KR20190135021A - 기차형(train-like) 약학적 구성(pharmaceutical configuration) 및 이의 제조 장치 및 저장 장치 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 기차의 차량들처럼 선형으로 배열된 세그먼트를 포함하는 기차형 약학적 조성물(구성, 또는 투여 형태)을 제공한다. 이 약학적 조성물이 환자의 신체에 투여되는 경우, 세그먼트의 일부를 기구로 "볼 수 있지만", 일부는 볼 수 없다. 하지만, "보이지 않는" 세그먼트는 "보이는" 세그먼트로부터 추정, 추론, 계산 또는 추리될 수 있다. "보이는" 세그먼트는, 다른 용도들 중에서도, 포도당 결핍으로 인한 종양 내 유산 산증을 중화시켜 종양을 치료하는데 사용될 수 있다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2017년 3월 27일자로 출원된, 발명의 명칭이 "Train-Like Pharmaceutical Configuration and Method Thereof"인 미국 가출원(Provisional Patent Application) 제62/476,993호에 대해 모든 파리 협약 및 관련 우선권의 이익을 명시적으로 주장한다. 선행 출원의 내용 전체가 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 일반적으로 기차형 약학적 조성물(구성 또는 투여 형태), 약학적 조성물을 제조하기 위한 의료 장치(medical apparatus), 및 약학 조성물을 밀봉 및 저장하기 위한 의료 저장 장치(medical storage device)에 관한 것이다. 비록 본 발명은, 포도당 결핍(glucose deprivation)에 의한 종양 내 유산 산증(intratumoral lactic acidosis)을 중화(neutralizing)하여 종양을 치료하는 것과 같은 진단 및 치료(즉, 색전증(embolism) 및 암 치료) 목적으로 혈관 내강(blood vessel lumen)으로 기차형 약학적 조성물을 방출(releasing)하는 것으로 예시, 설명 및 예증될 것이지만, 본 발명이 다른 분야에도 적용될 수 있음이 이해되어야 한다.
혈관경화요법(sclerotherapy)은 혈관 또는 혈관 기형(blood vessel malformations 또는 vascular malformations)뿐 아니라 림프계(lymphatic system)의 치료에도 사용되는 방법이다. 경화증(sclerosis)이란 혈관벽이 두꺼워지고 혈류가 막히는 것을 의미한다. 거품 경화요법(foam sclerotherapy)에서, "발포된 경화제(foamed scleroant drugs)"를, 한쪽에 경화제가 들어있고 다른 한쪽에는 공기와 같은 가스가 들어있는, 한 쌍의 주사기(syringes)를 사용하여 혈관으로 주사한다. 소듐 테트라데실설페이트(sodium tetradecyl sulfate) 또는 폴리도카놀(polidocanol)과 같은 경화제를 주사기 내 또는 기계적 펌프를 사용하여 공기 또는 생리학적 가스(physiological gas)(예를 들어, 이산화탄소)와 혼합한다.
예를 들어, 뇌동정맥 기형(arteriovenous malformation; AVM)은 모세관계(capillary system)를 우회하여 동맥과 정맥 사이가 비정상적으로 연결되는 것을 의미한다. 에탄올은 AVM 치료에 매우 적합한 경화제이다. 에탄올은 혈관의 내피 내벽(endothelial lining)을 강화시키고, 내피의 단백질을 변성(denature)시키며 응고계(coagulation system)을 활성화시켜 혈전(blood clot)을 유발할 수 있다. 그러나, X선 영상 유도 경화요법(X-ray imaging guided sclerotherapy)에서, 에탄올 투여를 모니터하고 제어하는 것이 쉽지 않다. 따라서, 환자의 몸에 주사된 에탄올이 제어 불능 상태가 되어 해당 부위의 조직을 손상시키는 곳으로 흐를 수 있다.
따라서, 종양의 포도당 결핍으로 인한 유산 산증을 중화시키기 위해 염기성 화학 작용제(basic chemical agent)를 종양에 편리하고 정확하게 전달할 필요가 있을 뿐만 아니라 상기 전술한 문제점을 극복할 필요가 있다. 유리하게는, 본 발명은, 무엇보다도 환자의 신체 내부에서 "보이지 않는" 화학 작용제의 정확한 제어, 최대 및 안전한 종양 제어 및 경화 작용과 같은 수많은 기술적 장점을 갖는 기차형 약학적 조성물(구성 또는 투여 형태)을 제공한다.
본 발명의 일 측면은 기차의 인접한 2개의 차량(car)처럼 선형으로 배열된 헤드 세그먼트(head segment) 및 바디 세그먼트(body segment)를 포함하는 기차형 약학적 조성물(구성 또는 투여 형태)을 제공한다. 약학적 조성물이 환자의 신체에 투여될 때, 헤드 세그먼트의 위치는 기구를 통해 인간에게 관찰될 수 있다. 그러나, 바디 세그먼트의 위치는 동일한 기구를 통해 인간에게 관찰될 수 없다. 본 발명에 의하면, 바디 세그먼트의 위치는 관찰된 헤드 세그먼트의 위치에 기초하여 추정, 추론, 계산 또는 추리될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 전술한 기차형 약학적 조성물을 혈관 내강으로 조립 및 전달하는 의료 장치를 제공한다. 이 장치는 적어도 (1) 헤드 세그먼트 물질 소스, (2) 상기 헤드 세그먼트 물질 소스로부터 혈관 내강으로 직접 헤드 세그먼트 물질을 전달하기 위한 헤드 물질 튜브(head material tube)(예를 들어, 카테터(catheter) 내의 채널), (3) 바디 세그먼트 물질 소스, 및 (4) 상기 바디 세그먼트 물질 소스로부터 혈관 내강으로 직접 바디 세그먼트 물질을 전달하기 위한 바디 물질 튜브(body material tube)(예를 들어, 카테터 내의 채널)를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 전술한 바와 같은 기차형 약학적 조성물을 저장하기 위한 튜브를 포함하는 의료 저장 장치를 제공한다.
