CN114053441A - 含纳米硅的放射性栓塞微球及其制备方法、组合物和用途 - Google Patents

含纳米硅的放射性栓塞微球及其制备方法、组合物和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于放射性微球技术领域，涉及含纳米硅的放射性栓塞微球及其制备方法、组合物和用途。所述的放射性栓塞微球包含载体基质、含放射性核素的单质或化合物、产氢材料纳米硅，所述的含放射性核素的单质或化合物和所述的纳米硅沉淀固化于所述的载体基质内。本发明的含纳米硅的放射性栓塞微球及其组合物，能够在用于肿瘤治疗时，在提高或保证疗效的基础上减少对靶标外的正常细胞的损害。

Description

含纳米硅的放射性栓塞微球及其制备方法、组合物和用途
技术领域
本发明属于放射性微球技术领域，涉及含纳米硅的放射性栓塞微球及其制备方法、组合物和用途。
背景技术
肝癌是来源于肝细胞和肝胆管细胞的恶性肿瘤，分为原发性和继发性两大类，是我国常见的恶性肿瘤。早期肝癌症状无特异性，中晚期肝癌的症状则较多，常见的临床表现有：肝区疼痛、腹胀、纳差、乏力、消瘦、进行性肝大或上腹部包块等；部分患者有低热、黄疸、腹泻、上消化道出血等。肝癌一旦发现，需要积极治疗，以挽救生命。
肝脏具有双重血供，正常肝组织血供25％-30％来自肝动脉，70％-75％来自门静脉，血氧供应各占50％；而肝部肿瘤的血供95％-99％来自肝动脉。栓塞肝动脉后，肝癌血供量减少90％，正常肝的血流量仅减少30％-40％。因此，可通过肝癌肝动脉灌注内照射栓塞治疗方法对肝癌进行治疗。
肝癌治疗的体内应用放射性药物可追溯到20世纪20年代左右，放射性治疗药物主要是利用核素发出的放射性射线，抑制和破坏局部病变组织，对周围正常组织损伤较少。临床上常用的核素有198Au、211At、131I、32P、109Pd、197Pt、186Re、35S、90Sr、90Y等。放射性栓塞微球可选择性的在肝癌组织供血的肝动脉滞留，其所携带的核素释放放射性射线引起周围肿瘤细胞的死亡，而对距离微球较远的正常肝细胞损害较少。目前在临床上已经有两种放射性微球被投入使用，分别是由加拿大NORDION开发的
Figure BDA0003294836340000011
以及澳大利亚SirtexMedical开发的
Figure BDA0003294836340000012
两种放射性微球虽然物理性质和生产方式不同，但都是通过利用放射性核素90Y释放出的β射线发挥治疗作用。
虽然放射性栓塞微球对正常细胞损害较少，但仍是具有一定的损伤的。电离辐射除直接作用损伤外，可使生物体内的水分子发生反应，生成各种有活性的自由基，从而引起损伤效应，其中60％-70％的损伤效应是由羟自由基引起的。
在上世纪80年代，有研究证明在溶液中的氢气可与羟自由基直接反应，但这并没有引起重视。2007年，有研究证明，动物吸入2％的氢气就可显著改善脑缺血再灌注伤，这一研究才引起了生物领域和医学领域的广泛关注。但至今为止，并未有将氢气与放射性微球结合，用于肝癌或其他实体肿瘤的治疗。
发明内容
本发明的首要目的是提供一种含纳米硅的放射性栓塞微球，以能够在用于肿瘤治疗时，在提高或保证疗效的基础上减少对靶标外的正常细胞的损害。
为实现此目的，在基础的实施方案中，本发明提供一种含纳米硅的放射性栓塞微球，所述的放射性栓塞微球包含载体基质、含放射性核素的单质或化合物、产氢材料纳米硅，所述的含放射性核素的单质或化合物和所述的纳米硅沉淀固化于所述的载体基质内。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种含纳米硅的放射性栓塞微球，其中所述的放射性栓塞微球包含13-90wt％的所述的载体基质，8-85wt％的所述的含放射性核素的单质或化合物，2-50wt％的所述的纳米硅。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种含纳米硅的放射性栓塞微球，其中所述的载体基质为生物可降解的高分子材料，选自聚丙交酯、乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或多种。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种含纳米硅的放射性栓塞微球，其中所述的放射性核素选自90Y、166Ho、177Lu中的一种或多种。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种含纳米硅的放射性栓塞微球，其中所述的含放射性核素的单质或化合物为放射性核素的无机盐或氧化物。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种含纳米硅的放射性栓塞微球，其中所述的放射性栓塞微球的平均粒径为10-100μm。
