CN103930107A - 青蒿氧烷和哌喹的稳定剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明的领域涉及包含(a)顺式-金刚烷-2-螺-3’-8’[[[(2’-氨基-2’-甲基丙基)氨基]羰基]甲基]-1’，2’，4’-三氧杂螺[4.5]癸烷马来酸氢盐／酯(活性化合物I)；(b)哌喹；以及(c)一种或多种药学上可接受的赋形剂；及其制备方法，特别是所述剂型通过干式工艺制备。

Description

青蒿氧烷和哌喹的稳定剂型
技术领域
本发明领域涉及包含螺或二螺1，2，4-三氧戊环抗疟药，或其药学上可接受的盐、前药和类似物的稳定口服剂型，及其制备方法。
背景技术
疟疾，这种人类最常见的寄生虫病，在大多数热带国家仍然是主要的健康和经济负担。中南美洲的广阔区域，伊斯帕尼奥拉岛(海地和多米尼加共和国)、非洲、中东、印度次大陆、东南亚和大洋洲被认为是疟疾危险地区。这导致疾病和死亡(尤其是在孩子和孕妇中)的沉重代价。根据世界卫生组织，据估计每年有4亿人感染该疾病，并且每年有大约两到三百万人死于疟疾。有四类感染人类的疟疾寄生虫：恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)和三日疟原虫(Plasmodium malariae)。
疟疾通过蚊子的叮咬从一个人传播到另一个人，冈比亚按蚊(Anophelesgambiae)可作为昆虫媒介。当蚊子吸人血时，子孢子与蚊子的唾液一起转移进人血中。子孢子进入肝细胞，进行无性繁殖，最后进入血流。寄生虫在红细胞中继续繁殖，直到红细胞破裂并释放大量的裂殖子。这一过程持续进行，破坏大量的血细胞并引起伴随疾病的特征性阵发(“寒战和发烧”)。在红细胞中，部分裂殖子变为雄性或雌性的配子母细胞。这些配子母细胞在蚊子吸血时被它们所摄取。配子母细胞在该昆虫媒介的消化道内融合；产生子孢子并迁移至昆虫媒介的唾液腺。
疟疾的临床症状一般与红细胞破裂所导致的伴随寒战的高烧有关，这可能使受感染的个体疲惫和卧床不起。与重复感染和／或恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)感染有关的更严重的症状包含贫血、严重头痛、抽搐、谵妄、和某些情况下的死亡。
奎宁，一种从金鸡纳树的树皮中提取的抗疟化合物，是现存的最古老和最有效的药物之一。氯喹和甲氟喹是20世纪40年代开发出的奎宁的合成类似物，由于它们有效、容易制备和一般不具有副作用，成为可选的药物。奎宁及其衍生物的不足是作用时间短并具有苦味。此外，其未能防治疾病复发，而且通常是认为与“金鸡纳反应综合症(Chinchonism syndrome)”的副作用相关，表现为恶心、呕吐、头晕、眩晕和耳聋。然而近些年来，伴随着寄生虫的药物抗性株和昆虫媒介的杀虫剂抗性株的出现，使这些常规药物对疟疾的治疗和／或控制变得困难。
疟疾治疗的进一步发展是发现青蒿素，一种从植物黄花蒿(Artemisia annua)中分离出的天然存在的内过氧化物倍半萜内酯(Meshnick等人，Microbiol.Rev.1996，60，301-315页；Vroman等人，Curr.Pharm.Design，1999，5，101-138页；Dhingra等人，2000，66，279-300页)，和大量其前药、代谢产物和半合成衍生物，它们显示出抗疟疾性质。青蒿素的抗疟作用是由于其与疟疾寄生虫的游离血红素分子中的铁反应，随着自由基的产生导致细胞破坏。经过大量的努力以阐明其作用的分子机理(Jefford，dv.Drug Res.1997，29，271-325页；Cumming等人，Adv.Pharmacol.1997，37，254-297页)并鉴定新的抗疟过氧化物(Dong和Vennerstrom，Expert Opin.Ther.Patents2001，11，1753-1760页)。
虽然临床上有用的青蒿素衍生物是快速作用和有效的抗疟药物，但它们具有数个缺点，包含复发性、神经毒性(Wesche等人，Antimicrob.Agent.Chemother.1994，38，1813-1819页)和代谢不稳定(White，Trans.R.Soc.Trop.Med.Hyg.，1994，88，41-43页)。相当数量的这些化合物在体外颇具活性，但大部分的口服活性较低(White，Trans.R.Soc.Trop.Med.Hyg.，1994，88，41-43页和van Agtmael等人，Trends Pharmacol.Sci.，1999，20，199-205页)。
此外所有这些青蒿素衍生物通常都是从植物来源获得的，因而价格昂贵。由于植物材料的培养依赖包括气候条件的多种因素，因此供应源变得有限且产量和效力会发生变化。这导致了质量不稳定和供应受限。由于疟疾在发展中国家更为流行，非常需要转而使用一种更廉价和有效的药物。
因此，现有技术中仍然需要鉴定新的过氧化物抗疟药，特别不依赖植物来源且是易于合成、没有神经毒性，以及具有改善的溶解性、稳定性和药代动力学的性质的那些。
据此，已制备了许多合成的抗疟药1，2，4-三噁烷(Jefford，Adv.DrugRes.1997，29，271-325页；Cumming等人，Adv.Pharmacol.1997，37，254-297页)，1，2，4，5-四噁烷(Vennerstrom等人，J.Med.Chem.，2000，43，2753-2758页)，和其它内过氧化物。多个专利／申请公开了使用螺或二螺1，2，4-三氧戊环治疗疟疾的手段和方法，例如在美国专利申请号2004／0186168以及美国专利号6,486,199和6,825,230中。本申请涉及在这些专利／申请中公开的各种螺或二螺1，2，4-三氧戊环抗疟药化合物的固体剂型，并且将这些专利／申请在此引入作为参考。
