KR101698003B1 - 퀴닌 염 현탁액을 포함하는 항암 치료를 위한 국소 투여용 주사제 조성물 - Google Patents

퀴닌 염 현탁액을 포함하는 항암 치료를 위한 국소 투여용 주사제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 퀴닌 염산염 현탁액을 포함하는 항암 치료를 위한 국소 투여용 주사제 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 항암제 조성물은 in vitro에서 MTT assay를 통한 MKN 45에 대한 IC50 값이 Paclitaxel에 비하여 10배 정도 낮은 값을 보여 우수한 세포독성 효과를 가지며, 임상 적용 시보다 안전한 항암제로 투여가 용이하며 또한 invivo에서도 MKN 45에 의해 유발된 고형암세포에 대하여 괴사 박리 효과를 통한 항종양 효과를 보이고, 특이사항으로 국소적으로 작용하며 신속한 항종양효과(투여 후 1 - 2주)를 보이는 항암 메카니즘을 갖고 있다.

Description

퀴닌 염 현탁액을 포함하는 항암 치료를 위한 국소 투여용 주사제 조성물{Injectable composition for topical administration for cancer treatment that comprising a quinine salt suspension}
본 발명은 퀴닌 염(quinine salt) 화합물의 현탁액을 포함하는 항암제 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 퀴닌 염 화합물의 현탁액을 주성분으로 하는 국소 투여용 주사제 조성물로서, 암세포에 직접 주사하여 암세포를 괴사시키는 항암효과를 얻는 제제에 관한 것이다.
일반적으로 종양은 세포가 무한히 증식해 정상적인 세포의 기능을 방해하는 질병으로, 병리조직학적 임상학적 판단 기준에 따라 악성 종양과 양성 종양으로 분리하며, 흔히 말하는 암(cancer)은 악성 종양에 속한다.
암은 국내 사망원인 1위를 차지하고 있으며 세계적으로도 사망원인의 우위를 차지하고 있다. 암은 그 발생원인이나 치료방법이 아직까지 명확하게 밝혀지지 않고 있으며, 현재까지 개발된 치료제는 임상적으로 사용할 때 치명적인 부작용, 내성 발현, 임파구 및 골수파괴 등의 문제점을 나타내고 있으며, 이러한 부작용에 의하여 체중감소 탈모 등의 증상이 발현된다.
따라서, 암세포에만 세포독성을 갖고 정상세포에는 영향을 주지 않는 새로운 항암제의 개발이 시급한 실정이다.
현재 인체 내에서 발생하는 암은 약 270여 종으로 이를 연구하기 위한 세포주로는 위암(MKN 45), 육종(Sarcoma-180), 흑색종(melanoma), 선종(adenoma), 선암(adeno-carcinoma), 에를리히 복수종양(Ehrlich ascites tumor) 및 워커 암(Walker carcinoma) 등이 보고되어 있다.
한편, 퀴닌는 항말라리아제로 널리 알려져 있고, 현재 류마티스 관절염, 원판성 및 전신홍반 루푸스, 광과민성 피부질환의 치료제로 사용되고 있으며, 최근에는 신손상 억제 및 안전신경교종의 연구 등이 보고되었다.
또한 세포의 활성을 저하함으로써 해열제로 사용되는 것으로 알려져 있다.
대한민국 특허등록 제10-0390332호에서는 항말라리아제로서 흔히 사용되는 하이드록시클로로퀸, 클로로퀸, 프리마퀸 등을 항암제인 독소루비신, 시스플라틴 등과 병용 투여하는 것에 의해 항암제의 최소 유효농도(IC50)를 낮추고 항암제에 의한 암세포의 약제 내성을 억제할 수 있는 항암제 복합 조성물을 개시하고 있다.
여기에서는 하이드록시클로로퀸 등의 항말라리아제가 항암제의 내성을 억제하여 항암 효과를 상승시키기 위한 보조제로서 사용되고 있으며, 경구, 비경구 등 항암제의 투여 경로에 따른 전신적 투여에 의하여 효과를 나타낸다.
