KR101587420B1 - 에르타페넴-함유 동결건조제제의 제조방법 - Google Patents

에르타페넴-함유 동결건조제제의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린을 동결보호제 및 안정화제로서 사용하는 것을 포함하는 에르타페넴-함유 동결건조제제의 제조방법을 제공한다.

Description

에르타페넴-함유 동결건조제제의 제조방법{Process for preparing ertapenem-containing lyophilized formulation}
본 발명은 에르타페넴-함유 동결건조제제의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린을 동결보호제 및 안정화제로서 사용하는 것을 포함하는 에르타페넴-함유 동결건조제제의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
에르타페넴(ertapenem)은 카바페넴계 항생제로서, 그 화학명은 (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-카르복시페닐)카르바모일]피롤리딘-3-일]설파닐-6-(1-히드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산((4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-carboxyphenyl)carbamoyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid)이며, 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112014078608378-pat00001
에르타페넴은 약한 결정성 고체이며 주위 조건에서 흡습성이고 실온 및 냉장 온도에서 불안정하다. 에르타페넴은 염 형태인 일나트륨 염으로서 대형 배치로 제조된다. 에르타페넴은 약 -20℃ 이상의 온도에서 불안정하기 때문에, 벌크 화합물은 이량체로 분해되거나 개환체가 생성되는 것을 방지하기 위해 저온(약 -20℃)에서 저장해야한다. 대량제조 후에 불안정한 에르타페넴을 저온에서 장시간 동안 저장할 수 있을지라도, 정맥내(IV) 또는 근육내(IM) 투여를 위해 1일 1회 항균제로서 사용하기 전에 안정한 제형으로 전환시켜야 한다. 현재, 에르타페넴은 동결건조제제로 제제화되어, 임상에서 주사제의 형태로 사용되고 있다.
대한민국 특허등록 제10-0756595호는 NaHCO3와 같은 이산화탄소 공급원을 첨가제로서 사용하는 것을 특징으로 하는 에르타페넴-함유 동결건조제제의 제조방법을 개시한 바 있다. 그러나, 대한민국 특허등록 제10-0756595호에 따라 동결건조제제를 제조할 경우, NaHCO3와 같은 이산화탄소 공급원 및 벌크 약물을 함유하는 용액을 동결건조하는 과정에서 분해물 발생이 증가하여 순도가 저하되는 문제점이 있다. 또한, 얻어진 동결건조제제를 저온(약 -20℃)에서 저장할 경우에도 분해물 발생으로 인하여 안정성이 저하되는 문제점이 있다.
따라서, 동결건조 공정에서의 순도 감소 및 얻어진 동결건조제제의 안정성 저하를 감소시킬 수 있는 동결건조제제의 제조방법을 개발할 필요성이 당업계에 존재한다.
본 발명은 에르타페넴-함유 동결건조제제의 개선된 제조방법을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 놀랍게도, 본 발명자들은 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린이 동결보호제(cryoprotectant)로서 기능할 뿐만 아니라 동결건조제제의 안정화제(stabilizing agent)로서 기능할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린을 동결보호제 및 안정화제로서 사용하는 것을 포함하는 에르타페넴-함유 동결건조제제의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) pH를 6.5 ∼ 8.0의 범위로 조절하면서, 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 수용액에 에르타페넴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용해시키는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 동결건조하는 단계를 포함하는, 에르타페넴-함유 동결건조제제의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린은 0.6 내지 0.9 범위의 몰 치환도(molar substitution)를 갖는 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린을 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 상기 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린은 에르타페넴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 당량에 대하여 0.5 내지 2.0 당량의 비율로 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 에르타페넴의 약학적으로 허용가능한 염은 에르타페넴 일나트륨염이다. 다른 구현예에서, 상기 pH 조절은 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 및 나트륨 t-부톡사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 염기를 사용하여 수행될 수 있다.
히드록시프로필 베타-시클로덱스트린이 에르타페넴-함유 동결건조제제의 동결보호제(cryoprotectant)로서 기능할 뿐만 아니라 안정화제(stabilizing agent)로서 기능할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 제조방법에 의해, 높은 순도를 장기간 동안 유지할 수 있는 에르타페넴-함유 동결건조제제를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따라 제조된 동결건조제제 및 첨가제로서 탄소공급원(NaHCO3)을 사용하여 제조된 동결건조제제의 제조과정 및 저온(-20℃)에서의 저장 과정에서 에르타페넴의 순도 변화를 측정한 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따라 제조된 동결건조제제 및 첨가제로서 탄소공급원(NaHCO3)을 사용하여 제조된 동결건조제제의 제조과정 및 실온에서의 저장 과정에서 에르타페넴의 순도 변화를 측정한 결과를 나타낸다.
