CN1465348A - 复方消融合剂及其在用作制备治疗肿瘤药物上的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方消融合剂及其在用作制备治疗肿瘤药物上的应用，是在化学消融剂的基础上，将非离子型造影剂以及局麻药与化学消融剂混合制备成复方消融合剂。该复方消融合剂具有使肿瘤组织凝固坏死的功能，且疗效肯定、范围准确、CT显影，治疗范围易于控制，又能有效的防止治疗中的疼痛。可用于治疗任何实体肿瘤，包括原发性恶性肿瘤，转移性恶性肿瘤，甚至某些良性肿瘤如乳腺腺瘤以及用于破坏神经治疗癌性疼痛等。

Description

复方消融合剂及其在用作制备治疗肿瘤药物上的应用

技术领域

本发明涉及复方消融合剂的用途，特别是恶性肿瘤的化学消融剂与非离子型造影剂以及局麻药复合而成的复方消融合剂及其在用作制备治疗肿瘤药物的应用。

背景技术

肿瘤，特别是恶性肿瘤以手术切除为主。近二十年来已开发出一些非手术局部治疗恶性肿瘤的方法，如化学方法和物理方法，其目的都是使肿瘤坏死而尽量减少损伤正常组织。其中物理方法如X刀是利用放射线定位照射肿瘤；超声聚焦刀是利用超声波加热毁灭肿瘤；微波、射频等利用热凝固肿瘤；氩氦刀是利用氩氦气冷冻及加热凝固肿瘤。这些方法经引导定位后，能够较准确的凝固杀伤肿瘤组织，但缺点是设备昂贵、费用高；有的方法采用多针技术或多点组合效应，产生“盲区”残留问题；有的方法不能形成球体凝固坏死区，与肿瘤一般呈球形生长不一致，因此治疗的范围受限、凝固不完全，从而肿瘤容易复发。

化学方法这里指的是局部注射作为消融剂的化学药物，促使肿瘤凝固坏死，达到非手术消融肿瘤的目的，具有方法简便，价格低廉的优点，如注射化疗药物、注射无水乙醇、注射冰醋酸等。

局部注射化疗药物疗效较差，临床应用的不多。注射无水乙醇凝固治疗肝癌作为一种成熟的方法，已经广泛临床应用，无水乙醇治疗肝癌，其疗效优于化疗药物，但凝固范围较小、疗效不稳定，注射剂量较大容易造成乙醇中毒。Ohnishi K等人在Radiology(1994年193：747～752)中发表的Small hepatocellular carcinoma：treatment with US-guided intertumoral injection of acetic acid中，首次公开了采用50％的冰醋酸消融肿瘤的方法。冰醋酸虽疗效为乙醇的3倍，但界限欠清楚，凝固坏死区不能形成球体，既难以得到最佳疗效，又容易损伤周围正常组织，特别是使用中有严重的刺激性气味，未能广泛临床应用。因此急需开发疗效肯定、凝固范围准确、凝固范围呈球体，凝固范围易于控制，使用方便，价格低廉，对人体无不良反应的肿瘤化学消融剂。本发明的申请者，在体外培养癌细胞的试验中发现胃液具有破坏癌细胞的作用，进而发现主要是由盐酸的作用而产生。

发明内容

本发明的目的在于提供一种复方消融合剂，该复方消融合剂将癌症治疗药物与非离子型造影剂以及局麻药复合，可以用于CT引导下进行的肿瘤消融治疗，具有定位效果好、药物分布明确、界限明确、减少疼痛的作用，是一种能够实现对癌症有效监控下治疗的新药物。

本发明的另一目的在于提供一种复方消融合剂在制备治疗肿瘤药物的应用。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种复方消融合剂，至少包括5-90wt％的化学消融剂，5wt％-50wt％的非离子型造影剂，其中化学消融剂为盐酸、无水乙醇或冰醋酸的一种。

优选至少包括1-60wt％的消融剂，5wt％-40wt％的非离子型造影剂。

当所用化学消融剂为盐酸时，其含量为5-25wt％。

优选地，本发明的复方消融合剂，包括18wt％的盐酸，10wt％的非离子型造影剂，其余为水。

本发明的复方消融合剂，还包括5-45％的局麻药，必要时，加无菌注射用水至100％。

优选地，本发明的复方消融合剂包括18wt％的盐酸；5wt％-45wt％的非离子型造影剂，5-45wt％的局麻药；必要时，加无菌注射用水至100％。

更优选地，本发明的本发明的复方消融合剂包括18wt％的盐酸；10wt％的非离子型造影剂，40wt％的局麻药。

上述各种方案中，当总量不足100％时，其余为水。

其中盐酸为市售分析纯度的盐酸，分子量36.46，氯化氢含量为36-38wt％的无色无味水溶液，易溶于水。

造影剂为市售非离子型造影剂，分子量优选300，包括各制造商生产的，如碘普罗胺、碘海醇、碘曲仑、碘帕醇、碘佛醇(商品名分别为优维显、欧乃派克、伊索显、碘必乐、安射力)等。局麻药包括各制造商生产的利多卡因、普鲁卡因等。

