒性が低い。

ここで言う「活性化合物Ｉ」とはシス−アダマンタン−２−スピロ−３’−８’−［［［（２’−アミノ−２’−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］−メチル］−１’，２’，４’−トリオキサスピロ［４．５］デカンマレイン酸水素を意味する。活性化合物Ｉは全投与形態物に対して約５％から約２５％ｗ／ｗの量で存在することができる。

さらに、非常に有効であるアルテミシニン類の薬剤に対して抵抗能力を発達させるマラリア寄生生物の潜在的な脅威を認識してＷＨＯは単剤アルテミシニンマラリアピルの利用を直ちに停止することを要求している。マラリアの場合には、組み合わせ療法が１９９０年ごろから利用されてきた。しかし、この取り組みは妨害された。なぜなら、単剤療法の結果、現在利用されている組み合わせ薬剤の一部の成分に対してプラスモジウム寄生生物は抵抗能力を発達させたからである。組み合わせ療法は抵抗能力の発達を遅らせ、再発率を下げることで薬剤効果を高め、相乗効果を提供し、薬剤に対する寄生生物の曝露を増加させることが期待されている。

本発明の固形経口投与物の実施例はさらに１以上の抗マラリア薬を含む。抗マラリア薬には、キニン、メフロキン、ルメファントリン、スルファドキシン−ピリメタミン、ジヒドロアルテミシニン、ピペラキン、クロロキン、アモジアキン、プログアニル、アトバクオン、クロロプログアニル、ダプソン、フォスミドマイシン、テトラシクリン、ＤＢ２８９（マレイン酸パフラミジン）、クリダマイシン、またはそれらの塩および誘導体が含まれる。特に、ピペラキン、ルメファントリンおよびＤＢ２８９が利用できるが、ピペラキンが好適な成分である。

抗マラリア療法としての組み合わせの選択は属性に基づく。合成アルテミシニン誘導物は、細胞破壊に導く遊離基の発生を伴う、マラリア寄生生物のヘム自由分子内の鉄との反応によるそれらの作用を示す。一方、ピパラキンのごときビスキノリン誘導物は、無毒性マラリア色素への寄生生物の消化性小胞でのヘミンの無毒化を妨害するため、ヘミンは遊離基を発生させることができ、膜が損傷される。これら２種の薬剤の非関連作用態様は、改善された治療法および生殖母細胞を含んだ寄生生物の全段階に対する治療を提供するであろう。さらに、合成アルテミシニン誘導物が非常に有効で大いに効果が期待できるため、これら誘導物は症状を素早く治療し、速い回復速度を示すであろう。合成アルテミシニン誘導物と、ピパラキンのごときビスキノリン誘導物の組み合わせは短期治療を可能にする。

ピペラキンは、クロロキン抵抗性熱帯熱マラリア株を含んだ三日熱および熱帯熱マラリアの両方に対して有効である抗マラリア活性を有したビスキノリン化合物である。耐久性、有効性、薬物動態プロフィール、低コストおよび長期有効活性であるピペラキンは、短期で急速に作用する活性化合物Ｉとの組み合わせにより使用するための完璧な候補である。本発明のピペラキンはリン酸ピペラキンを含む。ピペラキンは総投与形態物に基づいて約４０％から約８０％ｗ／ｗの量で存在できる。

本発明の経口投与形態物の総薬剤含有量は、総投与形態物に基づいて約２５％から約８５％ｗ／ｗの範囲であり、特には８５％ｗ／ｗを超えないものである。

本発明の経口投与形態物は活性化合物Ｉとピペラキンを約１：１から約１：１０の重量比で含む。

本発明の経口投与形態物は、約１００ｍｇから約３００ｍｇの用量範囲に存在する活性化合物Ｉと、約７００ｍｇから約８５０ｍｇの用量範囲に存在するピペラキンとを含んでいる。