그리고 대한민국 공개특허공보 제10-2006-0034316호(2006. 04. 24. 공개)에는 퀴닌과 용뇌, 오배자와 감초추출물을 함유하는 치질 치료용 경화제 주사약이 공개되어 있다.
상기 공개특허에서는 퀴닌 염에 의한 항암 치료에 대한 기재나 약리효과에 대한 기재는 찾아볼 수 없다.
또한 본 출원인은 하이드록시클로로퀸을 함유하는 치핵 치료를 위한 국소투여용 주사제 조성물을 등록특허 제10-1067443호로, 항암치료를 위한 국소투여용 주사제 조성물을 10-1208587호로 등록한 바 있습니다.
본 출원인에 의한 상기 등록특허들에 의하면 하이드록시클로로퀸에 의한 치핵 및 항암치료에는 효과가 있으나, 하이드록시클로로퀸이 수용성이어서 치핵 및 암세포뿐만 아니라 주변의 정상세포로 확산되어 전신 독성의 문제가 크고, 치료 목적을 위하여 고농도 투여가 어려울 뿐만 아니라 정상세포도 괴사시키는 문제점이 있었다.
KR 10-0390332 B KR 10-1067443 B KR 10-1208587 B
본 발명자는 위와 같은 문제점을 해결하기 위하여 물에 난용성인 퀴닌 염 현탁액을 사용하여 환부인 암세포에만 작용하여 괴사시키고, 환부 주위의 정상세포에는 영향을 주지 아니하는 국소 투여용 항암제로 사용하기 위한 것으로, 특히 인체의 전신에는 확산하지 않고 암세포에만 세포독성을 갖는 항암제 조성물을 암세포에 직접 주사 또는 주입하기 위한 국소 투여용 항암제 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 하이드록시클로로퀸의 대체 화합물로 퀴닌 염의 현탁액을 사용하여 항암 치료를 위한 국소 투여용 주사제 조성물을 제공한다.
본 발명의 주사제 조성물은 악성 종양(암세포) 및 이상세포증식(혈행대사 이상세포증식, 양성 종양 등)의 혈행 대사 및 생리대사를 차단하여 환부의 세포를 괴사시키는 작용을 하는 것이다.
하이드록시클로로퀸은 퀴닌의 유도체로서 항말라리아제, 류마티스 치료제 등의 용도로 사용되며 퀴닌 염과 유사한 약리기전을 가지고 있는 것으로 널리 알려져 있다.
<하이드록시클로로퀸>
Figure 112016059328255-pat00001
그러나 상기의 하이드록시클로로퀸은 수용성이어서 환부에 투여할 경우 환부뿐만 아니라 전신의 정상세포에도 확산되어, 체내에 전신 독성이 백배 내지 수백배 이상 커져 치료를 위한 투여의 위험성이 높아지고, 정상세포까지도 괴사시키는 부작용이 있어, 이를 물에 난용성인 퀴닌 염으로 대체 사용하여 상기의 문제점을 해결하였다.
퀴닌 염은 염산염, 황산염, 인산염 등을 사용할 수 있다.
예를 들면 퀴닌 염산염(Quinine hydrochloride)은 아래와 같은 화학구조식을 가진다.
<퀴닌 염산염>
Figure 112016059328255-pat00002
상기 화합물은 융점이 57℃이며 에틸 알코올 등 유기용매에는 잘 용해되나, 물에 난용성이어서 상온에서는 입자상태의 현탁액(suspension) 또는 고체(solid)로 존재하며, 이 현탁액은 농도에 따라 일정 온도에서 녹아 용액상태(solution)로 된다.
퀴닌 염의 농도에 따른 제형의 온도변화
농도 10% 30% 50%
solution 38도 46도 57도
suspension 35도 43도 43도
solid 34도 38도 38도
본 발명자는 상기의 퀴닌 염의 물에 대한 용해온도에 착안하여 종래의 하이드록시클로로퀸 주사제의 문제점을 해결하였다.