본 발명의 추가적인 측면은 혈관 및 혈관 주위의 세포를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 (i) 전술한 바와 같이 기차형 약학적 조성물을 제공하는 단계; (ii) 약학적 조성물을 환자의 신체에 투여하는 단계; (iii) 기구를 통해 헤드 세그먼트의 위치를 관찰하는 단계; 및 (iv) 관찰된 헤드 세그먼트의 위치에 기초하여 바디 세그먼트의 위치를 추정, 추론, 계산 또는 추리하는 단계를 포함하며, 바디 세그먼트의 위치는 동일한 기구에 의해서는 인간이 직접 관찰할 수 없다.
본 발명의 상기 특징 및 이점 및 본 발명의 또 다른 특징 및 이점은, 첨부된 도면과 관련하여 본 발명을 수행하기 위한 최상의 방법에 대한 하기 발명의 설명으로부터 손쉽게 명백해진다.
본 발명은 첨부 도면에서 제한이 아닌 예시로서 도시되며, 유사한 참조 번호는 유사한 요소를 지칭한다. 모든 도면은 개략적이며 일반적으로 본 발명을 설명하기 위해 필요한 부분만을 나타낸다. 예시의 단순성 및 명료성을 위해, 도면에 나타나고 하기에서 논의되는 요소는 반드시 일정한 비율로 그려진 것은 아니다. 잘 알려진 구조 및 장치는 본 발명을 불필요하게 모호하게 하는 것을 피하기 위해 간략화된 형태로 도시, 생략 또는 단순히 제시된다.
도 1은 본 발명의 예시적인 구현예에 따라 환자에게 투여되는 기차형 약학적 조성물을 개략적으로 나타낸다.
도 2는 본 발명의 예시적인 구현예에 따라 기차형 약학적 조성물을 혈관 내강으로 조립 및 전달하기 위한 의료 장치의 제1 디자인을 개략적으로 도시한다.
도 3은 본 발명의 예시적인 구현예에 따라 기차형 약학적 조성물을 혈관 내강으로 조립 및 전달하기 위한 의료 장치의 제2 디자인을 개략적으로 도시한다.
도 4는 본 발명의 예시적인 구현예에 따라 기차형 약학적 조성물을 혈관 내강으로 조립 및 전달하기 위한 의료 장치의 제3 디자인을 개략적으로 도시한다.
도 5는 본 발명의 예시적인 구현예에 따라 기차형 약학적 조성물 저장을 위한 튜브를 포함하는 의료 저장 장치의 2가지 디자인을 개략적으로 도시한다.
도 6은 본 발명의 예시적인 구현예에 따라 혈관 및 혈관 주위의 세포를 치료하는 방법을 개략적으로 도시한다.
도 1은 본 발명의 예시적인 구현예에 따라 환자에게 투여되는 기차형 약학적 조성물을 개략적으로 나타낸다.
도 2는 본 발명의 예시적인 구현예에 따라 기차형 약학적 조성물을 혈관 내강으로 조립 및 전달하기 위한 의료 장치의 제1 디자인을 개략적으로 도시한다.
도 3은 본 발명의 예시적인 구현예에 따라 기차형 약학적 조성물을 혈관 내강으로 조립 및 전달하기 위한 의료 장치의 제2 디자인을 개략적으로 도시한다.
도 4는 본 발명의 예시적인 구현예에 따라 기차형 약학적 조성물을 혈관 내강으로 조립 및 전달하기 위한 의료 장치의 제3 디자인을 개략적으로 도시한다.
도 5는 본 발명의 예시적인 구현예에 따라 기차형 약학적 조성물 저장을 위한 튜브를 포함하는 의료 저장 장치의 2가지 디자인을 개략적으로 도시한다.
도 6은 본 발명의 예시적인 구현예에 따라 혈관 및 혈관 주위의 세포를 치료하는 방법을 개략적으로 도시한다.
이하의 기재에서, 설명의 목적으로, 본 발명의 완전한 이해를 돕기 위해 다수의 특정 세부사항이 설명된다. 그러나, 당업자는 이러한 특정 세부사항 없이 또는 동등한 구성으로 본 발명을 실시할 수 있음이 명백하다.
수치 범위가 본원에 개시되는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 이러한 범위는연속적이며, 범위의 최소값 및 최대값뿐만 아니라 이러한 최소값과 최대값 사이의 모든 값을 포함한다. 또한, 범위가 정수를 지칭하는 경우, 이러한 범위의 최소값 내지 최대값을 포함하는 정수만이 포함된다. 또한, 구성 또는 특징을 설명하기 위해 다수의 범위가 제공되는 경우, 이러한 범위는 조합될 수 있다.
