CN113546234B - 一种血管介入具有示踪功能的药物制剂及其输送系统 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种血管介入医学用具有示踪功能的药物制剂及输送系统。该药物制剂包括液态或气态的第一药物和第二药物，第一药物和第二药物各自分为多段在导管内间隔串联设置；第一药物和第二药物其中一个为在人体内可在医学影像设备显影的示踪药物；第一药物和第二药物之间不互溶且满足配伍要求。本发明实施例可以包括有氧造影剂、有氧栓塞剂和有氧灌注剂，通过一次性简便操作，即可以适用于多种造影技术，节约药物用量同时保持药物高浓度；而且，在介入手术中与药物一同注入氧气，可以增加细胞活性从而提高药效，实现对肿瘤细胞的抑制作用；还可以提高药物配伍灵活性，实现精准的血流动力学分析。

Description

一种血管介入具有示踪功能的药物制剂及其输送系统
技术领域
本发明涉及一种血管介入具有示踪功能的药物制剂，还涉及一种血管介入具有示踪功能的药物制剂的输送系统，属于医疗器械技术领域。
背景技术
相比静脉用药，动脉用药直接将药送至靶动脉，避免药物在血液中被稀释；能使靶器官药物浓度提高，延长药物与病灶接触时间，所需药物剂量少于或等于静脉用药所需剂量；而且病灶外周血药浓度增加不明显，减少副作用。
当前针对肿瘤的主要介入治疗方法是经肿瘤供血动脉灌注化疗(TAI)和经动脉栓塞(TAE)或经动脉化疗栓塞术(TACE),以及影像设备导引下的经皮穿刺消融术。TAI、TAE、TACE等介入手术中，造影剂和栓塞剂、灌注剂等分别通过导管注射到靶血管内。注射剂型分为溶液型、混悬型和乳剂型。
栓塞材料是指可以起到封闭血管，阻断区域血供的物质，当今用于血管栓塞治疗术的栓塞物质从物理形状上可以分为固体、液体两类。液体类包括无水乙醇、碘油、鱼肝油酸钠、二氰基丙烯酸异丁脂等。不同的栓塞剂有不同的物理和化学特性；被介入医生用于不同疾病的血管栓塞治疗。但由于其在X线透视下无法示踪，医生在推注过程中无法动态观察栓塞剂流动的方向，无法实时监控栓塞剂返流或非靶动脉误栓，有可能带来栓塞术中风险极高的并发症。
本领域技术人员为了实现介入操作时栓塞剂的可监视性，临床上常常将非离子型碘对比剂与无水乙醇混合，例如碘佛醇、碘克沙醇等，但这样做的后果是虽然可以实现示踪的目的，但是稀释了无水乙醇的浓度，导致栓塞效果不理想。另外，对于液态造影剂还有另一个问题，在实际操作中，需要先输入造影剂，然后清洗，再输入栓塞剂。输入造影剂时，造影剂需要充满导管；输入栓塞剂时，栓塞剂或栓塞剂溶液需要充满导管，因此造影剂和栓塞剂使用量均较大，不仅操作繁复，还容易给人体带来过大的代谢负担。
本领域技术人员在一些情况下使用气体造影剂，但不是直接输入气体而是在体内注入例如液态过氧化氢，受血液内过氧化氢酶的催化，过氧化氢立即分解，释出氧气，在血流中形成微小氧气泡，提高声阻抗，有利于超声造影。但是，二氧化碳等气态造影剂需要注射较大量的气体，以排空血管内的血液而产生低密度对比，从而显示血管影像。虽然二氧化碳可以较快被人体血液吸收，但是在一定程度上还是会造成组织缺氧、缺血。因此，临床上只能在横膈肌以下区域的动脉内做二氧化碳动脉造影，不能在心脑部位、对缺血或缺氧敏感的脏器进行二氧化碳动脉造影。
最后，比重小于血液的药物在灌注术或者栓塞术中会出现层流现象，即不能快速与血液混合，而飘浮在血液上方的现象。层流现象会导致药物在靶器官内的分布不均，影响疗效。
如何解决上述现有技术问题，找到一种有效解决上述现有技术的方法，既不稀释药物浓度，又保证造影的可视性，并且方便操作，仍然是本领域技术人员一直研究的热点。
发明内容
本发明所要解决的首要技术问题在于提出一种血管介入医学用具有示踪功能的药物制剂。
本发明所要解决的另一技术问题在于提出一种上述药物制剂的输送系统。
为实现上述发明目的，本发明采用下述的技术方案：
根据本发明实施例的第一方面，提供一种血管介入具有示踪功能的药物制剂，所述制剂包括盛装有示踪药物的导管和管头，其中：
所述导管内设置有液态或气态的第一药物和第二药物，所述第一药物和所述第二药物各自分为多段在所述导管内间隔串联设置；所述第一药物和第二药物其中一个为在人体内可在医学影像设备显影的示踪药物；所述第一药物和所述第二药物之间不互溶、难溶或微溶，且满足本领域可接受的治疗配伍要求。
其中较优地，所述第一药物为造影剂；且所述第二药物为气态隔离剂。
其中较优地，位于所述导管的两端的是液态的第一药物或第二药物。
其中较优地，所述导管内还设置有气态或液态的多段第三药物，所述第三药物设置在所述第一药物和所述第二药物之间，
所述第三药物与所述第一药物和所述第二药物均不互溶，所述第三药物符合本领域可接受的配伍要求；所述第三药物与所述第二药物符合配伍要求。
其中较优地，所述第一药物为示踪药物为液态造影剂，并且位于所述导管的两端；
所述第二药物是气态隔离剂，并且所述第二药物的每一段的两侧均为所述第一药物；
所述第三药物是栓塞剂或灌注剂，并且所述第三药物的每一段的两侧均为所述第二药物；
所述导管内从端部起以所述第一药物、第三药物、第二药物、第三药物的排列方式作为一个单元进行重复排列直至所述导管另一端为所述第一药物为止。
其中较优地，所述第一药物是无水碘造影剂；所述第二药物是二氧化碳、所述第二药物为乙醇。
根据本发明实施例的第二方面，提供一种有氧造影剂，包括导管和管头，所述导管内设置有氧气和液态的造影剂，所述氧气和所述造影剂各自分为多段且在所述导管内间隔串联设置，
所述氧气和液态的造影剂不互溶、难溶或微溶，且满足本领域可接受的治疗配伍要求。
根据本发明实施例的第三方面，提供一种有氧栓塞剂，包括导管和管头，所述导管内设置有氧气、液态的造影剂和液体栓塞剂，所述氧气、所述造影剂及所述栓塞剂各自分为多段，并且所述造影剂及所述栓塞剂通过所述氧气在所述导管内间隔串联设置，
所述氧气、液态的造影剂和液体栓塞剂不互溶、难溶或微溶，且满足本领域可接受的治疗配伍要求。
根据本发明实施例的第四方面，提供一种有氧灌注剂，包括导管和管头，所述导管内设置有氧气、液态的造影剂和液体灌注剂，所述氧气、所述造影剂及所述灌注剂各自分为多段，并且所述造影剂及所述栓塞剂通过所述氧气在所述导管内间隔串联设置，
所述氧气、液态的造影剂和液体灌注剂不互溶、难溶或微溶，且满足本领域可接受的治疗配伍要求。
根据本发明实施例的第五方面，提供一种血管介入医学用具有示踪功能的药物制剂的输送系统，包括依次连接的注射泵、导管、鞘管座以及穿刺针，其中所述导管是前述导管。
本发明所提供的血管介入具有示踪功能的药物制剂，包括有氧造影剂、有氧栓塞剂和有氧灌注剂，通过一次性简便操作，即可以适用于多种造影技术，不降低栓塞剂浓度情况下实现清晰造影，节约药物用量同时保持药物高浓度；而且，在介入手术中与药物一同注入氧气，可以增加细胞活性从而提高药效，实现对肿瘤细胞的抑制作用；还可以提高药物配伍灵活性，实现精准的血流动力学分析。
附图说明
