BR112014031223B1

BR112014031223B1 - Composições de tratamento de polímero

Info

Publication number: BR112014031223B1
Application number: BR112014031223-0A
Authority: BR
Inventors: M. Cruise Gregory; J. Constant Michael; Garretson Joshua
Original assignee: Microvention, Inc
Priority date: 2012-06-14
Filing date: 2013-06-13
Publication date: 2023-03-14
Also published as: JP2019094342A; KR20150027764A; CA2876474A1; US20180200288A1; US9937201B2; CA2876474C; EP3984556A1; AU2013274199B2; EP2861257A4; EP2861257A1; EP2861257B1; US10201562B2; CN104363922A; KR102133611B1; JP6710746B2; US9351993B2; CN104363922B; JP2015525231A; JP6480327B2; US20220273700A1

Abstract

COMPOSIÇÕES DE TRATAMENTO DE POLÍMERO. Composições são descritas compreendendo um polímero; uma solução de pH não fisiológico; e um agente de visualização; caracterizado por: o polímero ser solúvel na solução de pH não fisiológico e insolúvel em um pH fisiológico. Métodos de formação de soluções e polímeros são descritos tanto quanto métodos de uso terapêutico.

Description

[001] Este pedido reivindica o beneficio do pedido de patente provisório número US 61/659,916, depositado 1.4 de junho de 2012, a revelação completa da qual é aqui incorporada por referência.

CAMPO

[002] A presente invenção refere-se genericamente a composições para o tratamento vasculares e métodos de utilização destas composições para tratar doenças vasculares. As composições podem compreender um polímero (s) que transita de um liquido para um sólido ao ser sujeito a um pH fisiológico geralmente encontrado num tecido ou lumen

ANTECEDENTES

[003] Embolização è amplamente usada para tratar malformações vasculares, tais como aneurismas, malformações arteriovenosas, fístulas, e tumores. Estas malformações podem ser tratadas com uma variedade de produtos diferentes, incluindo bobinas metálicas, bobinas híbridas de metal polímero, micro partículas, colas, e espumas. No entanto, continua a existir uma necessidade de produtos que podem minimizar os riscos associados com a embolização.

SUMARIO

[004] As composições de tratamento são descritas que compreendem um polímero; uma solução, por exemplo, uma solução aquosa, tendo um pH não fisiológico; e um agente de visualização; caracterizado por: o polímero ser solúvel em uma solução de pH não fisiológico e insolúvel em um pH fisiológico. Em algumas concretizações, o polímero é biocompatível.

[005] Métodos de liberação de uma composição cómo descrito neste documento são também descritas compreendendo injetar através de um dispositivo de liberação para um local com um pH fisiológico uma composição embólica liquida compreendendo um polímero, uma solução tendo um pH não fisiológico e um agente de visualização, caracterizado por: o polímero precipitar quando atingir o pH fisiológico e tratar a distúrbio vascular.

[006] Métodos de tratamento de um distúrbio vascular são também descritos compreendendo injetar através de um dispositivo, de liberação em um recipiente com um meio de pH fisiológico uma composição liquida embólica compreendendo um polímero, uma solução tendo um pH não fisiológico e um agente de visualização, caracterizado por: o polímero precipitar quando é alcançado o pH fisiológico e tratar o distúrbio vascular.

[007] O agente de visualização pode ser a particulado e pode ter uma concentração de cerca de 5% p/p a cerca de 65% p/p. Dependendo do tipo de imagem usada com as presentes composições, o agente de visualização pode ser compostos iodados, partículas de metal, sulfato de bário, óxido de ferro superparamagnético, gadolinio moléculas ou uma combinação destes.

[008] 0 polímero pode ser um produto de reação de dois ou mais diferentes monômeros oú um produto de reação de três diferentes monômeros. Em outras concretizações, o polímero pode ser um produto de reação de um ou mais diferentes monômeros, O polímero pode ter uma concentração entre cerca de 1% p/p e cerca de 35% p/p. Mais uma vez, em algumas concretizações, o polímero pode ser biocompativel.

[009] A solução tendo a pH não fisiológico pode ser aquosa e pode ter um pH menor que cerca de 7. Em outras concretizações, a solução tem um pH maior que cerca de 8.

[0010] Em uma concretização, a composição é descrita para tratamento de defeito vascular compreendendo um polímero biocompativel a uma concentração de cerca de 1% a 35% p/p solúvel em uma solução tendo um pH não fisiológico e insolúvel em uma solução aquosa de pH fisiológico; uma solução tendo um pH não fisiológico; e um particulado agente de visualização a uma concentração de entre cerca de 20% p/p a cerca de 60% p/p.

[0011] Em outra concretização, métodos de tratamento de um distúrbio vascular são descritos compreendendo fornecer uma composição líquida embólica compreendendo um polímero, uma solução tendo um pH nào fisiológico e um agente de visualização, caracterizado por: o polímero ser solúvel na solução em um meio tendo um pH não fisiológico e insolúvel em um pH fisiológico; inserido em um dispositivo de liberação em um recipiente ou tecido; guiando o dispositivo de liberação para uma área na necessidade de tratamento caracterizado por: a área ter um pH fisiológico; injetando a composição líquida embólica do polímero através do dispositivo de liberação em um recipiente na área na necessidade de tratamento assim imediatamente precipitando o polímero e formando uma massa de polimérica sólida; e tratamento a condição vascular.

Descrição Resumida dos Desenhos

[0012] A Figura 1 ilustra um mes de acompanhamento de angiografia de um rim tratado com um polímero administrado dé acordo com o Exemplo 5.

[0013] A Figura 2 ilustra uma imagem de raio X de um rim excisado tratado de acordo com Exemplo 5.

[0014] A Figura 3 ilustra uma seção histológica de uma artéria renal preenchida com polímero embólico líquido.

[0015] As Figuras 4A e 4B ilustram angiografias pré e pós tratamento de vasos sanguíneos (rete) em um porco de acordo com o Exemplo 6.

