CN117222405A - 一种含乙醇的药物组合物及其用途 - Google Patents

一种含乙醇的药物组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含乙醇的药物组合物及其用途。该药物组合物，用于动物体内，由下述原料制备而成：浓度不低于50％的乙醇和液态乙醇增稠剂。本发明所提供的含乙醇的药物组合物具备高显影性；具有足够的流动性；对正常组织无毒副作用；在血液中不会固化，对内皮细胞或粘膜表层组织的破坏能力使其能够实现永久栓塞。

Description

一种含乙醇的药物组合物及其用途 技术领域
本发明涉及一种含乙醇的药物组合物及其用途，属于介入医疗技术领域。
背景技术
无水乙醇由于其脱水和剥蚀作用，使接触的血红蛋白变性并直接破坏异常血管团血管内皮细胞，使其失去内分泌功能，同时促进畸形血管内血栓形成，从而达到治疗效果。然而，直接注入无水乙醇存在易于吸收快、剂量不易准确控制、异位栓塞等问题，而且由于无水乙醇的流动速度过大，会导致一过性肺动脉高压等问题。
现有利用无水乙醇作为栓塞剂的治疗方法，通常是利用双腔球囊或固体栓塞剂，在血管内形成空腔，然后再注入无水乙醇到空腔内。这种在空腔内注入无水乙醇的栓塞方法，虽然具有一定的可控性，但是效果仍然不够理想，而且操作复杂。因此，并没有得到广泛应用。
目前还有一种情况，就是利用明胶海绵和无水乙醇的混合物，栓塞治疗肝癌合并中重度肝动脉门静脉分流；或者利用明胶海绵来封堵血管，再注入无水乙醇到空腔内。
由此可见，现有技术中利用无水乙醇进行栓塞的技术思路是：在血管内形成空腔，使得空腔内只有无水乙醇，隔绝血液与无水乙醇的接触。
但是，无水乙醇本身或者其与明胶海绵的混合物，在使用上述方法进行手术时，在空腔内用X线或超声波是不可见的，需要增加造影剂。这会造成乙醇浓度稀释，影响乙醇发生作用。因此，只有在用其他栓塞剂存在再通风险的情况下，才会选择无水乙醇。
美国MTI公司开发了一种新型的液态栓塞剂—Onyx，逐渐成为当前广泛应用的液态栓塞剂。但是，Onyx的操作步骤是：利用震荡器摇晃Onyx瓶；然后利用微导管注入造影剂；再冲洗微导管，洗去造影剂；注入一定量的具有低毒性的二甲基亚砜(DMSO)以灌注微导管死腔；再用专用注射器抽取Onyx并注入。可见其操作较复杂，还容易粘管， 导致无法撤管。而且，因为Onyx不具有破坏血管内皮细胞的作用，潜在的再通概率相对较高。此外，Onyx价格昂贵，也不利于普及。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种含乙醇的药物组合物及其用途。
为了实现上述目的，本发明采用以下的技术方案：
一种含乙醇的药物组合物，用于动物体内，由下述原料制备而成：浓度不低于50％的乙醇和液态乙醇增稠剂。
其中较优地，所述乙醇的加入量为10～60g/ml；所述液态乙醇增稠剂选自聚维酮、低分子的甘油、糖浆、大分子亲水性碳水化合物高分子或者非碳水化合物亲水性大分子。
其中较优地，所述液态乙醇增稠剂的加入量为：15g/ml～45g/ml。
其中较优地，所述含乙醇的药物组合物进一步包括造影剂。
其中较优地，所述含乙醇的药物组合物进一步包括醋酸钙溶液。
其中较优地，所述含乙醇的药物组合物还包括碱性盐，选自碳酸氢钠、碳酸钙、乙酸钠、磷酸钠、次氯酸钠、亚硫酸钠、碳酸氢铵、次氯酸钙、偏铝酸钠或碳酸钠；所述碱盐粉末的pH值为7～10。
一种包含前述含乙醇的药物组合物的栓塞剂或者化学消融用硬化剂。
一种包含前述含乙醇的药物组合物的气液制剂，包括用气体间隔开的多段含乙醇的药物组合物。
一种包含前述含乙醇的药物组合物作为栓塞剂的应用。
一种包含前述含乙醇的药物组合物作为组织化学消融的硬化剂的应用。
一种包含前述含乙醇的药物组合物作为对人体腔道内粘膜表层组织的硬化剂的应用。
一种包含前述含乙醇的药物组合物作为消炎剂的应用。
一种含乙醇的药物组合物在制备治疗甲状旁腺功能亢进症药物中的应用。
一种含乙醇的药物组合物在制备用于神经节、神经根的止痛药中的应用。
一种含乙醇的药物组合物在制备局部止血或封闭针道的药物中的应用。
本发明所提供的含乙醇的药物组合物，具有以下技术效果：
1.亲水性好、结构均一，能够破坏内皮细胞，可作为高性能血管栓塞剂，通过引发肿瘤及周围组织缺血坏死实施肿瘤治疗；
2.CT值、黏度值以及乙醇含量或浓度，均可通过简单调整组分的比例就形成系列产品，可满足不同的应用场景；
3.不需要隔断血液，直接注入血管内，提高手术效率；
4.由于选用了固态碘和液态增稠剂，不会稀释乙醇浓度，既能实现在血管中的可视性，也不存在由于乙醇浓度降低导致的治疗效果不佳的情况。
因此，本发明提供的含乙醇的药物组合物具备高显影性；具有足够的流动性；对正常组织无毒副作用；在血液中不会固化，对内皮细胞的破坏能力使其能够实现永久栓塞。