도 3은 본 발명에 따라 제조된 동결건조제제 및 첨가제로서 탄소공급원(NaHCO3)을 사용하여 제조된 동결건조제제의 제조과정 및 가속(40℃, RH75%) 조건에서의 저장 과정에서 에르타페넴의 순도 변화를 측정한 결과를 나타낸다.
본 발명은 (a) pH를 6.5 ∼ 8.0의 범위로 조절하면서, 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 수용액에 에르타페넴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용해시키는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 동결건조하는 단계를 포함하는, 에르타페넴-함유 동결건조제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 의해 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린이 에르타페넴-함유 동결건조제제의 동결보호제(cryoprotectant)로서 기능할 뿐만 아니라 안정화제(stabilizing agent)로서 기능할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 또한, 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린과 달리, 다른 다가 알코올은 오히려 이산화탄소 공급원을 함유하는 용액에 비해 안정화 효과를 나타내지 못한다는 것이 밝혀졌다. 더욱이, 에르타페넴과 달리, 다른 카바페넴계 항생제인 도리페넴 및 메로페넴의 동결건조제제에 있어서는, 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린이 동결보호제로서의 역할을 하지 못하였으며 또한 안정화제로서도 기능하지 못한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 특정 다가 알코올인 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린은 특정 카바페넴계 항생제인 에르타페넴-함유 동결건조제제의 동결보호제로서 기능할 뿐만 아니라 안정화제로서 기능한다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 에르타페넴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)으로 사용될 수 있으며, 이는 공지의 문헌으로부터 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 에르타페넴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단위 제제당(즉, 단위 동결건조제제 당) 약 0.1 ∼ 1 g의 양으로 함유될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 에르타페넴의 약학적으로 허용가능한 염은 에르타페넴 일나트륨염(ertapenem monosodium salt)이다.
상기 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린은 0.6 내지 0.9 범위의 몰 치환도(molar substitution), 바람직하게는 0.65 또는 0.85의 몰 치환도를 갖는 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린을 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 상기 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린은 에르타페넴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 당량에 대하여 0.5 내지 2.0 당량의 비율로 사용될 수 있다.
상기 pH 조절은 제제학 분야에서 사용되는 통상의 염기를 사용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 및 나트륨 t-부톡사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 염기를 사용하여 수행될 수 있다.
단계(a)의 상기 용해는 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 수용액에 에르타페넴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용해시킴으로써 수행된다. 에르타페넴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 한번에 투입할 수 있으나, 복수의 분할(portions)로 약 60분에 걸쳐 투입하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 용해는 에르타페넴 분해물 발생을 최소화하기 위하여, 저온(예를 들어 0∼5 ℃)에서 수행하는 것이 바람직하다.
단계(b)의 상기 동결건조는 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 따라 통상의 동결건조기기를 사용하여 수행될 수 있다. 동결건조 공정을 수행하기 전에, 단계(a)에서 얻어진 용액은 바이알 등의 적절한 용기에 충진될 수 있다. 얻어진 동결건조제제는 수분 함량이 약 13% 이하가 되도록 동결건조하는 것이 바람직하며, 2 ∼ 10%가 되도록 동결건조하는 것이 더욱 바람직하다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 히드록시프로필 베타- 시클로덱스트린의 용액 안정화 평가
표 1에 나타낸 함량으로 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린[치환도(MS): 0.65 또는 0.85]을 정제수 16 mL에 용해시킨 다음, 0∼5 ℃로 냉각하였다. 에르타페넴 일나트륨염 1 g을 10개의 동일한 분할(portions)로 나누고, 2N NaOH로 pH 7.8을 유지하면서 상기 에르타페넴 일나트륨염의 분할을 60분 동안 투입하였다. 얻어진 용액을 0∼5 ℃에서 보관하면서 4시간 동안 에르타페넴의 순도 변화를 측정하였다. 비교를 위하여, 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린 대신 NaHCO3 0.175 g (1.0 eq.)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 얻어진 용액을 0∼5 ℃에서 보관하면서 4시간 동안 에르타페넴의 순도 변화를 측정하였다. 그 결과는 다음 표 1과 같다.