[0016] As Figuras 5A e 5B ilustram uma angiografia pós tratamento e uma angiografia pós tratamento CT da vasculatura renal em um coelho de acordo com Exemplo 7 em comparação de visualização.

[0017] A Figura 6 ilustra uma angiografia pós tratamento usando sulfato de bário da vasculatura renal em um coelho de acordo com o Exemplo 8. •

[0018] As Figuras 7A e 7B ilustram uma angiografia pós tratamento e uma angiografia pós tratamento MR usando tântalo de uma vasculatura renal em um coelho de acordo com o Exemplo 8 por comparação de visualização.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0019] Descrito neste documento comumente são composições de tratamento vascular compreendendo (i) um polímero que pode ser solúvel em soluções a ptt não fisiológico e insolúvel a um pH fisiológico ou quando submetido para um pH fisiológico, (iil uma solução aquosa com um pH não fisiológico, e (iii) um agente(s) de opacificação que pode permitir visualização in vivo. Estas composições podem ser introduzidas através de um dispositivo de liberação em estado liquido e transição para o estado sólido uma vez que o corpo ê submetido para úm pH fisiológico, Em uma concretização, a solução aquosa não inclui üm solvente orgânico.

[0020] Quando o polímero é solúvel, pode ser empregado através de um dispositivo de liberação. Um dispositivo de liberação pode ser qualquer dispositivo adequado para liberação do polímeros embólicos líquidos descrito neste documento. Por exemplo, um dispositivo: de liberação pode ser um cateter ou um micro cateter que é empregado para um site de liberação e/ou site de tratamento. Contudo, uma vez precipitado da solução, o polímero pode ser muito mais difícil de implantar. Por exemplo, uma vez precipitado, o polímero pode em alguns exemplos reduzir a habilidade para liberação do polímero através de um dispositivo de liberação. Como tal, as composições e métodos descritos neste documento podem fornecer uma solução de tratamento o polímero pode ser empregado para um site de tratamento e uma vez tendo precipitado em um local de interesse,- o produto precipitado geralmente não seria liberado.

[0021] Site de tratamento e/ou site de liberação como usado neste documento pode ser qualquer site dentro de uma criatura viva. Em algumas concretizações, a criatura é um mamífero tal como um humano. Sites humanos podem incluir recipientes de sangue, lumens renais, tecido adiposo, músculo, tecido conjuntivo, fluido da espinha cerebral, tecido do cérebro, tecido repertório, tecido do nervo, tecido subcutânea, tecido intra atrial, tecido gastrointestinal, e semelhantes. Como um experiente na matéria entenderá o pH fisiológico de diferentes tecidos e lumens dentro de um corpo de mamífero tal como um humano pode variar. Uma solução polimérica pode ser customizada para um particular pH do site de liberação. Por exemplo, se a solução de polímero é para ser liberada para o estomago, onde os pHs tendem a ser ácido, a solução polimérica pode ser formada como uma solução alcalina.

[0022] Uma função do polímero, por exemplo, polímero embólico líquido, pode ser para precipitar quando entrar em contato com o sangue oú outro fluido fisiológico a um pH fisiológico no site de tratamento a qual se destina. Em algumas concretizações, o pH fisiológico da corrente sanguínea pode ser um pH de cerca de 7,0, cerca de 7,1, cerca de 7,2, cerca de 7,3, cerca de 7,4, cerca de 7,5, cerca de 7,6, cerca de 7,7 ou cerca de 7,8. Em outra concretização, o pH fisiológico do estomago pode ser um pH de cerca de 3,5, cerca de 3,6, cerca de 3,7, cerca de 3,8, cerca de 3,9, cerca de 4,0, cerca de 4,1, cerca de 4,2, cerca de 4,3, cerca de 4,4, ou cerca de 4,5. Ainda em outra concretização, o pH fisiológico do intestino pode depender do local dentro do intestino, mas geralmente pode ser um pH de cerca de 5,5, cerca de 5,6, cerca de 5,7, cerca de 5,8, cerca de 5,9, cerca de 6,0, cerca de 6,1, cerca de 6,2, cerca de 6,3, cerca de 6,4, cerca de 6,5, cerca de 6,6, cerca de 6,7, cerca de 6,8, cerca de 6,9, ou cerca de 7,0. Intervalos de pH para qualquer das listas acima pode ser criado entre qualquer conjunto de valores listados. A precipitação do polímero a um pH fisiológico pode ser usada para obstruir uma estrutura e/ou a tecido biológico. Controlo de solubilidade do polímero embólico liquido pode ser alcançado através da seleção da composição do polímero.

[0023] As composições de tratamento vascular podem compreender uma solução a um pH não fisiológico. A solução pode ser aquosa. A solução pode incluir um polímero solúvel na solução a pH não fisiológico, mas insolúvel em um pl-l fisiológico. Adicionalmente pode ser incluído na solução um agente de visualização. Esta mudança na solubilidade pode ser um resultado de uma mudança da viscosidade do polímero dentro da solução. Em outras concretizações, esta mudança na solubilidade pode resultar em uma mudança nã densidade do polímero na solução.

[0024] 0 polímero pode ser preparado com niónômeros tendo poções ionizáveis. Em algumas concretizações, os polímeros podem ser um produto de reação de dois diferentes monômeros, três diferentes monômeros, quatro diferentes monômeros, cinco diferentes monômeros ou mais. Um polímero hidrofóbicQ pode ser construído com uma quantidade mínima de porções ionizáveis para tender o polímero solúvel nas soluções de pH não fisiológico. A razão de monômeros com porções ionizáveis e outros monômeros pode ser dependente da estrutura dos monômeros e pode ser determinada experimentalmente.