本发明利用增稠剂对无水乙醇的黏度进行调整，形成具有较高浓度乙醇的高黏度液体或胶体状，从而使其具备在血液内进行栓塞的条件；利用造影剂使含乙醇的组合物在X线或B超下可见，从而使其适于介入手术；利用延长作用时间，使乙醇的浓度不限于无水乙醇，也可以使用较低浓度的乙醇，以适用不同应用场景(例如，避免乙醇浓度过高导致血管痉挛)。利用本发明，可以使无水乙醇这种单一浓度、X线下不可见的栓塞剂，改变为黏度、CT值、乙醇浓度均可调的适于多种应用场景的含乙醇组合物，具有更广泛的应用前景。本发明提供的含乙醇的药物组合物可以作为栓塞剂，也可以注入肿瘤组织，适用于化学消融术，还可以用于其他的乙醇的药物用途。
附图说明
图1为本发明所提供的流体状栓塞剂的效果示意图；
图2为本发明第一实施例中，液体状栓塞剂的示意图；
图3为本发明第二实施例中，液体状栓塞剂的示意图；
图4为本发明第三实施例中，凝胶状栓塞剂的示意图；
图5为本发明第四实施例中，凝胶状栓塞剂的示意图；
图6为本发明所提供的凝胶状栓塞剂的效果示意图；
图7为本发明第五实施例中，凝胶状栓塞剂的示意图；
图8为本发明第一至第四实施例的试验数据图；
图9为本发明第五至第六实施例的试验数据图；
图10为本发明第十二实施例中，体外输送模拟实验装置的结构图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明的技术内容进行详细具体的说明。
本发明提供的含乙醇的药物组合物，可以用于动物体内。需要说明的是，本发明中所说的动物以哺乳动物为主，包括但不限于人类及各种伴侣动物如猫、狗、猪、牛、羊以及猴子、猩猩等，在此不再一一举例说明。本发明所提供的含乙醇的药物组合物既可以作为栓塞剂，也可以注入肿瘤组织，适用于化学消融术，还可以用于其他的乙醇的药物用途。以下，以栓塞剂为主进行说明。
第一部分：液态乙醇栓塞剂及制备方法(适用微导管注入场景)
本发明首先公开了一种含乙醇的医用栓塞剂。该栓塞剂为流体状栓塞剂20(如图1所示)，包括乙醇、乙醇增稠剂、造影剂，适用于微导管10推注的情况。
其中，乙醇由于其脱水和剥蚀作用，使接触的血红蛋白变性并直接破坏异常血管团血管内皮细胞，从而实现治疗目的。本发明使用的乙醇，可以采用无水乙醇，也可以用浓度为75％的乙醇，还可以用浓度为50％的乙醇，只是聚维酮的比例相应增加以增高乙醇的浓度。
增稠剂用于调节凝胶的粘滞度，使栓塞剂适应不同的栓塞环境，使得医用栓塞剂不受血液流速的影响，以实现迅速准确的定位。本实施例中，以聚维酮为例进行说明。但是本领域普通技术人员可以理解，也可以使用其他具有生物相容性的乙醇增稠剂，例如低分子的甘油、糖浆；以及大分子亲水性碳水化合物高分子(阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、羧甲纤维素、羟丙纤维素、麦芽糖糊精、甲基纤维素、乙基纤维素、果胶、海藻酸钠、黄原胶树胶)，也可以用非碳水化合物亲水性大分子，包括明胶、卡波姆、聚氧乙烯、聚乙烯醇等。
造影剂使本发明所提供的含乙醇的药物组合物在体内显影可见， 大大提升了手术操作过程中的精准定位。在本实施例中，以碘化钾为例来说明造影剂的作用，但是本领域普通技术人员可以理解，也可以使用其他具有生物相容性的造影剂，分别适用于B超、X线下造影的情况，例如碘制剂(例如碘佛醇)、硫酸钡、钽粉等。
而且，增稠剂和造影剂也可以是聚维酮碘这样既有乙醇增稠效果，又有显影效果的化合物。
<第一实施例>
本实施例中含乙醇的栓塞剂包括：浓度为75％的乙醇200ml、碘化钾40g和聚维酮40g～160g。
本实施例中碘含量均为153mgI/ml，下面以聚维酮40g、80g、120g、160g为例，介绍含乙醇的栓塞剂的制备方法。
第B-1方案(聚维酮为40g)：常温常压下，在500ml烧杯中，放入200ml浓度为75％的乙醇，再加入聚维酮40g和碘化钾40g，搅拌，溶解成棕褐色的黏度较大液体为止，作为栓塞剂。该栓塞剂的黏度值为44mpa·s，CT值为+2177HU。
第B-2方案(聚维酮为80g)：常温常压下，在500ml烧杯中，放入200ml浓度为75％的乙醇，再加入聚维酮80g和碘化钾40g，搅拌，溶解成棕褐色的黏度较大液体为止，作为栓塞剂。该栓塞剂的黏度值为256mpa·s，CT值为+1846HU。
第B-3方案(聚维酮为120g)：常温常压下，在500ml烧杯中，放入200ml浓度为75％的乙醇，再加入聚维酮120g和碘化钾40g，搅拌，溶解成棕褐色的黏度较大液体为止，作为栓塞剂。该栓塞剂的黏度值为956mpa·s，CT值为+1727HU。
第B-4方案(聚维酮为160g)：常温常压下，在500ml烧杯中，放入200ml浓度为75％的乙醇，再加入聚维酮160g和碘化钾40g，搅拌溶解成棕褐色的黏度较大液体为止，作为栓塞剂。该栓塞剂的黏度值为3116mpa·s，CT值为+1779HU。
如图2所示，2a为第B-1方案的栓塞剂、2b为第B-2方案的栓塞剂、2c为第B-3方案的栓塞剂、2d为第B-4方案的栓塞剂。
通过本实施例的实验可知，小于956mpa·s黏度值的栓塞剂均可以采用微导管推注。
<第二实施例>