除了结构简单并易于合成之外，代表多种螺和二螺1，2，4-三氧戊环衍生物的活性化合物还具有极好的抗疟原虫属寄生虫的效力和功效，以及更低水平的神经毒性。此外，这些化合物的半衰期据信可允许短期治疗方案，与其它青蒿素类药物相比有优势。一般而言，三氧戊环衍生物的治疗剂量范围可以为约0.1-1000mg／kg／天，尤其是约1-100mg／kg／天。前述剂量可以作为单一剂量给药或者可以分成多个剂量给药。对于疟疾预防而言，例如典型的给药方案可以是2.0-1000mg／kg／周，从疟疾暴露之前1-2周开始，直至暴露后1-2周。
使用青蒿素(天然或合成的)类药物的单一疗法可以在3天内治愈患者，但存在潜在威胁，即疟疾寄生虫发展出针对原本非常强力的青蒿素类药物的抗性，WHO已严格要求立即停止供应单药物青蒿素疟疾药片。对疟疾的联合疗法延缓了抗性的发展、通过降低复发率提高了功效、提供了协同效应并增加了寄生虫对药物的暴露。
基于青蒿素的联合药物已经在市场上出现了很长一段时间。蒿甲醚-苯芴醇是第一个含青蒿素衍生物的固定剂量的抗疟疾联合药物且从1999年开始为公众所知。该联合药物通过了广泛的安全和功效测试并已被超过70个监管机构批准。WHO推荐作为针对不复杂疟疾的一线治疗药物。
其他基于青蒿素的联合药物包括青蒿琥酯与阿莫地喹以及双氢青蒿素与哌喹不幸的是，所有可用的基于青蒿素的联合药物都有非常复杂的给药方案使得对于患者而言很难且不便完全遵从规定的总疗程。例如，对于体重超过35kg的成人，的给药方案包括三天内的6次剂量。第一次剂量包含最初的四片，第二次剂量包含八小时后的四片，第三至第六次剂量包含另外两天中每天两次四片；共计24片。对于体重超过36kg的成人或年龄超过14岁的患者，的给药方案包括三天共三次剂量，每次剂量包含两片，总计六片。对于对于体重在36kg-75kg的成人，的给药方案包括三天共3次剂量，每次剂量包含三片，总计九片。
显然，由于患者需要服用过多的片剂，可用的基于青蒿素的联合药物给患者带来很重的药片负担。如上所述，这会增加遗漏一些剂量的可能，并随后引发因为不顺应导致的功效降低，甚至会导致药物抗性的发生。
因此，迫切需要具有简化的每日给药方案来降低服药负担并提高患者顺应性的抗疟疾联合药物，而且这一需要尚未满足。
除了简化给药方案外，配制者开发含三氧戊环的制剂时仍有一定局限，首先是在水分的存在下，它们的降解易感性导致保存期限的缩短。第二个是它们的苦味，这导致该方案的顺应性差或者选择另外的、可能效果较差的治疗制剂。
我们现在发现，通过控制含水量使其低于某一个临界值可以制备含有螺或二螺1，2，4-三氧戊环的稳定的抗疟口服固体制剂。此外，可通过对固体制剂使用薄膜包衣层来掩饰苦味。
发明内容
在一个总的方面，提供了一种稳定的固体口服剂型，其包含治疗有效量的具有结构式I的化合物，
及其对映异构体、非对映体、多晶型物、药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物，其中：
R1和R2可以是相同或不同的，选自氢、取代或未取代的直链或支链烷基、芳基和烷芳基、以及任选地插入一个或多个氧、硫或氮原子的取代或未取代的脂环族基团、可以插入一个或多个氧、硫或氮原子的取代或未取代的芳香族基团或杂环基、羟基或卤素，以及进一步的条件是连接R1和R2的螺环己基环中可任选地插入一个或多个氧、硫或氮原子；及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中在40℃±2℃和相对湿度为75％±5％下贮藏超过6个月下，形成的总有关物质(total relatedsubstance)不超过5％w／w。
固体口服剂型的实施方案可以包含一个或多个下面的特征。例如，该剂型可以包含一种或多种其它的抗疟药。其它抗疟药可包含奎宁、甲氟喹、苯芴醇、磺胺多辛-乙胺嘧啶、二氢青蒿素、哌喹、氯奎、阿莫地喹、白乐君、阿托伐醌、氯白乐君(chloroproguanil)、氨苯砜、膦胺霉素、四环素、DB289(马来酸帕呋拉定，pafuramidine maleate)、氯林肯霉素或它们的盐及其衍生物。特别地，可以使用哌喹、苯芴醇和DB289。
在另一个总的方面中，提供了治疗疟疾的方法。该方法包括给予一固体剂型，其包含治疗有效量的具有结构式I的化合物及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中该剂型在40℃±2℃和相对湿度75％±5％下贮藏超过6个月时，产生的总有关物质不超过5％w／w。
在另一个方面中，提供了治疗疟疾的方法，其中该方法包括给予一固体剂型，其包含治疗有效量的具有结构式I的化合物，该剂型使用干式或非水工艺制备。
在另一个方面中，提供了稳定的固体口服剂型，其中该剂型包含治疗有效量的具有结构式I的化合物；至少一种选自苯芴醇、哌喹或DB289的其它抗疟药；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
口服剂型的实施方案可以包含一个或多个下面的特征。例如，剂型的含水量可以至多为6.5％w／w。
在另一个总的方面中，提供了稳定的口服固体剂型，包含顺式-金刚烷-2-螺-3’-8’[[[(2’-氨基-2’-甲基丙基)氨基]羰基]甲基]-1’，2’，4’-三氧杂螺[4.5]癸烷马来酸氢盐／酯(hydrogen maleate)；哌喹；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一个总的方面中，提供了稳定的固体口服剂型，包含：
(a)顺式-金刚烷-2-螺-3’-8’[[[(2’-氨基-2’-甲基丙基)氨基]羰基]甲基]-1’，2’，4’-三氧杂螺[4.5]癸烷马来酸氢盐／酯(活性化合物I)；
(b)哌喹；以及
(c)一种或多种药学上可接受的赋形剂
其中该剂型使用干式工艺制备。
