CN112957368A - 一种司维拉姆的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及属于医药技术领域,具体涉及一种司维拉姆的新用途,以司维拉姆作为活性成分,将司维拉姆制成司维拉姆注射液,并结合“经导管动脉栓塞术”,用于治疗肝癌。本发明将司维拉姆球磨后的颗粒作为肿瘤供血动脉栓塞剂,而非传统的碘油或者高分子基的载药微球,这样不仅阻断肿瘤供养,也造成了肿瘤环境中无机磷的剥夺,从而导致肿瘤完全坏死,没有发现残存的活性肿瘤组织,可以用于治疗肝癌。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种司维拉姆的新用途。
背景技术
司维拉姆一般包括盐酸司维拉姆和碳酸司维拉姆,其活性成分相同。以盐酸司维拉姆为例,其化学名称为2-丙烯基-1-胺基-2-氯甲基环氧乙烷(1:1),单体分子式为C6H12ClNO,分子量为149.619。碳酸司维拉姆是用碳酸氢根离子取代氯离子以减少口服后可能引起的电解质紊乱,二者的理化性质和磷酸结合特性没有差异,因此本发明所指的司维拉姆既包括盐酸司维拉姆也包括碳酸司维拉姆。二者结构式如下所示。
式一为盐酸司维拉姆;式二为碳酸司维拉姆。结构式中a,b=伯胺基的数目,a+b=9;c=交联基团的数目,c=1;n=质子化胺的分数,n=0.4;m=聚合度。
司维拉姆是一线临床用药,用于控制正在接受透析治疗的慢性肾脏病成人患者的高磷血症。口服后在肠胃中与无机磷结合,减少无机磷吸收,从而降低血浆中无机磷含量。在较宽的酸度范围内均可实现高效吸收。作为目前被临床批准的唯一不含金属离子的磷酸结合剂,司维拉姆是一种不被身体吸收的阳离子聚合物磷酸盐结合剂。司维拉姆是亲水的,但不溶解于水,可以高度分散在水中。16名健康志愿者在口服碳-14取代的司维拉姆后发现司维拉姆没有被肠胃吸收进入循环系统。司维拉姆的胺在生理pH下几乎完全质子化,可以与磷酸和胆汁酸通过离子和氢键作用。由于磷酸盐含有4个能够与司维拉姆键合的原子氧,因此很容易被吸附。磷酸盐的二价阴离子特性(在生理酸度下,游离无机磷主要以HPO42-存在)使其能够与司维拉姆上的两个阳离子位点相互作用同时允许优先结合单阴离子例如胃肠道中高浓度的碳酸氢盐和氯化物。司维拉姆也结合聚阴离子-胆汁酸并增加胆汁酸的粪便排泄降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。体内主要结合部位在近端小肠。司维拉姆原料药对无机磷的吸附量在5.5mmol/g左右。目前除了作为磷酸结合剂治疗高磷酸血症,司维拉姆未见有其他适应症的报导或批准用药。
肝癌是最常见的恶性肿瘤之一,我国是肝癌大国,占据全球肝癌发病率的一半,肝癌也是是第四位常见恶性肿瘤及第二位肿瘤致死病因。对于中期肝癌,经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是指南推荐最为常见的治疗手段之一,对于Ⅱb、Ⅲa期肝癌,TACE是首选的治疗手段,对于晚期的肝癌患者行TACE手术也可以起到降期的作用,为手术切除创造条件。TACE是将化疗药物与碘化油混合成的乳剂通过肿瘤供血动脉灌注到肿瘤中阻断肿瘤的血供从而引起肿瘤缺血性坏死,同时这些细胞毒性类的化疗药物如阿霉素、表阿霉素/柔红霉素、伊利替康等也可以抑制肿瘤生长,临床上通常再注射聚乙烯醇小球提高栓塞的效果。然而在此过程中化疗药物作为肝细胞癌TACE术中的一部分,其药效尚存争议。研究表明在临床上肝癌的治疗中,TACE并没有明显优于经导管动脉栓塞术(Transcatheter arterial embolization,TAE),包括病人短期生存率、客观缓解率以及副作用等方面。从药物动力学的角度看,化疗药物在栓塞后很快被冲刷穿过肿瘤间质和血管回到循环系统中,在瘤内保留时间短的同时也造成了较大的系统毒性。
发明内容