本实施例中的栓塞剂包括：无水乙醇200ml和聚维酮碘37.4g～187g。下面，以碘含量分别为20mgI/ml、60mgI/ml、100mgI/ml为例，介绍栓塞剂的制备方法。
第A-1方案(碘含量为20mgI/ml)：常温常压下，在500ml烧杯中，放入200ml无水乙醇，再加入37.4g聚维酮碘，搅拌溶解成棕褐色的黏度较大液体为止，作为栓塞剂。该栓塞剂的黏度值为20mpa·s，CT值为+405HU。
第A-2方案(碘含量为60mgI/ml)：常温常压下，在500ml烧杯中，放入200ml无水乙醇，再加入112g聚维酮碘，搅拌溶解成棕褐色黏度较大液体为止，作为栓塞剂。该栓塞剂的黏度值为794mpa·s，CT值为+1129HU。
第A-3方案(碘含量为100mgI/ml)：常温常压下，在500ml烧杯中，放入200ml无水乙醇，再加入187g聚维酮碘，搅拌溶解成棕褐色黏度较大液体为止，作为栓塞剂。该栓塞剂的黏度值为10981mpa·s，CT值为+1580HU。
如图3所示，3a为第A-1方案的栓塞剂、3b为第A-2方案的栓塞剂、3c为第A-3方案的栓塞剂。
通过本实施例的实验可知，小于2000mpa·s黏度值的栓塞剂均可以采用微导管推注至血管内。
使用时，直接选用普通注射针(不需要像Onyx那样需要专用针)，将本发明提供的含乙醇的药物组合物从瓶中抽吸出来，并通过微导管推注到体内即可。由于Onyx系列产品是将10微米以下的钽粉与DMSO和EVOH制成悬浮液，所以推注前需用震荡器连续震荡20min以上。本发明提供的液体栓塞剂不需要这步操作。
本发明提供的含乙醇的液体栓塞剂，从推注速度可以超过0.16ml/min，因为其是液态或凝胶态，不像Onyx需要时间从外向内固化，并且避免由于DMSO引起的血管痉挛。与Onyx18、Onyx20或Onyx34系列产品相比，本发明提供的栓塞剂的黏度更高，可以在靶血管中快速成栓，并且充满病变异常血管团；并且乙醇对血管内皮细胞有破坏作用，可以避免新生血管的形成，从而防止血管再通；推注速度高(可 以达到0.2ml/min)。
在医学影像系统如B超、CT、X光、DSA的帮助下，造影检查评价血管再通及新生侧枝血管形成情况，高黏度液体状栓塞剂可实现高清晰造影，弥散性好并且不易被血流冲刷走，能充分阻塞整个血管、可控性好、无明显毒副作用、不易误栓、用量规范。
<第三实施例>
本实施例中的栓塞剂包括：无水乙醇10ml和聚维酮碘1.87g～9.35g。
以下以碘含量分别为20mgI/ml、40mgI/ml、60mgI/ml、80mgI/ml、100mgI/ml为例，介绍栓塞剂的制备方法。
第A1方案(碘含量为20mgI/ml)：常温常压下，在50ml烧杯中，放入10ml无水乙醇，再加入1.87g聚维酮碘，搅拌溶解成棕褐色黏度较大液体为止，作为栓塞剂。该栓塞剂CT值为+378HU。
第A2方案(碘含量为40mgI/ml)：常温常压下，在50ml烧杯中，放入10ml无水乙醇，再加入3.73g聚维酮碘，搅拌溶解成棕褐色黏度较大液体为止，作为栓塞剂。该栓塞剂CT值为+753HU。
第A3方案(碘含量为60mgI/ml)：常温常压下，在50ml烧杯中，放入10ml无水乙醇，再加入5.6g聚维酮碘，搅拌溶解成棕褐色黏度较大液体为止，作为栓塞剂。该栓塞剂CT值为+993HU。经试验，自从微导管中进入血液(生理盐水)之时起，经过约20秒该栓塞剂稀释或分解为无毒无副作用的具有生物相容性的水溶性物质，不会在血液内留下不水溶物质。
第A4方案(碘含量为80mgI/ml)：常温常压下，在50ml烧杯中，放入10ml无水乙醇，再加入7.47g聚维酮碘，搅拌溶解成棕褐色黏度较大液体为止，作为栓塞剂。该栓塞剂CT值为+1597HU。
第A5方案(碘含量为100mgI/ml)：常温常压下，在50ml烧杯中，放入10ml无水乙醇，再加入9.35g聚维酮碘，搅拌溶解成棕褐色黏度较大液体为止，作为栓塞剂。该栓塞剂CT值为+1650HU。
第A6方案：在50ml无水乙醇中加入50ml纯水和50g聚维酮碘，得到栓塞剂，在生理盐水中推注形成条索状(图1所示)液体。可见即使选用低浓度乙醇也可以利用适量的聚维酮碘使其成为黏度较高的 液体栓塞剂，因此可以延长栓塞剂与内皮细胞的接触时间。
经过试验，第A1～A6方案制得的栓塞剂在生理盐水中的也会大约20秒才稀释或分解为无毒无副作用的具有生物相容性的水溶性物质。换言之，无论乙醇浓度是多少，按照本发明提供的配制方法制得的栓塞剂在血液(生理盐水)中的发挥作用的时间均可以控制(通过调整聚维酮的比例来调整时间长短)，比无水乙醇在生理盐水中只有极短作用时间不相同。可以理解，在实际应用时，血液的流速会缩短液态栓塞剂的作用时间，因此可以在血液流速快的血管内注入粘度大(无论乙醇的浓度是多少)的栓塞剂，以增加作用时间。进一步，因为作用时间增长，即使选用本发明提供的乙醇浓度低的栓塞剂也能达到与无水乙醇栓塞剂相同或类似的治疗效果，而且能缓解血管痉挛。