图1为本发明所提供的气液制剂输送系统的示意图；
图2为本发明的第一实施例中，气液制剂的结构示意图；
图3为本发明的第一实施例中，气液制剂的成像效果示意图；
图4为本发明的第二实施例中，气液制剂的结构示意图；
图5为本发明的第五实施例中，气液制剂的结构示意图；
图6A为本发明的第五实施例中，气液制剂导管头端接头与导管尾端接头相适配图；
图6B为本发明的第五实施例中，导管状态的示意图；
图7A为管电压49.90kV时PE管X线摄片；
图7B为管电压80.90kV时PE管X线摄片；
图7C为管电压89.80kV时PE管X线摄片；
图8A为向10-1号PE管内推注安尔碘-氯化钠混合溶液时进行连续曝光采集图；
图8B为在加入腹部体模的条件下，模拟导管前进对10-2号PE管进行连续曝光采集图；
图9A为对实验兔1进行左肾动脉栓塞后取出双侧肾脏进行大体观察图；
图9B为福尔马林溶液浸泡12小时后栓塞肾(即左肾)标本大体情况观察图；
图9C为左肾冠状切面观察图；
图10A为对实验兔2进行双肾动脉栓塞后取出双肾进行大体观察图；
图10B为福尔马林浸泡12小时后左肾大体标本观察图；
图10C为左肾冠状切面观察图；
图10D为福尔马林浸泡12小时后右肾大体标观察图；
图11A为左肾肾小管上皮细胞可观察到水肿变性现象；
图11B为左肾可观察到极个别动脉管壁弹力纤维断裂现象；
图12A为右肾出现皮质梗死区图示；
图12B为左肾肾小管上皮细胞出现水肿变性图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明的技术内容进行详细具体的说明。
本发明所述的“气液制剂”，包括气体和液体的制剂，也包括液体和液体的制剂。为了简便描述，用“气液制剂”包含前述两种情况。
如图1和图2所示，本发明所提供的药物制剂输送系统包括注射泵100、导管200、鞘管座400以及血管鞘500。注射泵100与导管200的尾端(靠近注射泵的一端)连接，导管200的另一端(头端，靠近患者的一端)通过鞘管座400连接血管鞘500。血管鞘500的一端插入动脉血管(未图示)。
注射泵100,可以根据介入手术的需要，选择常规型号，例如德国贝朗微量注射泵Perfusor Space，或者浙江史密斯医学仪器有限公司生产的双道微量注射泵(WZS-50F6型)，可以实现多种速率多种容量的推注。本技术领域普通技术人员可以理解,不用注射泵100,改用手推注射也是可以的。
导管200与鞘管座400通过鲁尔接头连接。鲁尔接头符合中国标准GB/T 1962.2-2001或者国际标准ISO 594-2-1998注射器、针头及其他医疗器械为6％(鲁尔)的锥形接头第2部分:锁紧接头的规定,用可用医疗器械的快速连接。
鞘管座400符合行业标准YY0450.1-2003以及YY0258.2-2004的要求，其连接侧支300。
导管200包括管体1和管头2(即，鲁尔接头)。管体1是细长的管状结构，两端被管头2封闭。管体1由塑料、树脂或玻璃等材料制成，优选高性能聚烯烃热塑弹性体(TPE)，例如普力马热塑性弹性体(Polymax TPE)公司生产的MT-12051型TPE新材料。
动脉血管的正常平均管腔直径为：弹性动脉约15毫米；肌肉动脉约6毫米，小动脉约37微米，毛细血管约9微米。本发明所提供的药物制剂主要适用于肌肉动脉及更细的血管，因此导管的外径和内径有多种规格，内径范围可以是0.5－7mm，选用合适的规格可以实现导管的外径可以小于或等于动脉血管的内径。当导管外径变小，内径相应变小，管体1内的气体或液体的流动阻力就变大。小的内径,在对管体1内气体或液体没有施加压力的情况下，会使气体或液体不易流动，因此即使有外部施加的震动，气体或液体也不会有相对移动(不会彼此混悬),尤其适用于第一液体-第二液体-第一液体-第二液体这样以液体作为隔离剂的液液制剂。较大的内径，例如2mm以上内径的情况下，则适合以气体作为液体的隔离剂。但是，本发明所提供的药物制剂也可以用于血管瘤的治疗，因此并不限于动脉。
管头2包括公头2A和母头2B，分别位于管体1的两端，用于封闭/密封管体1内的液体或气体。管头2是标准鲁尔接头。因为管体一端为公头2A，且另一端为母头2B，所以两根管体1可以通过将其中一根的公头与另一根的母头对接，由此实现多根管体1的连接，从而实现药量的增加(即，多根管体1中的药物可以实现连续供药)。此外，因为采用标准的鲁尔接头(国标GB/T 1962.2-2001)，所以管体1可以方便地通过鲁尔接头，连接到各类常规注射器或其他医疗器械上，以使管体1内的气态或液态药物可以通过常规注射器等输入到人体或动物体内。在使用前，储存运输阶段，可将导管200两端的公母鲁尔接头相连，实现储存运输过程中增加导管密封性的功能，还可以缩小导管包装体积。
管体1内的药物以气体或液体(含混悬液)的形式存在。管体1内的药物可以包括不同种类的药，例如是液体(造影剂)－气体间隔剂(氧气)－液体(造影剂)－气体间隔剂(氧气)的交错或间隔的形式(参见图2)；也可以是第一液体(造影剂)－第二液体(栓塞剂)－第一液体(造影剂)－第二液体(栓塞剂)的交错或间隔的形式；也可以是第一液体(造影剂)－气体间隔剂(氧气)－第二液体(栓塞剂)－气体间隔剂(氧气)－第一液体(造影剂)－气体间隔剂(氧气)－第二液体(栓塞剂)的交错或间隔形式(参见图3)。换言之，可以是液气交错的形式，也可以是液液交错的形式。但是液液交错的形式，主要适用于0.5-1.5毫米的小内径的气液制剂。
优选的是，将液体(例如造影剂)设置在管体1的两端(头部及尾部)，这样一方面方便造影成像中能够看到两端的液体(造影剂)成像，从而定位出整个管体1内的气液制剂的位置；另一方面也可以提高气密性，防止气体泄漏。
<第一实施例>
本发明第一实施例是有氧造影剂。在本发明的第一实施例中，管体1的总容量是10mL，长度为1米。管体1的容量由介入手术的药物用量和用药速度决定,可以设置为400mm、600mm、800mm的不同规格的长度及对应内径。如果介入手术时需要的容量超过一根管体的总容量(例如，10mL)，则可以将多根气液制剂连起来(将相邻两根气液制剂的公鲁尔接头与母鲁尔接头连接就行)。管体1内部容纳的是2种药物：造影剂(第一药物11)和隔离剂(第二药物12)，用于介入治疗的血管造影。如图2所示，第一药物11是液态的造影剂碘佛醇；第二药物12是气态的隔离剂氧气。氧气12将各段造影剂11间隔开(即，液体－气体－液体－气体的交错形式)，而且导管1内的气体的总量不能大于0.8mL以避免造成人体不适，每一段气体的量不能大于0.1mL以避免造成栓塞。导管内的药物配伍需要考虑物理、化学、疗效方面的合理设计，符合药剂学的规定，尤其是物理和化学方面的配伍禁忌。例如，在导管内有第一液体和第二液体时，两种液体可能因为溶解度的改变而析出沉淀。因此，这样的液体就用隔离剂(例如气体)来避免两者混合导致的混浊或沉淀。再例如，如果用二氧化碳作隔离剂，那么会改变与之相邻的液体的PH值，就可能造成一些强碱性的药物液体因PH值的改变而析出沉淀，所以这种药物液体就需要用氧气做隔离剂，或者用造影剂作隔离剂。