本発明の経口投与形態物は、１００ｍｇ、１５０ｍｇまたは２５０ｍｇの単位用量で存在する活性化合物Ｉと、７５０ｍｇの単位用量で存在するピペラキンとを含んでいる。

本発明の経口投与形態物は、約１００ｍｇの単位用量で存在する活性化合物Ｉと、約７５０ｍｇの単位用量で存在するピペラキンとを含んでいる。

本発明の経口投与形態物は、約１５０ｍｇの単位用量で存在する活性化合物Ｉと、約７５０ｍｇの単位用量で存在するピペラキンとを含んでいる。

本発明の経口投与形態物は、約２００ｍｇの単位用量で存在する活性化合物Ｉと、約７５０ｍｇの単位用量で存在するピペラキンとを含んでいる。

本発明の経口投与レジメンは、約１５０ｍｇの活性化合物Ｉと、約７５０ｍｇのピペラキンの固定された用量の組み合わせ物を１日１回で３日間投与することを含んでいる。

ここで言う活性化合物Ｉの用量（投与量）とは、活性化合物Ｉの遊離塩基に相当する用量を意味する。

本発明の投与レジメンは３日間で３回の投与を含む。最初の投薬は診断後直ちに実施され、２回目は最初の投薬から約２４時間後であり、３回目は２回目の投薬から約２４時間後である。

本発明の投与レジメンは、１２歳から６５歳の全ての患者に適しており、個人の体重パラメータに基づいた計算の必要性は排除される。現存するアルテミシニンを主成分とする組み合わせ物では、用量は患者の個別体重に対して計算され、多くの場合に、錠剤は用量に合わせるように数量化される。しかし、この組み合わせ物の投与レジメンは患者および処方者の両者のために驚くほど単純で効果的である。

ここで使用される固形投与形態物は、錠剤またはコーティングされた錠剤、カプセル、ペレット、ピル、顆粒および粉末から選択される。特に好適な固形投与形態物は錠剤のものである。

さらに、徹底的な実験を通して、活性化合物が、液体および固形投与形態物等の投与形態物に製剤されると、加水分解によって劣化することが確認されている。この劣化は賦形物が関与する水分か、処理時に加えられた水分によるものであろう。よって、望む保存有効性を備えた水性のシロップ、縣濁液あるいは溶液形態物のごとき液体経口投与形態物は成功裏に調剤できない。さらに、湿潤顆粒化、スプレードライ、または押し出し球体化加工のごとき水の使用が関与する活性化合物への固形経口投与形態物の調剤は、変動する安定性の結果を伴う投与形態物を提供した。しかし、低含水量である適した賦形剤を使用し、乾燥顆粒化、直接圧密化または非水性顆粒化のごとき水分を使用しない加工を用いて固形投与形態物が調剤されたとき、許容安定性結果が得られた。賦形剤が水分で顆粒化された場合には、賦形剤の顆粒物は、そのような活性化合物または顆粒を含む活性化合物とブレンドされる前に乾燥され、許容安定性の固形投与形態物に加工された。

賦形剤と含水量の役割は、異なる割合の様々な賦形剤と活性化合物の親和性の研究、および６０℃で２週間と５０℃で４週間の強制劣化による劣化程度の判定によって評価された。含水量はカールフィッシャー法によって分析され、全関連物質（％ｗ／ｗ）はＨＰＣ法によって決定された。この研究の結果は次の表１において示されている。

この研究は、活性化合物の固形投与形態物を安定させることにおいて低含水量または低湿気含有量の賦形剤を使用することの重要性を明確に示している。本発明は、６．５％ｗ／ｗ未満の含水量である賦形剤の使用が活性化合物の安定性を驚異的に増加させ、相当に長い保存有効性を提供することを発見した。澱粉は多量に使用されると活性化合物とは相容れないことが発見された。さらに、マイラード反応のごとき他のメカニズムによる劣化によってラクトースも相容れないことが発見され、リン酸二カルシウムは６０℃で関連物質が増加するために不向きであることが発見された。しかし微晶セルロースは非常に満足させる結果をもたらした。

本発明の安定固形経口投与形態物は、１以上の薬学的許容賦形剤をさらに含んでいる。それら賦形剤は、固形投与形態物の調製のために使用される全ての生理学的に不活性である賦形剤を含んだものである。その例には、結合剤、希釈剤、滑走剤／潤滑剤、崩壊剤、界面活性剤、着色剤、等々が含まれる。賦形剤は顆粒内または顆粒外あるいはそれらの両方の形態で使用できる。投与形態物内の活性化合物と賦形剤の重量比は約１．５：１から１：３０である。