如图4所示，4a为第A1方案的栓塞剂、4b为第A2方案的栓塞剂、4c为第A3方案的栓塞剂、4d为第A4方案的栓塞剂、4e为第三方案的栓塞剂。本实施例中得到的栓塞剂流动性好，注入到血管后不会形成凝胶，而是较高黏度液体(黏度低于前述第二实施例，但是高于无水乙醇)，适合采用微导管注入至血管或肿瘤组织等内。
<第四实施例>
本实施例中的栓塞剂包括：浓度为75％的乙醇10ml、聚维酮5g和碘化钾0.2g～2.6g。
以下以碘含量分别为15.3mgI/ml、50mgI/ml、100mgI/ml、153mgI/ml、200mgI/ml为例，介绍栓塞剂的制备方法。
第B1方案(碘含量为15.3mgI/ml)：在50ml烧杯中，放入10ml浓度为75％的乙醇，再加入聚维酮5g和碘化钾0.2g，搅拌溶解成棕褐色黏度较大液体为止，作为栓塞剂。该栓塞剂CT值为+240HU。
第B2方案(碘含量为50mgI/ml)：在50ml烧杯中，放入10ml浓度为75％的乙醇，再加入聚维酮5g和碘化钾0.65g，搅拌溶解成棕褐色黏度较大液体为止，作为栓塞剂。该栓塞剂CT值为+617HU。
第B3方案(碘含量为100mgI/ml)：在50ml烧杯中，放入10ml浓度为75％的乙醇，再加入聚维酮5g和碘化钾1.3g，搅拌溶解成棕褐色黏度较大液体为止，作为栓塞剂。该栓塞剂CT值为+1225HU。
第B4方案(碘含量为153mgI/ml)：在50ml烧杯中，放入10ml 浓度为75％的乙醇，再加入聚维酮5g和碘化钾2g，搅拌溶解成棕褐色黏度较大液体为止，作为栓塞剂。该栓塞剂CT值为+1934HU。
第B5方案(碘含量为200mgI/ml)：在50ml烧杯中，放入10ml浓度为75％的乙醇，再加入聚维酮5g和碘化钾2.6g，搅拌溶解成棕褐色黏度较大液体为止，作为栓塞剂。该栓塞剂CT值为+2492HU。
如图5所示，8a为第B1方案的栓塞剂、8b为第B2方案的栓塞剂、8c为第B3方案的栓塞剂、8d为第B4方案的栓塞剂、8e为第B5方案的栓塞剂。
本实施例中得到的栓塞剂流动性好，特别适合使用常规的微导管注射至血管内的情况，其试验数据如下表1所示：
表1：聚维酮碘与无水乙醇制得的栓塞剂的黏度值和推注情况
由上述表1可以看出，当聚维酮碘的质量体积比超过60％g/ml时，黏度值达到2000mpa·s，已不适于手术操作。作为优先方案，聚维酮碘的质量体积比低于55％g/ml的时候，即黏度值小于1200mpa·s时，可作为手术中用的栓塞剂或硬化剂。
由下述表2可以看出，当聚维酮碘的质量体积比超过65％g/ml时，黏度值超过2000mpa·s，已不适于手术操作。作为优先方案，聚维酮碘的质量体积比低于60％g/ml的时候，即黏度值小于1470mpa·s时，可作为手术中何用的栓塞剂或硬化剂。
表2：聚维酮与无水乙醇制得的栓塞剂的黏度值和推注情况
如表1和表2所示，当黏度值超过2000mpa·s时，推注的力量就需要较大；因此推荐小于等于2000mpa·s的本发明所提供的含乙醇的药物组合物作为栓塞剂(微导管推注)。本领域普通技术人员可以理解，如果改为穿刺针推注，则不受此黏度值的限制。在穿刺针推注的情况下，如果聚维酮的质量体积比超过85％都能够推注(但是否为有效的药物，需要根据实际应用场景判断)。
第二部分：凝胶状乙醇栓塞剂及制备方法
本实施例中含乙醇的药物组合物也可以是膏体或凝胶态的组合物21(如图6所示)，适合采用穿刺针11注射至血管或组织(例如肿瘤组织)内。
本实施例中含乙醇的医用栓塞剂，包括乙醇、醋酸钙、乙醇增稠剂、造影剂。
其中，乙醇由于其脱水和剥蚀作用，使接触的血红蛋白变性并直接破坏异常血管团血管内皮细胞，从而实现治疗目的。
醋酸钙(CH 3COO-Ca-OOCCH 3)难溶于乙醇，但是，醋酸钙中带有CH 3COO-有机基团，它能和乙醇中的有机基团CH 3CH 2-互相吸引，少量的醋酸钙能够均匀的分散在乙醇中。因此，当醋酸钙遇到乙醇时 将会析出成凝胶状。例如，40g聚维酮、100ml无水乙醇中加入5％醋酸钙(3g醋酸钙+57ml水)就有凝胶状形成，但是较柔软(黏度小)。
乙醇增稠剂用于调节凝胶的粘滞度，使含乙醇的栓塞剂适应不同的栓塞环境，使得栓塞剂不受血液流速的影响，以实现迅速准确的定位。本实施例中，以聚维酮为例进行说明。但是本领域普通技术人员可以理解，也可以使用其他具有生物相容性的乙醇增稠剂，例如低分子的甘油、糖浆；以及大分子亲水性碳水化合物高分子(阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、羧甲纤维素、羟丙纤维素、麦芽糖糊精、甲基纤维素、乙基纤维素、果胶、海藻酸钠、黄原胶树胶)，也可以用非碳水化合物亲水性大分子，包括明胶、卡波姆、聚氧乙烯、聚乙烯醇等。
本发明提供的含乙醇的栓塞剂，利用对乙醇增稠剂(例如，聚维酮)的剂量的控制，来调节栓塞剂的粘滞度，实现不粘壁，精确控制用量，提高治疗效果。
造影剂可以使该凝胶状栓塞剂在血管中显影可见。本实施例以碘化钾为例来说明造影剂的作用，但是本领域普通技术人员可以理解，也可以使用其他具有生物相容性的造影剂，分别适用于B超、X线下造影的情况，例如碘制剂(例如碘油、碘佛醇、碘克沙醇等)、硫酸钡、钽粉等。乙醇增稠剂可以与造影剂结合，例如聚维酮碘。