在另一个总的方面中，提供了稳定的固体口服剂型，包含：
(a)活性化合物I；以及
(b)哌喹
其中基于剂型的总重量，总药物含量介于约25％至约85％w／w之间。
在另一个总的方面中，提供了稳定的固体口服剂型，包含：
(a)活性化合物I，含量约5％至约25％；以及
(b)哌喹，含量约40％至约80％，w／w基于剂型的总重量。
在另一个总的方面中，提供了稳定的固体口服剂型，包含：
(a)活性化合物I，含量约5％至约25％；以及
(b)哌喹，含量约40％至约80％
其中基于剂型的总重量，总药物含量不超过85％w／w。
在另一个总的方面中，提供了活性化合物I和哌喹的稳定固体口服剂型，其中该剂型的溶解性为在USP II型装置内，在含2％吐温80的pH4.5的乙酸缓冲液中，70％w／w的活性化合物I可在45分钟内溶解。
在另一个总的方面中，提供了稳定的固体口服剂型，包含：
(a)活性化合物I以及
(b)哌喹；质量比约1∶1至约1∶10。
在另一个总的方面中，提供了稳定的固体口服剂型，包含剂量为约100至约300mg的活性化合物I以及剂量为约700mg至约850mg的哌喹。
在另一个总的方面中，提供了稳定的固体口服剂型，包含：
(a)活性化合物I，含量约5％至约25％；
(b)哌喹，含量约40％至约80％；
(c)稀释剂，含量约10％至约40％；
(d)崩解剂，含量约1％至约10％；以及
(e)润滑剂，含量约1％至约5％；w／w基于剂型的总重量。
在另一个总的方面中，提供了稳定的固体口服剂型，包含：
(a)活性化合物I；
(b)哌喹；
(c)微晶纤维素；
(d)交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)；以及
(e)硬脂酸镁。
在另一个总的方面中，提供了稳定的固体口服剂型，包含：
(a)活性化合物I，含量约5％至约25％；
(b)哌喹，含量约40％至约80％；以及
(c)微晶纤维素，含量约10％至约40％；w／w基于剂型的总重量。
在另一个总的方面中，提供了稳定的固体口服剂型，包含质量比为约1∶1至约1∶5的活性化合物I和微晶纤维素。
可从包含粘合剂、稀释剂、助滑剂／润滑剂、崩解剂、表面活性剂和着色剂的试剂组中选择药学上可接受的赋形剂。
固体剂型的形式可以是片剂、胶囊、球剂、丸剂、颗粒剂或粉末剂。优选剂型为片剂或胶囊。更优选剂型为片剂。
在另一个总的方面中，提供了稳定的固体口服剂型，其中在温度27℃以下和相对湿度50％的条件下生产和储存剂型。
所述工艺的实施方式可包括一项或多项以下特性。例如，使用干式或非水工艺配制剂型。非水工艺可包括选自乙醇、异丙醇、丙酮或二氯甲烷的非水制粒液以制备粘合溶液。干式工艺可包括直接压制或干式制粒。干式制粒可为压制或冲击。详细地，干燥制粒可为压制，如干式碾压。
在另一个总的方面中，提供了制备稳定的固体口服剂型的工艺，包括以下步骤；
(a)混合活性化合物I、哌喹以及一种或多种颗粒内赋形剂；
(b)通过碾压碾磨、研磨或筛分混合物以形成颗粒；
(c)将颗粒与一种或多种颗粒外赋形剂混合；
(d)将混合物压制成片剂或填充入胶囊中。
在另一个总的方面中，提供了制备稳定的固体口服剂型的工艺，包括以下步骤；
(a)混合活性化合物I、哌喹以及一种或多种颗粒内赋形剂；
(b)通过冲击使混合物形成颗粒；
(c)将颗粒与一种或多种颗粒外赋形剂混合；
(d)将混合物压制成片剂或填充入胶囊中。
在另一个总的方面中，提供了制备稳定的固体口服剂型的工艺，包括以下步骤；
(a)混合活性化合物I、哌喹以及一种或多种药学上可接受的赋形剂；以及
(b)直接将混合物压制成片剂或填充入胶囊中。
在另一个总的方面中，提供了制备稳定的固体口服剂型的工艺，包括以下步骤；
(a)使一种或多种赋形剂的混合物形成颗粒；
(b)干燥赋形剂颗粒；
(c)将赋形剂颗粒与活性化合物I和哌喹混合；以及
(d)将混合物压制成片剂或填充入胶囊中。
可使用一层或多层成膜聚合物作为片剂包衣。
在另一个总的方面中，提供了治疗疟疾的方法。所述方法包含给予稳定的口服固体剂型，包含：
(a)活性化合物I；
(b)哌喹；以及
(c)一种或多种药学上可接受的赋形剂
其中使用干式工艺制备剂型。
在另一个总的方面中，提供了稳定的固体口服剂型，包含：
(a)150mg的活性化合物I以及
(b)750mg的哌喹
其中所述剂型一天给药一次，连续三天。
在另一个总的方面中，提供了治疗疟疾的方法，该方法包括给予稳定的口服固体剂型，该剂型包含：
(a)150mg的活性化合物I以及
(b)750mg的哌喹
其中所述剂型一天给药一次，连续三天。
下文详细阐明了一项或多项是实施方式的细节。通过说明书和权利要求将使本发明的其它特征、目的和益处变得明显。
具体实施方式
我们现在已经发现可以制得螺或二螺1，2，4-三氧戊环抗疟药的稳定固体口服剂型，其不会显著降解并提供可接受的保存期限。
这里使用的术语“稳定”是指固体剂型中活性化合物对抗保存期限内由于水解发生的分解的化学稳定性，其中在40℃±2℃和75％±5％相对湿度下贮藏超过6个月，产生不超过5％w／w的总有关物质。
通过使用低含水量的赋形剂和使用干式或非水配制工艺制造，本发明提供了活性化合物的稳定的口服固体剂型。
这里使用的术语“活性化合物”包括结构式I的螺或二螺1，2，4-三氧戊环化合物，
其中R1和R2可以是相同或不同的，并选自氢、取代或未取代的直链或支链烷基、芳基和烷芳基，以及可选择插入一个或多个氧、硫或氮原子的取代或未取代的脂环基团，可插入一个或多个氧、硫或氮原子的取代或未取代的芳香族基团或杂环基，羟基或卤素，以及进一步的条件为连接R1和R2的螺环己基环中可任选地插入一个或多个氧、硫或氮原子。特别地，其包含式I的化合物，其中R1为氢，例如具有结构式II的化合物。