第一药物和第二药物均分为多段，第一药物的每一段等长，为L1；第二药物的每一段等长，为L2。本领域普通技术人员也可以理解，每一段不等长也是可以的，并不限制为均分的情况。第一药物(造影剂)的段长L1≥第二药物(隔离剂)的段长L2。在此假设L1＝L2(即，第一药物和第二药物各段长度相等),则管体1的长度L1＝L2＝L/(2N+1)，其中L为导管1的长度，而且，第一药物(造影剂)的段数为2N*L/(2N+1)，第二药物的段数为N*L/(2N+1)。
各段长度L1或L2的设计，需要考虑1)每一段药物量的用量控制；2)整个管体1内的每一种药物的总量的控制。每一段药物量的用量控制，受药物在管体1内的流动性的影响。如果流动性低，则每一段的药物量就小一点，即每一段药物的长度短一点；如果流程性高，则每一段的药物量就大一点。管体1内的每一种药物的总量控制，受人用安全剂量的影响，这是医生所熟知的。
在本实施例中，第二药物，隔离剂，氧气的每一段的段长L2小于第一药物造影剂的每一段的段长L1。一方面因为氧气的段长过长，会导致造影剂的流动(出现推不动的情况)；另一方面因为氧气进入血液后形成气泡不能过大，否则可能出现人体不适。即，第一药物(造影剂)与第二药物(隔离剂)之间不互溶、难溶或微溶，且满足本领域可接受的治疗配伍要求。
在进行血管造影时，通过注射泵100(也可以手工注入，代替注射泵)对管体1加压，使得位于管体1头端的第一药物(造影剂)11首先进入血管；位于管体1尾端的第一药物(造影剂)11最后进入血管。由于头端第一药物和尾端第一药物均为造影剂,所以在CT或X线下均能成像，使得影像图片上可以看到头端液体120的位置以及尾端液体121的位置。
<第二实施例>
如图4所示，本发明第二实施例中，第一药物11是液态造影剂(碘佛醇)，并且位于所述导管的两端；所述第二药物12是气态隔离剂(二氧化碳)，并且所述第一药物的每一段均位于第二药物的一段的两侧。第三药物13是栓塞剂或灌注剂(本实施例中为75％乙醇)，并且第三药物的每一段均位于两段所述第二药物之间。在导管中，从导管头部起药物串联排列顺序为液态造影剂(碘佛醇)-气态间隔剂(二氧化碳)-栓塞剂或灌注剂(乙醇)-气态间隔剂(二氧化碳)，以上述排列为一个单元在导管内重复排列，所述导管尾部增加液态造影剂作为最终药物。第一药物(造影剂)、第二药物(隔离剂)及第三药物(栓塞剂或灌注剂)之间不互溶、难溶或微溶，且满足本领域可接受的治疗配伍要求。
图4中，导管1中的三种药物的体积比(长度比)是：碘佛醇N+1：二氧化碳2N：75％乙醇N，其中L1＝L2＝L3＝L/(4N+1)，L为导管1的长度,L1、L2、L3分别是每段第一药物的长度、每段第二药物的长度和每段第三药物的长度。本技术领域的普通技术人员可以理解，L1、L2、L3也可以根据药物剂量而改变，并不一定相等。在此假设三者相等，只是为方便理解做的简化描述，但不构成对本发明的任何限制。
与第一实施例的类似，本发明的第二实施例的气液制剂可以减少造影剂和栓塞剂的用量，因为栓塞剂不需要充满整个靶血管(假设充满需要的用量为V靶血管)，只需要N*V靶血管/(4N+1)的用量就可以与造影剂和隔离剂的共同充满靶血管。
而且，本发明的第二实施例可以在X射线下示踪栓塞剂位置，主要通过液态造影剂及二氧化碳造影剂实现。由于二氧化碳阻隔了液态造影剂和栓塞剂的混合，使栓塞剂相对浓度不受造影剂影响(栓塞剂与血液不接触，不会被血液稀释)，实现栓塞剂最佳的栓塞性能。同时本实施药物制剂还延长了栓塞剂与靶血管的接触时间。这是因为栓塞剂(第三药物13)位于两第二药物(气态隔离剂)之间，气体间隔使得栓塞剂的流速，与常规介入治疗中注入栓塞剂(没有气体)相比，变得更慢了，所以栓塞剂与血管中的细胞接触时间相当变长。而且，肿瘤内部组织渗透压高，栓塞剂没有血液稀释而保持高浓度(渗透压较常规制剂的更高)，因此容易渗透到肿瘤微血管并扩散，使肿瘤细胞变性坏死。
本发明的第二实施例也可以适于光声造影(B超)也适于X线造影(CT)，还能方便地进行血流动力监测。
因为第二药物二氧化碳是没有生理危害性的气体，在血液中的溶解度为氧气的2.3倍，所以不易形成气栓。二氧化碳同时还是一种气态阴性对比剂，可用于血管造影，二氧化碳进入血液后，可溶于血液，并在到达肺循环的时候从肺里排出。因此，这是一种不增加循环负担，不会出现过敏反应的对比剂。但由于二氧化碳不便于保存，在血管造影时需要二氧化碳机临床制备，在临床中如果将二氧化碳充入栓塞剂中可实现微泡结构，但微泡结构示踪性不好均匀度无法控制且易消灭，上述问题给临床广泛应用带来了一定限制。但是正因为二氧化碳的水溶性强但不溶于碘液，可以与无水碘造影剂配伍,同时二氧化碳与乙醇不互溶，可以起到很好的隔绝造影剂与栓塞剂的作用，且不影响二者药性，提高药物配伍灵活性。
<第三实施例>
本实施例为有氧栓塞剂，包括第一药物11是液态造影剂(碘佛醇)，并且位于所述导管的两端；第二药物12是气态隔离剂(氧气)，并且所述第一药物的每一段均位于第二药物的一段的两侧；第三药物是栓塞剂，例如75％乙醇或碘化油，动脉化疗栓塞剂、放疗栓塞剂、微球混悬液等。因该药物制剂的结构与第二实施例的结构类似，在此不赘述。本实施例中的有氧栓塞剂，包括导管和管头，所述导管内设置有氧气、液态的造影剂和液体栓塞剂，所述氧气、所述造影剂及所述栓塞剂各自分为多段，并且所述造影剂及所述栓塞剂通过所述氧气在所述导管内间隔串联设置。所述氧气、所述造影剂及所述栓塞剂之间不互溶、难溶或微溶，且满足本领域可接受的治疗配伍要求。
<第四实施例>
本实施例为有氧灌注剂，包括第一药物11是液态造影剂(碘佛醇)，并且位于所述导管的两端；第二药物12是气态隔离剂(氧气)，并且所述第一药物的每一段均位于第二药物的一段的两侧；第三药物是灌注剂，例如TAI、TAE、TACE中使用的灌注药物、动脉灌注用化疗药物等、放射粒子混悬液、微球混悬液等。
本实施例的有氧灌注剂，包括导管和管头，所述导管内设置有氧气、液态的造影剂和液体灌注剂，所述氧气、所述造影剂及所述灌注剂各自分为多段，并且所述造影剂及所述栓塞剂通过所述氧气在所述导管内间隔串联设置。所述氧气、所述造影剂及所述灌注剂之间不互溶、难溶或微溶，且满足本领域可接受的治疗配伍要求。
因该药物制剂的结构与第二实施例的结构类似，在此不赘述。
以上结合不同实施例介绍了本发明的技术方案及技术优势。在本发明中使用的隔离剂，不仅可以是氧气或者二氧化碳，还可以是超氧(O3)等人体安全的气体。本发明所使用的造影剂，包括X线造影剂，可以是离子型造影剂，也可以是非离子型造影剂；也包括MRI造影剂，可以是大分子顺磁性显影剂，纳米结构显影剂；还包括超声显影剂，例如液态氟碳纳米乳剂。
<第五实施例>