<第五实施例>
本实施例中的栓塞剂包括：无水乙醇200ml、聚维酮碘37.4g～187g、醋酸钙水溶液(醋酸钙：水＝35：100)10ml。其中，聚维酮碘中的碘含量分别为20mgI/ml～100mgI/ml。
以下，介绍本实施例中的栓塞剂的制备方法。
第A-1/C号方案(碘含量为20mgI/ml)：常温常压下，在500ml烧杯中，放入200ml无水乙醇，再加入37.4g聚维酮碘，搅拌溶解成均一溶液，慢慢加入醋酸钙水溶液10ml，边加入边搅拌，搅拌至凝结成棕褐色凝胶为止，作为栓塞剂。采用本方案的栓塞剂，其CT值为+440HU(Hounsfield)。经试验，第A-1/C号方案制成的凝胶状栓塞剂，自推出针道进入血液之时起，约40秒后会自动分解或水解成无毒无副作用的具有生物相容性的水溶性物质，不会在血管中留下不水溶物质。
第A-2/C号方案(碘含量为60mgI/ml)：常温常压下，在500ml烧杯中，放入200ml无水乙醇，再加入112g聚维酮碘，搅拌溶解成均一溶液，慢慢加入醋酸钙水溶液10ml，边加入边搅拌，搅拌至凝结成棕褐色凝胶为止，作为栓塞剂。该栓塞剂的CT值为+1129HU。
第A-3/C方案(碘含量为100mgI/ml)：常温常压下，在500ml烧杯中，放入200ml无水乙醇，再加入187g聚维酮碘，搅拌溶解成均一溶液，慢慢加入醋酸钙水溶液10ml，边加入边搅拌，搅拌至凝结成棕褐色凝胶为止，作为栓塞剂。该栓塞剂的CT值为+1580HU。
如图7所示，9a为第A-1/C号方案的栓塞剂、9b为第A-2/C号方案的栓塞剂、9c为第A-3/C号方案的栓塞剂。
<第六实施例>
本实施例中的栓塞剂包括：75％浓度的乙醇200ml、碘化钾40g、聚维酮40g～160g、醋酸钙水溶液(醋酸钙：水＝35：100)10ml。其中，碘含量均为153mgI/ml。
以下，介绍本实施例中的栓塞剂的制备方法。
第B-1/C号方案(碘含量为153mgI/ml)：常温常压下，在500ml烧杯中，将40g聚维酮、40g碘化钾、3.5g醋酸钙溶于50ml纯水中，搅拌溶解成均一溶液，慢慢加入150ml无水乙醇，边加入边搅拌，搅拌至凝结成棕褐色凝胶为止，作为栓塞剂。采用本方案的栓塞剂，其CT值为+2206HU。
<第七实施例>
本实施例中的栓塞剂包括：75％浓度的乙醇200ml、碘化钾40g、聚维酮160g、醋酸钙水溶液(醋酸钙：水＝35：100)10ml。其中，碘含量为153mgI/ml。
以下，介绍本实施例中的栓塞剂的制备方法。
第B-4/C号方案(碘含量为153mgI/ml)：常温常压下，在500ml烧杯中，将160g聚维酮、40g碘化钾、3.5g醋酸钙溶于50ml纯水中，搅拌溶解成均一溶液，慢慢加入150ml无水乙醇，边加入边搅拌，搅拌至凝结成棕褐色凝胶为止，作为栓塞剂。采用本方案的栓塞剂，其CT值为+1949HU。
将上述各个实施例的组合物注入到血管时，采用穿刺针直接注射 到靶区血管或组织内，其部分试验数据如图9所示。
大量的原理性试验表明，本发明提供的医疗栓塞剂有着高度的血管顺应性、亲水性好、结构均一、可塑性好，注入体内后与血管的结合致密牢靠，可作为高性能血管栓塞剂来堵塞血管，实施治疗。
第三部分：微球方案
本发明提供的液态或凝胶状栓塞剂中可以加入微球，提高其载药能力。研究表明，水凝胶微球的悬浮液和颗粒状水凝胶都可用于对生物制剂进行微创递送，即将水凝胶微球溶于溶剂注射到患者组织部位，也可以将多种水凝胶微球混合在一起以实现具有多种功能的硬化剂。例如，可以将两种不同的药物封装在不同的颗粒群中。
<第八实施例>
下面介绍具有载药微球的流体状栓塞剂的制备方法。本实施例中的栓塞剂包括：浓度为75％的乙醇10g、聚维酮5g和碘化钾2g以及适量载药微球。载药微球上的药物应该与前述各组分不发生反应，符合药学要求，并且其数量应控制在符合血液动力学要求的范围内，以能够顺利射出导管为限。
S11：常温常压下，通过在10g无水乙醇中加入2g碘化钾，得到乙醇混合物溶液；
S12：常温下制备饱和醋酸钙溶液2ml，并溶解5g聚维酮，作为醋酸钙混合物溶液；
S13：将乙醇混合物溶液置于50ml烧杯中，慢慢加入醋酸钙混合物溶液以及粒径为微米级的适量载药微球，边加入，边搅拌，搅拌至凝结成棕褐色凝胶为止，作为栓塞剂。
<第九实施例>
本实施例中的栓塞剂包括：无水乙醇10g和聚维酮碘5.6g及适量载药微球0.3g。
栓塞剂的制备方法是：在50ml烧杯中，放入10g无水乙醇，再加入5.6g聚维酮碘及粒径为微米级的载药微球100μm～2000μm，搅拌溶解成棕褐色黏度较大液体为止，作为栓塞剂。
<第十实施例>
本实施例中的栓塞剂包括：50ml乙醇，50ml水及50g聚维酮碘及 适量载药微球4.5g。在生理盐水中推注，因为乙醇浓度不影响扩散时间(作用时间)，所以载药微球均匀分散在栓塞剂中并持续较长作用时间。
第四部分：实现酸碱平衡的肿瘤硬化剂
<第十一实施例>