[0025] Os polímeros embólicos líquidos contendo amina podem ser dissolvido em uma solução de pH baixo, as aminas podem ser substancíalmente protonadas e podem aumentar a solubilidade do polímero. A solução resultante pode ser colocada ém condições com uπi pH fisiológico e as aminas pode ser desprotonada e render o polímero insolúvel. Reciprocamente, polímeros contendo ácido carboxílico podem ser dissolvidos em uma solução de pH alto, os ácidos carboxílicos podem ser substancialmente desprotonados e aumentar a solubilidade do polímero. A solução resultante pode ser colocada em condições com um pH fisiológico e os ácidos carboxílicos podem ser protonados e render o polímero insolúvel.

[0026] Monômeros com porções ionizáveis podem conter uma porção polimerizável e pode conter uma porção ionizável. Porções polimerizáveis podem ser estas que permitem polimerização de radical livre, incluindo, mas não limitado para acriiatos, metacrilatos, acrilamidas, metacrilamidas, grupos vinil, combinações destes e derivados destes. Alternativamente, outras químicas reativas podem ser empregadas para polimerizar ò polímero, tal como, mas não limitado para ésteres de nucleófilo/N-hidro.xissuccinimida, nucleófilo/halogeneto, vinil sulfona/acrilato ou maleimida/acrilato. A porção pode polimerizável ser um acrilato e/ou uma acrilamida.

[0027] Porções ionizantes podem ser acrescentadas para conferir a solubilidade sensível ao pH para o polímero. Porções ionizáveis podem incluir ácido carboxílico, aminas, e derivados destes. Alternativamente ou adiei ona Imente aminas protegidas usando qualquer técnica adequada, tal como t-Boc, pode ser usada na síntese do polímero embólico líquido. Moléculas contendo porções polimerizáveis e ionizáveis podem incluir ácido acrílico, ácido metacrílico aminopropil metacrilamida, aminoetil metacrilamida, N-(3- metilpiridina)acrilamida, N- (2- (4- aminofeπi])etil)acrilamida, N- (4-aminobenzil) acrilamida, N- (2-(4-imidazolil)etil)acrilamida, derivados destes e combinações destes.

[0028] Outros monõmeros podem conter uma porção põlimerizável e ter uma estrutura que facilita o desempenho desejado em dissolução ou em precipitação. Porções polimerizáveis podem ser estas que permitem polimerização de radical livre, incluindo acrilatos, metacrilatos, acrilamidas, metacrilamidas, grupos vinil, e derivados destes. Alternativamente ou adicionalmente, outras químicas reativas podem ser empregadas para polimerízar o polímero, tal como, mas não limitado para nucleófilo/N- hídroxisuccinimida ésteres, nucleófilo/halogeneto, vinil súlfona/acrilato ou maleimida/acrilato. Em uma concretização, porções polimerizáveis podem ser acrilatos e acrilamidas. Em geral, qualquer monômero(s) pode ser utilizado para formar o descrito polime.ro embólico líquido.

[0029] Menos monõmeros hidrofóbicos podem requerer menos monõmeros ionizáveis para ser copolimerizado e com isto ter as características de solubilidade desejadas. Do mesmo modo, mais monõmeros hidrofóbicos podem requerer mais monõmeros ionizáveis para serem copolimerizado com as características de solubilidade desejada. Monõmeros contendo porções disponíveis para ligação de hidrogênio, tal como grupos hídrose, podem aumentar a coesividade do polímero precipitado. Monõmeros usados podem incluir acrilatos e acrilamidas tal como alquil acrilatos, alquil (alq)acrilatós, alquil (alq) aerilamidas, e alquil acxilaroidas. Acrilatos e actilamidas podem incluir, mas não são limitados para t-butil acrilato, t-butil acrilamida, n-octil metacrilato, metil metacrilato, hidroxietil metacrilato, hidroxietil acrilato, hidroxipropil metacrilato, hidroxibuti1 metacrilato, derivados destes e combinações destes.

[0030] Em uma concretização, os polímeros embólicos líquidos podem ser polimerizado de soluções, misturas, soluções de pré polímero de monômeros com porções ionizáveis e outros monômeros. Os solventes usados para dissolver os monômeros podem ser qualquer solvente que dissolva ou substancialmente dissolva os monômeros escolhidos. Solventes podem incluir metanol, acetonitrila, dimetil formamldas, e sulfóxldo de dimetil.

[0031] iniciadores de polimerização podem ser usados para iniciar a polimerização dos monômeros na solução. A polimerização pode ser iniciada por redução de oxidação, radiação, aquecimento, ou qualquer outro método conhecidos na matéria. Réticulação de radiação da solução de monômero pode ser conseguida com luz ultravioleta ou luz visível com adequados iniciadores ou radiação ionizante (por exemplo, feixe de elétrons ou raio gama) ser iniciadores. A polimerização pode ser conseguida por aplicação de calor, por aquecimento convencional da solução usando uma fonte de calor tal como uma fonte de aquecimento, ou por aplicação de luz infravermelha para a solução de monômero.

[0032] Em uma concretização, o iniciador de polimerização pode ser azobisisobutironitrila (azobisisobutyronitrile - AIBN) ou um derivado de AIBN solúvel em água (2,2'- azobis(2-metilpropioπamidinaJ dihidroclcreto) . Outros iniciadores podem incluir N,N,N’,N'- tetrametiletilenediamina, amónia presulfato, benzoil peroxides, azobisisobutironitrilas e combinações destes. As concentrações de iniciadores podem variar de cerca de 0,25% p/p a cerca de 2% p/p, cerca de 0,5% p/p a cercã de 1% p/p, cerca de 0,25% p/p, cerca de 0,5% p/p, cerca de 0,75% p/p, cerca de 1% p/p, cerca de 1,25% p/p, cerca de 1,50% p/p, cerca de 1,75% p/p, cerca de 2% p/p, da massa dõs monômeros na solução ou qualquer intervalo ou valor dentro das percentagens listadas. A reação de polimerização pode ser realizada a temperaturas elevadas, de. cerca de 30 °Ç ã cerca de 200*C, cerca de 50°C a cerca de 100°C, cerca de 50°C, cerca de 60DC, cerca de 70QC, cerca de 80*0, cerca de 90°C ou cerca de 100°C. Depois que a polimerização é completada, o polímero pode ser recuperado por precipitação em um não solvente e secado sob vácuo. -