본 발명의 퀴닌 염은 물에 잘 용해되지 아니하며 열수에서 용해되어 균질한 용액상태로 존재한다.
즉, 퀴닌 염의 물에 용해되는 온도가 인체의 온도인 36℃ 이상인 퀴닌 염 현탁액을 주사액으로 사용하여, 이를 인체의 온도보다 높은 온도에서 용해한 후 인체의 환부에 주사제로 주입하면, 인체의 온도에 의하여 결정온도 이하로 떨어져 조직 내에서 suspension 또는 solid 상태로 변환되어 전신이행을 극소화함으로써, 더 이상 인체 내로 확산이 되지 아니하면서 세포의 혈행대사 및 생리적 대사를 차단하고, 환부에서 세포의 대사를 방해하여 주사액이 투여됨과 동시에 투여주변세포를 경화시킴으로써, 주사액이 투여된 환부만 괴사시키고 주변의 정상세포로는 확산하지 아니하여 정상세포에는 영향을 주지 아니하는 것이다.
상기 퀴닌 염 용액은 실질적으로 용액처럼 보이나, 퀴닌 염이 생리 식염수에 균질한 상태의 현탁액으로 존재하는 것으로, 환부에 주입하면 생리식염수는 세포 내로 흡수되면서, 퀴닌 염의 농도가 급격히 높아지면서 solid 상태로 경화되어 세포의 생리대사를 차단하고, 퀴닌 염의 항암 작용에 의하여 암세포를 괴사시키는 약리 작용을 하는 것이다.
따라서 인체의 온도 이하에서 결정화되는 저농도의 퀴닌 염 현탁액 주사제도 사용이 가능한 것이다.
그러므로 종래의 하이드록시클로로퀸 주사제의 수용성에 따른 환부뿐만 아니라, 인체의 전체 정상세포에도 확산되는 문제점을 해소하여 정상세포까지 괴사시키는 문제점을 해소할 수 있는 것이다.
본 발명의 퀴닌 염 현탁액 주사제 조성물은 전신암이 아닌 피부암 등 고형암에 유효하다.
본 발명의 항암제 조성물은 암세포 등의 환부에 직접 주사 또는 주입할 수 있으며, 리도카인과 같은 국소마취제 및/또는 리보플라빈과 같은 항산화제를 추가로 포함하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명의 주사제 조성물의 체내 투여 후 혈행 조직대사의 차단으로 약물의 투여 후 흡수대사분포를 추적할 수 있도록 조영제 또는 형광제를 포함할 수 있으며, 환부 내에서 퀴닌 염이 결정화되면서 이에 점착되도록 점착제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 조영제나 형광제는 의약 제제로 사용되는 일반적인 성분을 사용하며, 전체 조성물 대비 0.01 내지 0.2 %(w/w)포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에서는 퀴닌 염 현탁액을 함유하는 국소 투여용 조성물을 악성종양 또는 이상세포증식조직(암세포 또는 양성종양) 등의 환부에 직접 투여하여, 암세포 등의 혈행대사 및 생리대사를 차단하여 환부 조직을 경화시킴으로써 괴사토록 하는 것이다.
암세포 등은 정상 세포에 비해서 대사가 신속하게 이루어지므로, 퀴닌 염 현탁액에 의해 암세포의 활성 저하 및 세포대사가 차단되면 조직이 불활성화되어, 암세포의 증식이 억제 및 영양 공급이 차단되어 결과적으로 암조직의 괴사가 일어나게 되는 것이다.
본 발명의 조성물에서 퀴닌 염 현탁액은 본 물질 항암력 효력시험을 통하여 농도에 무관하게 동일한 성상, 물리적 생화학적, 효력 효과가 나타나는 현탁액의 일반적 특성을 확인해 주었다(도 6, 7, 8 참조)
따라서 항암 치료를 위한 환자 상태의 완급에 따라 농도조절을 통하여 투여할 수 있게 되었다.