众所周知，肿瘤细胞在无氧条件下发生的糖酵解会产生大量中间产物：乳酸；而且，癌肿代谢以无氧酵解为主，耗费“能源”较多，比正常组织需要更多的能量，对缺血相当敏感；肿瘤血管内皮细胞增殖较正常组织快20～2000倍，也不耐受缺血缺氧。因此，利用本发明提供的含乙醇的组合物作为栓塞剂，其用聚维酮增加组合物的黏度和乙醇浓度，再增加微量的碱(例如碳酸氢钠、碳酸钙)调至pH＝8～9，可以使肿瘤细胞缺血，使肿瘤血管内皮细胞被破坏，并且中和乳酸，实现肿瘤组织的酸碱平衡环境，因此，使用本发明提供的含乙醇的组合物作为栓塞剂或硬化剂可以进一步提高肿瘤治疗的疗效。
序号 乙醇栓塞剂规格 乙醇栓塞剂量 碳酸氢钠量 碳酸氢钠浓度
1 无水乙醇 30μl 5μl 0.02mol/L
2 15％PVP 30μl 5μl 0.05mol/L
3 20％PVP 30μl 5μl 0.1mol/L
4 25％PVP 30μl 5μl 0.5mol/L
<第十二实施例>
如图10所示，为本发明第十二实施例中的体外输送模拟实验装置结构图；包括恒温水箱、玻璃管、生理盐水瓶、导引导管、Y阀、微导管以及注射器；恒温水箱位于玻璃管的下面，玻璃管通过导管与生理盐水瓶相连接，导管中间与导引导管相连接，导引导管通过Y阀与微导管相连接，微导管与注射器相连接。
在本实施例中，用CO 2为例对包含乙醇的药物组合物的气液制剂进行说明，但是也可以换成氧气或空气等。本实施例中的包含乙醇的药物组合物的气液制剂是用气体间隔开的多段含乙醇的药物组合物， 形成的串联式的药物制剂，用于对人体的治疗。气液制剂的详细说明，可以参考中国专利申请2020213527786，专利名称为“气液输送接头、气液输送接头对及气液输送装置”以及美国专利10695018，专利名称为“Train-like pharmaceutical configuration,apparatus for preparation and storage device thereof”。
1.试验仪器设备/药物见下表3：
表3
2.实验样品配置
不同规格的乙醇栓塞剂样品的动力黏度值，见下表4：
表4
3.体外输送模拟实验
连接气液推注设备进行推注，酒精推注速度控制推荐0.1～1ml/s。作为参考，Onyx产品的推注速度推荐为0.1～0.3ml/min。
本实验的乙醇栓塞剂的推注速度控制：输液管内径3mm，蠕动泵速度控制在1ml/s，观察不同速度下不同黏度乙醇栓塞剂输送状态，如下表5。
表5
泵速率ml/s 1 0.8 0.5 0.3
直径cm 0.3 0.3 0.3 0.3
半径cm 0.15 0.15 0.15 0.15
面积cm 0.07 0.07 0.07 0.07
流速cm/s 14.15 11.32 7.08 4.25
4.实验计划
4.1黏度偏差值确定
15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％每组配置5组，测定黏度数据，确定黏度偏差范围。
4.2体外输送实验
每种浓度的乙醇栓塞剂在输送泵的速度1ml/s进行试验，推注速度暂定0.1ml/min、0.1ml/s、1ml/s。即每种浓度试验3组。观察乙醇栓塞剂的输送情况。
不同黏稠度乙醇栓塞剂、造影剂、二氧化碳，灌成不同比例的新剂型，再进行不同速度的推注实验，观察体外输送模拟中新剂型体外流动导管中的流动状态，确保三者间断输送；
利用无水乙醇、以及表4所示的15％PVP乙醇栓塞剂、20％PVP乙醇栓塞剂、25％PVP乙醇栓塞剂，分别得到的乙醇栓塞剂(剂型为气液制剂) 配置见下表6：
表6
序号 乙醇栓塞剂规格 栓塞剂量 造影剂量 CO 2量 推注速度
1 无水乙醇 30μl 5μl 15μl 50μl/s
2 15％PVP 30μl 5μl 40μl 10μl/s
3 20％PVP 30μl 5μl 40μl 5μl/s
4 25％PVP 30μl 5μl 60μl 5μl/s
注：若推注中发生混合，调整CO 2量和降低推注速度；
25％浓度乙醇栓塞剂(黏度50.5mpa·s)推注，输送速度1ml/s(14cm/s)推注速度0.1ml/s、0.05ml/s，所需推力1Mpa，推注设备推杆断，注射器变形。更改10ml注射器，改进推杆再进行试验，黏度值数据见下表7：
表7
黏度值与聚维酮的K号有关，如果是聚维酮K30则黏度值范围在27～32之间。
体外模拟输送实验推注记录见下表8：
表8
经过上表试验发现：乙醇栓塞剂、造影剂(碘佛醇)、CO 2制成的乙醇栓塞剂推注过程中，为保证气体和液体各组分之间不相混合，采用浓度越大的乙醇栓塞剂，推注速度越低。例如，5％PVP浓度乙醇栓塞剂：最大推注速度20μl/s；10％PVP浓度乙醇栓塞剂，最大推注速度20ul/s。
需要说明的是，不用单独的显影剂，而是采用含造影剂成分的乙醇栓塞剂(例如用聚维酮碘制备的乙醇栓塞剂)，其推注效果与表8中的一致。例如，含造影剂成分的乙醇栓塞剂：CO2＝30μl:20μl，此时的效果与表8中第1～3组试验的效果相同。