구분 첨가제
 투입량 MS 순도 Δ순도
eq. g 0 h 2 h 4 h
비교예 NaHCO3 1.00 0.175 - 96.39% 96.04% 95.83% -0.56%
1-1 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린 0.00 0.00 0.65 96.04% 95.33% 94.60% -1.44%
1-2 0.10 0.28 0.65 95.99% 95.52% 95.04% -0.95%
1-3 0.17 0.47 0.65 96.31% 95.82% 95.59% -0.72%
1-4 0.30 0.83 0.65 96.01% 95.53% 95.45% -0.56%
1-5 0.50 1.38 0.65 96.09% 95.94% 95.70% -0.39%
1-6 0.85 96.54% 96.29% 96.00% -0.54%
1-7 0.70 1.94 0.65 96.09% 95.91% 95.80% -0.29%
1-8 0.85 96.27% 95.95% 95.78% -0.49%
1-9 1.00 2.76 0.65 96.30% 96.01% 96.09% -0.21%
1-10 0.85 96.25% 95.96% 95.80% -0.45%
1-11 1.50 4.15 0.65 96.01% 95.85% 95.74% -0.27%
1-12 2.00 5.53 0.65 96.23% 95.97% 95.92% -0.31%
상기 표 1의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 0.6 내지 0.9 범위의 몰 치환도, 바람직하게는 0.65 또는 0.85의 몰 치환도를 갖는 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린이 에르타페넴 또는 이의 염 1 당량에 대하여 0.5 내지 2.0 당량의 비율로 사용될 경우, 이산화탄소 공급원을 함유하는 용액에 비해 동등 이상의 안정성을 나타내었다. 특히, 0.65의 몰 치환도를 갖는 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린이 에르타페넴 또는 이의 염 1 당량에 대하여 1 당량의 비율로 사용될 경우, 이산화탄소 공급원을 함유하는 용액에 비해 순도 변화를 2배 이상 감소시켰다.
실시예 2: 다가 알코올의 용액 안정화 평가
히드록시프로필 베타-시클로덱스트린 이외의 다가 알코올을 사용하여, 에르타페넴을 함유하는 용액의 안정화 효과를 평가하였다. 하기 표 2에 나타낸 함량으로 다양한 다가 알코올을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 용액을 제조하였으며, 얻어진 용액을 0∼5 ℃에서 보관하면서 4시간 동안 에르타페넴의 순도 변화를 측정하였다. 그 결과는 다음 표 2와 같다.
첨가제 투입량
(g)		 순도 Δ순도
0 h 1 h 2 h 3 h 4 h
NaHCO3 0.175 g 96.39% 96.31% 96.04% 95.74% 95.83% -0.56%
폴록사머-188 0.5 96.63% 96.27% 95.77% 95.27% 95.18% -1.45%
1.0 96.35% 96.18% 95.91% 95.61% 95.38% -0.97%
1.5 96.44% 96.25% 96.00% 95.65% 95.49% -0.95%
PEG 300 0.5 96.50% 96.17% 96.15% 95.64% 95.59% -0.91%
1.0 96.48% 96.17% 96.09% 95.58% 95.56% -0.92%
PEG 600 0.5 96.46% 96.13% 95.76% 95.51% 95.27% -1.19%
1.0 96.44% 96.16% 95.79% 95.55% 95.31% -1.13%
폴리옥실 35 피마자유
(Polyoxyl 35 Castor oil)		 0.5 96.60% 96.25% 95.86% 95.61% 95.31% -1.29%
메틸 셀룰로로오즈 0.5 96.50% 95.75% 95.04% 94.87% 94.85% -1.65%
상기 표 2의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린과 달리, 다른 다가 알코올은 이산화탄소 공급원을 함유하는 용액에 비해 안정화 효과를 나타내지 못하였다.
실시예 3: 동결건조제제의 제조 및 평가
히드록시프로필 베타-시클로덱스트린 2.76 g (MS=0.65, 1.0 eq.)을 정제수 16 mL에 용해시킨 다음, 0∼5 ℃로 냉각하였다. 에르타페넴 일나트륨염 1 g을 10개의 동일한 분할(portions)로 나누고, 2N NaOH로 pH 7.8을 유지하면서 상기 에르타페넴 일나트륨염의 분할을 60분 동안 투입하였다. 얻어진 용액을 0∼5 ℃에서 멸균여과한 후, 바이알에 충진한 다음, 동결건조를 다음과 같이 수행하였다: 충진된 바이알을 -40℃로 예비 냉각된 동결건조기의 선반에 위치시킨 후, 3시간 동안 냉각하였다. 80 mTorr의 진공을 걸어준 후, 0.5 ℃/분의 속도로 -20℃까지 선반을 가열한 다음, -20℃, 80mTorr의 조건에서 48시간 동안 유지시켰다. 0.1 ℃/분의 속도로 10℃까지 선반을 가열하고, 0.5 ℃/분의 속도로 40℃까지 선반을 가열한 후, 40℃, 80 mTorr의 조건에서 3시간 동안 유지시켰다. 0.5 ℃/분의 속도로 60℃까지 선반을 추가 가열 후, 60℃, 80 mTorr의 조건에서 3시간 동안 유지한 다음, 1시간에 걸쳐 25℃로 냉각하여 동결건조를 완료하였다. 비교를 위하여, 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린 대신 NaHCO3 0.175 g (1.0 eq.)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 얻어진 용액을 상기와 동일한 방법으로 멸균여과한 후, 바이알에 충진한 다음, 동결건조를 수행하였다. 얻어진 동결건조제제는 모두 수분 함량이 약 2 ∼ 10% 이었다.