[0033] A solução aquosa com pH não fisiológico pode dissolver o polímero embólico líquido. Em uma concretização, a solução aquosa não inclui um solvente orgânico. Concentrações do polímero na solução aquosa pode variar de cerca de 2,5% a cerca de 25%, cerca de 5% a cerca de 15%, cerca de 2,5%, cerca de 5%, cerca de 7,5%, cerca de 10%, cerca de 12,5%, cerca de 15%, cerca de 17,5%, cerca de 20%, cerca de 22,5%, cerca de 25% ou qualquer percentagem ou intervalo de percentagens vinculadas as percentagens acima. A solução aquosa pode conter a quantidade mínima de tampão para manter o pFl não fisiológico depois dã dissolução cio polímero embólico liquido, mas não afetar adversamente o pH do paciente depois da administração. Concentrações do tampão variam de cerca de 1 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 10 mM a cerca de 100 mM, cerca de 20 mM a cerca de 80 mM, cerca de 30mM a cerca de 70 mM, cerca de 4 0 mM a cerca de 60 mM, cerca de 45 mM a cerca de 55 mM, cerca de 10 mM, cerca de 20 mM, cerca de 30 mM, cerca de 40 mM, cerca de 50 mM, cerca de 60 mM, cerca de 70 mM, cerca de 80 mM, cerca de 90 mM, cerca de 100 mM ou qualquer concentração ou intervalo de concent rações dentro dos valores listados. Em outras concretizações, a concentração do tampão pode ser menor que cerca de 1 mM ou ainda não utilizado. Em uma concretização, a concentração do tampão pode ser cerca de 25 mM.

[0034] Para polímeros embólicos líquidos contendo aminas, tampões podem incluir citrato e acetato e os pH4s da solução pode ser de cerca de 3 a cerca de 6, de cerca de 3 a cerca de 5, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5 ou cerca de 6. Pata polímeros embólicos líquidos contendo ácidos carboxí1icos, tampões podem incluir carbonato, ácido N- çiclohexil-2-aminoetanossulfônico (N-ciclohexil-2- aminoethanesulfonic acid - CHES), ácido N-ciclohéxil-2- hidroxi1-3-aminopropanossulfônico (N-cyclqhexil-2-hydroxyl- 3-aminopropanesulfonic acid - CAMPSO), ácido N-ciclohexil- 3-àminópropanossulfônico (N-ciclohèxi1-3- aminopropanesulfonic acid - CAPS), ácido 3-[4-(2- Hidroxietil)-1 -piperazinil]propanossulfônico (3-[4-(2- Hydroxyethyl)-1 -piperazinyljpropanesulfonic acid - HEPPS ou EPPS), ácido 3- (N-mor foli.no) propanossulfônico (3-(li- morpholino)propanesulfonic acid - MOPS), ácido 4-(2- hidroxiet.il) -1-piperazinoetanossulfônico (4- (2- hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid - HEPES), ácido 2- (N-morf olino) etanossulfônico (2-(N- morpholino)ethanesulfonic acid - MES) e 2-ami no-2-meti1-1- propanol (2-amino-2-methyl-l-propanol - AMP) e pH's da solução pode ser de cerca de 8 a cerca de 11 , de cerca de 8 a cerca de 10, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10 ou cerca de 11 .

[0035] Visualização particulada e/ou agente ou agentes de opacificação pode transmitir visibilidade para o polímero embólico líquido quando visualizada usando uma técnica de imagem medicamente relevante tal como fluoroscopia, tomografia computadorizada, ou técnicas de ressonância magnética. Visualização do polímero sob fluoroscopia pode ser transmitidas pela incorporação de partículas sólidas de materiais radio opaco tais como bário, bismuto, tântalo, platina, ouro, e outros materiais denso suspenso na solução de pH não fisiológico do polímero embólico líquido. Em uma concretização, o agente de visualização para fluoroscopia pode ser sulfato de bário. A visualização do polímero sob imagem de tomografia computadorizada pode ser transmitida por incorporação de partículas sólidas de bário ou bismuto. Em uma concretização, o agente de visualização por imagem de tomografia computadorizada pode ser sulfato de bário. As concentrações de sulfato de bário para processar o liquido embólico visível utilizando fluoroscopia e imagem de tomografia computadorizada pode ser de cerca de 10% a cerca de 30%, cerca de 20% a cerca de 30%, cerca de 30% a cerca de 50% p/p, cerca de 40% a cerca de 45% p/p, Cercã de 10%, cerca de 13%, cerca de 15%, cerca de 17%, cerca de 20%, cerca de 23%, cerca de 25%, cerca de 27%, cerca de 30%, cerca de 33%, cerca de 35%, cerca de 37%, cerca de 40%, cerca de 43%, cerca de 45%, cerca de 47% cerca de 50% da solução de pH nào fisiológico ou qualquer concentração ou intervalo de concentrações dentro dos valores listados,

[0036] Em outra concretização, o agente de visualização para fluoroscopia pode ser tântalo. As concentrações de tântalo para processar o líquido embólico visível usando fluoroscopia e/oü imagem de tomografiá computadorizada pode ser de cerca de 10% a cerca de 30%, cerca de 20% a cerca de 30%, cerca de 30% a cerca de 50% p/p, cerca de 4 0% a cerca de 45% p/p, cerca de 10%, cerca de 13%, cercã de 15%, cercã de 17%, cerca de 20%, cerca de 23%, cerca de 25%, cerca de 27%, cerca de 30%, cerca de 33%, cerca de 35%, cerca de 37%, cercã de 40%, cerca de 43%, cerca de 45%, cerca de 47% cerca de 50% da solução de pH não fisiológico ou qualquer concentração ou intervalo de concentrações dentro dos valores listados.