活性化合物包括在美国申请号2004／0186168、美国专利号6,486,199和6,825,230中公开的一种或多种不同的螺和二螺三氧戊环衍生物，并在此作为参考文献引用。这些三氧戊环由于在三氧戊环杂环的至少一侧有相对的空间位阻而提供更好的体内活性，对于口服给药尤其如此。特别的，螺和二螺1，2，4-三氧戊环衍生物具有极好的抗疟原虫属寄生虫的效力和功效，以及低水平的神经毒性。
这里的术语“活性化合物I”为顺式-金刚烷-2-螺-3’-8’[[[(2’-氨基-2’-甲基丙基)氨基]羰基]甲基]-1’，2’，4’-三氧杂螺[4.5]癸烷马来酸氢盐／酯。活性化合物的含量可为约5％至约25％，w／w基于剂型总重量。
而且，考虑到疟疾寄生虫发展出针对原本非常强力的青蒿素类药物的抗性的巨大威胁，WHO已要求立即停止供应单药物青蒿素疟疾药片。对于疟疾，从约1990年起已应用联合疗法。然而，这一对策正在受到阻碍，原因是单一疗法使得疟原虫寄生虫已发展出了对目前使用的联合药物某些组分的抗性。联合疗法有望延缓抗性的发展、通过降低复发率提高功效、提供协同效应并增加寄生虫对药物的暴露。
本发明中固体口服药剂的实施方式进一步包括一种或多种抗疟药。所述抗疟药包括奎宁、甲氟喹、苯芴醇、磺胺多辛-乙胺嘧啶、二氢青蒿素、哌喹、氯奎、阿莫地喹、白乐君、阿托伐醌、氯白乐君、氨苯砜、膦胺霉素、四环素、DB289(马来酸帕呋拉定)、氯林肯霉素或它们的盐及其衍生物。特别地，可以使用哌喹、苯芴醇和DB289；而优选使用哌喹。
抗虐疗法中联合药物的选择是基于某些特性。合成的青蒿素衍生物起作用的原理是通过与疟疾寄生虫内游离血红素分子中的铁反应并生成自由基导致细胞破坏。另一方面，二喹啉衍生物诸如哌喹干扰寄生虫消化泡内将氯化血红素转变为无毒疟色素的解毒过程，使得氯化血红素能够生成自由基并随后发生细胞膜损伤。两种药物作用的非关联模式将提供针对包括配子体阶段的所有寄生虫阶段的的改良疗法以及治疗。此外，由于合成的青蒿素衍生物是极具功效且非常强力的，得以快速治疗症状，表现为恢复速率快。合成的青蒿素衍生物和诸如哌喹的二喹啉衍生物的联合使用提供了短的治疗期。
哌喹是一种二喹啉化合物，具有针对间日疟原虫(P.vivax)和恶性疟原虫(P.falciparum)，包括有氯喹抗性的恶性疟原虫株系的抗虐活性。耐受性、功效、药代动力学特性、低成本及更长时间作用的哌喹使得哌喹成为与短时间并快速作用的活性化合物I联合使用的非常完美的候选药物。本发明中的哌喹包括磷酸哌喹。哌喹的含量可为约40％至约80％，w／w基于剂型总重量。
本发明中口服剂型的总药物含量在约25％至约85％的范围内，且特别不得超过85％w／w基于剂型总重量。
本发明中的口服剂型包含质量比为约1∶1至约1∶10的活性化合物I和哌喹。
本发明中的口服剂型包含剂量为约100mg至约300mg的活性化合物I和剂量为约700mg至约850mg的哌喹。
本发明中的口服剂型包含单位剂量为100mg、150mg或250mg的活性化合物I和单位剂量为750mg的哌喹。
本发明中的口服剂型包含单位剂量为约100mg的活性化合物I和单位剂量为约750mg的哌喹。
本发明中的口服剂型包含单位剂量为约150mg的活性化合物I和单位剂量为约750mg的哌喹。
本发明中的口服剂型包含单位剂量为约200mg的活性化合物I和单位剂量为约750mg的哌喹。
本发明的给药方案包括每天一次共三天给予150mg活性化合物I与750mg哌喹的固定剂量组合。
这里的活性化合物I的剂量表示与活性化合物I游离碱等价的剂量。
本发明的给药方案包括三天三次剂量。第一次剂量在诊断时立即给药，第二次剂量在第一次剂量后约24小时，第三次剂量在第二次剂量后约24小时。
本发明的给药方案适用于所有12至65岁的患者，从而消除了基于个体体重参数计算剂量的需要。在现有的基于青蒿素的联合治疗中，剂量是根据患者的个体体重计算的且很多情况下需要对片剂打分以调整剂量。而该联合药物的给药方案对于患者和开处方者而言都出奇地简单且有效。
这里使用的固体剂型选自下组：片剂或包衣片剂、胶囊、球剂、丸剂、颗粒剂或粉末剂。一种特别合适的固体剂型为片剂。
而且，通过详尽的试验已经观察到，当将活性化合物配制成包括液体和固体剂型在内的剂型时，活性化合物会由于水解而降解。降解作用可能是由与赋形剂相关的水或制备过程中添加的水引起的。因而，不能成功制得具有希望的储存期限的液体口服剂型例如水性糖浆、悬浮液或溶液。而且，采用涉及使用水的技术例如湿法制粒、喷雾干燥、或挤出滚圆方法来制备活性化合物的固体口服剂型，所得到的剂型具有不确定的稳定性结果。可是，当使用低含水量的适当赋形剂和诸如干法制粒、直接压缩或非水制粒方法的非水方法来配制固体制剂时，获得了可接受的稳定性结果。在使用水对赋形剂进行制粒时，可以在与活性化合物或包含活性化合物的颗粒混合前适当地干燥赋形剂颗粒，并且加工成具有可接受稳定性的固体剂型。
通过活性化合物与各种赋形剂以不同比例进行相容性试验，并且通过在60℃下2周和50℃下4周的强制降解来评估降解程度来评估赋形剂和含水量的作用。使用卡尔费舍(Karl Fisher)法分析含水量并通过HPLC法测定总有关物质(％w／w)。试验的结果如下文中表1所示。
表1：活性化合物(活性化合物I)与各种赋形剂的相容性研究
该研究清楚地表明使用低含水量或水分的赋形剂在稳定活性化合物的固体剂型过程中的重要性。在本发明中，我们发现使用含水量少于6.5％w／w的赋形剂出奇地提高了活性化合物的稳定性，从而提供了适当长的储存期限。当较大量地使用淀粉时，发现其与活性化合物是不相容的。而且，乳糖也被发现是不相容的，这是由于其通过其它机理例如麦拉德反应(Maillard reaction)所引起的降解作用，并且磷酸二钙也不是优选的，因为60℃时相关物质增加。而微晶纤维素得到了最令人满意的结果。