즉, 급성이면 신속한 치료효과를 위해서는 고농도로 투여하고, 비교적 약하고 완만한 치료를 위해서는 저농도로 수차례 반복투여가 바람직하다.
그러므로 본 발명의 조성물에서 퀴닌 염의 함량은 특별히 한정하지 아니하나, 주사제의 용도 및 약효의 측면에서 4 내지 60%(w/w) 범위 내로 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 10∼50%(w/w)이다.
4%(w/w) 미만에서는 약리 활성을 위하여 투여회수를 늘려야 하는 번거로움이 있고, 60%(w/w) 이상에서는 주사액의 점도가 높아 투여의 어려움이 있다.
용매는 통상 주사액으로 사용되는 멸균된 생리식염수를 사용한다.
본 발명에 따른 국소 투여용 주사제 조성물에서 국소마취제는 암세포에 주사로 직접 투여 시 용액상태로 투여됨으로, 인체의 온도보다 고온이어서 통증을 유발할 수 있으므로 통증 완화 목적으로 사용되며, 바람직하게는 리도카인을 1∼2 %(w/w)의 농도로 사용한다.
또한, 항산화제는 제제 안정성을 위해 배합되며, 바람직하게는 리보플라빈을 0.1∼0.5 %(w/w)의 농도로 사용한다.
조영제나 형광제는 전체 조성물 대비 0.01 내지 0.2 %(w/w)포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 항암 치료를 위한 국소 투여용 주사제 조성물은 통상의 주사제 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 항암 치료를 위한 국소 투여용 주사제 조성물은, 바람직하게는 암세포에 직접 주사 또는 주입하는데, 환자의 상태에 따라 1∼4일 간격으로 수 주간 반복 투여할 수 있으며, 암세포의 크기와 진행 상태에 따라 1∼2일 간격을 두고 반복투여 함으로써, 암세포의 증식을 억제하고 세포대사를 억제하여 이른 시일에 암세포를 경화 불활성화시킬 수 있을 것으로 사료된다.
본 발명에 따른 퀴닌 염을 포함하는 국소 투여용 주사제 조성물은 in vitro에서 MTT assay를 통한 MKN 45에 대한 IC50 값이 Paclitaxel에 비하여 10배 정도 낮은 값을 보여 우수한 세포독성 효과를 가진다.
또한 퀴닌 염의 물에 난용성으로 인하여 환부 이외의 전신 이행을 방지하여, 전신 독성 및 정상세포를 괴사시키는 부작용을 방지할 수 있는 효과가 있어 체중 감소 등이 일어나지 아니한다.
조영제나 형광제의 사용에 의하여 환부 부위의 대사분포를 확인할 수 있어 효과적인 약물 투여가 가능하여 약물 투여의 정확성을 기할 수 있다.
도 1은 MTT assay에 의한 MKN 45 세포주의 성장에 미치는 본 발명 조성물의 효과를 대조약물과 비교하여 보여주는 그래프이다.
도 2는 BALB/c nude 마우스의 체중변화에 대한 본 발명 조성물과 대조약물을 비교하여 보여주는 그래프이다.
도 3은 BALB/c nude 마우스에서 MKN 45 세포주의 고형암의 부피변화에 대한 본 발명 조성물과 대조약물을 비교하여 보여주는 그래프이다.
도 4는 BALB/c nude 마우스에서 MKN 45 세포주의 고형암의 무게변화에 대한 본 발명 조성물과 대조약물을 비교하여 보여주는 그래프이다.
도 5는 부형제 대조군(G1)의 BALB/c nude 마우스에서 MKN 45 세포주에 의한 고형암 발생 부위 사진이다.
도 6은 본 발명의 현탁액 주사제 12.5mg/head(G2) 투여 2주 후 BALB/c nude 마우스에서 MKN 45 세포주의 고형암이 괴사되어 탈락된 사진이다.
도 7은 본 발명 현탁액 주사제 25mg/head(G3) 투여 2주 후 BALB/c nude 마우스에서 MKN 45 세포주의 고형암이 괴사 탈락된 사진이다.