本发明的第五实施例中，第一药物为栓塞剂(75％乙醇)，第二药物为气态隔离剂(二氧化碳)，为了防止气体流失，导管200两端药物为液体栓塞剂，本实施例中导管从头部起以乙醇-栓塞剂为一个单元重复循环排列，在导管200尾部增设乙醇。本实施例中第一药物(75％乙醇)药柱长度和第二药物(二氧化碳)长度比为1，由于乙醇具有一定挥发性，为了保证乙醇的栓塞效果，乙醇药柱长度可适当延长，例如乙醇和二氧化碳的长度比可为2:1。在本实施例中导管总长为100cm，内径2.0mm。管长和内径的比例也尤为重要，由于气态药物和液态药物间隔内置于导管内，如果导管总长过短，药物盛装量有限，如果为了提高药物盛装量提高内径，尤其是栓塞剂为可挥发性液态药物的情况下，会增加药物在运输和储存过程中的损耗。如导管长度过长，内径过小，推药阻力会加大，如果内径过大，也会增加导管体积及药物用量，造成药物的损失和浪费。最佳的导管长度和内径比可实现在可接受药损的情况下，手术用药更为便捷有效。
利用本发明所提供的不同配位的气液药物制剂,可以分别获得以下技术效果。
一.适用于多种造影技术。本发明所提供的气液制剂的第一实施例，既适用X线造影，也适于超声造影，均能获得清晰的造影图像。目前的超声造影剂为包裹高密度惰性气体(不易溶于水或血液)为主的外膜薄而柔软的气泡，直径一般在2-5um左右，稳定时间长，振动及回波特性好，例如Optison等。这是因为，含气泡的液体对超声波有强散射的特性,将含气泡的液体作为超声造影剂，注射到人体血管中，可以增强血流的超声多普勒信号并提高超声图像的清晰度和分辨率。因此，做CT时，碘佛醇这样的液态造影剂成像出来的图像，比气体造影剂成像出来的图像更清晰；但是做B超时，气体造影剂的图像，比液态造影剂的图像更清晰。本发明的第一实施例将气液造影剂结合，利用二者的不互溶性，制成串联间隔设置的药剂，在CT或超声下均可获得优质的造影图像。
二.操作简便。本发明通过将栓塞剂、液态示踪剂和二氧化碳按设置顺序预充进导管，并利用鲁尔接头封闭导管。既可以实现一次操作就同时输入造影剂、栓塞剂、灌注剂(也还可以有其它药物，因为只需要满足在导管内配伍且人体耐受，导管内可以间隔设置多种药物)；也解决了临床中二氧化碳无法储存，必须在手术中使用二氧化碳制造设备的问题，使手术无需配备二氧化碳制造机，盛装有示踪药物的导管可直接使用，鲁尔接头可实现多导管互接，药物剂量不受限制，可以一次性输入多种类、大剂量药物。
三.节约药物用量。如图5所示，当头端第一药物11进入血管后，紧接着进入血管的是第二药物12氧气。由于氧气能够与血红细胞进行氧合，因此可以被部分吸收，只要注入量不大于0.02mL/kg(因为通常认为大于0.02mL/kg的空气进入血管，会让人感觉不适，而大于2mL/kg的空气进入血管，就会猝死)。以冠状动脉介入治疗为例，常规剂型的造影剂的注入量大致为2mL/kg，一次注入量为大约8mL。如果采用本发明第一实施例的气液制剂，假设L1＝L2，则第一药物(造影剂)只需要约4mL造影剂。这是因为，现有技术中需要输送8mL造影剂才能充满靶血管，而本发明第一实施例的装满气液制剂的导管只需输送大约4mL的造影剂，再加上4mL的氧气，就能充满靶血管。可见，采用本发明可以节约药物用量。需要说明的是，本发明中的数据，只是用作示例以方便理解，并不构成对本发明的任何限制。
四.增加细胞活性从而提高药效。正因为氧气会增加血管内皮细胞的活性，增加内皮细胞对栓塞剂或其他在气液制剂中的治疗药剂的吸收能力，所以，在注入药物的同时注入间隔气体氧气，可以提高药效。
五.改变肿瘤细胞的缺氧环境。在以氧气为本发明中的气体隔离剂时，可以改变肿瘤的缺氧状态，杀灭肿瘤细胞。2019年诺贝尔生理学或医学奖获得者,三位科学家发现了低氧诱导因子HIF(Hypoxia-inducible factors)以及生物氧气感知通路的机理。研究发现肿瘤细胞通过各种机制诱导缺氧，制造慢性缺氧环境，激活低氧诱导因子HIF信号通路，加速肿瘤的生长，提高肿瘤的侵袭性，促使肿瘤发生转移。利用本发明所提供的气液药物制剂，将氧气送入肿瘤组织内，可以破坏肿瘤细胞的缺氧环境，与放疗、化疗药物协同作用，从而提高癌症治疗的疗效。
六.保持药物浓度。氧气或者二氧化碳等气体隔离剂进入血管后，会挤压血液，使得隔离剂后方的药物，即造影剂(也就是位于导管头端的造影剂之外的造影剂)、栓塞剂或者灌注剂等药物进入血管时，不会与血液接触，也就不会稀释在血液中，也不会出现层流现象，因此可以保持药物的高浓度(与注入时浓度相同)。例如，本发明的第二实施例为液态造影剂-气态隔离剂-栓塞剂-气态隔离剂循环组合，气态隔离剂使用的是既有隔离效果，又有示踪效果的二氧化碳。在血管介入栓塞手术中，液态造影剂和二氧化碳的配合有效的增强了示踪效果，二氧化碳将液态示踪剂和栓塞剂隔离，实现了精准且清晰的示踪栓塞剂的同时还保证了栓塞剂的浓度不受血液影响，实现有效栓塞。
七.造影或者治疗同时输氧，提高造影或者治疗的舒适度。采用本发明中的造影剂，可以在造影的同时给人体组织输送氧气，提高患者的舒适度。
八.提高药物配伍灵活性。如前述，本发明所提供的同一导管内的药物，可以利用适合的隔离剂来进行分隔，从而保证隔离剂两侧相邻的药物可以同时注入体内(需要满足疗效方面的配伍要求)。这样，原本不能配伍在一起的药物，因为有隔离剂，而且被相对固定在隔离剂之间，所以不能配伍在一起的药物不会在一起发生物理或化学变化。因此，在满足疗效配伍方面的要求的前提下，本发明降低了药剂在物理或化学方面的配伍要求。
九.便于精准的血流动力学分析。正是基于图5所示的图像效果，可以用于血流动力学分析。本发明所提供的气液制剂中包含氧气，可以利用一个一个氧气气泡来测量血流动力学指标；也可以监测一段一段的造影剂的运动轨迹来测量血流动力学指标。这是因为链式的气泡或液体段的流动速度、方向、数量等是可以直接监测到的。而且，利用注射泵100推注时，能检测到推进压力。推进压力与血液粘稠度、血管栓塞状态、造影剂/栓塞剂的浓度等因素相关，结合造影图像的数据，可以通过血流动力学分析计算得到更准确的血管栓塞数据，从而提高治疗效果，满足当前医疗大数据技术的发展要求。
如图5所示，采用本发明所提供的气液制剂，血管造影图像显示血管为链状，其中第一药物120是液态造影剂，显示为黑色；第二药物121为氧气，显示为浅色的气泡。临床上可以一次性注入本发明所提供的气液制剂作为造影剂，然后就先后进行B超检查和CT检查，不需要在B超检查和CT检查前分别注入造影剂。无论是减少造影剂用量，还是减少患者的痛苦感受,本发明较常规的造影剂均有改善。
为了验证本发明的技术效果，发明人进行以下实验，对本发明所提供的气液串联制剂的物理特性及显影效果进行观察。
一、实验材料：
二氧化碳-乙醇气-液串联栓塞剂：10根预充了二氧化碳-乙醇气-液串联栓塞剂的聚乙烯透明管(polyethylene管，以下简称PE管)，每根导管长度为100cm，内径为2.0mm，两端接头为标准鲁尔公母接头，能同与之相适配的导管接头直接相连，PE管内的预充内容物为75％乙醇溶液和二氧化碳，利用计算机控制微流泵阀门进行间隔预充，管内每一段气、液柱单位长度可根据需求控制在3mm-15mm之间，本批次10根管的制备将每一段长度尽量控制在10mm以内，并且尽可能使其做到相对均匀。上述栓塞材料由苏州医本生命科技有限公司Dong Yonghua等研发提供，出厂时按10-1、10-2…10-10顺序对10根PE管进行编号。