本发明中的稳定的固体口服剂型可以进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，包括在制备固体剂型领域所用的生理学上惰性的全部赋形剂。例子包括粘合剂、稀释剂、助流剂／润滑剂、崩解剂、表面活性剂和着色剂等。赋形剂可以在颗粒内或颗粒外使用，或两者都可以。剂型中活性化合物和赋形剂的重量比可以在约1.5∶1至约1∶30之间变化。
粘合剂的例子包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、乙基纤维素、聚乙烯醇、支链淀粉、琼脂、黄芪胶和海藻酸钠，或其混合物。
稀释剂的例子包括粉末状的纤维素、微晶纤维素、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖赋形剂、果糖、高岭土、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、可压缩的糖和糖膏剂(sugar confectioner)，特别是微晶纤维素。稀释剂的含量可为约10％至约40％w／w，基于剂型的总重量。而且活性化合物I和微晶纤维素的重量比可以在约1∶1至约1∶5之间变化。
崩解剂的例子包括粘土、纤维素、海藻酸盐、树胶、交联聚合物(例如交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠)、羧乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和大豆多糖，特别是交联聚乙烯吡咯烷酮。崩解剂的含量可为约1％至约10％w／w，基于剂型的总重量。
润滑剂或助流剂的例子包括滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅胶体、碳酸镁、氧化镁、硅酸钙、微晶纤维素、矿物油、蜡、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠，和氢化植物油，脂肪酸的蔗糖酯、微晶蜡、黄蜂蜡和白蜂蜡，特别是硬脂酸镁。润滑剂的含量可为约1％至约5％w／w，基于剂型的总重量。
表面活性剂的例子包括适用于增甜剂组合物(sweetener composition)的非离子的和离子的(阳离子、阴离子和两性离子)表面活性剂。这些包括聚乙氧基化的脂肪酸和其衍生物，例如聚乙二醇400二硬脂酸酯、聚乙二醇--20二油酸酯、聚乙二醇4-150单二月桂酸酯、聚乙二醇--20硬脂酸甘油酯；醇-油酯交换产物，例如聚乙二醇--6玉米油；聚甘油化的脂肪酸，例如聚甘油--6五油酸酯(polyglyceryl--6pentaoleate)；丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇单辛酸酯；单和二甘油酯例如蓖麻酸甘油酯；甾醇和甾醇衍生物；脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其衍生物，例如聚乙二醇--20脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯；聚乙二醇烷基醚或酚，例如聚乙二醇--20鲸蜡醚、聚乙二醇--10-100壬基酚；糖酯，例如单棕榈酸蔗糖酯；称为“泊洛沙姆”的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；离子型表面活性剂，例如己酸钠、甘氨胆酸钠、大豆卵磷脂、硬脂酰富马酸钠、藻酸丙二醇酯、辛基磺基琥珀酸二钠和棕榈酰肉毒碱(palmitoyl carnitine)。
着色剂包括FDA批准口服使用的任何颜料。
固体剂型可以进一步包覆以含有成膜聚合物和其它包衣添加剂的一个或多个功能性和／或非功能性层。
成膜聚合物的例子包括纤维素衍生物，例如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、部分水解的聚乙烯醇、醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙酸纤维素偏苯三酸酯(cellulose acetate trimellitate)；蜡例如聚乙二醇；和甲基丙烯酸聚合物例如RL和RS。或者，也可使用市场上以多种商品名(例如)销售的含有成膜聚合物的包衣组合物进行包衣。
包衣添加剂包含一种或多种增塑剂、助流剂或流量调节剂(flow regulator)、遮光剂和润滑剂。
可以选择药学上可接受的赋形剂和／或成膜聚合物和包衣添加剂，以提供速释特性或改善的缓释特性。
可以通过压实活性化合物I和一种或多种赋形剂，然后加工成固体剂型来制备活性化合物I的固体剂型。可以使用所有本工艺中熟知的常规方法进行压实。具体可使用制粒或挤压滚圆方法。
在一项实施方式中，可通过包括以下步骤的方法制备活性化合物I的稳定口服片剂：混合活性化合物I和颗粒内部分的稀释剂、润滑剂与崩解剂；将该混合物通过辊压机以形成压紧的团块；将压紧的团块粉碎(reducing)为适当大小的颗粒；在双锥体混合器中混合该颗粒和颗粒外部分的润滑剂、崩解剂及稀释剂；最后使用适当工具压成片剂。
在另一项实施方式中，可通过包括以下步骤的方法制备活性化合物I的稳定口服片剂：混合活性化合物I和颗粒内部分的稀释剂、润滑剂与崩解剂；在重型压片机下将混合物压成坯料(slug)；将坯料粉碎成适合大小的颗粒；在双锥体混合器中混合颗粒和颗粒外部分的润滑剂、崩解剂及稀释剂；最后使用适当工具压成片剂。
在另一项实施方式中，可通过包括以下步骤的方法制备活性化合物I的稳定口服胶囊剂：混合活性化合物I和颗粒内部分的稀释剂、润滑剂与崩解剂；将混合物通过辊压机以形成压紧的团块；将该压紧的团块碎为适当大小的颗粒；在双锥体混合器中混合颗粒和颗粒外部分的润滑剂；最后填装入适当尺寸的胶囊。