[0037] A visualização do polímero embólico liquido sob imagem de ressonância magnética pode ser transmitida pela incorporação de partículas sólidas de óxido de ferro superparamagnético ou moléculas polimerizadas de gadolinio na estrutura do polímero ou envolta na estrutura polimérica uma vez precipitada. Um exemplo de agente de visualização para ressonância magnética pode ser óxido de ferro superparamagnético com um tamanho de partícula de 10 micron. Concentrações de partículas de óxido de ferro superparamagnêtico para tornar visível hidrogel usando imagem de ressonância magnética está no intervalo de cerca de 0,01 % p/p a cerca de 1% p/p, cerca de 0,05% p/p a cerca de 0,5% p/p, ou cerca de 0,1 % p/p a cerca de 0,6% p/p da solução de polimerização.

[0038] Adicionalmente, um composto iodado pode ser usado para transmitir visualidade do polímero embólico líquido quando usando imagem de fluoroscopia ou tomografia computadorizada. Dissolução de iohexol, iotalamato, diatrizoate, metrlozoato, ioxaglato, iopamidol, ioxilan, iopromida, ou iodixanol na solução aquosa com pH não fisiológico pode transmitir o radio opaco. A suspensão de etiodol, ácido iodofenilundecí lico:, ou ambos na solução aquosa com pH não fisiológico pode transmitir o polímero embólico líquido radio opaco.

[0039] Em outras formas de realização, o fluido de ultra lipiodol que podem incluir ésteres etílicos de ácidos gordos de semente de papoula iodado qs ad petróleo para uma ampola com um teor de iodo de cerca de 48% (isto é, 480 mg por ml). Em outras concretizações, o fluido de ultra lipiodol que podem incluir ésteres etil de ácidos graxos iodizado de óleo de semente de papoula qs ad para uma ampola com um iodo contendo de cerca de 48% (isto é 480 mg por ml). AdicionaImente, em algumas concretizações, a utilização de compostos iodados podem proporcionar temporária radiopacidade do polímero porque os compostos iodados podem difundir-se ou de outro modo ser conduzido longe do site de embolização por processos in vivo.

[0040] Visualização de polímero sob imagem de ressonância magnética pode ser transmitida pela incorporação de partículas sólidas de óxido de ferro superparamagnético ou compostos de gadolinio solúveis em água. Em uma concretização, o agente de visualização por ressonância magnética pode ser óxido de ferro superparamagnético com um tamanho de partícula de cerca de 5 μm, cerca de 10 μm ou cerca de 15 μm. As concentrações de partículas de óxido de ferro superparamagnéticas com qualquer um dos tamanhos de partículas acima para tornar o líquido embólico visível utilizando imagem de ressonância magnética pode ser de cerca de 0,1 % p/p a cerca de 1% p/p, cerca de 0,1% p/p, cerca de 0,2% p/p, cerca de 0,1% p/p, cerca de 0,4% p/p, cerca de 0,5% p/p, cerca de 0,6% p/p, cerca de 0,7% p/p, cerca de 0ç9% p/p, cerca de 0,9% p/p, cerca de 1 % p/p da solução de pH nào fisiológico ou qualquer concentração ou intervalo de concentrações dentro dos valores listados.

[0041] Se um agente de visualização particulado é utilizado, pode ser preparado dissolvendo o polímero embólico líquido na. solução aquosa cora pH não fisiológico e acrescentando o agente particulado. Se um agente de visualização solúvel é utilizado, pode ser preparado por dissolver o polímero embólico líquido e o agente de visualização solúvel em urna solução aquosa com pH não fisiológico

[0042] Os polímeros embólicos líquidos, soluções e misturas descritas neste documento podem ser esterilizados sem substancialmente degradação do polímero. Depois da esterilização, pelo menos cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95% cerca de 99% ou cerca de 100% do polímero podé permanecer intacto. Em uma concretização, o método de esterilização pode ser autoclavagem e pode ser utilizada antes da administração do polímero.

[0043] A formulação do polímero embólico líquido pode ser removida do recipiente usando uma agulha e seringa, a seringa para ser posteriormente conectada a um cateter de liberação. Para prevenir deposição prematura do polímero embólico líquido, o cateter de liberação pode ser preparado com um bolus da mesma solução aquosa com pH não fisiológico como foi usado pata dissolver o polímero embólico liquido. Esta lavagem pode impedir o entupimento do cateter de administração com o polímero embólico líquido. A seringa contendo a formulação do líquido embóliçõ pode então ser conectada para uma extremidade proximal do cateter de liberação, tal como um microcateter, cânula, ou semelhante, e posicionado na vascular desejada ou outros sites anatômicos.

[0044] A medida que a formulação líquida embólica é injetada, pode empurra a solução aquosa de lavagem cora pH não fisiológico para fora do microcateter. A razão de injeção pode fornecer diferentes quantidades de precipitação è/ou desempenho de precipitação. Por exemplo, uma razão de injeção lenta pode alcançar uma penetração mais distal do polímero embólico líquido e uma razão de injeção rápida pode alcançar uma penetração mais proximal. Em outras concretizações, o oposto pode ser verdadeiro. Ainda em outra concretização, uma razão de injeção lenta pode resultar em mais precipitação enquanto que uma razão de injeção rápida pode resultar em menor precipitação. Em outras concretizações, o efeito oposto pode ocorrer. A velocidade de precipitação pode ser rápida, em alguns casos pode ser imediata, por exemplo, mais rápido do que o olho humano pode discernir. Em outras concretizações, o polímero pode precipitar em menos que cerca de 60 s, cerca de 50 s, Cerca de 40 s, cerca de 30 s, cerca de 20 s, cerca de 10 s, cerca de 5 s, cerca de 4 s, cerca de 3 s, cerca de 2 s, cerca de 1 s, cerca de 0,75 s, cerca de 0,5 s, cerca de 0,25 s, cerca de 0,1 s, cerca de 0,05 s, cerca de 0,01 s, cerca de 0,001 s ou qualquer intervalo englobado por qualquer destes valores. Por exemplo, em uma concretização, o polímero pode precipitar em entre cerca de 0,0.1 s e cerca de 30 s.