二、实验试剂及设备：
(一)试剂
1.氯化钠注射液(250ml：2.25g)：广东怡翔制药有限公司
2.安尔碘Ⅲ型皮肤消毒液：上海利康消毒高科技有限公司
(二)实验设备：
1.X线摄影系统：德国Siemens YISO DR数字化X线摄影系统
2.数字减影血管成像系统(DSA)：德国Siemens Axiom Artis dTA悬吊式数字平板血管造影系统
3.X线摄影用仿真人体模型
4.自制可调节长度的导管X线摄影架。
该摄影架最多可同时固定14根PE管，架子上端的固定板设计了14个凹槽，把PE管嵌入凹槽，利用PE管的接头卡在凹槽一端，再把PE管拉直，另一接头卡在另一块可调节位置的活动板的凹槽上，这块活动板设计了14个凹槽，与架子顶端的凹槽一一对应，活动板两端的圆孔通过摄影架两边的螺纹金属柱可整体调节活动板的位置，当被拍摄的PE管全部伸直后，收紧金属柱上位于活动板上下的两颗螺钉，保证全部PE管在摄影过程中维持在伸直状态。
三、实验方法：
(一)气-液串联栓塞剂的大体观察
PE管预充完毕，由厂家工程师拍摄样品的即时照片，并发送给我院实验人员。PE管快递到我院后，我院实验人员再对PE管进行检查和观察记录。
(二)气-液串联栓塞剂的体外数字化X线摄影
1.PE管的固定方法
将10根含二氧化碳-乙醇的PE管的头端和尾端分别固定于摄影架上方和下方的凹槽，移动下方活动板，找到使PE管达到最大拉伸状态的位置，活动板两端螺钉固定好位置，将摄影架立于探测器前方，准备对10根栓塞剂管进行整体拍摄。
2.摄影方法：
采用数字图像拼接方法进行摄影，投照距离为180cm，以管的中点为轴线，分上、中、下三段进行曝光，中段摄影中心线垂直探测器中点，上、下段摄影分别通过倾斜球管角度实现，在进行三次曝光后得到三幅图像，将图像发至图像后处理工作站进行无缝拼接。
3.摄影参数：分别采用三组不同的管电压(kV)(49.90kV；80.90kV；89.80kV)进行拍摄，管电流由系统根据管电压自行调整(相应地分别为772mA；916mA；909mA)。
(三)气-液串联栓塞剂体外DSA成像：透视和减影摄影采集
1.DSA成像前准备：为便于在DSA减影摄影采集时模拟血管造影减影过程，取10-1号PE管，用医用胶带将其伸直固定于长方形木板上；取10-2号PE管，将其伸直后固定于长方形硬纸板上，再与人体腹部仿真模型成长轴固定。
安尔碘-氯化钠混合溶液的制备：取氯化钠注射液约20ml于烧瓶内，随后向内倒入少许安尔碘Ⅲ型皮肤消毒液染色，使溶液外观呈黄褐色。
2.DSA成像：
①固定好10-1号PE管的木板于DSA检查床，透视下静态观察10-1号PE管内气体和液体的显影情况。
②固定DSA检查床；助手匀速向头侧牵拉固定10-1号PE管的木板，使PE管在透视期间进行移动，以此模拟气-液串联栓塞剂在导管内移动的效果，观察其在透视下显影的效果；随后重复这一过程，启动DSA曝光摄影进行连续减影采集。
③用5毫升注射器，抽吸安尔碘-氯化钠混合溶液5ml，并把注射器接上10-1号PE管接头，手动推注安尔碘-氯化钠混合溶液，利用混合溶液推动PE管内的二氧化碳-乙醇，将其全部排出管外，模拟栓塞剂从PE管内被推注到管外的过程，观察到黄褐色的安尔碘-氯化钠混合溶液充满PE管即为注射终点，读取此时注射器的刻度，约2ml；推注过程中10-1号PE管固定木板保持在DSA床上静止，DSA床亦固定不动，并进行约5秒的曝光采集，得到动态减影图像，观察栓塞剂管的动态显影情况。
④以人体腹部仿真体模为基础，用10-2号PE管重复进行上述操作，观察二氧化碳-乙醇在人体厚度条件中DSA透视和减影采集效果。
(四)观察二氧化碳-乙醇预充PE管中气-液态外观的变化
1.储存条件与时间：10根PE管在到达实验室后被封装于聚丙烯(PP，polypropylene)材质保鲜盒中，并处于常温干燥的环境中，为了观察不同时间点管内气-液态物质在此环境中的变化，随机选取两个时间点：到达实验室满1周时(记录为时间点1)、到达实验室满2周时(记录为时间点2)，通过观察记录这两个时间点内管内容物的长度变化来侧面反应其整体变化。
2.气、液单位长度测量：对其中9根PE管内的内容物长度进行测量(其中10-10号管因实验过程中接头发生损坏未纳入统计)。将PE管内每一段气柱/液柱定义为一个气柱/液柱单位，分别于PE管到达实验室后满1周及满2周时对其进行数字化X线摄影，利用PACS系统内置的直线测量工具，对PE管内的二氧化碳和乙醇所形成的每一个气柱及液柱单位长度进行测量和记录，单位为mm，数值保留到小数点后两位；将每根管中全部气/液柱单位长度相加即为管内气/液柱总长度。
3.统计学处理及数据分析：
采用SPSS 16.0统计学软件进行统计分析，所有计量资料以`x±S形式表示。对于计量资料用Shapiro-Wilk法进行正态性检验。两组独立样本均数比较，若符合正态分布，采用t检验，若不符合正态分布，则采取秩和检验；两组配对样本均数比较，若符合正态分布，采用t检验，若不符合正态分布，则采取符号秩和检验；多组定量资料的比较，若每组资料服从正态分布并且方差齐性，则采取方差分析处理，若既不服从正态分布又不满足方差齐性，则采用Welch’s anova检验。取P＜0.05为差异具有统计学意义。
四、实验结果
(一)气-液串联栓塞剂的大体观察结果
选用10根本发明所提供的导管，管体透明，管内间隔填充肉眼可分辨的气体柱及液体柱，气、液柱单位长度相对均匀。如图6A所示，为本发明实施例中气液制剂导管头端接头与导管尾端接头相适配图。如图6B所示，为本发明实施例中预充气液药物的导管状态图，可见气、液单位长度相对均匀。
(二)气-液串联栓塞剂体外数字化X线摄影结果
气-液串联栓塞剂设置三种不同管电压条件(49.90kV；80.90kV；89.80kV)进行数字化X线摄片，均能够较为明确地显示PE管中气柱和液柱的排列，对图像的窗宽及窗位进行适当调节，均能满足实验观察的需要，照片中显示管内密度较高的为液体成分(75％乙醇溶液)，密度较低的为气体成分(二氧化碳)。
如图7B所示，使用默认管电压80.90kV时，图像灰白，对比度显示尚可，较图7A略差；如图7C所示，当管电压再升高达到89.80kV时，图像灰白程度进一步加重，对比度显示情况较前更差；适当降低管电压到49.90kV时，能够清晰显示PE管内气柱、液柱的排布，图像对比度清晰，如图7A所示。
(三)气-液串联栓塞剂体外DSA成像结果
1.固定DSA检查床；助手匀速向头侧牵拉固定10-1PE管的木板，透视下仅能观察PE管的外形，但无法明确观察其运动情况，亦无法分辨管内气-液成分；进行DSA连续曝光采集的减影图像，可以较为清楚地显示PE管及其内的气液柱间隔特征，表现为明暗相间，明亮(白色)为75％乙醇溶液，灰暗(灰黑色)为二氧化碳，并且能够观察其运动情况。气液柱长短间隔肉眼观察呈不均匀排列。