또한, 본 명세서에서 사용된 용어는 특정 구현예만을 설명하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님이 이해되어야 한다. 예를 들어, 어떤 구성요소가 다른 구성요소 "상"에 있거나, "연결"되어 있거나 "커플링"되어 있다고 언급된 때에는, 직접 다른 구성요소 상에 있거나, 연결되거나 커플링될 수 있고, 또한 중간에 다른 구성요소가 존재할 수 있다. 대조적으로, 어떤 구성요소가 "직접" 다른 구성요소 "상"에 있거나, 다른 구성요소에 "직접 연결"되어 있거나, "직접 커플링"되어 있다고 언급된 때에는, 중간에 다른 구성요소가 존재하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 기차형 약학적 조성물은 기차의 2개의 인접한 차량(car)과 같이, 선형으로 배열된 헤드 세그먼트(1) 및 바디 세그먼트(2)를 포함한다. 약학적 조성물은 대안적으로 기차형 약학적 구성 또는 기차형 약학적 투여 형태로 지칭될 수 있다. 약학적 조성물이 환자(P)의 신체에 투여될 때, 헤드 세그먼트(1)의 위치는 기구(10)를 통해 인간에 의해(예를 들어, 디스플레이(11) 상에서) 관찰될 수 있다. 그러나, 바디 세그먼트(2)의 위치는 동일한 기구(10)를 통해 인간에 의해 관찰되지 않거나, 충분히 명확하게 관찰되지 않는다. 본 발명에 따르면, 바디 세그먼트(2)의 위치는 헤드 세그먼트(1)가 관찰된 위치로부터 추정 또는 추론될 수 있다. 기차형 약학적 조성물은 기구(10)를 통해 인간에 의해 관찰될 수 있는 테일 세그먼트(tail segment)(3)를 추가로 포함할 수 있다. 바디 세그먼트(2)는 헤드 세그먼트(1) 및 테일 세그먼트(3) 사이에 끼워져 있다. 헤드 세그먼트(1), 바디 세그먼트(2) 및 테일 세그먼트(3)는 기차의 연속적인 3개의 차량과 같이 선형으로 배열된다. 따라서, 바디 세그먼트(2)의 위치는 관찰된 헤드 세그먼트(1)의 위치 및/또는 테일 세그먼트(3)의 위치로부터 추정되거나 추론 될 수 있다.
전술한 바와 같이, 헤드 세그먼트(1) 및 바디 세그먼트(2)의 배열이 1회 이상 반복되어 (바디-헤드)n 구성, 간단히 (B-H)n 구성이 형성될 수 있으며, B 또는 바디는 바디 세그먼트(2)를 나타내고; H 또는 헤드는 헤드 세그먼트(1)를 나타내며; n은 정수이고, n≥2이다. 결과적으로, 총 2n개의 헤드/바디 세그먼트는 기차의 연속하는 2n개의 차량과 같이 직렬로 배열될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 기차형 약학적 조성물은, 기구(10)를 통해 인간에 의해 관찰될 수 있는 테일 세그먼트(3)를 하나 더 추가로 포함할 수 있고, 테일-(바디-헤드)n 구성, 간단히 T-(B-H)n 구성을 형성할 수 있다. 여기서 T 또는 테일은 테일 세그먼트를 나타내고; n은 정수이고, n≥2이다. 그 결과, 직렬로 배열된 2n+1 헤드/바디/테일 세그먼트는 기차의 연속하는 2n+1개의 차량과 같다. 도 1에 나타내었듯이, 2개의 바디 세그먼트(2) 사이에 위치한 세그먼트(1/3)는 앞에 있는 바디 세그먼트(2)의 테일 세그먼트(3)로 보이거나, 뒤에 있는 바디 세그먼트(2)의 헤드 세그먼트(1)로 보일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 환자의 신체로 들어가거나, 투여되는 기차형 약학적 조성물의 제1 세그먼트는 바람직하게는 헤드 세그먼트(1)이다. 달리 말하면, 기차의 첫번째 차량이 바람직하게는 헤드 세그먼트이다. 드물게, 기차의 첫번째 차량이 바디 세그먼트일 수 있다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 기차형 약학적 조성물은 기차가 터널 내에 갇힌 것처럼 신장 방향(elongation direction)을 갖는 튜브형 구조(8)의 내강 내에 갇힐 수 있다. 튜브형 구조(8)는 인간 또는 동물의 혈관(4), 카테터(5) 또는 이들의 조합(combination)일 수 있다. 상기 "조합(combination)"은, 카테터(5)가 혈관(4)에 삽입되고 이들의 내강이 서로 연결, 결합, 접합 또는 연장되어 약학적 조성물이 이동할 수 있는 연속적인 통로(continuous passageway)를 구성하는 것을 의미하는 것이다. 혈관(4)의 예로, 소동맥(arteriole), 또는 소동맥과, 종양 세포(41)과 같은 타겟 세포(40)에 혈액을 공급하는 이의 다운스트림 모세혈관(downstream capillaries) 사이의 혈관이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 하기와 같이, 의료 장치(20)는 기차형 약학적 조성물을 혈관 내강으로 조립 및 전달하기 위해 사용될 수 있다. 혈관(4) 또는 카테터(5)인 튜브형 구조(8)의 내강은, 내강의 위치에서 내경(internal diameter)(또는 내부 최대 치수(internal maximal dimension)를 갖고, 상기 위치에 고정된 임의의 헤드(1), 바디(2), 또는 테일(3) 세그먼트는 상기 내경(또는 상기 내부 최대 치수)과 동일한 직경(또는 외부 최대 치수)을 갖는다. 다시 말해서, 상기 위치의 헤드(1), 바디(2), 또는 테일(3) 세그먼트는 상기 위치에서 내강의 전 공간을 채운다. 헤드(1), 바디(2), 또는 테일(3) 세그먼트의 주어진 부피에서, 내강이 한 위치에서 더 크다면, 그 위치에서의 헤드(1), 바디(2), 또는 테일(3) 세그먼트는 직경이 더 커질 것이나, 내강의 신장 방향을 따라 더 작은 길이를 가질 것이다.