在另一项实施方式中，可通过包括以下步骤的方法制备活性化合物I的稳定口服胶囊：混合活性化合物I和颗粒内部分的稀释剂、润滑剂与崩解剂；在重型压片机将混合物压紧形成坯料；将该坯料碎为适当大小的颗粒；在双锥体混合器中混合颗粒和颗粒外部分的润滑剂；最后填装入适当尺寸的胶囊。
在另一项实施方式中，可通过包括以下步骤的方法制备活性化合物I的稳定口服片剂：混合活性化合物I和稀释剂、润滑剂与崩解剂；使用适当的工具直接压制成片剂。
在另一项实施方式中，可通过包括以下步骤的方法制备活性化合物I的稳定口服胶囊：混合活性化合物I、稀释剂和润滑剂；填装入适当尺寸的胶囊。
在另一项实施方式中，可通过包括以下步骤的方法制备活性化合物I的稳定口服片剂：混合活性化合物I和颗粒内部分的稀释剂与崩解剂；用非水制粒液体或药学上可接受的赋形剂在非水制粒液体中的溶液／分散液中对该混合物进行湿法制粒；干燥并将该颗粒粉碎为适当大小；在双锥体混合器中混合颗粒和颗粒外部分的润滑剂、崩解剂及稀释剂；最后使用适当的工具压成片剂。
而在另一项实施方式中，可通过包括以下步骤的方法制备活性化合物I的稳定口服胶囊：混合活性化合物I和颗粒内部分的稀释剂与崩解剂；用非水制粒液体或药学上可接受的赋形剂在非水制粒液体中的溶液／分散液对该混合物进行湿法制粒；干燥并将该颗粒粉碎成适当大小；在双锥体混合器中混合颗粒和颗粒外部分的润滑剂；最后填装入适当尺寸的胶囊。
非水制粒液体的例子包括有机溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮或其混合物。
而在另一项实施方式中，可对使用上述任一方法制备的片剂进一步用成膜聚合物和一种或多种包衣添加剂进行包衣，包衣可使用本领域中熟知的技术，例如在常规的包衣锅或流化床处理器上的喷雾包衣；或浸渍包衣。或者，也可使用热熔技术进行包衣。
片剂上的包衣层可通过包衣组分在适当溶剂中的溶液／分散液形式施加。用于制备包衣成分溶液／分散液的溶剂的例子包含甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、水等，及其混合物。
还在另一项实施方式中，可将选自哌喹、苯芴醇或DB289(马来酸帕呋拉定)的一种或多种其它抗疟药添加到上述任一实施方式中含有活性化合物的混合物中。
本发明的剂型在温度27℃以下和相对湿度50％的条件下生产和储存。
下文中的实施例进一步阐述了本文所述本发明，不应理解为对本发明范围的限制。
实施例
实施例1：
过程：
1.通过筛BSS#44筛分活性化合物I与颗粒内部分的微晶纤维素，并在双锥体混合器中混合形成均匀的混合物。
2.向步骤1的混合物中加入筛分过的颗粒内部分的硬脂酸镁，然后混合大约5分钟。
3.在辊压机中压紧步骤2的混合物，然后过筛BSS#22筛分，形成颗粒。
4.通过筛BSS#44筛分颗粒外部分的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，然后与步骤3的颗粒混合。
5.步骤4的混合物使用适当尺寸的冲压机压制以获得压制片剂。
6.步骤5获得的片剂使用常规的包衣技术用进行包衣。
实施例1制备的片剂在25℃／相对湿度60％、30℃／相对湿度65％和40℃／相对湿度75％下进行6个月的稳定性研究。结果总结在表2中。表3给出了预定时间段中的体外药物释放的分析结果。
表2：总有关物质＊(百分比w／w)
储存条件 初始 1个月 2个月 3个月 6个月
25℃以及相对湿度60％ 0.11 - - 0.27 0.28
30℃以及相对湿度65％ 0.11 0.37 0.27 0.29 0.34
40℃以及相对湿度75％ 0.11 0.55 0.67 1.40 1.82
*总有关物质％不应超过5％w／w。
表3：在USP II设备中的体外药物释放百分比(％)＊(介质：含2％吐温80的水，900mi，75rpm，45分钟)
储存条件 初始 1个月 2个月 3个月 6个月
25℃以及相对湿度60％ 93 - - 101 95
30℃以及相对湿度65％ 93 98 93 94 96
温度40℃以及相对湿度75％ 93 98 96 92 94
*体外药物释放(％w／w)不应低于45分钟内溶解的标示量的70％(Q)。
上面的研究表明，通过本发明方法制备得到的不含水的片剂表现出可接受的储存稳定性。
实施例2：
过程：
1.通过过筛BSS#44筛分活性化合物I、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
2.在双锥体混合器中混合筛过的活性化合物I、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠大约15分钟以形成均匀的混合物。
3.向步骤2的混合物中加入筛过的硬脂酸镁，然后混合大约5分钟。
4.将步骤3获得的混合物直接使用适当尺寸胶囊形冲头挤压以获得压制片剂。
实施例3和4：
过程：
1.通过筛BSS#44筛分活性化合物I、磷酸哌喹和微晶纤维素及交联聚乙烯吡咯烷酮的颗粒内部分，然后在双锥体混合器中混合以形成均匀的混合物。
2.向步骤1的混合物中加入颗粒内部分的筛过的硬脂酸镁，然后混合大约5分钟。
3.使步骤2的混合物在碾压机中压紧，然后过筛BSS#18筛分以形成颗粒。
4.通过筛BSS#44筛分颗粒外部分的微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮，然后与步骤3的颗粒混合。
5.通过筛BSS#44筛分颗粒外部分的硬脂酸镁，并在双锥体混合器中与步骤4的混合物混合约5分钟。
6.步骤5的混合物使用适当尺寸的冲头压制以获得压制片剂。
7.步骤6获得的片剂使用常规的包衣技术用进行包衣，重量最多增加至2.5％w／w。
在40℃／相对湿度75％的条件下对经实施例3和4制备的片剂进行3个月的稳定性研究，如表4所示。
表4：总有关物质百分比＊(％w／w)