結合剤の例には、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、アガー、トラガカンス、アルギン酸ナトリウム、およびそれらの混合物が含まれる。

希釈剤の例には、粉末セルロース、微晶セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、スクロース、圧縮性糖および製菓糖が含まれ、特に、微晶セルロースが好適である。希釈剤は、投与形態物の総重量の約１０％から約４０％ｗ／ｗの量で存在できる。さらに、活性化合物Ｉと微晶セルロースとの重量比は約１：１から約１：５の間で変動できる。

崩壊剤の例には、クレー、セルロース、アルギン酸塩、ゴム、架橋ポリマー（架橋ポリビニルピロリドンおよび架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、等）、グリコール酸ナトリウム澱粉、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および大豆多糖体が含まれ、特にクロスポビドンが好適である。崩壊剤は投与形態物の総重量に対して約１％から約１０％ｗ／ｗの量で存在できる。

潤滑剤または滑走剤の例には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、コロイド状二酸化ケイ素、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、微晶セルロース、鉱物油、ワックス、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ナトリウムステアリル、および水素添加植物油、脂肪酸のスクロースエステル、微晶ワックス、蜜蝋、サラシ蜜蝋が含まれ、特にステアリン酸マグネシウムが好適である。潤滑剤は投与形態物の総重量に対して約１％から約５％ｗ／ｗの量で存在できる。

界面活性剤の例には、甘味料組成物で使用するのに適した非イオン系およびイオン系（陽イオン系、陰イオン系および双性イオン系）の両方の界面活性剤が含まれる。これらには、ポリエトキシル化脂肪酸およびその誘導体、例えば、ポリエチレングリコール４００ジスエアレート、ポリエチレングリコール--２０ジオレエート、ポリエチレングリコール４−１５０モノジラウレート、ポリエチレングリコール--２０グリセリルステアレート；アルコール--オイルトランスエステル化生成物、例えば、ポリエチレングリコール--６コーンオイル；ポリグリセリル化脂肪酸、例えば、ポリグリセリル--６ペンタオレエート；プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えば、プロピレングリコールモノカプリレート；モノグリセリドおよびジグリセリド、例えば、グルセリルリシノレエート；ステロールおよびステロール誘導体；ソルビタン脂肪酸エステルおよびその誘導体、例えば、ポリエチレングリコール--２０ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート；ポリエチレングリコールアルキルエーテルまたはフェノール、例えば、ポリエチレングリコール--２０セチルエーテル、ポリエチレングリコール--１０−１００ノニルフェノール；糖エステル、例えば、スクロースモノパルミテート；ポリオキシエチレン--ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（“ポロキサマー”として知られる）；イオン系界面活性剤、例えば、ナトリウムカプロエート、ナトリウムグリココレート、大豆レクチン、ナトリウムステアリルフマレート、プロピレングリコールアルギネート、オクチルスルホスクシネートジナトリウム、およびパルミトイルカルニチンが含まれる。

着色剤には経口利用のための任意のＦＤＡ承認着色剤が含まれる。

固形投与形態物はさらに膜形成ポリマー並びに他のコーティング添加物を含んだ１以上の機能性及び／又は非機能性層でコーティングされることができる。

膜形成ポリマーの例には、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリット等のセルロース誘導物；ポリエチレングリコール等のワックス；およびユードラジット（登録商標）ＲＬおよびＲＳ等のメタクリル酸ポリマーが含まれる。あるいは、オパドライ（登録商標）のごとき商品名で販売されている膜形成ポリマーを含んだ商業的に入手可能なコーティング組成物もコーティングに使用できる。

コーティング添加剤は、可塑剤、滑走剤または流量調整剤、乳濁剤および潤滑剤の１以上を含むことができる。

薬学的許容賦形剤及び／又は膜形成ポリマーおよびコーティング添加剤は、急速放出プロフィールまたは変調放出プロフィールを提供するように選択できる。

活性化合物Ｉの固形投与形態物は、活性化合物Ｉと１以上の賦形剤とを高密化し、固形投与形態とすることで調製できる。高密化は任意の従来方式によって実行できる。特に、顆粒化または押出球状化が好適である。