도 8은 본 발명 현탁액 주사제 50mg/head(G4) 투여 2주 후 BALB/c nude 마우스에서 MKN 45 세포주의 고형암이 괴사 탈락된 사진이다.
도 9는 대조물질 투여군(G5) 투여 2주 후 BALB/c nude 마우스에서 MKN 45 세포주의 고형암이 증식된 사진이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실험 방법
(1) 투여 약물
실험에 사용하는 본 발명의 퀴닌 염 현탁액 조성물은 퀴닌 염으로 퀴닌 염산염을 사용하여 암세포에 직접 주사 또는 주입하는 국소 투여용 제제 퀴닌 염산염( quinine hydrochloride) 50%(w/w) 현탁액을 제조하였다.
구체적으로, 퀴닌 염산염 50g, 리도카인 1.5g, 리보플라빈 0.15g 및 조영제(동국제약 토모레이 320) 0.1g을 혼합한 후 주사용 생리식염수(Saline) 48.25ml를 첨가하여 100g의 주사제 현탁액을 제조하였다.
주사액으로 사용할 때는 수욕 상에서 60℃로 가온 용해한 후, 이를 환부에 주사하였다.
양성 대조약으로 사용한 Paclitaxel은 브이에스팜(주)에서 구입하여 사용하였다.
(2) 암세포주
본 실시예에서 사용한 암세포주는 MKN 45로 한국세포주은행에서 분양받은 것이다.
MKN 45 세포주의 배양은 ㈜켐온 비임상연구소 효능팀에서 실시하였으며, RPMI1640 배양액(with L-glutamine and 10 % FBS)으로, 5% CO2 인큐베이터에서 48시간 계대 배양하여 실험에 사용하였다.
동물 실험을 위해서, MKN 45 세포주를 BALB/c nude 마우스 복강 내에 5×106 cells/100㎕ 농도로 주입하고 약 2주 후 얻어진 복수를 채취하여 2000rpm에서 원심 분리한 침전액을 2회 반복하여 세척한 후 0.4% 트립신 블루로 염색하여 5×106 cells/100㎕이 되도록 제조하였다.
(3) 실험동물
생후 5주령의 BALB/c nude 마우스(생산자: 중앙실험동물) 50마리를 구입하여 일 주일 동안 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 동물의 사육조건은 실내온도 23±3℃, 상대습도 55±15%로 유지하며 환기횟수 10-20 회/hr, 조명시간 12 시간(오전 8 시 점등-오후 8 시 소등) 및 조도 150-300 Lux로 유지되는 경기바이오센터 동물사육구역 2 호실에서 사육하였다.
상기 마우스의 투여 개시 시 체중범위는 18.67 내지 23.19g 이었다.
MKN 45 세포주에서의 세포독성 측정
본 발명의 조성물이 세포독성에 미치는 영향을 평가하기 위해서 MTT assay를 이용하였다.
MTT assay는 세포의 생존율을 측정하기 위한 실험실 시험법으로써 표준 비색분석법(standard colorimetric assay)이라고 할 수 있다.
세포의 증식과 살아있는 세포를 정확하게 측정할 수 있는 기법인 MTT assay는 생명과학 분야, 특히 종양 생물학에서 필수적인 기법 중의 하나이다.
새로운 항암제 개발을 위한 효능 검색이나 기존에 개발된 항암제의 감수성을 확인하기 위하여 동물실험 등 생체에 적용하기 이전에, 생체 외에서 약물이 종양세포의 성장을 억제하는 것을 객관적으로 증명하는 과정이 선행되어야 한다.
상기 (2)에서 제조된 세포주와 본 발명 퀴닌 염산염을 에틸 알코올에 용해한 용액의 농도분포가 1.0 ㎍/㎖에서, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.0001, 0 ㎍/㎖까지 총 8가지 농도로 희석하여(도 1 참조) 각 웰에 첨가하고, Paclitaxel도 동일한 방법으로 희석하여 웰에 첨가하였다.