本发明的复方消融合剂用量为：0.5-8ml。

本发明的发明人将癌细胞与胃液体外培养发现，胃液具有破坏癌细胞的作用，进一步证实主要是胃酸的作用。盐酸具有明确的组织脱水和蛋白变性的作用，因此，盐酸可以杀死癌细胞，有可能作为化学消融剂用于凝固肿瘤。又由于盐酸是人体胃液的主要组成成分，本发明采用将其缓慢注射到肿瘤组织内，使之逐渐渗透、凝固组织，破坏肿瘤，因此凝固动物及人的肿瘤组织一般不会发生毒性反应。此外，由于正常组织内大血管较多，注射液容易被分流，而肿瘤组织中微血管居多，在缓慢匀速注射下，盐酸能够均匀分布于病变部位，因此，能够很好地凝固肿瘤组织。具体见中国专利申请01144650.1

CT监控虽然可以控制药物的注射量，但由于范围不够明确，仍然可能因过量对人体产生毒、副作用甚至伤害，为了更加有效控制治疗药物的剂量，本专利的发明人在反复探索并进行了大量体内外实验的基础上，确认盐酸用于制备治疗肿瘤药物，可以达到原位灭活及治疗肿瘤的目的。同时发明人进一步发现，将一定浓度的盐酸与非离子型造影剂混合制成复方消融合剂，通过CT扫描可以显影，准确地观察到药液的分布，可以使CT引导下盐酸进行的肿瘤消融治疗的化学治疗范围更加明确，治疗过程中可以更好地控制药物的用量，对CT引导下盐酸进行的肿瘤消融治疗起到较好的监控作用。加用适量的局麻药，可以防止或减轻治疗中的疼痛。将非离子型造影剂、局麻药与盐酸混合制成合剂，对于监视治疗过程、控制治疗剂量、降低副作用、减轻疼痛起到了良好的作用。

局部注射无水乙醇和50％的冰醋酸作为消融剂治疗癌症时，存在界限欠清楚，凝固坏死区不能形成球体，难以得到最佳疗效的缺点，而采用本发明的复方消融合剂，可以克服上述缺陷，通过CT扫描可以显影，准确的观察到药液的分布，减少毒副作用的发生。

使用时，将本发明的复方消融合剂缓慢注射到肿瘤组织内，使肿瘤组织凝固、坏死，一段时间后凝固坏死被机体吸收，达到治疗肿瘤的目的。

使用时，在CT的引导下，将穿刺针穿刺至肝组织中央，接通自动微量注射泵，将本发明的用作制备治疗肿瘤药物应用的复方消融合剂缓慢注射到肿瘤组织内，通过CT扫描监视整个注射的全过程，可见显影的药物缓慢的进入肿瘤组织内。注射的剂量与范围(直径)的关系，可以由以下的公式计算：注射剂量(ml)＝4/3×π×r³，其中，r为实际注射的复方消融合剂在CT上显示的半径。复方消融合剂中的盐酸使肿瘤组织凝固、坏死，24小时后，凝固坏死的范围(体积)比注射即刻的实际量增加15倍。复方消融合剂中的醋酸使肿瘤组织凝固、坏死，24小时后，凝固坏死的范围(体积)比注射即刻增加3倍。复方消融合剂中的无水乙醇使肿瘤组织凝固、坏死，凝固坏死的范围(体积)比注射剂量接近。坏死组织经过一段时间后被机体吸收，达到治疗肿瘤的目的。造影剂可以显示注射药物的剂量，避免过量盐酸对组织及机体的副作用及破坏，局麻药可以防止治疗中的疼痛。

其制备方法为：无菌条件下，将盐酸、非离子型造影剂、局麻药按照前述的比例混合制成一个合剂。分别装入药瓶中备用；根据肿瘤的大小确定注射量，计算公式为：注射剂量(ml)＝[4/3×π×(r+0.5)³]/15其中，r为肿瘤的半径。+0.5是为了扩大治疗范围，防止肿瘤残存。