기구(10)의 예에는, 컴퓨터 단층 촬영(CT), 방사선 촬영(radiography) 및 형광 투시법(fluoroscopy)에 사용되는 X선 기반 영상 장치(X-ray-based imaging apparatus); 초음파 장치; 자기 공명 영상(MRI) 장치; 또는 이들의 조합이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
헤드 세그먼트(1), 바디 세그먼트(2) 및 테일 세그먼트(3)는, 바디 세그먼트(2)가 완전히 헤드 세그먼트(1) 또는 테일 세그먼트(3)에 용해, 분산 또는 현탁되지 않는 한, 각각 독립적으로 가스, 액체, 슬러리 또는 고체 상태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 헤드 세그먼트(1)와 테일 세그먼트(3)는, 각각 독립적으로 이산화탄소, 공기, 질소, 산소, 불활성 가스 또는 이들의 혼합물과 같은 가스; 이온성 화합물(예: 디아트리조에이트(diatrizoate), 메트리조에이트(metrizoate), 이오탈라 메이트(iothalamate) 및 이옥사글레이트(ioxaglate))과 같은 요오드화 조영제(iodinated contrast agent) 용액(예: 수용액); 비이온성 화합물(예: 이오파미돌(iopamidol), 이옥실란(ioxilan), 이오프로미드(iopromide), 이오딕사놀(iodixanol) 및 이오버솔(ioversol); 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다. 이러한 본 발명의 약학적 조성물은 형광 투시법과 같은 X선 기반 기술을 사용하는 영상 기술을 위해 방사선 비투과성 조영제(radio-opaque contrast agent) 또는 방사선 투과성 조영제(radio-transparent contrast agent)로서 혈관에 주사될 수 있다. 혈관 조영술(angiography) 또는 동맥 조영술(arteriography)은 동맥, 정맥 및 심실(heart chambers)과 같은 신체의 혈관 및 기관의 내부 또는 내강을 시각화하는 데 사용되는 의료 영상 기술이다.
본 발명의 이러한 약학적 조성물은, 컴퓨터 단층 촬영(CT), 방사선 촬영(radiography) 및 형광 투시법(fluoroscopy)과 같은 X선 기반 영상 기술에서 내부 신체 구조(internal bodily structure)의 가시성을 개선하기 위해 사용되는 의료 조영제 타입인 방사선 조영제로 사용될 수 있다. 본 발명의 기차형 약학적 구성은 요오드 또는 바륨 화합물을 함유할 수 있고, 부위의 가시성을 개선할 수 있으며, 이는 "대비 향상(contrast enhancing)"으로 알려져 있다.
이산화탄소는 일반적으로 혈관 조영술에 사용된다. CO2 혈관 조영술은 혈관 영상 및 혈관 내 수술(endovascular procedures)에 널리 사용될 수 있다. CO2는 알레르기 가능성이 없는 천연물이므로 위험이 적다. 그러나, 신경혈관 수술(neurovascular procedures)에서 색전증의 위험이 있어서, 횡경막(diaphragm) 아래에 사용되는 것이 바람직하다. CO2는 혈관 내에 주사시 혈액을 대체한다는 점에서 음성 조영제(negative contrast agent)이다. 이산화탄소(CO2) 가스는 정맥 순환(venous circulation)에서 조영제로도 사용될 수 있고, 조영제로 사용되어 심낭 삼출(pericardial effusion)이 의심되는 우심(right heart)을 상세히 묘사할 수 있다. CO2는 안전하고 말초 정맥 주사(peripheral venous injections)에 효과적이다. CO2는 동맥 내 조영제로 사용될 수 있다. 뇌혈관 조영검사(digital subtraction angiography; DSA)에서, C02 혈관 조영술은 특별히 요오드화된 조영제 물질에 과민하거나 신장 기능이 손상된(compromised) 환자에게 유용한 진단 툴(diagnostic tool)이다. 또한, CO2는 다양한 혈관 개입(vascular intervention)을 안내하는 데 사용될 수 있고, 이러한 경우에 혈관 성형술(angioplasty) 및 스텐트 배치(stent placement), 혈관 색전술(transcatheter embolization) 및 혈관 내 복부 대동맥류 (endovascular abdominal aortic aneurysm; AAA) 치료가 포함된다. CO2의 가용성이 산소의 약 20배이기 때문에, 가스의 양이 필요에 따라 조정될 필요가 있다. 혈관에 주입되면, CO2 기포는 2-3 분 내에 완전히 용해되므로, 더 많은 양의 CO2가 필요할 것이다. 가스가 큰 복부 대동맥류(abdominal aneurysm)에 갇힌다면, 이는 지속될 수 있고, 혈액 중에서 CO2와 질소 사이 가스 교환이 일어나게 되며, 따라서 적은 양의 CO2가 필요하게 될 것이다. 이러한 교환은 하장간막 동맥(inferior mesenteric artery)의 폐색(occlusion)으로 인한 결장 허혈(colonic ischemia)을 초래할 수 있다. 가스 기포가 국소적으로 축적되면, 특히 폐동맥(pulmonary artery)에서 심각한 가스 색전증이 발생할 수 있다.