이후 다시 37℃, 5% CO2 incubator에서 24시간 동안 배양하고 2㎎/㎖ MTT 시약 50 ㎕를 가한 후 37℃ 배양기에서 4시간 동안 방치하였다.
원심분리기를 이용하여 상등액을 제거하고 DMSO 200 ㎕씩을 각 웰에 가해 MTT 염색침전물을 녹인 후 ELISA 판독기로 540 ㎚ 파장에서 OD540 값을 측정하였다.
50% 억제농도(IC50)는 생존율이 50%가 되도록 하는 약물의 농도로 정의하였으며 IC50 값을 항암효과의 지표로 사용하였다.
도 1은 MTT assay에 의한 MKN 45 세포주의 성장에 미치는 본 발명 퀴닌 염산염의 효과를 대조약물과 비교하여 보여주는 그래프이다.
도 1에서 보듯이, MKN 45 세포주 부유액을 접종 후 대조 약물인 Paclitaxel과의 항암력을 비교한 결과, Paclitaxel의 IC50 값은 0.1 ㎍/㎖에서 나타났으며, 본 발명 조성물의 IC50 값은 0.01 ㎍/㎖ 이하에서 나타난 것을 확인하였다.
즉, 본 발명의 퀴닌 염산염 현탁액은 in vitro에서 MTT assay를 통한 MKN 45에 대한 IC50 값이 Paclitaxel에 비하여 약 10배 정도 낮은 값을 보이므로, 우수한 세포독성 효과를 갖는 것으로 판단된다.
본 발명의 주사제가 암세포 성장 변화에 미치는 효과
BALB/c nude 마우스에서 본 발명 조성물의 항암력을 관찰하기 위하여 MKN 45을 접종한 후, MKN 45의 분화에 미치는 영향을 평가하였다.
사육 시설에 적응한 동물을 다음 표 1에 따라 총 5개군(G1∼G5)으로 나누어, 각 군당 8마리의 동물을 배정하여 사용하였다.
다음 표 2는 실험군 설정 및 투약 농도를 나타낸 것이다.
군 성별 동물수 동물번호 투여액량
(uL/head)		 투여량
(mg/head)		 투여물질 투여경로
G1 M 8 1-8 50 - - i.t
G2 M 8 9-16 50 12.5 Quinine hydrochloride i.t
G3 M 8 17-24 50 25 Quinine hydrochloride i.t
G4 M 8 25-32 50 50 Quinine hydrochloride i.t
G5 M 8 33-40 10 mL/kg 20 mg/kg Paclitaxel i.v
G1: 무처치군(부형제대조군, PBS)
G2-G4: 본 발명 주사제 투여군
G5: 대조물질 항암제(Paclitaxel) 투여군
MKN 45 세포를 5×106 cells/100uL/head로 모든 군의 우측 flank에 피하주사로 이식하여 고형암을 유발시켰다.
이식한 세포주의 종괴가 약 150 내지 200㎣가 되었을 때 각군에 균일하게 군 분리를 하고, 본 발명 주사제 현탁액 조성물을 각각 저용량(12.5 mg/head), 중간 용량(25 mg/head), 고용량(50mg/head)으로 설정하여, 3일 간격으로 3회 투약하고 일반증상, 체중변화, 종양부피 및 종양무게를 측정하여 평가하고, 부형제 대조군 및 대조군(Paclitaxel)과 비교하였다.
첫 투여는 체중에 관계없이 50 uL/head로 투여액량을 산출하였다.
2 차 투여부터는 고용량에서는 조제한 고용량을 그대로 사용하였고, 중간용량은 25 mg/head, 저용량은 12.5 mg/head로 투여량을 산출하였다.
중간용량은 조제한 현탁액 주사제를 2배로 희석하고, 저용량은 4배로 희석하여 사용하였다.
주사액은 42 내지 45℃로 중탕에서 가열 용해한 후 0.3㎖ 인슐린 주사기를 이용하여, 종양 꼭지점에 20 ㎕를 투여하였고 종양 밑변에 삼각으로 각 10 ㎕씩 투여하여 총 50 ㎕를 투여하였다.