本发明的目的是提供一种司维拉姆的新用途,即利用司维拉姆栓塞的介入技术治疗肝癌。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案是:
本发明提供了一种司维拉姆的新用途,所述新用途是指以司维拉姆作为活性成分用于制备治疗肝癌的药物制剂。
进一步地,所述药物制剂为注射液剂型,将司维拉姆制成司维拉姆注射液,并结合“经导管动脉栓塞术”,用于治疗肝癌。
进一步地,所述司维拉姆注射液是将司维拉姆球磨至尺寸为0.3-7微米的司维拉姆微球,然后分散在注射液中而制成的;所述注射液为等渗或等张调节剂。
进一步地,所述司维拉姆注射液中司维拉姆的浓度为5毫克每毫升。
进一步地,所述注射液为5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液。
进一步地,所述司维拉姆注射液的使用剂量为0.1-10毫克司维拉姆,或者,按照肿瘤尺寸给药:1-2毫克司维拉姆每厘米肿瘤。
进一步地,所述司维拉姆注射液的使用剂量为0.5-5毫克司维拉姆。
进一步地,所述司维拉姆注射液的制备方法如下:
(1)取注射用水,加入氯化钠或葡萄糖溶解完全,加入盐酸或者碳酸司维拉姆原料药,与惰性球混合后放入反应釜;
(2)再用行星式球磨机以300r/min的速度下进行2h球磨;
(3)高温灭菌后定容定容,在无菌条件下灌装。
司维拉姆用于介入治疗肝癌的作用机制为:通过经导管动脉司维拉姆栓塞术(Transcatheter arterial Sevelamer embolization,简称TASE)通过肝动脉向肿瘤直接递送司维拉姆,堵塞肝动脉的同时有效降低瘤内无机磷浓度,从而抑制肿瘤生长和转移。无机磷剥夺与栓塞引起的肿瘤供养阻断相结合,达到了联合治疗的效果。需要提及的是阻断供养本身无法降低无机磷浓度,这已经被临床证实,无机磷在栓塞前后没有显著性变化。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
本发明将司维拉姆球磨后的颗粒作为肿瘤供血动脉栓塞剂,而非传统的碘油或者高分子基的载药微球,TASE技术不仅阻断肿瘤供养,也造成了肿瘤环境中无机磷的剥夺,从而导致肿瘤完全坏死,没有发现残存的活性肿瘤组织。而现有技术无法做到无机磷的剥夺,活性肿瘤残存率高,极易复发和转移,即使多次TACE手术后,五年生存率仍然不高(大约百分之二十)。本发明提出的TASE这一新的介入技术如果应用于临床介入治疗肝癌,有望延长患者的生存期,尤其是长期生存率。
附图说明
图1为司维拉姆微球的示意图,其中a为司维拉姆微球的电子显微镜照片,标尺为10微米;b为司维拉姆微球的尺寸分布图;c为司维拉姆微球分散在生理盐水液中的照片;
图2为TASE手术过程图,其中a为兔肝左内叶VX2肿瘤接种图;b为VX2肿瘤的B超(背景黑白图)和多普勒彩超影像图;彩色多普勒中颜色代表血流方向,红色:朝向探头,蓝色:背离探头;c为股动脉穿刺插管图,白箭头指向微导管,红箭头指向自制支撑管,黑箭头指向导管鞘;d为DSA引导下注射造影剂肿瘤染色图;e为司维拉姆微球栓塞后染色图;f为DynaCT肿瘤造影图,黄色箭头所指位置为肿瘤位置;
图3为TASE术后两周超声图,其中a为术后VX2肿瘤的B超(背景黑白图)和多普勒彩超影像图的迭加图;b为从耳缘静脉注射0.5mL超声造影剂(声诺维)后的即时成像超声图;c为注射120秒后的超声图;
图4为TASE术后两周的肿瘤病理照片;
图5为TASE术后两周的肝和肾的病理照片,其中a为肝,b为肾;
图6为碘油加聚乙烯醇微球栓塞介入治疗结果图。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明,但实施例并不对本发明做任何形式的限制。本发明所采用的原料,方法和设备均为本领域常规原料,方法和设备。
实施例1司维拉姆注射液的制备
浓度为5毫克每毫升的司维拉姆注射液的制备,具体步骤如下:
1)取注射用水1500mL,加入27克氯化钠或150克葡萄糖溶解完全,加入200克盐酸或者碳酸司维拉姆原料药,与惰性球(dd15mm:dd5mm:dd2mm:dd0.05mm=50g:50g:50g:50g)混合后放入反应釜。