[0045] 0 pH da solução aquosa pode, então, mudar rapidamente para o pH fisiológico como um resultado da grande capacidade de tamponamento dos tecidos e fluidos corporais. Além disso, um tampão de baixa força da solução pode conduzir a uma troca rápida de pH. O progresso da formulação liquido embólico dentro do cateter de liberação pode ser observado usando uma técnica de imagem compatível com o agente particulado ou agente selecionado. Com injeção continua, a formulação de liquido embólico pode entrar em um site alvo de liberação ou site de tratamento.

[0046] A grande capacidade de tamponamento dos tecidos do corpo pode causar os fluidos para rapidamente desprotonar ou protonar as porções ionizáveis presente no polímero embólico líquido, desta forma reduzindo a solubilidade doe polimercí embólico líquido e causando a precipitar da solução. 0 polímero embólico líquido precipitado pode capturar os agentes particulados e pode fornecer oclusão do site alvo.

[0047] O poliroero embólico liquido precipitado pode ser uma massa sólida de precipitado. Em algumas cõncretizações, a massa pode ter menor que cerca de 20%, cerca de 10%, cerca de 5%, cerca de 1 %, cerca de 0,1 %, cerca de 0,01 , ou cerca de 0,001 % fragmentações. Em algumas concretizações, o polímero precipitado pode ser coeso e permanecer substancialmente uma massa sólida.

[0048] 0 polímero embólico líquido precipitado pode permanecer substancialmente estável uma vez implantado. Por exemplo, o polímero embólico líquido pode permanecer maior que cerca de 60%, cerca de 70% cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 99% ou cerca de 100% intacto depois de cerca de 5 dias, cerca de 2 semanas, cerca de 1 roes, cerca de 2 meses, cerca de 6 meses, cerca de 9 meses, cerca de um ano, cerca de 2 anos, cerca de 5 anos, cerca de 10 anos ou cerca de 20 anos.

[0049] Em algumas concretizações, entretanto, pode ser desejável que o polímero embólico líquido precipitado degrade ao longo do tempo degrade over time. Em tais cõncretizações, o polímero embólico líquido pode degradar para menos que cerca de 40%, cerca de 30% cerca de 20%, cerca de 10%, cerca de 5% ou cerca de 1% intacto depois de cerca de 5 dias, cerca de 2 semanas, cerca de 1 roes, cerca de 2 meses, cerca de 6 meses, cerca de 9 meses, cerca de um ano, cerca de 2 anos, cerca de 5 anos, ou cerca de 10 anos.

[0050] Adiciona Imente, os polímeros embólicos líquidos uma vez precipitado podem ser coesivos suficiente para manter o tecido e/ou permanecer no lugar através de fricção com os tecidos. Em outras concretizações, o polímero precipitado pode atuar com um obturador em um recipiente mantendo no lugar pelo fluxo e pressão do próprio sangue.

Exemplo 1 Preparação de Polímero

[0051] Para 3 ml de metanol, 1,6 g t-butíl acrilato, 0,4 g de aminoetil metacrilato, e 10 mg de azobisisobutironitrilã foram acrescentados. Após a completa dissolução, a solução foi colocada a 80°C por 8 horas. Então, depois de resfriada para a temperatura ambiente, o polímero foi recuperado por precipitação em etil éter e secado sob vácuo.

Exemplo 2 Preparação de Solução Aquosa

[0052] Para 1 1 de água destilada, 9 g cloreto de sódio e 6,81 g fosfato de potássio mono básico foram acrescentados. Após completa dissolução, o pH da solução foi ajustado para 3 usando ácido fosfórico.

Exemplo 3 Preparação de Formulação de Polímero Embólico Líquido

[0053] Para 9 g do liquido de Exemplo 2, 1 g do polímero do Exemplo 1 foi acrescentada. A dissolução do polímero foi auxiliada por incubação a 55°C por 24 horas. Depois da completa dissolução, 3 g de sulfato de bário foi acrescentado. A formulação do polímero líquido embólico foi então dividido em alíquotas para frascos e tapados. Os frascos foram autoclavados a 121°C durante 15 minutos.

Exemplo 4 Efeito da Concentração de Monômero na Solubilidade

[0054] Usando as técnicas descritas nos Exemplos 1 e 2, os polímeros descritos na Tabela 1 foram preparados. A solubilidade dos polímeros foi investigada em soluções aquosas a pH 3 (não fisiológico) e a pH 7,4 (fisiológico). Tabela 1

[0055] Os resultados de Tabela 1 mostram como a solubilidade do polímero embólico líquido pode ser controlada pela quantidade de porções ionizáveis presente no polímero.

Exemplo 5 Avaliação In Vivo do Polímero Embólico Liquido em um Rim de Coelho

[0056] A formulação de polímero embólico líquido preparada de acordo com as técnicas dos Exemplos 1, 2, e 3 foi utilizada para a embolização de cinco rins de coelho. A oclusão angiõgráfica foi obtida em todos os cinco rins. Qs rins permaneceram ocluído angiograficamente na evolução acompanhada em 1 mes (n=2, Figura 1) e 3 meses (n=3) . A avaliação histológica dos rins demonstrou boa penetração do polímero embólico líquido na vasculatura e a substancial destruição do tecido de remoção do fornecimento de sangue pelo polímero embólico liquido (Figuras 2 é 3) .

Exemplo 6 Avaliação In Vivo do Liquido Embólico Polímero em Vasos Sanguíneos (Rete)de Porco

[0057] A formulação de polímero embólico líquido preparada de acordo com as técnicas dos Exemplos 1, 2, e 3 foi utilizada para a embolização de vasos sanguíneos em um porco vivo. No final dos procedimentos, oclusão angiográfica dos vasos sanguíneos foi obtida e pode ser vista quando comparada a angiografia pré tratamento na Figura 4A e a angiografia pós tratamento na Figura 4B.