일반 증상 관찰 결과, 부형제대조군(G1)은 Day 16부터 야윔이 관찰되었고, 본 발명 현탁액 주사제 12.5mg/head 투여군(G2)은 Day 1에서 야윔 1 례, Day 16에서 종양탈락 4 례 및 부분괴사 3 례, Day 18 및 19에서 야윔 각 1 례, 그리고 Day 24에서 종괴 재형성이 2 례 관찰되었다.
본 발명 현탁액 주사제 25 mg/head 투여군(G3)은 Day 16에서 종양탈락 2 례 및 부분괴사가 5 례 관찰되었고, Day 18에서 야윔 1 례가 관찰되었다. Day 24에서는 종괴 재형성이 2 례 관찰되었다.
본 발명 현탁액 주사제 50 mg/head 투여군(G4)은 Day 1에서 생기저하 1 례, 쇠약 1 례가 관찰되었고, Day 16에서 부분괴사가 4 례 관찰되었고, Day 24에서 종괴 재형성이 1 례 관찰되었다. 종괴 재형성은 본 발명의 현탁액 주사액의 영향이 미치지 않은 남아 있는 암세포 부위에서 일어난 것으로 판단된다.
도 2는 BALB/c nude 마우스에서 약물의 투여에 따른 체중변화를 본 발명 조성물과 부형제대조군(G1) 및 대조물질군(G5)을 비교하여 보여주는 그래프이다.
도 2에서 보듯이, 본 발명의 조성물 투여에 의한 체중 감소는 관찰되지 아니하였으나, 부형제대조군(G1) 및 대조물질군(G5)에서는 현저한 체중 감소가 나타난 것으로 보아, 암세포의 번식에 의한 쇠약 현상과(G1), 약물의 독성에 의하여(G5) 체중 감소가 일어난 것으로 보인다.
따라서 본 발명의 조성물은 암세포의 괴사 탈락의 항암효과는 확인되나, 약물에 의한 전신 독성이 미미한 것으로 확인된다.
본 발명의 현탁액 주사제에 대한 항암 지표로는 일자에 따라 각군 별로 종양의 평균 부피를 측정하고, 실험 종료일 부검을 통한 육안적 관찰과 종양의 평균 무게를 측정한바 종양부피와 종양무게가 현저히 감소되었다.
도 3은 BALB/c nude 마우스에서 MKN 45 세포주 고형암의 종양 부피에 미치는 본 발명 조성물의 효과를 보여주는 그래프이다. 여기에서, G1은 무처치군, G2는 본 발명 조성물 15 ㎎/head, G3는 25 ㎎/head, 그리고 G4는 50 ㎎/head의 양으로 투여한 경우이며, G5는 대조물질(Paclitaxel) 투여군이다.
종양부피 측정 결과, 본 발명의 12.5 mg/head 및 25 mg/head 투여군(G2 및 G3)은 부형제대조군(G1)과 비교하여 Day 8 이후부터 통계학적으로 유의한 종양 부피 감소가 확인되었다.
본 발명 50 mg/head 투여군(G4)은 부형제대조군(G1)과 비교하여 Day 3부터 통계학적으로 유의한 종양 부피 감소가 확인되었다.
도 4는 BALB/c nude 마우스에서 MKN 45 세포주 고형암의 종양무게에 미치는 본 발명 조성물의 효과를 보여주는 그래프이다.
종양무게 측정 결과, 본 발명의 12.5, 25 및 50 mg/head 투여군(G2, G3 및 G4)은 부형제대조군(G1)과 비교하여 통계학적인 유의한 종양 무게 감소가 확인되었다.
도 5는 부형제 대조군(G1)의 BALB/c nude 마우스에서 MKN 45 세포주에 의한 고형암 발생 부위 사진이다.
도 6은 본 발명의 현탁액 주사제 12.5mg/head(G2) 투여 2주 후 BALB/c nude 마우스에서 MKN 45 세포주의 고형암이 괴사되어 탈락된 사진이다.