それら実施例の１つにおいては、活性化合物Ｉの安定経口錠剤は、活性化合物Ｉと、希釈剤、潤滑剤および崩壊剤の顆粒内部分とをブレンドするステップと、そのブレンド物をローラコンパクターに通して圧密塊物を形成するステップと、その圧密塊物を適当な粒径に顆粒化するステップと、その顆粒物をダブルコーンブレンダーで潤滑剤、崩壊剤および希釈剤の顆粒外部分とブレンドするステップと、適した工具を使用してそのブレンド物を圧縮して錠剤化するステップとを含んだプロセスによって調製できる。

別実施例では、活性化合物Ｉの安定経口錠剤は、活性化合物Ｉと、希釈剤、潤滑剤および崩壊剤の顆粒内部分とをブレンドするステップと、そのブレンド物を大型錠剤化プレスによって圧密化してスラッグ物を形成するステップと、そのスラッグ物を適したサイズに顆粒化するステップと、その顆粒物をダブルコーンブレンダーで潤滑剤、崩壊剤および希釈剤の顆粒外部分とブレンドするステップと、適当な工具を使用してその顆粒物を圧縮して錠剤化するステップとを含んだプロセスによって調製できる。

別実施例では、活性化合物Ｉの安定経口カプセルは、活性化合物Ｉと、希釈剤、潤滑剤および崩壊剤の顆粒内部分とをブレンドするステップと、そのブレンド物をローラコンパクターに通して圧密塊物を形成するステップと、その圧密塊物を適したサイズに顆粒化するステップと、その顆粒物をダブルコーンブレンダーで潤滑剤の顆粒外部分とブレンドするステップと、そのブレンド物を適したサイズのカプセルに充填するステップとを含んだプロセスによって調製できる。

別実施例では、活性化合物Ｉの安定経口カプセルは、活性化合物Ｉと、希釈剤、潤滑剤および崩壊剤の顆粒内部分とをブレンドするステップと、そのブレンド物を大型錠剤化プレスで圧縮してスラッグ物を形成するステップと、そのスラッグ物を適したサイズに顆粒化するステップと、その顆粒物をダブルコーンブレンダーで潤滑剤の顆粒外部分とブレンドするステップと、そのブレンド物を適したサイズのカプセルに充填するステップとを含んだプロセスによって調製できる。

別実施例においては、活性化合物Ｉの安定経口錠剤は、活性化合物Ｉと、希釈剤、潤滑剤および崩壊剤とをブレンドするステップと、そのブレンド物を適した工具を使用して直接的に錠剤化するステップとを含んだプロセスによって調製できる。

別実施例においては、活性化合物Ｉの安定経口カプセルは、活性化合物Ｉと、希釈剤および潤滑剤とをブレンドするステップと、そのブレンド物を適したサイズのカプセルに充填するステップとを含んだプロセスによって調製できる。

別実施例では、活性化合物Ｉの安定経口錠剤は、活性化合物Ｉと、希釈剤と崩壊剤の顆粒内部分とをブレンドするステップと、そのブレンド物を非水性顆粒化液内または非水性顆粒化液内の薬学的許容賦形剤の溶液／分散液で湿潤顆粒化するステップと、その顆粒物を乾燥および適したサイズに縮小するステップと、その顆粒物をダブルコーンブレンダーで潤滑剤、崩壊剤および希釈剤の顆粒外部分とブレンドするステップと、そのブレンド物を適した工具を使用して錠剤化するように圧縮するステップとを含んだプロセスによって調製できる。

さらに別な実施例においては、活性化合物Ｉの安定経口カプセルは、活性化合物Ｉと、希釈剤および崩壊剤の顆粒内部分とをブレンドするステップと、そのブレンド物を、非水性顆粒化液あるいは非水性顆粒化液内の薬学的許容賦形剤の溶液／分散液で湿潤顆粒化するステップと、その顆粒物を乾燥および適したサイズに縮小するステップと、その顆粒物をダブルコーンブレンダーで希釈剤の顆粒外部分とブレンドするステップと、そのブレンド物を適したサイズのカプセル内に充填するステップとを含んだプロセスによって調製できる。