Exemplo 7 Avaliação CT do Polímero Embólico Liquido

[0058] A formulação do polímero embólico. líquido preparada de acordo com as técnicas dos Exemplos 1, 2, e 3 foi utilizada para a embolização da vasculatura renal dos coelhos. A formulação liquida embólica foi opacificada com sulfato de bário. No final do procedimento, o coelho foi visualizado usando üma digitalização de CT e diferenças podem ser vistas quando se comparam o angiografia de pré tratamento na Figura 5A e a angiografia pós tratamento CT na Figura 5B.

Exemplo 8 Avaliação MR do Polímero Embólico Liquido

[0059] A formulação do polímero embólico líquido preparada de acordo com as técnicas dos Exemplos 1, 2, e 3 foi utilizada para a embolizáç-ão da vasculatura renal do-s coelhos. A formulação do líquido embólico foi ©pacificada com tântalo ou sulfato de bário. No final do procedimento, os coelhos foram visualizados usando uma digitalização MR e diferenças podem ser vistas quando comparadas a angiografiá pré tratamento na Figura 6 e 7A e a angiografia pós tratamento MR na Figura 7B.

Exemplo 9 Preparação de Polímero com Aumento de Coesividade

[0060] Para 3 ml de metanol,. 0,5 g t-butil acrilato, 1,2 g hidroetil metacrilato, 0,3 g de aminoetil metacrilato, e 10 mg de azobisisobutironitrila foram acrescentados. Após a dissolução de todos os componentes, a solução foi colocada a 80°C por 8 horas. Depois de resfriada para a temperatura ambiente, o polímero foi recuperado por precipitação em etil éter e secado sob vácuo.

Exemplo 10 Preparação de Solução Aquosa com pH não fisiológico e Iodo Solúvel

[0061] Para 1 1 de água destilada, 9 g cloreto de sódio, 6,81 g fosfato de potássio mono básico, e 200 g iohexol foram acrescentados. Após dissolução de todos os componentes, o pH da solução foi ajustado para 3 usando ácido fosfórico.

Exemplo 11 Preparação da Formulação de Polímero Embólico Liquido

[0062] Para 9 g do liquido do Exemplo 11 , 1 g do polimero do Exemplo 10 foi acrescentado. A dissolução do polimero foi auxiliada por incubação a 55°C por várias horas. Depois da dissolução do polímero embólico liquido, a formulação do polímero embólico líquido foi então dividido em alíquotas em frascos e tampados, os frascos foram autoclavados a 121 °C por 15 min.

Exemplo 12 Comparação da Precipitação da Formulação de Polimero Embólico Liquida

[0063] As formulações do polimero embólico líquido dos Exemplos 3 e 11 foram avaliados pela adição de cada formulação a conta gota no excesso tampão de fosfato salino a pH 7,4. A velocidade da precipitação e coesividade do precipitado foram avaliadas. Os Resultados são incluídos na Tabela 2. Tabela 2

Exemplo 13 Embólico Líquido para uso em um Ambiente de pH Básico

[0064] Para 3 ml de metanol, 1,6 g t-butil acrilato, 0,4 g de aminoetil metacrilato, e 10 mg de azobisisobutironitrila foram acrescentados. Após dissolução dos Componentes, a solução foi colocada a 80°C por 8 horas. Depois de resfriada para a temperatura ambiente, Q polime.ro foi recuperado por precipitação em étil éter e secado sob vácuo. Para 1 1 de água destilada, 9 g cloreto de .sódio e 6,81 g de fosfato de potássio mono básico foram acrescentados, Após dissolução dos componentes, o pH da solução foi ajustado para 3 usando ácido fosfórico.

[0065] Para 9 g do liquido, um grama do polímero foi acrescentada. A dissolução do polímero foi auxiliada por incubação a 55 °C por 24 horas. Depois da dissolução do polímero embólico líquido, 7 g de sulfato de bário foi acrescentado para a solução. A formulação de líquido embólico foi então dividida em alíquotas em frascos e tapados. Os frascos foram autoclavados a 121 °C por 30 minutos.

[0066] Tal formulação de líquido embólico pode ser implantada como descrito neste documento no intestino ou outros ambientes de pH alto onde o polímero precipita.

Exemplo 14 Liquido Embólico para uso em Ambiente de pH Ácido

[0067] Para 3 ml de metanol, 0,5 g n-octil metacrilato, 1,5 g de ácido metacrí liço, e 10 mg de azobisisobutironitrila foram acrescentados. Após dissolução dos componentes, a solução foi colocada a 80°C por 8 horas. Depois de resfriada para a temperatura ambiente, o polímero foi recuperado por precipitação em etil éter e secado sob vácuo. Para 1 1 de água destilada, 9 g de cloreto de sódio e 4,2 g bicarbonato de sódio foram acrescentados. Após dissolução dos componentes, o pH da solução foi ajustado para 10 usando hidróxido de sódio.

[0068] Para 9 g do líquido, um grama do polímero foi acrescentado. A dissolução do polímero foi auxiliada por incubação a 55 °C por 24 horas. Depois da dissolução do polímero embólico líquido, 7 g de sulfato de bário foi acrescentado para a solução. A formulação do liquido embólico foi então dividida em alíquotas em frascos e tapados. Os frascos foram autoclavados a 121 °C por 30 minutos.

[0069] Tal formulação de liquido embólico pode ser implantada como descrito neste documento em um estômago ou outros ambientes de pH baixo onde o polímero precipita.

[0070] Se não de outra forma indicado, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, propriedades tal como peso molecular, condições de reação, e etc. usadas na especificação e reivindicações são para ser entendidas como sendo modificadas em todos os exemplos pelo termo "cerca de". Por conseguinte, a menos que indicado em contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos na especificação e reivindicações anexadas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades solicitadas desejadas para ser obtida pela presente invenção. No mínimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalente-s para o escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve ser pelo menos interpretado à luz do número de algarismos significativos relatados e pela aplicação de técnicas comuns de arredondamento. Não obstante com os intervalos numéricos e os parâmetros que se estabeleçam o amplo escopo da invenção são aproximações, os valores numéricos estabelecidos nos exemplos específicos são apresentados como a maior precisão possível. Qualquer valor numérico, no entanto, intrinsecamente contém alguns erros necessariamente resultantes do desvio padrão encontrados em suas respectivas medições de teste.