本发明提供的含乙醇的药物组合物，利用聚维酮作为增稠剂来调节黏度，增加乙醇在血液中的浓度，起到缓释作用；而且增稠剂本身可以被排泄掉，不会在血管或组织内形成固体；增稠剂增加了药物组合物的黏度使得造影剂也可以均匀分布。但是，可以理解，还可以用羟丙基纤维素或乙基纤维素作为增稠剂。羟丙基纤维素优选为高取代羟丙基纤维素。
综上所述，本发明所提供的含乙醇的药物组合物的突出优点在于：
与使用Onyx作为栓塞剂的技术方案相比，①不仅可以封堵，而且可以破坏细胞；②成本低，且无毒副作用；③由于利用聚维酮调节栓塞剂的黏度，使其不会粘管，适用于各类微导管或穿刺针；④具有快 速固化能力，可在血管内定点迅速形成栓塞；⑤由于乙醇是有机溶剂，可以与多种造影剂相溶，无论是X射线显影还是B超显影，均可以加入适合的造影剂来提高栓塞剂的显影能力；⑥对导管或针道无腐蚀性，因此可用普通导管(不需要专用导管)或穿刺针；⑦由于引入微球技术，栓塞剂的载药性能可以进一步提高，提高疗效；⑧无毒副作用，操作要求相对低(Onyx推注前需要注入低毒性的DMSO，并且Onyx推注速度一定要缓慢)；⑨利用碘的消炎杀菌作用，避免栓塞后的感染。
与直接使用无水乙醇(包括无水乙醇与明胶海绵)作为栓塞剂的技术方案相比，①即使在高血流的血管内也不易被血流稀释，用量控制精确；②不易发生顺流性或返流性误栓，提高治疗效果；③提高了乙醇与血管内皮细胞的接触时间，避免新生内皮细胞的形成；④含有造影剂，使栓塞可见；⑤利用碘的消炎杀菌作用，避免栓塞后的感染。
因此，本发明提供的栓塞剂兼具良好操作性、高效栓塞性、高清晰造影效果、良好载药性以及低成本的优点。本发明提供的含乙醇的组合物可以形成系列产品，分别具有不同的CT值(通常调整碘含量来调整CT值)、黏度值(通过调整聚维酮来调整黏度值)以及乙醇含量或浓度(通过调整乙醇含量来实现)。医生可以根据临床需要，不同病变血管或组织选择不同产品。例如，在软组织，如肝、肺、乳腺等软组织区域的密度低，可以选择本发明提供的碘含量比较低(CT值低)的乙醇栓塞剂；在头颅、骨骼区域，密度比较高，要用本发明提供的碘含量高(CT值高)的乙醇栓塞剂以提高诊断准确性。例如，在血流速度快的血管就使用本发明提供的黏度值高的含乙醇的药物组合物；在血流速度慢的血管或组织就使用本发明提供的黏度值低的含乙醇的药物组合物。例如，在静脉使用本发明提供的乙醇含量或浓度低的乙醇栓塞剂；在动脉使用本发明提供的乙醇含量或浓度高的乙醇栓塞剂；在组织内化学消融(例如肝癌患者的肝组织)中使用本发明提供的黏度值低的含乙醇的硬化剂；在人体腔道内粘膜表层组织(例如肺结节)中使用本发明提供的含乙醇的硬化剂。
本发明提供的乙醇栓塞剂，可以用溶液-气体-溶液-气体这样的串联方式形成不同配方，例如，以第一溶液-气体-第二溶液-气体-第一溶 液-气体-第二溶液这样的不同液体间隔的方式保存在微导管内。使用时，利用气泵将微导管内的液体推注到血管内，在血液中混合，形成乙醇栓塞剂或硬化剂。或者，与Onyx类似，装在玻璃瓶内用针管取出，然后注射到血管内或组织内。
本发明所提供的含乙醇的药物组合物有多种应用。例如，可以对血管增生的治疗，例如肝癌、肝血管瘤等肝脏疾病；还可以用于支气管动脉栓塞术、脑动静脉畸形AVM的栓塞术等；还可以用于封堵输卵管以实现避孕，或者避免输卵管积液进入宫腔影响胚胎着床；还可以用于动脉瘤、静脉瘤的栓塞硬化。本发明提供的乙醇栓塞剂，不仅可以用于血管栓塞剂，也可以用于瘘道(例如注入肝动静脉瘘、肺泡胸膜瘘)、囊腔(例如注入肾囊肿、卵巢巧克力囊肿内)内的栓塞。不仅不会伤及病灶之外的组织(例如与主胰管相通的胰腺假性囊肿，如果直接穿刺注射无水乙醇会伤及主胰管)，还可以破坏囊壁内层、杀菌、栓塞。可见，本发明提供的栓塞剂可以替代Onyx栓塞剂，并且具有更优的效果。
本发明所提供的含乙醇的药物组合物可以用于治疗肿瘤，注入到肿瘤组织，使细胞脱水、变性、凝固而被灭杀，适用于化学消融术。例如，在膀胱镜下注入到膀胱肿瘤组织内，在纤维支气管镜下注入到肺癌的肿瘤组织内，使得肿瘤组织脱水、凝固。或者，在冠脉间隔内注入本发明所提供的含乙醇的药物组合物，以治疗肥厚性心肌病。
而且，本发明所提供的含乙醇的药物组合物还可以用于治疗下肢静脉曲张等。由于本发明提供的含乙醇的药物组合物通过微导管注入血管后，成液态，不会在血管内留下固体材料，因此血管形态会恢复自然状态(保持血管为空心状)，不影响患者的皮肤的美观。这点不同于Onyx，因为Onyx作用栓塞剂会在手术后固体栓塞材料会充盈在血管内(使血管成实心状)，充满固体栓塞材料的血管会突出到正常皮肤之外，形成蚯蚓状，影响美观。
本发明所提供的含乙醇的药物组合物可以用于慢阻肺(COPD)的治疗。COPD的特征性病变气流受限，是小气道病变(闭塞性细支气管炎)和肺实质破坏(肺气肿)共同作用的结果。吸烟会诱导气道内毛发样细胞(纤毛)出现炎症。激活的炎症细胞释放多种介质，这些 介质能破坏肺的结构和(或)促进中性粒细胞炎症反应。将本发明所提供的含乙醇的药物组合物(需要碘单质的造影剂)注入到细支气管和肺泡内，可以破坏该细支气管肺泡上的上皮和粘液细胞，封堵这些小气道和肺泡腔隙，使局部肺体积缩小，达到局部肺减容的效果。本组合物同时具有杀菌和抑菌作用，作为消炎剂，可以有效防止封堵过程中并发炎症反应。