2.向PE管推注安尔碘-氯化钠混合溶液时，透视条件下依然仅能观察PE管的外形，不能明确观察PE管内容物的运动情况及气-液成分；如图8A所示，进行DSA减影状态下连续曝光采集，可清楚显示PE管外形及其内气-液柱间隔特征，亦可以清楚显示PE管内的二氧化碳和乙醇溶液往前推进的影像。
3.在加入腹部体模的条件下，10-2号管通过手动牵拉模拟导管前进，并进行DSA减影状态下连续曝光采集获得图像，PE管整体运动的影像能够进行观察，并且能够基本分辨PE管内二氧化碳和乙醇溶液间隔组成的影像，如图8B所示；向PE管内推注安尔碘-氯化钠混合溶液时进行DSA减影状态下连续曝光采集获得的影像，可观察PE管内容物被短暂推行前移的过程，但气柱和液柱的间隔则分辨欠清晰。
四、二氧化碳-乙醇预充PE管中气-液态的变化观察结果
(一)9根PE管分别在到达实验室满1周时及满2周时进行各管之间气柱及液柱单位长度比较
结果：1.在到达实验室满1周时9根PE管间液柱单位长度进行比较，差异有统计学意义(P＝0.00)2.在到达实验室满1周时9根PE管间气柱单位长度进行比较，差异有统计学意义(P＝0.00)3.在到达实验室满2周时9根PE管间液柱单位长度进行比较，差异有统计学意义(P＝0.00)4.在到达实验室满2周时9根PE管间气柱单位长度进行比较，差异有统计学意义(P＝0.00)。
(二)9根PE管每根管分别在到达实验室满1周时及到达实验室满2周时各管内的气柱单位长度与液柱单位长度比较。
结果：1.管10-1、10-2、10-7、10-8在两个时间点，以及管10-5在到达实验室满2周时，管内气柱单位长度与液柱单位长度比较的差异具有统计学意义(P＜0.05)，且均反应液柱单位长度大于气柱单位长度；2.管10-3、10-4、10-6、10-10，以及管10-5在到达实验室满1周时，管内气柱单位长度与液柱单位长度比较的差异不具有统计学意义(P＞0.05)。
(三)9根PE管在到达实验室满1周时与到达实验室满2周时气柱/液柱单位长度的比较
结果：1.在到达实验室满1周时与到达实验室满2周时9根PE管中液柱单位长度比较，差异无统计学意义(P＝0.338)2.在到达实验室满1周时与到达实验室满2周时9根PE管中气柱单位长度比较，差异无统计学意义(P＝0.055)。
(四)9根PE管分别在到达实验室满1周时及满2周时进行管内气柱及液柱总长度比较
结果：1.在9根PE管到达实验室满1周时，对9根管的气柱与液柱总长度比较的差异具有统计学意义(P＝0.041)，管内的液柱总长度大于管内的气柱总长度；2.在9根PE管到达实验室满2周时，对9根管的气柱与液柱总长度比较的差异具有统计学意义(P＝0.039)，管内的液柱总长度大于管内的气柱总长度。
(五)9根PE管在到达实验室满1周时与到达实验室满2周时管内气柱及液柱总长度的比较
结果：1.对比9根PE管在到达实验室满1周时与到达实验室满2周时管内气柱总长度，差异无统计学意义(P＝0.632)；2.对比9根PE管在到达实验室满1周时与到达实验室满2周时管内液柱总长度，差异无统计学意义(P＝0.072)。
管内气、液柱单位长度的比较见表1，管内气、液柱总长度的比较见表1。
表1管内气柱单位长度与液柱单位长度比较(单位：mm)
Figure BDA0002466338180000191
Figure BDA0002466338180000201
表2管内气柱总长度与液柱总长度比较(单位：mm)
Figure BDA0002466338180000202
五、结果分析
(一)气-液串联气-液预充PE管的体外数字化X线摄影
对预充气-液串联栓塞剂的10根导管进行X线摄影，可较为明确的分辨其中的气、液不同成分，二氧化碳气体成分显示低密度，而无水乙醇溶液则显示相对稍高密度，依据两者的密度差从而可以较为清楚地显示管中试剂的气液间隔，得到较为满意的X线摄片。本实验由于PE管的长度较长，因此需要利用数字化X线摄影拼接技术得到一张完整的覆盖管全程的摄片。数字化X线拼接摄影在临床上主要用于脊柱和骨关节的摄影，其目的是为了得到完整的解剖结构图像。DR图像拼接摄影通常通过两种方式实现，一种是X线球管做上下角度的转动，另一种是球管做上下平行移动，两种摄影方式都能得到理想的图像，宋玉全等通过测量发现，两种摄影方式得到的拼接图像与单幅摄影图像的放大率基本一致，并且在临床应用中发现倾斜角度摄影的方式由于摄影交接点与投射角度一致，对X线解剖结构的显示更理想。本实验X线摄影采用了球管倾斜角度的摄影方式，得到了理想的拼接图像。
(二)气-液串联栓塞剂体外数字化透视和减影采集观察
本实验利用数字减影血管造影系统(DSA)设备分别使用透视和减影曝光采集两种成像方式对气-液预充PE管进行了观察。PE管固定在木板上整体移动模拟栓塞剂运动进行减影采集的图像，分辨效果明显优于透视，由于实际上PE管内的预充二氧化碳和乙醇等没有发生变动，故模拟DSA采集到的图像能清晰辨别PE管内气和液的不同成分，模拟的动态减影影像对气体和液体的显示也比较清楚。使用注射器用碘仿盐水推注气-液串联栓塞剂时，由于PE管管径较粗，所以推注时阻力小，栓塞物较快被排出PE管外，故动态减影捕捉到气液栓塞剂运动的时间很短，对气与液的分辨质量也明显下降。
(三)气-液串联栓塞剂经过运输和存储后气、液成分发生的变化
根据我们对9根气-液预充PE管在运输后、短时间内不同储存时间点进行观察，得出运输后储存1周和2周后各管之间分别进行气体单位长度及液体单位长度的比较，结果均显示有统计学差异，故认为9根气-液预充PE管内容物的气体及液体单位长度在两个时间点均具有差别。提示PE管内的气液柱长度发生了变化，即气液出现混合的现象。
单独比较9根气-液预充PE管运输后储存1周后液柱单位长度改变，显示差异无统计学意义；独立比较PE管内气体单位长度，同样显示差异亦无统计学意义，表明运输后储存一周后，PE管内预充的液体量和气体量没有减少；其中乙醇挥发量可忽略。对每一根气-液预充PE管在运输后储存满1周和满2周时对其内部的气体及液体单位长度进行比较，结果有1根在存储满2周时出现具有统计学意义的差异；4根差异均无统计学意义，4根差异具有统计学意义；后者又显示为液柱总长度均大于气柱总长度，考虑部分管内气体成分减少。
接到快递送达的9根气-液预充PE管后，它们在原封装袋内，再储存在PP材质保鲜盒内，并放置在20°干燥环境中。气-液预充PE管中气、液成分发生变化的原因可能有以下几点：1.部分二氧化碳在常温下溶于乙醇溶液，二氧化碳可以与水发生反应生成碳酸，而生成的碳酸也不稳定从而能够重新分解为水和二氧化碳，两者之间的化学反应为可逆性，因此管中的二氧化碳气体无法维持绝对稳定状态；2.预充气-液串联栓塞剂的PE管两端接头的封闭螺帽的密封性是针对普通液体设计的，可能无法完全密封气体和易挥发的液体；3.实验过程中试剂管的拉伸和卷曲也会造成气、液单元的位置变动。但上述变化并不影响示踪及栓塞效果。