本发明的第二个目的是提供一种如上所述的放射性栓塞微球的制备方法，以能够更好的制备如上所述的放射性栓塞微球，制得放射性栓塞微球能够在用于肿瘤治疗时，在提高或保证疗效的基础上减少对靶标外的正常细胞的损害。
为实现此目的，在基础的实施方案中，本发明提供一种如上所述的放射性栓塞微球的制备方法，所述的制备方法是将所述的含放射性核素的单质或化合物制成纳米颗粒后和所述的纳米硅混合均匀，再将混合物与所述的载体基质制成所述的放射性栓塞微球。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种如上所述的放射性栓塞微球的制备方法，其中通过乳液蒸发法将混合物与所述的载体基质制成所述的放射性栓塞微球。
本发明的第三个目的是提供一种药物组合物，以能够在用于肿瘤治疗时，在提高或保证疗效的基础上减少对靶标外的正常细胞的损害。
为实现此目的，在基础的实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物包含治疗有效量的如上所述的放射性栓塞微球和适宜量的可药用载体。
本发明的第四个目的是提供一种如上所述的放射性栓塞微球或如上所述的药物组合物用于制备治疗癌症的药物的用途，以能够在用于肿瘤治疗时，在提高或保证疗效的基础上减少对靶标外的正常细胞的损害。
为实现此目的，在基础的实施方案中，本发明提供一种如上所述的放射性栓塞微球或如上所述的药物组合物用于制备治疗癌症的药物的用途。
本发明的有益效果在于，本发明的含纳米硅的放射性栓塞微球及其组合物，能够在用于肿瘤治疗时，在提高或保证疗效的基础上减少对靶标外的正常细胞的损害。
本发明的含纳米硅的放射性栓塞微球制备方法简单，进入人体后，可通过纳米硅溶于水提供氢气，对辐射损伤细胞有保护作用，可以减轻放射性治疗药物的副作用。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作出进一步的说明。
下述实施例1-5中，放射性栓塞微球的制备方法为：
(1)将放射性核素90Y的磷酸盐制成纳米颗粒：常温下，将2.8mmol的氯化钇和2.8mmol的磷酸溶解于100ml的蒸馏水中，混合搅拌后，将50ml的56mmol的氢氧化钠溶液加入到混合液中，继续搅拌直到混合液形成不透明的悬浮液，将悬浮液离心分离，得到白色沉淀，然后洗涤沉淀，真空干燥后得到磷酸钇纳米颗粒。
(2)将8-85wt％的磷酸钇纳米颗粒和2-50wt％的纳米硅[制备方法参见：Erogbogbo F,Lin T,Tucciarone PM,et al.On-demand hydrogen generation usingnanosilicon:splitting water without light,heat,or electricity.Nano Lett.2013；13(2):451-6.]混合均匀，将混合物与13-90wt％的载体基质通过乳液蒸发法制成平均粒径为10-100μm的放射性栓塞微球。
乳液蒸发法为：将磷酸钇纳米颗粒、纳米硅以及载体基质分散在有机溶剂中，通过搅拌、超声乳化、微流体乳化法等在含有表面活性剂的水溶液中制备成微滴，最后搅拌乳浊液使有机溶剂蒸发，得到放射性栓塞微球。其中，表面活性剂为棕榈酸、聚乙烯醇或二棕榈酰磷脂甘油中的一种。
以磷酸钇纳米颗粒为8wt％，纳米硅为2wt％，载体基质为90wt％为例。将0.8g磷酸钇纳米颗粒和0.2g纳米硅混合分散到50ml的0.5％w/v棕榈酸的氯仿溶液中，超声分散1h，然后在得到的悬浮液中加入9g聚丙交酯，继续搅拌10min，得到乳浊液，再在乳浊液中加入200ml的2％w/v的聚乙烯醇水溶液，再继续搅拌24h，得到放射性栓塞微球。
实施例1：含纳米硅的放射性栓塞微球的制备(一)
将8wt％的放射性核素90Y的磷酸盐制成纳米颗粒，然后和2wt％的纳米硅混合均匀，将混合物与90wt％的载体基质聚丙交酯通过乳液蒸发法制成平均粒径为10-100μm的放射性栓塞微球。
实施例2：含纳米硅的放射性栓塞微球的制备(二)
将85wt％的放射性核素90Y的磷酸盐制成纳米颗粒，然后和2wt％的纳米硅混合均匀，将混合物与13wt％的载体基质聚丙交酯通过乳液蒸发法制成平均粒径为10-100μm的放射性栓塞微球。
实施例3：含纳米硅的放射性栓塞微球的制备(三)
将8wt％的放射性核素90Y的磷酸盐制成纳米颗粒，然后和50wt％的纳米硅混合均匀，将混合物与42wt％的载体基质聚丙交酯通过乳液蒸发法制成平均粒径为10-100μm的放射性栓塞微球。
实施例4：含纳米硅的放射性栓塞微球的制备(四)
将37wt％的放射性核素90Y的磷酸盐制成纳米颗粒，然后和50wt％的纳米硅混合均匀，将混合物与13wt％的载体基质聚丙交酯通过乳液蒸发法制成平均粒径为10-100μm的放射性栓塞微球。
实施例5：含纳米硅的放射性栓塞微球的制备(五)
将40wt％的放射性核素90Y的磷酸盐制成纳米颗粒，然后和25wt％的纳米硅混合均匀，将混合物与35wt％的载体基质聚丙交酯通过乳液蒸发法制成平均粒径为10-100μm的放射性栓塞微球。