非水性顆粒化液の例には、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、アセトン、およびそれらの混合物のごとき有機溶媒が含まれる。

さらに別な実施例では、任意の上述プロセスによって調整された錠剤は、従来のコーティングパンまたは流動床プロセッサー内での噴霧コーティングまたはディップコーティングのごとき従来技術を利用して膜形成ポリマーおよび１以上のコーティング添加剤でさらにコーティングできる。あるいは、コーティングはホットメルト技術を使用して実行することもできる。

錠剤のコーティング層は、適した溶媒中のコーティング成分の溶液／分散液として適用できる。コーティング成分の溶液／分散液の調製に使用される溶媒の例には、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、水、等々、およびそれらの混合物が含まれる。

さらに別な実施例では、ピペラキン、ルメファントリンおよびＤＢ２８９（マレイン酸パフラミジン）から選択された１以上の別な抗マラリア薬を、任意の上述の実施例の活性化合物を含んだブレンド物に加えることができる。

本発明の投与形態物は２７℃未満の温度と５０％の相対湿度で処理されて保管される。

本発明は以下の実施例によってさらに詳細に説明される。これら実施例は本発明を限定するものではない。
実施例１：

手法
ステップ１．活性化合物Ｉと微晶セルロースの顆粒内部分とは篩ＢＳＳ＃４で篩にかけられ、ダブルコーンブレンダーで混合され、均質なブレンド物が形成された。

ステップ２．ステップ１のブレンド物に、篩にかけられたステアリン酸マグネシウムの顆粒内部分が加えられ、約５分間ブレンドされた。

ステップ３．ステップ２のブレンド物はローラコンパクターで圧密化され、篩ＢＳＳ＃２２で篩にかけられ、顆粒が形成された。

ステップ４．微晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムの顆粒外部分が篩ＢＳＳ＃４４で篩にかけられ、ステップ３の顆粒物とブレンドされた。

ステップ５．ステップ４のブレンド物は適したサイズのパンチで圧縮され、圧縮錠剤が得られた。

ステップ６．ステップ５で得られた錠剤は従来のコーティング技術によってオパドライ（登録商標）でコーティングされた。

実施例１で調製された錠剤は、温度２５℃／相対湿度６０％、温度３０℃／相対湿度６５％、および温度４０℃／相対湿度７５％で６ヶ月間の安定性試験が実施された。結果は表２に要約されている。所定の期間で分析されたインビトロ薬剤放出の結果は表３に示されている。

上記の試験から明らかなように、水分が介在しない本発明のプロセスによって調製された錠剤は許容可能な保存安定性を示す。

実施例２：

手順
ステップ１．活性化合物Ｉ、微晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが篩ＢＳＳ＃４４で篩にかけられた。

ステップ２．篩にかけられた活性化合物Ｉ、微晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムはダブルコーンブレンダーで約１５分間混合され、均質なブレンド物が形成された。

ステップ３．ステップ２のブレンド物に、篩にかけられたステアリン酸マグネシウムが加えられ、約５分間混合された。

ステップ４．ステップ３で得られたブレンド物が適したサイズのカプセル形状パンチを使用して直接的に圧縮され、圧縮錠剤が得られた。

実施例３および４：

手順
ステップ１．活性化合物Ｉ、リン酸ピペラキンおよび微晶セルロースの顆粒内部分とクロスポビドンが篩ＢＳＳ＃４４で篩にかけられ、ダブルコーンブレンダーで混合され、均質なブレンド物が形成された。