2)在以QM-3SP4行星式球磨机(南京南大仪器有限公司)以300r/min的速度下进行2h球磨。
3)高温灭菌制成好的司维拉姆微球,加水定容3000mL。
4)在无菌条件下灌装,2mL每只,中硼安瓿,融封,共计1500只。
在扫描电镜观察,球磨后的司维拉姆微球尺寸在0.3-7微米之间,表面电位为14.9eV,带弱正电荷,在这两种生理盐水或葡萄糖注射液中分散性高,可以长期在室温下保存,结果如图1所示。
实施例2司维拉姆注射液对兔VX2肝癌模型的TASE手术过程
本实施例在兔VX2肝癌模型上开展TASE治疗的评价,兔VX2肝癌模型是少数建立在较大动物体内的肝脏富血供恶性肿瘤模型,肿瘤呈膨胀性和浸润性生长,与人类肝细胞癌的血供特点和影像学表现非常相似。兔VX2肿瘤是肝癌TACE研究较为理想的实验模型,对临床具有指导作用。
司维拉姆注射液对兔VX2肝癌模型的TASE手术过程,具体如下:
A.VX2肿瘤传代与保存:取以往研究后保存的冰冻兔VX2肿瘤细胞匀浆复苏后接种于健康新西兰大白兔右后肢外侧肌群,制作成荷瘤种兔。2周后以无菌技术将肿瘤完整取出,剔除坏死及纤维组织,取鱼肉样肿瘤组织中小部分进行病理学检查,证实为肿瘤组织后,切成约1mm3的小瘤块,其中部分小瘤块接种于健康兔右后肢外侧肌群以传代,部分肿瘤组织制作成匀浆后继续冰冻保存。其余小瘤块装入16G腰椎穿刺针内,以备建立兔VX2肝肿瘤模型用。
B.兔VX2肝肿瘤模型的建立:取健康新西兰大白兔,体重3.0-4.0公斤。常规外科切开腹腔,用无菌棉签将兔肝较大的左内叶轻柔挑出切口外,用无菌纱布保护并固定肝左内叶(图2a),然后将装有小瘤块的穿刺针在距离肝左内叶下缘约2cm外刺入肝脏约0.5cm,再用穿刺针配套针芯将小瘤块缓慢推出后拔针,针道压迫止血后回纳肝左内叶。逐层缝合。术后肌注青霉素80万单位,2-3周后行B超和彩色多普勒血流显像(color Doppler flowimaging,CDFI)评价肿块血流供应情况,以3%异戊巴比妥钠(1ml/Kg)耳缘静脉注射,待兔昏迷后取仰卧位固定于动物手术台,备皮消毒后铺无菌洞巾,常规超声观察肿瘤大小、形态、内部回声,有无存在囊变坏死区,典型图如图2b所示。
C.股动脉穿刺肝动脉插管方法:常规外科手术分离出右股动脉,穿丝线结扎远端,近端穿丝线备用。用眼科剪沿股动脉外侧壁剪一小口,将导丝没股动脉破口插入,成功后置入3~4F导管鞘,然后用自制支撑短管(同30ml注射器配套注射针剪短塑形而成)支撑1~2.6F微导管进入导管鞘(图2c)。再以介入操作技术将导管送达肿瘤所在肝左内叶肝动脉分支。
D.经动脉栓塞治疗:经股动脉穿刺肝动脉插管将1~2.6F微导管超选择插管至肿瘤供血动脉,然后向微导管中注射司维拉姆注射液,以注射液中的司维拉姆栓塞肿瘤供血动脉。司维拉姆剂量以不引起反流为限,根据调剂在0.5到5微克之间。
E.DSA引导下肿瘤供血动脉的栓塞过程,如图2d-e所示,TASE手术结束后将兔放回笼中饲养。两周后开展影像学和病理学评价。
实施例3术后活体水平上的治疗评价(影像学)
术后14天超声评估:以3%异戊巴比妥钠(1ml/Kg)耳缘静脉注射,待兔昏迷后取仰卧位固定于动物手术台,备皮消毒后铺无菌洞巾,常规超声观察肿瘤大小、形态、内部回声,有无存在囊变坏死区,彩色多普勒血流显像(color Doppler flow imaging,CDFI)评价肿块血流供应情况,超声造影(contrast-enhanced ultrasonography,CEUS)获得连续时间点对比肿瘤和正常肝组织的造影增强(在造影剂注射后120秒内)曲线以判断肿瘤影像学的坏死率。
结果如图3所示,可以看到,肿瘤区域位于近膈肌,边界显示欠清,内回声不均匀,CDFI显示肿瘤内未探及明显血流信号(a)。CEUS:肿瘤区域约251.8mm2,无明显造影剂进入,提示无明显残余活性区。如图3b、图3c所示,坏死率约100%,肿瘤区域没有观察到增强,瘤内没有血流信号,增强信号也显示全部坏死。