일부 구현예에서, 헤드 세그먼트(1) 및 테일 세그먼트(3)는 이산화탄소와 같은 가스이고, 바디 세그먼트(2)는 액체이다. 액체의 바람직한 예에는, 순수한 에탄올, 또는 1 중량%, 0.1 중량% 또는 0.01 중량% 미만과 같이 최소한의 물을 함유하는 에탄올과 같은 알코올이 포함된다. 에탄올이 인간 또는 동물 조직과 접촉할 때, 물과 함께 추가적인 체액(body fluid)이 다소 에탄올에 도입될 수 있음이 이해되어야 한다. 에탄올의 양은 0.0001 ~ 1ml일 수 있다.
염기성 물질 또는 염기성 화합물과 같은 치료제(therapeutic agent)가 에탄올에 용해, 현탁 또는 분산될 수 있다. 에탄올이 알칼리화될 수 있다. 염기성 물질 또는 알칼리 제제의 예에는, 나트륨 에톡시드, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 칼륨 에톡시드, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화칼륨, 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민, 지방족 아민, 방향족 아민 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 염기성 물질은, 용도 및 염기성 물질의 강도(예를 들어, 염기도)에 따라, 에탄올의 중량을 기준으로 0.01-20% 이상의 양으로 에탄올 중에 존재할 수 있다. CO2가 혈액 중에 주사되는 경우, 이는 물과 결합되어 탄산을 생성한다. 따라서, 탄산이 에탄올 중에서 염기성 물질을 중화시킬 수 있는 가능성이 있다. 이를 고려하여, CO2 중화에 의한 이러한 '손실(loss)'을 만회하기 위해 에탄올에 더 많은 양의 염기성 물질을 포함시켜야 한다.
염기성 물질은 암성 세포(40/41)를 사멸시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 포도당 결핍에 의한 종양 내 유산 산증의 중화는 종양을 치료하기 위한 효과적인 접근법을 제공할 수 있다. 환자는 염기성 물질을 종양에 국소 주입하여 경동맥 화학 색전술(transarterial chemoembolization; TACE)로 치료될 수 있다. TACE는 종양의 혈액 공급을 제한하기 위해 인터벤션 영상의학(interventional radiology)에서 수행되는 최소한의 침습적 시술(invasive procedures)이다. 이는 화학 요법과 색전증(화학 색전증)을 결합한다. 예를 들어, 화학 요법 약물로 코팅된 작은 색전증 입자들(embolic particles)은 종양을 직접 공급하는 동맥 내로 카테터를 통해 선택적으로 주사된다. 이 입자들은 혈액 공급을 차단하고 세포 독성을 유발하여 다수의 방법으로 종양을 공격한다. 본 발명의 바디 세그먼트(2)에서 염기성 에탄올은 포도당 결핍에 의한 종양 내 유산 산증을 중화시키기 위한 것이라는 것 외에는, 이러한 색전증 입자와 유사하게 기능한다.
암 관리(cancer management) 용도에서, 본 발명의 기차형 조성물(CO2 및/또는 에탄올)은 종양으로의 혈액 공급을 차단하는 것 외에도 색전(embolus)으로서 기능할 수 있으며, 또한 화학적으로 종양을 공격하는 염기성 물질과 같은 성분을 포함한다.
바디 세그먼트(2)(예를 들어, 에탄올)는 TACE와 같은 이미 형성된 화학 색전술에 임의의 적합한 화학 요법 약물을 운반할 수 있음이 이해되어야 한다. 바디 세그먼트(2)는 대안적으로 또는 추가적으로 방사선 색전술(radioembolization) 또는 선택적 내부 방사선 조사 요법(selective internal radiation therapy; SIRT)과 같은 비밀봉원 방사선 요법(unsealed source radiotherapy)을 위한 방사성 의약품(radiopharmaceutical)을 운반할 수 있다. 색전술(embolization)은 신체 부위로의 혈류를 막고 효과적으로 종양을 수축시키거나 동맥류(aneurysm)를 막을 수 있는 최소한의 침습 수술(invasive surgery)이다. 이 수술은 일반적으로 중재실(interventional suite)의 방사선 전문의에 의해 혈관 내 수술로 수행된다.