[0071] Os termos "um”, "uma", "o" e similares referentes utilizados no contexto da descrição da invenção (especialmente no contexto das reivindicações seguintes) devem ser entendidos para cobrir ambos o singular e o plural, a menos que indicado de outra maneira neste documento ou em clara contradição com contexto. Declaração de gamas de valores neste documento meramente destina-se a servir como um método abreviado de referir individualmente cada valor separado que está dentro da gama. A menos que de outro modo indicado neste documento, cada valor individual é incorporado na especificação como se fosse individualmente descrito neste documento. Todos os métodos descritos neste documento podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a menos que de outro modo indicado neste documento ou de outro modo claramente contradito pelo contexto,0 uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como") fornecidos neste documento destina-se apenas para melhor iluminar a invenção e não representa uma limitação no escopo da invenção de outra forma reivindicada. Nenhuma linguagem na especificação deve ser entendida como indicando qualquer elemento não reivindicado essencial para a prática da invenção.

[0072] Agrupamentos de elementos alternativos ou concretizações da invenção divulgadas neste documento não devera ser interpretados como limitações. Cada membro do grupo pode ser referido e reivindicado individualmente ou em qualquer combinação com outros membros do grupo oú outros elementos encontrados neste documento. É antecipado que um ou mais membros de um grupo podem ser incluídos, ou excluídos de um grupo, por razões de conveniência e/ou patenteabilidade. Quando ocorre qualquer tais inclusões ou exclusões, a especificação é considerada como contendo o grupo como modificado cumprindo assim a descrição escrita de todos os grupos Markush utilizados nas reivindicações anexas.

[0073] Certas concretizações da presente invenção estão descritas neste documento, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar a invenção. É claro que, as variações nestas concretizações descritas, serão evidentes para os experientes na matéria após a leitura da descrição anterior. O inventor espera que experientes na matéria para empregar tais variações como apropriadas, e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de outra forma que da especificamente descrita neste documento. Assim, esta invenção inclui todas as modificações e equivalentes do assunto citado nas reivindicações em anexo, conforme permitido pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos acima descritos em todas as variações possíveis dos mesmos é abrangida pela invenção a menos que de outro modo indicado neste documento ou de outro modo claramente contradito pelo contexto.

[0074] Para finalizar, deve ser entendido que as concretizações da invenção descritas neste documento são ilustrativas dos princípios da presente invenção. Outras modificações que podem ser empregues encontram-se dentro do escopo da invenção. Assim, a titulo de exemplo, mas não de limitação, as configurações alternativas da presente invenção podem ser utilizadas era conformidade com os preceitos explicitados neste documento. Por conseguinte, a presente invenção não está limitada para o que precisamente foi mostrado e descrito.

Claims

1. Composição de tratamento vascular compreendendo: um polímero biocompatível que compreende: um primeiro monômero selecionado de um grupo que consiste em aminopropil metacrilamida, aminoetil metacrilamida, N-(3- metilpiridina) acrilamida, N-(2-(4-aminofenil) etilacrilamida, N-(4-aminobenzil) acrilamida, N-(2-4- imidazolil)etil)acrilamida e suas combinações; um segundo monômero selecionado a partir de um grupo que consiste em t-butil acrilato, t-butil acrilamida, n-octil metacrilato, metil metacrilato, hidroxietil metacrilato, hidroxietil acrilato, hidroxipropil metacrilato, hidroxibutil metacrilato, seus derivados ou suas combinações; uma solução aquosa com um pH não fisiológico; e um agente de visualização; caracterizada por: o agente de visualização é um composto iodado, sulfato de bário tântalo, óxido de ferro superparamagnético, moléculas de gadolínio ou uma combinação dos mesmos; e o polímero biocompatível ser solúvel em solução aquosa e insolúvel em um pH fisiológico de um local de tratamento.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: o agente de visualização ter uma concentração de 5% a 65%.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: a solução pH não fisiológico ser água.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: o polímero ser um produto da reação de três monômeros diferentes.

5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: a solução de pH não fisiológico ser aquosa e ter um pH inferior a 6.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: a solução de pH não fisiológico ter um pH superior a 8.

7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: o polímero ter uma concentração de 1% peso / peso a 35% peso / peso.

8. Método de fabricação do polímero da composição de tratamento vascular, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por: compreender as etapas de: reagir um primeiro monômero selecionado de um grupo que consiste em aminopropil metacrilamida, aminoetil metacrilamida, N- (3-metilfridina) acrilamida, N-(2-(4- aminofenil) etilacrilamida, N-(4-aminobenzil) acrilamida, N-(2-4-imidazolil)etil)acrilamida e suas combinações; e um segundo monômero selecionado de um grupo que consiste em t- butil acrilato, t-butil acrilamida, n-octil metacrilato, metil metacrilato, hidroxietil metacrilato, hidroxietil acrilato, hidroxipropil metacrilato, hidroxibutil metacrilato, seus derivados ou combinações; com um iniciador de polimerização; recuperar o polímero após a polimerização pela precipitação de num não solvente, e secar o polímero sob vácuo e onde o polímero tem uma concentração de 1% peso / peso a 35% peso / peso.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por: o iniciador de polimerização ser o azobisisobutironitrilo (AIBN).

10. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por: o polímero ser parte de uma composição embólica líquida que adicionalmente compreende uma solução de pH não fisiológico e um agente de visualização.

11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por: o agente de visualização ter uma concentração de 5% a 65%.

12. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por: o agente de visualização ser um composto iodado ou sulfato de bário.

13. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por: a solução de pH não fisiológico ser aquosa e ter um pH superior a 8.

14. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por: o polímero tem uma concentração de 1% peso / peso a 35% peso / peso.