ステップ２．ステップ１のブレンド物に篩にかけられたステアリン酸マグネシウムが加えられ、約５分間ブレンドされた。

ステップ３．ステップ２のブレンド物がローラコンパクターで圧密化され、篩ＢＳＳ＃１８で篩にかけられ、顆粒が形成された。

ステップ４．微晶セルロースの顆粒外部分とクロスポビドンが篩＃４４で篩にかけられ、ステップ３の顆粒とブレンドされた。

ステップ５．ステアリン酸マグネシウムの顆粒外部分が篩ＢＳＳ＃４４で篩にかけられ、ダブルコーンブレンダーでステップ４のブレンド物と約５分間ブレンドされた。

ステップ６．ステップ５のブレンド物が適したサイズのパンチを使用して圧縮され、圧縮錠剤が得られた。

ステップ７．ステップ６で得られた錠剤は、従来のコーティング技術によってオパドライ（登録商標）でコーティングされ、重量が２．５％ｗ／ｗ増加した。

実施例３と４で調製された錠剤には温度４０℃／相対湿度７５％で３ヶ月間の安定性試験が実施された。結果は表４に示されている。

実施例５：

手順
ステップ１．活性化合物Ｉ、リン酸ピペラキンおよび微晶セルロースとクロスポビドンの顆粒内部分が篩ＢＳＳ＃４４で篩にかけられ、混合された。

ステップ２：ステップ１のブレンド物に、篩にかけられたステアリン酸マグネシウムの顆粒内部分が加えられ、約５分間ブレンドされた。

ステップ３：ステップ２のブレンド物が圧密化され、その圧密化物は篩ＢＳＳ＃１８で篩にかけられ、顆粒が形成された。

ステップ４：微晶セルロースとクロスポビドンの顆粒外部分が篩ＢＳＳ＃４４で篩にかけられ、ステップ３の顆粒物とブレンドされた。

ステップ５：ステアリン酸マグネシウムの顆粒外部分が篩ＢＳＳ＃４４で篩にかけられ、ダブルコーンブレンダーでステップ４のブレンド物と約５分間ブレンドされた。

ステップ６：適したサイズのパンチを使用してステップ５のブレンド物が圧縮され、圧縮錠剤が得られた。

ステップ７：ステップ６で得られた錠剤が従来のコーティング技術によってオパドライ（登録商標）でコーティングされ、重量が２．４％ｗ／ｗ増加した。

単純熱帯熱マラリアの患者群に３日間で投与された活性化合物Ｉの３種の投与量（５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ）の安全性および効力を確認するために相ＩＩ二重盲検並行群間ランダム投与量発見試験が実施された。予備データは、５０ｍｇでの患者群の平均寄生生物除去時間は５２時間であり、２８日間観察した全ての３患者群で寄生生物の再出現が発生した。１００ｍｇが投与されていた患者群は寄生生物除去時間が４６．６時間であり、６患者のうち５患者で寄生生物が再出現した。２００ｍｇが投与されていた患者群は寄生生物除去時間が３０．４時間であり、２８日後に５患者のうち４患者で十分な臨床的および寄生生物学的効果（ＡＣＰＲ）が示された。１患者のみで寄生生物が再出現した。得られた結果は、活性化合物Ｉが即効薬であり、寄生生物の迅速除去が可能であることを示すものであった。３日間の単剤治療後の活性化合物Ｉでの比較的に大きな再発の割合は、当該薬剤を長期作用性薬剤と組み合わせる必要性を示した。

複数の経口投与物の共投与後に、活性化合物Ｉとリン酸ピペラキンの安全性、耐久性および薬物効能プロフィールを調査するために、リン酸ピペラキンが協同薬剤として選択され、相Ｉ二重盲検ランダム並行群間プラセボコントロール試験が若くて健康な男性被験者群に対して実施された。この試験は３つのコホート群（集団）で成った。コホートＩには１日の経口投与量１００ｍｇの活性化合物Ｉと７５０ｍｇのリン酸ピペラキンとが毎日投与された。コホートＩＩには１日の経口投与量２００ｍｇの活性化合物Ｉと７５０ｍｇのリン酸ピペラキンとが毎日投与され、コホートＩＩＩには１日の経口投与量２００ｍｇの活性化合物Ｉと１０００ｍｇのリン酸ピペラキンとが毎日投与された。これら３種の投与物全部はそれぞれのコホート群で３日間にわたり毎日１回投与された。２００ｍｇの活性化合物Ｉと７５０ｍｇのリン酸ピペラキンの投与量までは薬剤関連の副作用は観察されなかった。しかし、２００ｍｇの活性化合物Ｉと１０００ｍｇのリン酸ピペラキンの投与量の場合には眠気と吐気とが報告された。反復投与後の活性化合物Ｉへの全身曝露は、１回の投与の場合とさほど異ならなかった。よって活性化合物Ｉとリン酸ピペラキンの組み合わせ物の３日の反復投与では活性化合物Ｉの蓄積は観察されなかった。活性化合物Ｉの曝露は１００ｍｇから２００ｍｇへと投与量を２倍にしたとき投与量に比例した形態で増加した。この場合、リン酸ピペラキンの投与量は一定に保たれていた（表６）。