本发明通过复方消融合剂凝固离体、活体猪肝、人肝癌的病理学实验，证明复方消融合剂具有凝固组织及肿瘤的作用、注射的药物通过CT扫描可以显影，测量范围；注射过程中患者无疼痛。本发明还通过复方消融合剂凝固猪肝的毒性的观察，证明向肿瘤组织内缓慢注射复方消融合剂是安全的。

对于直径小于3cm的肿瘤，注射18wt％的盐酸2ml即可以1次治愈肿瘤。

化学消融剂，特别是盐酸对癌组织灭活的作用机理，与化学烧伤中强酸的作用机理相同，主要是蛋白变性和组织脱水。配合10％的非离子型显影剂，可以在CT下准确的观察到药液的分布。配合40％的局麻药是为了减少治疗中的疼痛。

通过实验证明将三种药物按比例混合，药物之间不发生化学反应，安全有效。使组织凝固坏死。

为了更好地理解本发明的实质，下面结合具体实施例或实验例详细描述本发明用盐酸凝固正常及肿瘤组织的病理学实验结果，以说明其作为治疗肿瘤药物的新用途。

具体实施方式

下面是本发明的详细描述，下面的描述都是用于理解本发明，而不是限制本发明。

其中优维显、伊索显为先灵(广州)药业有限公司；欧乃派克为上海奈科明制药有限公司产品。局麻药利多卡因、普鲁卡因，无水乙醇、冰醋酸或盐酸为市售分析纯度产品。

                             实施例1

无菌条件下，将分析纯盐酸10ml(18wt％)、优维显2ml(10wt％)、利多卡因8ml(40wt％)，装入药瓶中备用。

                             实施例2

无菌条件下，将分析纯盐酸10ml(18wt％)、伊索显2ml(10wt％)、利多卡因8ml(40wt％)，装入药瓶中备用。

                             实施例3

无菌条件下，将分析纯盐酸10ml(18wt％)、欧乃派克2ml(10wt％)、利多卡因8ml(40wt％)，装入药瓶中备用。

                             实施例4

无菌条件下，将分析纯盐酸10ml(18wt％)、欧乃派克2ml(10wt％)、普鲁卡因8ml(40wt％)，装入药瓶中备用。

                             实施例5

无菌条件下，将无水乙醇18ml(90wt％)、碘普罗胺2ml(10wt％)，装入药瓶中备用。

                             实施例6

无菌条件下，将分析纯冰醋酸10ml(50wt％)、碘普罗胺2ml(10wt％)，利多卡因8ml(40wt％)，装入药瓶中备用。

                             实施例7

无菌条件下，将5wt％的分析纯盐酸；5％的欧乃派加无菌水至100％，装入药瓶中备用。

                             实施例8

无菌条件下，将分析纯盐酸25wt％、优维显20wt％、利多卡因20wt％。装入药瓶中备用。

                             实施例9

无菌条件下，将分析纯盐酸10wt％、优维显46wt％、利多卡因30wt％。装入药瓶中备用。

                             实施例10

无菌条件下，将70％无水乙醇；5wt％的碘普罗胺，5wt％的利多卡，装入药瓶中备用。

上述各实施例中，当总量不足100％时，其余为水。

                                实验例

1.复方消融合剂凝固离体猪肝的病理学实验

市售新鲜猪肝36个，分为12组，每组3个。将21G穿刺针穿刺至肝组织中央，接通自动微量注射泵，以0.3ml/分钟的速度，分别向猪肝内缓慢注入A、B、C、D、E和F药液各1ml，每种药液得组成见表1所示。观察大体标本、行CT断层扫描，并测定平均凝固直径。即刻效果：暗红色肝组织中，以注射点为中心，形成块状灰白色凝固坏死区域，  坏死区域与正常肝组织界限明确，但形状基本为球形。CT扫描示注射的最大断面为白色显影、类圆形。24小时后，CT扫描最大断面与注射后即刻类似，断面显示凝固坏死区域变得较为规则，形成类球形。各组注射液的组成、即刻和24小时后猪肝的平均凝固坏死区域的直径，CT的结果等参见表1。

          表1，不同配方的复方消融合剂1ml对肝组织的凝固效应

组别	配方(ml)	CT显影直径(cm)	凝固直径(cm)
				盐酸     显影剂   局麻药   注射(wt％)   (wt％)   (wt％)   用水	即刻    24小时后	即刻    24小时后
	ABCDEF	(10ml)   -        -        10(18％)10ml     10ml     -(18％)   (50％)10ml     5ml      5ml(18％)   (25％)   (25％)10ml     4ml      6ml(18％)   (20％)   (30％)10ml     2ml      8ml(18％)   (10％)   (40％)10ml     1ml      9ml(18％)    (5％)   (45％)	-       -1.24    1.241.3     1.31.25    1.251.2     1.20.78    0.78				1.25    2.91.25    2.81.29    3.01.30    3.01.25    3.00.8     2.9