*总有关物质％不应超过5％w／w。
实施例5：
过程：
1.通过筛BSS#44筛分活性化合物I、磷酸哌喹和颗粒内部分的微晶纤维素及交联聚乙烯吡咯烷酮，并将其混合。
2.向步骤1的混合物中加入颗粒内部分的筛过的硬脂酸镁，然后混合大约5分钟。
3.压紧步骤2的混合物，然后压紧物过筛BSS#18筛分以形成颗粒。
4.通过筛BSS#44筛分颗粒外部分的微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮，然后与步骤3的颗粒混合。
5.通过筛BSS#44筛分颗粒外部分的硬脂酸镁，并在双锥体混合器中与步骤4的混合物混合约5分钟。
6.步骤5的混合物使用适当尺寸的冲头压制以获得压制片剂。
7.步骤6获得的片剂使用常规的包衣技术用进行包衣，重量最多增加至2.4％w／w。
表5：实施例5所得药物在USP II设备内的活性化合物I的体外药物释放百分比(％w／w)＊(介质：含2％吐温80的水，900mi，75rpm)
时间(分钟) (百分比w／w)
15 88
30 87
45 90
*体外药物释放(％w／w)不应低于45分钟内溶解的标示量的70％(Q)。
进行II期、双盲、平行组、随机化、剂量发现研究以确定对无并发症的恶性疟原虫患者持续三天以三种活性化合物I剂量水平(50mg、100mg和200mg)给药的安全性和功效。初步数据显示，50mg剂量组患者的平均寄生虫清除时间为52小时，且所有3名患者在28天随访中都出现寄生虫复发。接受100mg剂量组患者的平均寄生虫清除时间为46.6小时且总共6名患者中的5名出现寄生虫复发。接受200mg剂量患者的平均寄生虫清除时间为30.4小时且5名患者中的4名在第28天时出现足量的临床和寄生虫反应(ACPR)。只有1名患者出现寄生虫复发。目前所获得的结果表明，活性化合物I是一种短期作用的药物并造成寄生虫的快速清除。使用活性化合物I进行三天的单一疗法后较高的复发率强调了需要使用长期作用药物与该药物联合。
磷酸哌喹被选作配伍药物，并且对年轻健康的男性对象进行了I期双盲、随机化、平行组、安慰剂控制研究以确定多种口服剂量共给药后活性化合物I与磷酸哌喹的安全性、耐受性和药代动力学概况。该研究由三个组群组成。组群I接受100mg活性化合物I和750mg磷酸哌喹的口服日剂量，组群II接受200mg活性化合物I和750mg磷酸哌喹的口服日剂量，组群III接受200mg活性化合物I和1000mg磷酸哌喹的口服日剂量。各组群中三次剂量均为每天一次持续三天给药。直到200mg活性化合物I和750mg磷酸哌喹的剂量水平下未观察到药物相关的副作用。但在200mg活性化合物I和1000mg磷酸哌喹的剂量水平下有嗜睡和呕吐的报道。重复剂量后对活性化合物I的全身暴露与单一剂量后并没有显著差异，因此给药3天重复剂量的活性化合物I-磷酸哌喹联合药物后没有观察到活性化合物I的累积。当保持磷酸哌喹剂量恒定时，将活性化合物I的剂量从100mg加倍至200mg时活性化合物I的暴露以与剂量成比例的方式增加(表6)。
表6：年轻健康的男性对象(n＝6)多次口服共给药活性化合物I和磷酸哌喹后活性化合物I(游离碱)的几何平均药代动力学参数。
Ro以(AUCo-24(第3天)／AUCo-24(第1天))计算的累积程度。
活性化合物I150mg+磷酸哌喹750mg的固定剂量联用与组合制剂(co-pack formulation)的比较性生物利用度研究。
在空腹状态下对36名健康、成年、人类、男性对象以非盲、平衡、随机化、单剂量、双处理、平行设计的方式进行单剂量、双处理、平行设计的研究来比较活性化合物I150mg+磷酸哌喹750mg固定剂量联合片剂与活性化合物I150mg和磷酸哌喹750mg共给药的生物利用度。药代动力学参数如表7和8所示。研究结果提示，相比于以个体片剂的方式共同给药，活性化合物I与磷酸哌喹制成固定剂量联合药物给药后的药代动力学保持不变。
表7：对年轻健康的男性对象进行活性化合物I与磷酸哌喹固定剂量联用(FDC)和组合制剂给药后活性化合物I(游离碱)的几何平均药代动力学参数。
FDC：固定剂量联用片剂，每片片剂中含活性化合物I150mg和磷酸哌喹750mg(n＝16)；组合制剂：三片活性化合物I50mg片剂与一片磷酸哌喹750mg片剂，均以个体片剂形式给药(n＝17)，AUC0-t＝AUC0至最后可测浓度(取样至96小时)。
表8：对年轻健康的男性对象进行活性化合物I与磷酸哌喹固定剂量联用(FDC)和组合制剂给药后哌喹的几何平均药代动力学参数。
FDC：固定剂量联用片剂，每片片剂中含活性化合物I150mg和磷酸哌喹750mg(n＝16)；组合制剂：三片活性化合物I50mg片剂与一片磷酸哌喹750mg片剂，均以个体片剂形式给药(n＝17)，AUC0-t＝AUC0至最后可测浓度(取样至96小时)。
虽然已经描述了几个具体的组合物，显然在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对全文中详细描述的组合物进行多种修改和组合。

Claims (24)

1.一种稳定的固体口服剂型，其包含：
(a)顺式-金刚烷-2-螺-3’-8’[[[(2’-氨基-2’-甲基丙基)氨基]羰基]甲基]-1’，2’，4’-三氧杂螺[4.5]癸烷马来酸氢盐／酯(活性化合物I)；
(b)哌喹；以及
(c)一种或多种药学上可接受的赋形剂；其特征在于，所述剂型通过干式工艺制备。
2.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型包含：
(a)含量为约5％至约25％的活性化合物I；以及
(b)含量为约40％至约80％的哌喹，w／w基于所述剂型的总重量。
3.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂选自下组：粘合剂、稀释剂、助流剂／润滑剂、崩解剂、表面活性剂和着色剂。