活性化合物Ｉ１５０ｍｇ＋リン酸ピペラキン７５０ｍｇおよび共填配合物の固定投与量組み合わせ物の比較生体利用性試験

１５０ｍｇの活性化合物Ｉ＋７５０ｍｇのリン酸マグネシウムの固定投与量組み合わせ錠剤の生体利用性を、共投与された１５０ｍｇの活性化合物Ｉと７５０ｍｇのリン酸ピペラキンと比較する単剤投与２回治療並行形態試験が、非盲検平衡ランダム単剤投与２回治療並行試験として３６人の健康男性成人被験者に対して絶食条件で実施された。薬物動態パラメータは表７と表８に示されている。この試験の結果は、リン酸ピペラキンとの固定投与組み合わせ物で投与されたときに、個別の錠剤としての共投与の場合と比較して、活性化合物Ｉの薬物動態が変更なく維持されたことを示した。

以上、いくつかの特定組成物が説明されているが、ここで説明する組成物の様々な変形および組み合わせが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく可能であることは明らかであろう。

Claims (24)

1. （ａ）シス−アダマンタン−２−スピロ−３’−８’−［［［（２’−アミノ−２’−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］−メチル］−１’，２’，４’−トリオキサスピロ［４．５］マレイン酸デカン水素（活性化合物Ｉ）と、
   （ｂ）ピペラキンと、
   （ｃ）１以上の薬学的許容賦形剤と、
   を含み、本投与形態物は乾燥プロセスで調製される、安定固形経口投与形態物。
2. 本投与形態物の総重量に基づいた百分率ｗ／ｗで、
   （ａ）約５％から約２５％の量の活性化合物Ｉと、
   （ｂ）約４０％から約８０％の量のピペラキンと、
   を含む、請求項１記載の投与形態物。
3. 前記薬学的許容賦形剤は、結合剤、希釈剤、滑走剤／潤滑剤、崩壊剤、界面活性剤、および着色剤から選択される、請求項１記載の投与形態物。
4. 前記希釈剤は微晶セルロースである、請求項３記載の投与形態物。
5. ７０％ｗ／ｗ以上の前記活性化合物Ｉを、ＵＳＰＩＩ型装置内のｐＨ４．５の２％ツイーン８０の酢酸塩緩衝剤内で４５分以内に溶解させる溶解能を有する、請求項１記載の投与形態物。
6. 前記活性化合物Ｉとピペラキンは、約１：１から約１：１０の重量比で存在する、請求項１記載の投与形態物。
7. 前記活性化合物Ｉは約１００ｍｇから約３００ｍｇの投与量範囲で存在し、前記ピペラキンは約７００ｍｇから約８５０ｍｇの投与量範囲で存在する、請求項１記載の投与形態物。
8. 本投与形態物の総重量に基づく百分率ｗ／ｗで、
   （ａ）約５％から約２５％の量の活性化合物Ｉと、
   （ｂ）約４０％から約８０％の量のピペラキンと、
   （ｃ）約１０％から約４０％の量の希釈剤と、
   （ｄ）約１％から約１０％の量の崩壊剤と、
   （ｅ）約１％から約５％の量の崩壊剤と、
   を含む、請求項１記載の投与形態物。
9. （ａ）活性化合物Ｉと、
   （ｂ）ピペラキンと、
   （ｃ）微晶セルロースと、
   （ｄ）クロスポビドンと、
   （ｅ）ステアリン酸マグネシウムと、
   を含む、請求項１記載の投与形態物。
10. 本投与形態物の総重量に基づく百分率ｗ／ｗで、
    （ａ）約５％から約２５％の量の活性化合物Ｉと、
    （ｂ）約４０％から約８０％の量のピペラキンと、
    （ｃ）約１０％から約４０％の量の微晶セルロースと、