도 2는 본 발명의 기차형 약학적 조성물을 혈관 내강으로 조립 및 전달하기 위한 예시적인 의료 장치(21)를 개략적으로 나타낸다. 가이드와이어(guidewire) 및 카테터(들)를 통해 치료중인 장기로 접근할 수 있다. 문제의 병리를 제공하는 올바른 동맥 또는 정맥의 위치는 뇌혈관 조영검사(digital subtraction angiography; DSA)에 의해 결정된다. 그 후, 이 영상은 방사선과 의사가 주변 구조의 "모양(shape)"에 따라 적절한 카테터 및/또는 와이어를 선택하여 올바른 혈관에 접근할 수 있는 맵(map)으로 사용된다. 본 발명의 인공 색전이 성공적으로 도입되면, 이를 필요로 하지 않는 CO2를 제외하고, 또 다른 세트의 DSA 이미지를 촬영하여 성공적인 배치를 확인할 수 있다.
의료 기구(21)는 헤드 세그먼트 물질 소스(211)를 포함한다. 카테터 내 채널과 같은, 헤드 물질 튜브(211t)는 상기 헤드 세그먼트 물질 소스(211)로부터 헤드 세그먼트 물질(1)을 혈관 내강으로 직접 전달하기 위해 사용된다. 유사하게, 카테터 내 채널과 같은, 바디 물질 튜브(212t)는 상기 바디 세그먼트 물질 소스(212)로부터 바디 세그먼트 물질(2)을 혈관 내강으로 직접 전달하기 위해 사용된다.
예를 들어, 헤드 세그먼트 물질 소스(211)는 99.99% 실험실-등급(laboratory-grade)의 CO2로 채워진 탱크 또는 실린더 형태의 CO2 소스일 수 있다. 실린더에 고순도 가스, 밸브, 조절기, 가스 게이지 및 조절기가 18psi로 설정된 금속 다이어프램(diaphragm)이 제공될 수 있다. 다량의 CO2를 주사할 위험이 있기 때문에, 카테터는 매우 높은 압력에서 다량의 CO2를 포함하는 CO2 실린더에 직접 연결되어서는 안된다. 수동 모드(manual mode)에서, CO2는 플라스틱 백 시스템(plastic bag system)에 의해, 예를 들어 핸드헬드 주사기(handheld syringe)를 사용하여 혈관으로 전달될 수 있다. 플라스틱 백은 0.2 마이크로미터 필터를 통해 이산화탄소 실린더에 연결될 수 있다. 실린더와 백 사이의 3방향 스톱콕(3-way stopcock)은 백에 이산화탄소를 채우거나 이산화탄소를 비우게 하여 백으로부터 잔류 공기를 제거한다.
주사기를 사용할 때, 바람직하게는 이는 CO2 실린더로부터 직접 충전된다. 때때로 이는 공기 오염을 일으킬 수 있으므로 CO2를 주사기에 흡입하지 않아야한다. 주사기에 CO2가 채워진 경우, 스톱콕을 빠르게 열고 닫아서 압력을 대기 수준으로 낮추어야 한다. CO2가 채워진 주사기는 주사 전에 테이블 위에 스톱콕이 열려진 채로 방치되어선 안되는데, 이는 주사기 내 CO2(CO2 농도>99%)가 공기(CO2 농도가 0.03%에 불과)로 빠르게 대체될 수 있기 때문이다.
CO2 주입 속도는 영상화되거나 치료되는 혈관의 직경, 길이 및 흐름(flow)에 따라 달라진다. 복부 대동맥조영상(aortogram) 또는 하부의(inferior) 대정맥영사진(vena cavogram)를 위해, 30-40cc의 CO2가 주사될 수 있다. 대동맥의 가지(aortic branches)(복강 동맥(celiac artery), 상장간막 동맥(superior mesenteric artery), 신장 동맥(renal artery)) 또는 하지(lower extremity)의 동맥을 영상화할 때는 20-30cc가 사용될 수 있다. 기체의 점도가 낮기 때문에, 선택적 및 초선택적(superselective) 혈관 조영술 및 선택적 동맥 색전술을 위해 3-Fr 마이크로카테터를 통해 CO2를 주입할 수 있다.
때때로, 바디 세그먼트 물질(2)은 2가지 물질(2a 및 2b)을 혼합함으로써 그 위치에서(in situ) 생산된다. 이어서, 카테터 내의 2개의 채널과 같은, 2개의 바디 물질 튜브(212at 및 212bt)가 바디 세그먼트 물질 소스(212a 및 212b)로부터 혈관 내강으로 직접 바디 세그먼트 물질(2a 및 2b)을 전달하기 위해 사용된다. 2가지 물질(2a 및 2b)은 혼화성 또는 비혼화성일 수 있으므로, 바디 세그먼트(2)는 균질한 물질로 만들어지거나, 2개의 서브-세그먼트(2a 및 2b)로 분할될 수 있다. 원하는 경우, 테일 세그먼트 물질(3)을 테일 세그먼트 물질 소스(213)로부터 혈관 내강으로 직접 전달하기 위해 카테터 내의 채널과 같은 테일 물질 튜브(213t)가 사용될 수 있다. 컨트롤러(219)는 혈관 내강으로 전달되는 시간(타이밍) 및 물질(1, 2a, 2b 및 3)의 양을 제어하여, 세그먼트는 기차의 많은 차량과 같이 혈관 내강에서 직렬로 배열된다: >>>...3-2b-2a-1-3-2b-2a-1-3-2b-2a-1>>>, >>>...3/1-2b-2a-3/1-2b-2a-3/1-2b-2a-1>>>, 또는 >>>...3/1-2-3/1-2-3/1-2-1>>>.