本发明所述药物制剂的动物实验
实验目的
采用不同配方的气-液串联栓塞剂对实验兔进行肾动脉栓塞实验，观察本发明实施例提供的药物制剂在活体介入手术过程中的可操作性，并通过病理学观察了解各气-液串联栓塞剂的栓塞效果。
材料与方法
一、实验动物：
2只雄性健康普通级新西兰兔，按实验先后顺序分别命名为实验兔1、实验兔2，体重分别为2.0kg(实验兔1)、2.1kg(实验兔2)，由广州市花都区花东信华实验动物养殖场提供(许可证号：SCXK(粤)2019-0023)。单笼常规饲养2-3日适应环境。
二、主要试剂、器材与设备
(一)试剂：
1.气-液串联栓塞剂5种，预充成分和编号见表Ⅱ-1：苏州医本生命科技有限公司
表3气-液串联栓塞剂PE管及预充物
Figure BDA0002466338180000221
2.速眠新II号注射液(2ml:0.2g)：敦化市圣达动物药品有限公司
3.1％戊巴比妥钠注射液：将1g戊巴比妥钠粉末溶于100ml生理盐水中配置成1％戊巴比妥钠溶液
4.碘克沙醇(320mgI/ml)：美国GE公司，商品名威视派克
5.肝素钠注射液(2ml:12500U)：成都市海通药业有限公司
6.利多卡因(5ml:0.1g)：上海朝晖药业有限公司
(二)器材:
6F桡动脉穿刺套装(AVANTI)：504-616Z，美国强生公司
5F KMP导管：HNB5.0-38-40-P-NS-KMP，美国库克公司
2.7F微导管(Progreat)：MC-PE27131，日本泰尔茂公司(三)设备：
1.数字减影血管成像系统(DSA)：德国Siemens Axiom Artis dTA悬吊式数字平板血管造影系统
2.自制可调节长度的导管X线摄影架
三、实验方法
(一)气-液串联栓塞剂的数字化X线摄影及PE管内液体容积估算
在开展动物栓塞实验前，对本次实验所使用的所有试剂管进行数字化X线摄影。将栓塞剂管固定于自制导管X线摄影架，拍摄方法仍采用数字图像拼接方法(详见上述实验)。
对得到的X线摄片进行管内液柱长度的测量，测量方法同上，同样利用PACS系统内置的直线测量工具，每根管内液柱长度累加即为管内液柱总长度，已知PE管内径为2.0mm，利用圆柱体积公式估算出各PE管内液体容积。
V＝πr2h
(二)经右颈动脉入路行肾动脉栓塞
1.CO2+C2H6O实验性栓塞
取实验兔1，经兔左后肢肌注速眠新II号0.2ml及经左侧耳缘静脉注射1％戊巴比妥钠2.5ml进行复合麻醉。麻醉成功后，兔足-头位仰卧于DSA检查床，四肢固定于自制实验板上，右侧颈部备皮、消毒、铺巾。沿气管右缘找到右侧颈动脉搏动处，切开皮肤，逐层分离皮下组织，暴露右颈总动脉。在右颈总动脉下方引入2条丝线，分别固定在动脉穿刺点的上下方；局部喷洒少量1％利多卡因浸润，助手轻轻提起两侧丝线固定右颈总动脉，使用21G桡动脉穿刺套针穿刺动脉前壁，穿刺成功退出针芯引入导丝，透视确认导丝在动脉行程内后，退出穿刺针外鞘，沿导丝引入6F导管鞘，用穿刺点下方的丝线结扎固定导管鞘，穿刺点上方的丝线结扎颈动脉防止出血。通过导管鞘旁路注射0.1％肝素盐水5ml防止导管鞘形成血栓。经导丝引入KMP导管至腹主动脉，手推对比剂碘克沙醇进行造影。
选定左肾动脉中下极分支作为栓塞的靶分支，微导丝引导微导管进入靶分支，在透视监视下先缓慢推注1ml碘克沙醇确认微导管在靶分支内，再在微管尾端接上4-5号PE管(CO2+C2H6O)，PE管后端接注射器手动推注碘克沙醇2.5ml。小心和缓慢地全部推出PE管内的二氧化碳+无水乙醇，5分钟后复查以碘克沙醇复查靶分支造影，显示靶分支的末梢分支减少。实验过程追加1％戊巴比妥钠2ml维持实验兔镇静。将微导管引入右肾动脉主干进行造影，显示右肾动脉主干管径痉挛变细，因此未对右肾动脉进行栓塞试验。
2.CO2+75％C2H6O+Na2CO3实验性栓塞
取实验兔2；靶动脉：左肾动脉。实验步骤同前：实验兔麻醉、消毒、暴露和穿刺右侧颈动脉、引入KMP导管至腹主动脉造影。微导管进入左肾动脉主干，在透视监视下先推注1ml碘克沙醇，在微管尾端接气-液串联栓塞剂4-3号管(CO2+75％C2H6O+Na2CO3)，栓塞剂管后端接注射器手推碘克沙醇4ml。随后用相同方法注射相同成分的气-液串联栓塞剂4-4号管(CO2+75％C2H6O+Na2CO3)，靶动脉同样为左肾动脉，栓塞剂管后端接注射器手推对比剂约3ml。
3.CO2+75％C2H6O实验性栓塞
继续使用实验兔2；靶动脉：右肾动脉。微导管进入右肾动脉主干，在透视监视下先推注1ml碘克沙醇，将微管后端接气-液串联栓塞剂4-1号PE管(CO2+75％C2H6O)，PE管后端接注射器推注碘克沙醇3ml，推注时观察气-液串联栓塞剂在以碘克沙醇为参照的情况下的显影情况。随后直接用3ml碘克沙醇推注相同成分的气-液串联栓塞剂4-2号管(CO2+75％C2H6O)，靶动脉同样为右肾动脉。右肾动脉栓塞后立即复查DSA，可观察到右肾动脉远端分支显影均消失。
实验兔2左右肾动脉栓塞完成后，引导微导管进入左肾动脉主干以碘克沙醇复查造影，左肾动脉远端分支均亦未见显影。相隔5分钟后将微导管置于腹主动脉进行造影复查，观察到右肾动脉及大部分分支尚可见显影。
(四)病理学检查：
实验兔1和实验兔2均在栓塞术完成后即刻处死，对实验兔进行解剖并取出双侧肾脏，观察其外观变化，随后将栓塞侧肾脏标本放入10％福尔马林溶液内固定12小时，并于次日取出双肾标本，从肾门分别沿冠状面及横断面进行切割，共分割为四部分，将每侧肾标本分为上腹侧、上背侧、下腹侧和下背侧，随后将标本进行石蜡包埋，并对其进行常规HE染色，以及弹力纤维染色，并于光学显微镜下观察，记录发生的病理学改变。
结果
一、PE管内液体容积估算结果
各PE管内液体成分容积估算结果见表Ⅱ-2。
表4 PE管内液体容积估算
Figure BDA0002466338180000251
二、病理观察结果
(一)大体表现：
1.实验兔1：
栓塞后即刻观察：栓塞侧肾脏(即左肾)肿胀，长径约3.4cm，横径约2.2cm；未栓塞侧肾脏(即右肾)长径约3.1cm，横径约2.1cm；肾脏表面尚光滑，缺血区即左肾中下份呈大片状暗黄色改变(图9A)。
浸泡福尔马林12小时后取出标本观察：栓塞侧肾脏(即左肾)体积基本同前，长径约3.4，横径约2.1cm；栓塞侧肾脏(即左肾)皮髓质分界清晰，中下份缺血区呈灰黄色改变(图9B、9C)。
2.实验兔2：
栓塞后即刻观察：双肾肿胀，左肾长径约2.8cm，横径约1.8cm；右肾长径约2.9cm，横径约1.9cm；双肾表面尚光滑，双肾可见散在斑片、斑点状暗黄色缺血区(图10A)。
浸泡福尔马林12小时后取出标本观察：双肾体积较前增大，左肾长径约3.1cm，横径约2.0cm；右肾长径约3.3cm，横径约2.2cm；双肾皮髓质分界尚清，双肾呈不均匀灰黄色缺血改变(图10B、10C、10D)。
(二)镜下表现：
1.实验兔1：