    を含む、請求項１記載の投与形態物。
11. 活性化合物Ｉと微晶セルロースとを、約１：１から約１：５の重量比で含む、請求項１記載の投与形態物。
12. 錠剤、カプセル、ピル、顆粒および粉末からなる群から選択される、請求項１記載の投与形態物。
13. 前記錠剤は、膜形成ポリマーおよびコーティング添加剤を含んだ１以上の機能性及び／又は非機能性コーティング層でコーティングされている、請求項１２記載の投与形態物。
14. 前記コーティング添加剤には、１以上の可塑剤、滑走剤または流動性調整剤、乳濁剤、および潤滑剤が含まれる、請求項１３記載の投与形態物。
15. ２７℃以下、相対湿度５０％で処理および保存される、請求項１記載の投与形態物。
16. 前記乾燥プロセスは直接圧縮または乾燥顆粒化を含む、請求項１記載の投与形態物。
17. （ａ）活性化合物Ｉ、ピペラキンおよび１以上の顆粒内賦形剤をブレンドするステップと、
    （ｂ）そのブレンド物をローラコンパクターで粉砕、粉末化または篩処理して顆粒を形成するステップと、
    （ｃ）その顆粒物を１以上の顆粒外賦形剤とブレンドするステップと、
    （ｄ）そのブレンド物を錠剤に圧縮するか、カプセルに充填するステップと、
    を含むプロセスによって調製される、請求項１記載の投与形態物。
18. （ａ）活性化合物Ｉ、ピペラキンおよび１以上の顆粒内賦形剤をブレンドするステップと、
    （ｂ）そのブレンド物をスラッギングによって顆粒化するステップと、
    （ｃ）その顆粒物を１以上の顆粒外賦形剤とブレンドするステップと、
    （ｄ）そのブレンド物を錠剤に圧縮するか、カプセルに充填するステップと、
    を含むプロセスによって調製される、請求項１記載の投与形態物。
19. （ａ）活性化合物Ｉ、ピペラキンおよび１以上の薬学的許容賦形剤をブレンドするステップと、
    （ｂ）そのブレンド物を錠剤に直接的に圧縮するか、カプセルに充填するステップと、
    を含むプロセスによって調製される、請求項１記載の投与形態物。
20. （ａ）１以上の賦形剤のブレンド物を顆粒化するステップと、
    （ｂ）その賦形剤顆粒物を乾燥するステップと、
    （ｃ）その賦形剤顆粒物を活性化合物Ｉおよびピペラキンとブレンドするステップと、
    （ｄ）そのブレンド物を錠剤に圧縮するか、カプセルに充填するステップと、
    を含むプロセスによって調製される、請求項１記載の投与形態物。
21. （ａ）１５０ｍｇの活性化合物Ｉと、
    （ｂ）７５０ｍｇのピペラキンと、
    を含み、１日１回で３日間投与される、安定固形経口投与形態物。
22. 本投与形態物の１回目の投与分は診断後直ちに投与され、２回目の投与分は該１回目の投与分後約２４時間で投与され、３回目の投与分は該２回目の投与分後２４時間で投与される、請求項２１記載の投与形態物。
23. （ａ）活性化合物Ｉと、
    （ｂ）ピペラキンと、
    （ｃ）１以上の薬学的許容賦形剤と、
    を含む安定固形経口投与形態物を患者に投与することを含み、本投与形態物は乾燥プロセスで調製される、マラリアの治療方法。
24. （ａ）１５０ｍｇの活性化合物Ｉと、
    （ｂ）７５０ｍｇのピペラキンと、
    を含む安定固形経口投与形態物を患者に投与することを含み、本投与形態物は１日１回で３日間投与される、マラリアの治療方法。