도 2에 나타낸 의료 장치(21)의 디자인은 약간 변경될 수 있다. 도 3을 참조하면, 마스터 카테터(218)가 혈관 내강에 삽입된다. 헤드 물질 튜브(211t)는 마스터 카테터(218)에 연결되어, 상기 헤드 세그먼트 물질 소스(211)로부터 전달된 헤드 세그먼트 물질(1)은 마스터 카테터(218)를 통해 혈관 내강으로 전달된다. 유사하게, 바디 물질 튜브 및 테일 물질 튜브(212at, 212bt 및 213t)는 마스터 카테터(218)에 연결되어, 이들의 소스(212a, 212b 및 213)로부터 전달된 바디 세그먼트 재료(2a, 2b) 및 테일 세그먼트 물질(3)는 마스터 카테터(218)를 통해 혈관 내강으로 전달된다. 도 3에 나타낸 의료 장치(21)의 디자인 또한 변경될 수 있다. 도 4를 참조하면, 헤드 물질 튜브(211t), 바디 물질 튜브(212at, 212bt) 및 테일 물질 튜브(213t)의 일부 또는 전부가 장치로부터 제거될 수 있다. 일단 물질들(1, 2a, 2b 및 3)이 마스터 카테터(218)에 들어가면 기차 구성(train configuration)이 형성될 것이다.
도 5를 참조하면, 의료 저장 장치(30)는 전술한 바와 같이 기차형 약학적 조성물을 밀봉하고 저장하기 위한 튜브(31)(연질(soft) 또는 강성(rigid), 직선(straight) 또는 곡선(curved))를 포함한다. 일부 구현예에서, 저장 장치(30)는, 헤드/테일 세그먼트(1/3) 및 바디 세그먼트(2) 사이에 위치하고 헤드/테일 세그먼트(1/3) 및 바디 세그먼트(2) 서로를 분리하는 하나 이상의 밸브(32)를 포함한다. 약학적 조성물의 저장 시, 밸브(32)는 닫힌 상태로 유지될 수 있다. 필요한 경우, 밸브(32)가 자동 또는 수동으로 개방될 수 있고, 제어 하에 튜브의 한 단부에 압력을 가하여, 기차형 약학적 조성물이 다른 단부의 튜브(31)로부터 빠져 나와 카테터 또는 혈관의 내강에 들어가게 할 수 있다..
도 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 혈관 및 혈관 주위의 세포의 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 (i) 전술한 바와 같이 기차형 약학적 조성물을 제공하는 단계; (ii) 약학적 조성물을 환자의 신체에 투여하는 단계; (iii) 기구를 통해 헤드 세그먼트의 위치를 관찰하는 단계; 및 (iv) 관찰된 헤드 세그먼트의 위치에 기초하여 바디 세그먼트의 위치를 추정, 추론, 계산 또는 추리하는 단계를 포함하며, 바디 세그먼트의 위치는 동일한 기구에 의해서는 인간이 직접 관찰할 수 없다.
본 명세서에서, 본 발명의 구현예는 구현마다 달라지는 많은 특정한 세부 사항을 참조하여 설명되었다. 따라서, 명세서 및 도면은 제한적인 의미가 아니라 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 본 발명의 범위의 유일하고 독점적인 지표 및 출원인이 본 발명의 범위가 되도록 의도한 것은, 후속 수정을 포함하며, 이러한 청구가 발생하는 특정 형태로, 본 출원의 청구범위와 있는 그대로 동등한 범위이다.