本发明所提供的含乙醇的药物组合物可以用于治疗甲状旁腺功能亢进症。在B超或X线下经皮在甲状旁腺腺体内注入适量本发明所提供的含乙醇的药物组合物，可以使甲状旁腺腺体体积缩小，甲状旁腺激素水平下降。
本发明所提供的含乙醇的药物组合物还可以用于神经节、神经根的止痛。例如，将本发明所提供的含乙醇的药物组合物注入到半月神经节，可以减轻或消除三叉神经痛；在腹腔神经丛注射本发明所提供的含乙醇的药物组合物，可以减轻上腹部癌性疼痛(例如不可切除的胰腺癌)。
本发明所提供的含乙醇的药物组合物还可以用于局部止血。例如，耻骨上膀胱内前列腺切除手术中，最大难点是止血困难。在术中注射含乙醇的药物组合物可快速止血，而且能在较大范围内分布该药物组合物，使足量的乙醇浸润整个腺体而有效止血。
本发明提供的凝胶状的含乙醇的药物组合物还可以用于肾盏积水和肾囊肿。在B超或X线引导下经皮穿刺注入适量的本发明所提供的含乙醇的药物组合物，利用其包含的造影剂组分观察，经预定时间后(例如10分钟到1个小时)，在造影图像中观察到造影剂明显减少或消失的，可以判断为是肾盏积水；如果造影剂没有消失或明显减少的，则为肾囊肿。因为蛋白与乙醇会发生凝集反应，使得本发明提供的组合物中乙醇被消耗掉。因此，本发明提供的凝胶状的含乙醇的组合物就不再是凝胶状，因此在B超或X线下无法被观察到。
而且，因为本发明所提供的含乙醇的药物组合物保持胶体状/膏体状而不固化，在穿刺针应用场景下，所以在退出针头的过程中注射本发明提供的胶体/膏体状的栓塞剂，可以封闭针道，不会产生针道种植转移，并且防止针道出血或发生感染。
本发明所提供的含乙醇的药物组合物，具备高显影性；具有足够的流动性(可以通过最小口径的微导管注射)；具有一定炎症反应(使被栓塞的血管永久性闭塞)；对正常组织无毒副作用；在血液中不会固化，因此没有撤管困难的问题；对内皮细胞的破坏能力使其能够实现永久栓塞，因此是可以广泛应用的栓塞剂、硬化剂或药物传送载体等。
需要说明的是，虽然上述多种应用中，一部分应用需要使用无水乙醇直接注入，但是采用本发明所提供的含乙醇的药物组合物则既可以用无水乙醇，也可以用较低浓度的乙醇的组合物，因为有增稠剂的作用可以增加乙醇的浓度并增加乙醇的对肿瘤组织的作用时长。
本发明所提供的含乙醇的药物组合物具备高显影性；具有足够的流动性；对正常组织无毒副作用；在血液中不会固化，对内皮细胞的破坏能力使其能够实现永久栓塞；在组织内对细胞硬化，对人体腔道粘膜表层组织进行腐蚀或硬化。
上面对本发明的技术方案进行了详细的说明。对本领域的一般技术人员而言，在不背离本发明实质内容的前提下对它所做的任何显而易见的改动，都将构成对本发明专利权的侵犯，将承担相应的法律责任。

Claims (15)

  1. 一种含乙醇的药物组合物，用于动物体内，其特征在于：由下述原料制备而成：浓度不低于50％的乙醇和液态乙醇增稠剂。
  2. 如权利要求1所述含乙醇的药物组合物，其特征在于：所述乙醇的加入量为10～60g/ml；所述液态乙醇增稠剂选自聚维酮、低分子的甘油、糖浆、大分子亲水性碳水化合物高分子或者非碳水化合物亲水性大分子。
  3. 如权利要求1所述含乙醇的药物组合物，其特征在于：所述液态乙醇增稠剂的加入量为：15g/ml～45g/ml。
  4. 如权利要求1所述含乙醇的药物组合物，其特征在于进一步包括造影剂。
  5. 如权利要求1所述含乙醇的药物组合物，其特征在于进一步包括醋酸钙溶液。
  6. 如权利要求1所述含乙醇的药物组合物，其特征在于：还包括碱性盐，选自碳酸氢钠、碳酸钙、乙酸钠、磷酸钠、次氯酸钠、亚硫酸钠、碳酸氢铵、次氯酸钙、偏铝酸钠或碳酸钠；所述碱盐粉末的pH值为7～10。
  7. 一种包含如权利要求1～6中任意一项所述含乙醇的药物组合物的栓塞剂或者化学消融用硬化剂。
  8. 一种包含如权利要求1～6中任意一项所述含乙醇的药物组合物的气液制剂，包括用气体间隔开的多段含乙醇的药物组合物。
  9. 一种包含如权利要求1～6中任意一项所述含乙醇的药物组合物作为栓塞剂的应用。
  10. 一种包含如权利要求1～6中任意一项所述含乙醇的药物组合物作为组织化学消融的硬化剂的应用。
  11. 一种包含如权利要求1～6中任意一项所述含乙醇的药物组合物作为对人体腔道内粘膜表层组织的硬化剂的应用。
  12. 一种包含如权利要求1～6中任意一项所述含乙醇的药物组合物作为消炎剂的应用。
  13. 一种包含如权利要求1～6中任意一项所述含乙醇的药物组合 物在制备用于治疗甲状旁腺功能亢进症的药物中的应用。
  14. 一种包含如权利要求1～6中任意一项所述含乙醇的药物组合物在制备用于神经节、神经根的止痛药中的应用。
  15. 一种包含如权利要求1～6中任意一项所述含乙醇的药物组合物在制备局部止血或封闭针道的药物中的应用。
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