4.如权利要求3所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述稀释剂为微晶纤维素。
5.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型的溶解特性为：在USP II型设备内，超过70％w／w的活性化合物I在45分钟内溶解在含2％吐温80的pH4.5醋酸缓冲液中。
6.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述活性化合物I和哌喹的重量比为约1∶1至约1∶10。
7.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述活性化合物I的剂量范围为约100mg至约300mg，哌喹的剂量范围为约700mg至约850mg。
8.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型包含：
(a)含量为约5％至约25％的活性化合物I；
(b)含量为约40％至约80％的哌喹；
(c)含量为约10％至约40％的稀释剂；
(d)含量为约1％至约10％的崩解剂；以及
(e)含量为约1％至约5％的润滑剂，w／w基于所述剂型的总重量。
9.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型包含：
(a)活性化合物I；
(b)哌喹；
(c)微晶纤维素；
(d)交联聚乙烯吡咯烷酮；以及
(e)硬脂酸镁。
10.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型包含：
(a)含量为约5％至约25％的活性化合物I；
(b)含量为约40％至约80％的哌喹，以及
(c)含量为约10％至约40％的微晶纤维素；
w／w基于所述剂型的总重量。
11.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型包含重量比为约1∶1至约1∶5的活性化合物I和微晶纤维素。
12.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型选自下组：片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂和粉末剂。
13.如权利要求12所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述片剂包覆着含有成膜聚合物和包衣添加剂的一层或多层功能和／或非功能包衣层。
14.如权利要求13所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述包衣添加剂包含一种或多种增塑剂、助流剂或流量调节剂、遮光剂和润滑剂。
15.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型是在低于27℃的温度和相对湿度50％的条件下加工和储存的。
16.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述干式工艺包含直接压制或干式制粒。
17.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型由包含以下步骤的工艺制备：
(a)混合活性化合物I、哌喹以及一种或多种颗粒内赋形剂；
(b)通过辊压碾磨、研磨或筛分混合物以形成颗粒；
(c)将颗粒与一种或多种颗粒外赋形剂混合；以及
(d)将混合物压制成片剂或填充入胶囊中。
18.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型由包含以下步骤的工艺制备：
(a)混合活性化合物I、哌喹以及一种或多种颗粒内赋形剂；
(b)通过冲击使混合物形成颗粒；
(c)将颗粒与一种或多种颗粒外赋形剂混合；以及
(d)将混合物压制成片剂或填充入胶囊中。
19.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型由包含以下步骤的工艺制备：
(a)混合活性化合物I、哌喹以及一种或多种药学上可接受的赋形剂；以及
(b)直接将混合物压制成片剂或填充入胶囊中。
20.如权利要求1所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型由包含以下步骤的工艺制备：
(a)使一种或多种赋形剂的混合物形成颗粒；
(b)干燥赋形剂颗粒；
(c)将赋形剂颗粒与活性化合物I及哌喹混合；以及
(d)将混合物压制成片剂或填充入胶囊中。
21.一种稳定的固体口服剂型，其包含：
(a)150mg的活性化合物I以及
(b)750mg的哌喹，
其特征在于，所述剂型连续三天每天给药一次。
22.如权利要求21所述的稳定的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型的第一次剂量在诊断时立即给药，第二次剂量在第一次剂量后约24小时，而第三次剂量在第二次剂量后约24小时。
23.一种疟疾的治疗方法，所述方法包括给予一种稳定的固体口服剂型，其包含：
(a)活性化合物I；
(b)哌喹；以及
(c)一种或多种药学上可接受的赋形剂
其特征在于，所述剂型通过干式工艺制备。
24.一种治疗疟疾的方法，其包括给予一种稳定的固体口服剂型，其包含：
(a)150mg的活性化合物I以及
(b)750mg的哌喹
其特征在于，所述剂型连续三天每天给药一次。
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