实施例4术后活体水平上的治疗评价(病理学)
TASE术后2周处死,完整取出肝脏,分离出肿瘤和正常肝组织(距离肿瘤1厘米以上)。福尔马林固定,常规石蜡包埋,切片厚度4微米,行常规H&E。坏死的检验在显微镜下观察。细胞核变化:坏死细胞在显微镜下可观察到核固缩、碎裂或者溶解了,苏木素染色变淡只能看到细胞核轮廓甚至已经没有细胞核结构;细胞质改变:细胞坏死时,胞浆内的核糖体逐渐减少,嗜碱性减弱,胞浆与酸性伊红的结合能力增强,伊红染色会相对变深;间质的改变:坏死的细胞和损伤的间质融合成一片模糊的颗粒状、无结构的红染物质。坏死细胞的膜通透性增高,致使细胞变形或肿大,细胞裂解要释放出内含物,常引起局部的炎症反应,大量的炎性细胞聚集。细胞大面积坏死时,在显微镜下看,没有原有的细胞形态以及结构组织。
结果如图4所示。TASE两周后肿瘤完全坏死,没有发现活性组织,与影像学结果高度一致。
实施例5术后毒性评价
TASE术后2周处死,完整取出没有种植VX2肝癌的另外一侧的肝组织,已经完整的肾组织。福尔马林固定,常规石蜡包埋,切片厚度4微米,行常规H&E。
结果如图5所示。可以看出没有明显的肝肾毒性。
实施例6惰性小球TAE对照试验
我们在开展司维拉姆微球作为TASE介入治疗的同时,也用常规的碘油加聚乙烯醇惰性微球作为栓塞剂,手术过程唯一不同之处在于使用碘油加聚乙烯醇微球代替司维拉姆微球,这也是目前临床栓塞术使用的栓塞剂。
如图6所示,手术前可见VX2肿瘤和栓塞成功以及Dyna CT可见肿瘤造影增强(白色箭头所指位置)。VX2肿瘤的B超(背景黑白图)和多普勒彩超影像图,可见显著的肿瘤边界,瘤内血供丰富。治疗两周后肿瘤周围仍然可见线状血流信号,表明肿瘤内仍然富血供。动态增强得出坏死率58%,病理结果为45%,基本一致。结果表明单纯的栓塞无法完全灭活肿瘤组织,仍然有部分肿瘤存活下来,未来可能继续进展,发生转移。
上述的实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式不受上述实施例的限制,其他的未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变均包含在本发明的范围之内。
Claims (8)
1.一种司维拉姆的新用途,其特征在于,所述新用途是指以司维拉姆作为活性成分用于制备治疗肝癌的药物制剂。
2.根据权利要求2所述的一种司维拉姆的新用途,其特征在于,所述药物制剂为注射液剂型,将司维拉姆制成司维拉姆注射液,并结合“经导管动脉栓塞术”,用于治疗肝癌。
3.根据权利要求2所述的一种司维拉姆的新用途,其特征在于,所述司维拉姆注射液是将司维拉姆球磨成尺寸为0.3-7微米的司维拉姆微球,然后分散在注射液中而制成的;所述注射液为等渗或等张调节剂。
4.根据权利要求2所述的一种司维拉姆的新用途,其特征在于,所述司维拉姆注射液中司维拉姆的浓度为5毫克每毫升。
5.根据权利要求3所述的一种司维拉姆的新用途,其特征在于,所述注射液为5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液。
6.根据权利要求2所述的一种司维拉姆的新用途,其特征在于,所述司维拉姆注射液的使用剂量为0.1-10毫克司维拉姆,或者,按照肿瘤尺寸给药:1-2毫克司维拉姆每厘米肿瘤。
7.根据权利要求6所述的一种司维拉姆的新用途,其特征在于,所述司维拉姆注射液的使用剂量为0.5-5毫克司维拉姆。
8.根据权利要求2所述的一种司维拉姆的新用途,其特征在于,所述司维拉姆注射液的制备方法如下:
(1)取注射用水,加入氯化钠或葡萄糖溶解完全,加入盐酸或者碳酸司维拉姆原料药,与惰性球混合后放入反应釜;
(2)再用行星式球磨机以300r/min的速度下进行2h球磨;
(3)高温灭菌后定容,在无菌条件下灌装。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20210615 |