HE染色：左肾上背侧可观察到肾小管上皮细胞水肿变性，小动脉管壁水肿；肾小球及肾间质未见明确病理改变(图11A)。
弹力纤维染色：左肾上背侧可观察到极个别动脉管壁弹力纤维断裂(图11B)。
2.实验兔2：
HE染色：①右肾上背侧可见几个小灶性肾皮质梗死区，肾小管细胞水肿变性，近曲小管上皮细胞刷状缘消失，细胞胞浆内出现淡染颗粒，细胞呈颗粒变性改变；梗死区肾小球细胞核碎裂、溶解，呈现细胞坏死后改变；肾间质未见明确病理改变(图12A)。②左肾可见部分出现肾小管上皮细胞出现水肿变性；肾小球及肾间质未见明确病理改变(图12B)。三、三种不同示踪药物制剂对肾脏的病理作用讨论
本实验首次尝试使用二氧化碳为对比剂，分别携带三种以乙醇为基础的化学栓塞剂进入肾动脉，初步观察无水乙醇、75％乙醇+碳酸钠、75％乙醇对肾动脉和肾组织产生的病理改变。
(一)无水乙醇
无水乙醇是一种长效的液体化学性栓塞剂，常在临床上用于治疗肝癌、食道静脉曲张出血及动静脉畸形等。无水乙醇具有强力的蛋白凝固作用，在血管腔内直接破坏血管内皮和弹力组织，造成血管壁结构不可逆损伤；应用微导管技术后，无水乙醇甚至可以到达毛细血管水平，除了破坏毛细血管内皮细胞外，还可引起血液及血管周围组织蛋白变性生成凝固性混合物，使血细胞瘀滞于小血管内达到栓塞作用。
本实验中兔1的左肾在使用二氧化碳+无水乙醇进行肾动脉注射即刻，肉眼即可观察到大面积的缺血改变，但镜下未发现相应的肾皮质细胞坏死，与病理科医生讨论后，推测无水乙醇注射后到标本获取和固定的时间较短，肾缺血区细胞尚未发生坏死改变；而肾小管对缺血更为敏感，故镜下的病理改变主要集中在肾小管，表现为肾小管上皮细胞变性水肿；小动脉管壁水肿考虑与无水乙醇损伤有关，而动脉管壁部分弹力纤维断裂的改变在镜下不是普遍现象，目前尚未能确定是否为无水乙醇作用的后果，或为实验兔血管壁退行性变。
(二)75％乙醇
本实验中尝试以75％乙醇对肾动脉进行注射，并于栓塞后即刻取标本进行病理学观察，根据观察结果，75％乙醇经肾动脉注射后引起了肾小管上皮变性，以及小动脉壁水肿，甚至其中一个肾出现了灶性梗死改变，其病理学改变与无水乙醇所致的病理改变相似。75％乙醇用作消毒，其机理包括(1)引起细菌细胞的高渗脱水，乙醇分子能够作用于蛋白质分子的肽链环节，导致蛋白质发生变性沉淀，这种作用在70％的含量时更为显著；(2)60％-85％的乙醇比较容易渗透到菌体内，使细菌细胞破坏溶解；(3)对微生物酶系统具有破坏作用：乙醇通过抑制细菌酶系统，特别是氧化酶和脱氢酶等，阻碍正常代谢从而抑制细菌生长。
(三)75％乙醇混合碳酸钠
本实验在75％乙醇溶液中创新性加入碳酸钠，目的是希望利用碳酸钠与溶液中水反应生成碳酸根，使栓塞剂中含有碱性成分。但本实验使用健康兔作为试验的对象，初步得到的结果与单纯75％乙醇及无水乙醇相仿。未来是否可以采用这种气液间隔模式，同时把乙醇和碳酸钠送到肿瘤末梢，既破坏肿瘤细胞，又在肿瘤内部形成不适合肿瘤细胞生长的微环境，是一个很值得研究的方向。
综上所述，实验配方中的三种血管介入示踪药物制剂，均可致肾小管细胞变性、坏死，导致小动脉壁水肿。
上面对本发明所提供的血管介入具有示踪功能的药物制剂及其输送系统进行了详细的说明。对本领域的一般技术人员而言，在不背离本发明实质内容的前提下对它所做的任何显而易见的改动，都将构成对本发明专利权的侵犯，将承担相应的法律责任。

Claims (12)

1.一种血管介入具有示踪功能的药物制剂，包括盛装有示踪药物的导管和管头，其特征在于：
所述导管内设置有液态或气态的第一药物和第二药物，所述第一药物和所述第二药物各自分为多段在所述导管内间隔串联设置；所述第一药物和第二药物其中一个为在人体内可在医学影像设备显影的示踪药物；所述第一药物和所述第二药物之间不互溶、难溶或微溶，且满足本领域可接受的治疗配伍要求，
所述管头包括公鲁尔接头和母鲁尔接头，分别设置在所述导管的两端。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于：
所述导管内径范围是0.5－7毫米。
3.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于：
位于所述导管的两端的是液态的第一药物或第二药物。
4.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于：
所述导管内还设置有气态或液态的多段第三药物，
所述第三药物设置在所述第一药物和所述第二药物之间，
所述第三药物与所述第一药物和所述第二药物均不互溶，所述第三药物符合本领域可接受的配伍要求；所述第三药物与所述第二药物符合配伍要求。
5.如权利要求4所述的药物制剂，其特征在于：
所述第一药物为示踪药物为液态造影剂，并且位于所述导管的两端；
所述第二药物是气态隔离剂，并且所述第二药物的每一段的两侧均为所述第一药物；
所述第三药物是栓塞剂或灌注剂，并且所述第三药物的每一段的两侧均为所述第二药物；
所述导管内从端部起以所述第一药物、第三药物、第二药物、第三药物的排列方式作为一个单元进行重复排列直至所述导管另一端为所述第一药物为止。
6.如权利要求5所述的药物制剂，其特征在于：
所述第一药物是无水碘造影剂；所述第二药物是二氧化碳、所述第二药物为乙醇。
7.一种有氧造影剂，其特征在于包括导管和管头，所述导管内设置有氧气和液态的造影剂，所述氧气和所述造影剂各自分为多段且在所述导管内间隔串联设置，
所述氧气和液态的造影剂不互溶、难溶或微溶，且满足本领域可接受的治疗配伍要求，
所述管头包括公鲁尔接头和母鲁尔接头，分别设置在所述导管的两端。
8.一种有氧栓塞剂，其特征在于包括导管和管头，所述导管内设置有氧气、液态的造影剂和液体栓塞剂，所述氧气、所述造影剂及所述栓塞剂各自分为多段，并且所述造影剂及所述栓塞剂通过所述氧气在所述导管内间隔串联设置，
所述氧气、液态的造影剂和液体栓塞剂不互溶、难溶或微溶，且满足本领域可接受的治疗配伍要求，
所述管头包括公鲁尔接头和母鲁尔接头，分别设置在所述导管的两端。
9.一种有氧灌注剂，其特征在于包括导管和管头，所述导管内设置有氧气、液态的造影剂和液体灌注剂，所述氧气、所述造影剂及所述灌注剂各自分为多段，并且所述造影剂及所述灌注剂通过所述氧气在所述导管内间隔串联设置，
所述氧气、液态的造影剂和液体灌注剂不互溶、难溶或微溶，且满足本领域可接受的治疗配伍要求，
所述管头包括公鲁尔接头和母鲁尔接头，分别设置在所述导管的两端。
10.一种血管介入医学用具有示踪功能的药物制剂的输送系统，包括依次连接的注射泵、导管、鞘管座以及穿刺针，其特征在于：所述导管是权利要求1～6中任意一项所述的导管。
11.如权利要求10所述的输送系统，其特征在于：
所述导管通过鲁尔接头与所述注射泵和所述鞘管座连接。
12.如权利要求10或11所述的输送系统，其特征在于：
所述导管的内径大于或等于所述导管鞘的内径。
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