实施例6：实施例1制备的放射性栓塞微球的药效试验
将实施例1制备的放射性栓塞微球分别用于肝癌治疗，方法与结果如下：
购买3只VX2荷瘤兔，处死后，立即将肿瘤剥离，除去肿瘤周围组织，用生理盐水反复冲洗，将肿瘤坏死组织冲掉，取靠近肿瘤中心鱼肉样组织，剪成约1mm3大小碎块，再用生理盐水冲洗血块及坏死组织，置于4℃生理盐水中备用。将30只新西兰大白兔行经耳缘静脉戊巴比妥钠麻醉、固定、腹部常规备皮及消毒，腹部正中稍偏左开腹，轻压上腹部暴露肝左叶，用棉签与纱布配合将肝左叶完整拉出，将制备的1mm3大小瘤块混合液填装入1ml注射器中，用18G穿刺针呈30°斜穿刺入肝左叶约1.5～2.0cm，回抽未见血液及胆汁回流，注射瘤块混合液0.3ml/只，压迫止血约3min，明胶海绵填塞穿刺点，按腹膜、肌肉、皮肤逐层缝合切口，于腹膜和皮肤伤口处涂抹盐酸经霉素眼膏，制备VX2荷瘤兔动物模型。接种瘤块后10天后，进行CT扫描，记录肿瘤大小。按肿瘤体积对动物进行随机分组(模型组、阳性药组、治疗组，每组10只)。
动物给药：
模型组：术前对动物进行麻醉(2.5％戊巴比妥钠，30mg/kg)。将动物腹股沟剃毛，剪开腹股沟皮肤，钝性分离股动脉；直视下穿刺股动脉，并置入5F动脉鞘，以医用可吸收缝线固定股动脉及动脉鞘。在数字显影机引导下，将1.8F微导管选择性插入兔肝总动脉，经微导管缓慢注入生理盐水。完毕后，拔出微导管及动脉鞘，结扎股动脉穿刺处上方，逐层缝合肌肉及皮肤。
阳性药组：每只通过静脉滴注给予盐酸表柔比星，剂量为2.5mg/kg。
治疗组：每只通过手术介入给予放射性栓塞微球，剂量为100MBq/kg，介入方法同模型组。
给药2周后，剖杀动物，剥离肿瘤，称重。计算肿瘤生长抑制率，肿瘤生长抑制率＝(模型组动物平均瘤重-阳性药组/治疗组动物平均瘤重)/模型组动物平均瘤重*100％。
结果如表1所示，表明给药组动物平均瘤重远小于模型组，肿瘤生长抑制率为85.3％，高于60％(一般认为生长抑制率>60％即有效)。
表1肿瘤生长抑制率(n＝10)
组别 肿瘤重量(g) 肿瘤生长抑制率(％)
模型组 62.25±17.46 /
阳性药组 11.45±8.39** 81.6
给药组 9.12±5.33** 85.3
注：**与模型组比较，P<0.01。
上述实施例只是对本发明的举例说明，本发明也可以以其它的特定方式或其它的特定形式实施，而不偏离本发明的要旨或本质特征。因此，描述的实施方式从任何方面来看均应视为说明性而非限定性的。本发明的范围应由附加的权利要求说明，任何与权利要求的意图和范围等效的变化也应包含在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种含纳米硅的放射性栓塞微球，其特征在于：所述的放射性栓塞微球包含载体基质、含放射性核素的单质或化合物、产氢材料纳米硅，所述的含放射性核素的单质或化合物和所述的纳米硅沉淀固化于所述的载体基质内。
2.根据权利要求1所述的放射性栓塞微球，其特征在于：所述的放射性栓塞微球包含13-90wt％的所述的载体基质，8-85wt％的所述的含放射性核素的单质或化合物，2-50wt％的所述的纳米硅。
3.根据权利要求1所述的放射性栓塞微球，其特征在于：所述的载体基质为生物可降解的高分子材料，选自聚丙交酯、乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的放射性栓塞微球，其特征在于：所述的放射性核素选自90Y、166Ho、177Lu中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的放射性栓塞微球，其特征在于：所述的含放射性核素的单质或化合物为放射性核素的无机盐或氧化物。
6.根据权利要求1-5之一所述的放射性栓塞微球，其特征在于：所述的放射性栓塞微球的平均粒径为10-100μm。
7.一种根据权利要求1-6之一所述的放射性栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述的制备方法是将所述的含放射性核素的单质或化合物制成纳米颗粒后和所述的纳米硅混合均匀，再将混合物与所述的载体基质制成所述的放射性栓塞微球。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：通过乳液蒸发法将混合物与所述的载体基质制成所述的放射性栓塞微球。
9.一种药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1-6之一所述的放射性栓塞微球和适宜量的可药用载体。
10.根据权利要求1-6之一所述的放射性栓塞微球或根据权利要求9所述的药物组合物用于制备治疗癌症的药物的用途。
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