Claims (20)
- 기차의 인접한 2개의 차량(car)처럼 선형으로 배열된 헤드 세그먼트(head segment) 및 바디 세그먼트(body segment)를 포함하는 기차형 약학적 조성물(구성 또는 투여 형태)로서,
약학적 조성물이 환자의 신체에 투여될 때, 상기 헤드 세그먼트의 위치는 기구를 통해 인간에게 관찰될 수 있고; 상기 바디 세그먼트의 위치는 상기 기구를 통해 인간에게 관찰될 수 없으나, 상기 관찰된 헤드 세그먼트의 위치로부터 추정될 수 있는, 기차형 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 기차형 약학적 조성물이 상기 기구를 통해 인간에 의해 관찰될 수 있는 테일 세그먼트(tail segment)을 추가로 포함하고,
상기 바디 세그먼트는 상기 헤드 세그먼트 및 상기 테일 세그먼트 사이에 끼워져 있으며, 상기 헤드 세그먼트, 바디 세그먼트 및 테일 세그먼트는 기차의 연속적인 3개의 차량처럼 선형으로 배열되고,
바디 세그먼트의 위치는 관찰된 헤드 세그먼트의 위치 및 테일 세그먼트의 위치로부터 추정될 수 있는,
기차형 약학적 조성물 - 제1항에 있어서,
상기 헤드 세그먼트 및 상기 바디 세그먼트의 배열이 1회 이상 반복되어, (바디-헤드)n 구성을 형성하며, n은 정수이고, n≥2이며, 2n개의 헤드/바디 세그먼트는 기차의 연속하는 2n개의 차량처럼 직렬로 배열되는,
기차형 약학적 조성물. - 제3항에 있어서,
상기 기차형 약학적 조성물이, 상기 기구를 통해 인간에 의해 관찰될 수 있는 테일 세그먼트를 추가로 포함하여, 테일-(바디-헤드)n 구성을 형성하고, n은 정수이고, n≥2이며, 2n+1 헤드/바디/테일 세그먼트는 기차의 연속하는 2n+1개의 차량처럼 직렬로 배열되는,
기차형 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
신장 방향(elongation direction)을 갖는 튜브형 구조의 내강 내에 갇힌(기차가 터널 내에 갇힌 것처럼),
기차형 약학적 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 내강은, 내강의 위치에서 내경(internal diameter)을 갖고, 상기 위치에 고정된 임의의 세그먼트(헤드, 바디 또는 선택적인 테일 세그먼트)는 상기 내경과 동일한 직경을 갖는,
기차형 약학적 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 튜브형 구조는 인간 또는 동물의 혈관, 카테터 또는 이들의 조합일 수 있고, 상기 조합이 카테터가 혈관에 삽입되고 이들의 내강이 서로 연결, 결합, 또는 접합되는 것을 의미하는,
기차형 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 기구는, X선 기반 영상 장치(X-ray-based imaging apparatus), 초음파 장치; 자기 공명 영상(MRI) 장치; 또는 이들의 조합인,
기차형 약학적 조성물 - 제8항에 있어서,
상기 X선 기반 영상 장치는 컴퓨터 단층 촬영(CT), 방사선 촬영(radiography) 및 형광 투시법(fluoroscopy)에 사용되고;
혈관은 소동맥(arteriole) 또는 소동맥과, 종양 세포와 같은 타겟 세포에 혈액을 공급하는 이의 다운스트림 모세혈관(downstream capillaries) 사이의 혈관인,
기차형 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 바디 세그먼트는 액체이고; 상기 헤드 세그먼트는 이산화탄소와 같은 가스이며; 선택적인 테일 세그먼트는 이산화탄소와 같은 가스인,
기차형 약학적 조성물. - 제10항에 있어서,
상기 액체가 에탄올과 같은 알코올인,
기차형 약학적 조성물. - 제11항에 있어서,
치료제가 에탄올과 같은 알코올에 용해, 현탁 또는 분산되는,
기차형 약학적 조성물. - 제12항에 있어서,
상기 치료제가 염기성 물질을 포함하는,
기차형 약학적 조성물. - 제13항에 있어서,
상기 염기성 물질은, 나트륨 에톡시드, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 칼륨 에톡시드, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화칼륨, 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민, 지방족 아민, 방향족 아민 또는 이들의 혼합물을 포함하는,
기차형 약학적 조성물. - 제11항에 있어서,
상기 에탄올과 같은 알코올이 0.1 중량% 미만의 물을 함유하고, 알코올의 양이 0.0001 ~ 1ml인,
기차형 약학적 조성물 - 제1항의 기차형 약학적 조성물을 혈관 내강으로 조립 및 전달하기 위한 의료 장치로서,
헤드 세그먼트 물질 소스,
상기 헤드 세그먼트 물질 소스로부터 혈관 내강으로 직접 헤드 세그먼트 물질을 전달하기 위한 헤드 물질 튜브(head material tube)(카테터 내의 채널과 같은),
바디 세그먼트 물질 소스, 및
상기 바디 세그먼트 물질 소스로부터 혈관 내강으로 직접 바디 세그먼트 물질을 전달하기 위한 바디 물질 튜브(body material tube)(카테터 내의 채널과 같은)를 포함하는,
의료 장치. - 제16항에 있어서,
혈관 내강으로 삽입될 수 있는 마스터 카테터를 추가로 포함하고,
상기 헤드 물질 튜브는 마스터 카테터에 연결되어, 상기 헤드 세그먼트 물질 소스로부터 전달된 헤드 세그먼트 물질이 마스터 카테터를 통해 혈관 내강으로 전달되며, 바디 물질 튜브는 마스터 카테터에 연결되어, 상기 바디 세그먼트 물질 소스로부터 전달된 바디 세그먼트 물질이 마스터 카테터를 통해 혈관 내강으로 전달되는,
의료 장치. - 제16항에 있어서,
혈관 내강으로 전달되는 시간 및 헤드 및 바디 세그먼트 물질의 양을 제어하여, 헤드 세그먼트 및 바디 세그먼트가 기차의 인접한 2개의 차량처럼 혈관 내강에서 선형으로 배열되게 하는 컨트롤러를 추가로 포함하는,
의료 장치. - 제1항의 기차형 약학적 조성물을 저장하기 위한 튜브를 포함하는,
의료 저장 장치. - 제19항에 있어서,
헤드 세그먼트와 바디 세그먼트 사이에 위치하고, 헤드 세그먼트와 바디 세그먼트를 서로 분리시키는 밸브를 추가로 포함하는,
의료 저장 장치.
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