도 7은 본 발명 현탁액 주사제 25mg/head(G3) 투여 2주 후 BALB/c nude 마우스에서 MKN 45 세포주의 고형암이 괴사 탈락된 사진이다.
도 8은 본 발명 현탁액 주사제 50mg/head(G4) 투여 2주 후 BALB/c nude 마우스에서 MKN 45 세포주의 고형암이 괴사 탈락된 사진이다.
도 9는 대조물질 투여군(G5) 투여 2주 후 BALB/c nude 마우스에서 MKN 45 세포주의 고형암이 증식된 사진이다.
위의 도 5 및 도 9에서 보는 바와 같이 부형제대조군(G1) 및 대조물질 투여군(G5)에서는 종양세포가 5배 이상으로 증식된 것으로 보아, 부형제대조군(G1) 및 대조물질 투여군(G5)에서는 암세포증식 억제효과가 미미한 것으로 보이고, G2, G3, G4에서는 본 발명의 주사제 조성물의 초기투여 용량은 2배, 4배의 차이가 있으나, 2주 후의 결과는 비슷한 종양조직 괴사 박리 양상을 보이는 것은, 본 발명의 현탁액 주사제가 농도(용량)변화에 따른 효력 효과에 차이를 보이지 않는 것으로, 이는 본 발명의 현탁액 주사제의 일반적 특이성으로 확인되며, 퀴닌 염 현탁액의 물리적 생화학적 성상과 효과 효능이 농도에 따라 근본적 차이가 일어날 수 없음을 보여준다.
그러므로 본 발명의 주사제 조성물에 있어서, 퀴닌 염의 농도 범위는 청구범위에 형식적인 기재에 의하여 그 권리범위가 제한되는 것은 아니다.
이상의 결과로 보아 위암 세포주인 MKN 45를 이식하고 본 발명의 현탁액 주사제 조성물을 고형암 내에 투여하였을 때, 본 발명의 현탁액 주사제 조성물은 종양 부피에서 부형제대조군(G1)과 비교하여 유의한 부피 감소가 확인되었고, 특히 본 발명의 현탁액 주사제 조성물 12.5, 25 및 50 mg/head 투여군(G2, G3 및 G4)은 부형제대조군(G1)과 비교하여 유의한 종양 무게 감소가 확인되어, 본 발명의 현탁액 주사제 조성물 투여에 의해 종양이 탈락되어 종양 괴사 탈락에 의한 항종양 효과를 보이는 것으로 판단된다.
본 발명의 현탁액 주사제 조성물은 투여된 종양조직에 국소적으로 작용하며 신속한 항종양 치료효과(투여 후 1 내지 2 주)를 보이는 항암 메커니즘을 갖고 있다.
그러므로 본 발명의 현탁액 주사제 조성물 조성물로서 항암치료 효과는 기존항암제 효과를 초월할 것으로 예상된다.
이상에서 설명한 본 발명은 전술한 구성 및 도면에 한정하는 것은 아니고, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러 가지 치환, 변경이 가능함은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진자에게 있어서 명백할 것이다.
따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의해 정해져야 할 것이다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1의 구조를 가지는 퀴닌 염산염(Quinine hydrochloride) 4 ~ 60 %(w/w)와 국소마취제로 리도카인을 1 ~ 2 %(w/w), 항산화제로 리보플라빈을 0.1 ~ 0.5 %(w/w), 조영제로 이오버솔(Ioversol) 0.01 ~ 0.2 %(w/w)와 생리 식염수를 전체 조성물의 나머지 성분으로 포함하여 100%(w/w)로 구성되는 현탁액 주사제를 가온하여 용액 상으로 암세포에 주사 또는 주입하는 것을 특징으로 하는 항암 치료를 위한 국소 투여용 현탁액 주사제 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112016110927977-pat00012
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    퀴닌 염산염(Quinine hydrochloride) 이 10∼50 %(w/w)인 것을 특징으로 하는 항암 치료를 위한 국소 투여용 현탁액 주사제 조성물.
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