表中每栏中，上面的为体积数(ml)，下面为在复方消融剂中的百分比浓度。

2.复方消融合剂凝固活体猪肝的病理学实验

家猪10头，雌雄兼有，平均体重70千克，圈养。选择肝脏位置，剃毛、消毒后，在B超的引导下，经皮将穿刺针穿刺至肝脏，接通自动微量注射泵，以0.3ml/分向肝脏内缓慢注入E消融液1ml。注射后即刻B超显示凝固部位为直径1.5cm的圆形高回声区域，CT示1.3cm的高密度圆形强化区。48小时后CT示高密度圆形强化区消失，变为直径约3.0cm的低密度区。解剖动物，取肝脏，凝固坏死为球形，直径3.2cm。取包含正常与凝固坏死区的肝脏组织，常规福尔马林固定，石腊切片，显微镜观察组织病理学变化，显微镜下分两层结构：位于中央的坏死区和其周围的反应区。坏死区面积占据绝大部分，细胞结构完全消失，被均匀一致的粉红色坏死所代替，其间可见少量的淋巴细胞、中性粒细胞浸润。反应区为坏死区与正常组织之间较薄的反应带，以纤维组织增生为主。

3.复方消融合剂对猪的毒性

选圈养家猪3头，将E消融液1ml缓慢注射给猪的肝脏。一周后解剖动物，未出现死亡及毒性。

4.复方消融合剂凝固肝癌的临床应用

选择原发性肝癌2例，肿瘤的直径分别为2.8cm和3.5cm。在CT定位后，CT引导下，行经皮肿瘤穿刺，确认21G穿刺针命中肿瘤中心后，接通自动微量注射泵，以0.2ml/分的速度，分别向肿瘤内缓慢注射E消融液2.5ml和3.0ml，同时，以5wt％的碳酸氢钠注射液快速静脉点滴，用于碱化血液。治疗中患者仅述治疗部位胀感，无疼痛。治疗中CT示：随着逐渐注射复方消融合剂，以治疗部位为中心药物逐渐逐渐扩展，治疗结束时2例患者的病灶内分别出现直径为1.7cm和1.8cm的高密度圆形治疗区。48小时后复查CT，高密度圆形显影消失，被分别为2.8×3.0cm和3.4×3.5cm的类圆形的密度所取代，该区域强化CT时为无血管区。1周后凝固坏死区域彩色B超显示肿瘤变为高回声、无血流区。两例患者无痛苦和毒性表现、血液pH值、血常规及肝肾功能检测均在正常范围。针吸细胞学为坏死组织。

通过以上的描述，可以得出本发明的优点在于：

(1)本发明在治疗癌症的化学消融剂的基础上，配合显影剂、局麻药，不仅可

   以使肿瘤凝固坏死，还能够监控治疗的过程，防止疼痛。开拓了一个新的

   应用领域。

(2)本发明中复方消融合剂局部注射对人体不会产生不良反应和毒性，药理作

   用强，预示着很好的药用前景。

(3)本发明的物质原料来源丰富、价廉、制备工艺简单，为局部注射剂型，使

   用方便。

(4)本发明的物质配制成的药物具有使肿瘤组织凝固坏死，且疗效肯定、凝固

   范围准确、凝固范围呈球形，凝固范围易于控制，CT下扫描明确的治疗

   剂量，防治疼痛。

Claims (8)

1.一种复方消融合剂，至少包括5-90wt％的化学消融剂，5wt％-50wt％的非离子型造影剂，其中化学消融剂为盐酸、无水乙醇或冰醋酸的一种。

2.根据权利要求1所述的复方消融合剂，包括18wt％的化学消融剂；5wt％-50wt％的非离子型造影剂。

3.根据权利要求2所述的复方消融合剂，还包括5-45％的局麻药，加无菌注射用水至100％。

4.根据权利要求2所述的复方消融合剂，组成为18wt％的盐酸；10wt％的非离子型造影剂，40wt％的局麻药。

5.根据权利要求1-4任何一项所述的复方消融合剂，所述的消融剂为盐酸。

6.根据权利要求1、2或4所述的复方消融合剂，所述非离子型造影剂选自碘普罗胺、碘海醇、碘曲仑、碘帕醇、碘佛醇的一种。

7.根据权利要求1或3所述的复方消融合剂，所述局麻药选自利多卡因、普鲁卡因的一种。

8.权利要求1-7任何一项所述的复方消融合剂在制备治疗肿瘤药物上的应用。