동결건조 전의 에르타페넴의 순도, 동결건조 직후의 에르타페넴의 순도, 및 동결건조제제를 저온(-20℃), 실온, 가속(40℃, RH75%) 조건에서 8주간 보관하였을 때의 에르타페넴의 순도를 각각 HPLC로 측정하였다. 그 결과는 다음 표 3 및 도 1 내지 3과 같다.
첨가제 보관조건 동결건조 전 동결건조 직후 순도
1 주 2 주 3 주 4 주 8 주
비교예 1 NaHCO3 -20℃ 96.32% 93.88% 93.55% 93.35% 93.20% 92.54% 92.36%
실온 92.96% 92.44% 91.62% 91.49% 88.14%
40℃, 75% 90.42% 85.47% 85.45% 85.19% 71.73%
실시예 3 HP-β-CD -20℃ 95.58% 95.40% 95.38% 95.22% 95.12% 95.04%
실온 95.25% 95.21% 95.02% 94.77% 94.23%
40℃, 75% 94.01% 92.94% 92.59% 91.43% 87.48%
상기 표 3 및 도 1 내지 3의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 이산화탄소 공급원(NaHCO3)만을 함유하는 용액의 동결건조를 수행하였을 경우 96.32%에서 93.88%로 에르타페넴의 순도가 유의성 있게(Δ2.44%) 감소하였음에 반해(비교예 1), 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린을 함유하는 용액의 동결건조를 수행하였을 경우에는 96.32%에서 95.58%로 Δ0.74%의 감소만을 나타내었다.
얻어진 동결건조제제를 저온(-20℃)의 보관하였을 경우, 비교예 1의 동결건조제제는 8주 후에 순도가 92.36%로 Δ1.52 (93.88%-92.36%)의 감소를 나타내었음에 반해, 본 발명에 따라 얻어진 동결건조제제는 순도가 95.04%로 Δ0.54 (95.58%-95.04%)의 감소만을 나타내었다. 또한, 얻어진 동결건조제제를 실온 및 가속 조건에서 보관하였을 경우, 비교예 1의 동결건조제제의 순도 감소폭은, 본 발명에 따라 얻어진 동결건조제제의 순도 감소폭에 비하여, 더욱 증가하였다. 따라서, 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린는 동결보호제(cryoprotectant)로서 기능할 뿐만 아니라, 동결건조제제의 안정화제로서 기능함을 알 수 있다.
실시예 4: 카바페넴 항생제의 동결건조제제의 제조 및 평가
에르타페넴 이외에 다른 카바페넴 항생제의 동결건조제제에 있어서, 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 동결보호제 및 안정화제로서의 기능을 평가하였다. 즉, 에르타페넴 일나트륨염 대신에 도리페넴 일수화물 및 메로페넴 삼수화물을 사용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 동결건조제제를 제조하였다. 얻어진 동결건조제제의 동결건조 전의 순도, 동결건조 직후의 순도, 및 동결건조제제를 저온(-20℃), 실온, 가속(40℃, RH75%) 조건에서 4주 동안 보관하였을 때의 순도를 각각 HPLC로 측정하였다. 그 결과는 다음 표 4 (도리페넴) 및 표 5 (메로페넴)와 같다.
첨가제 보관조건 동결건조 전 동결건조 직후 순도
1 주 2 주 4 주
도리페넴 - -20℃ 99.64% 97.99% 98.10% 97.80% 96.47%
실온 97.02% 95.65% 95.01%
40℃, 75% 94.25% 90.07% 88.27%
HP-β-CD
(1 eq.)		 -20℃ 97.40% 98.12% 97.79% 97.31%
실온 97.61% 96.16% 94.55%
40℃, 75% 94.24% 87.76% 85.83%
첨가제 보관조건 동결건조 전 동결건조 직후 순도
1 주 2 주 4 주
메로페넴 - -20℃ 97.94% 95.75% 94.95% 94.68% 94.60%
실온 90.73% 89.03% 85.18%
40℃, 75% 72.33% 66.17% 57.40%
HP-β-CD
(1 eq.)		 -20℃ 94.49% 93.74% 93.32% 93.25%
실온 84.15% 81.57% 73.00%
40℃, 75% 44.59% 44.17% 32.36%
상기 표 4 및 표 5의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 도리페넴 및 메로페넴의 동결건조제제에 있어서는, 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린이 동결보호제로서의 역할을 하지 못하였으며, 또한 안정화제로서도 기능하지 못하였다.

Claims (5)

  1. (a) pH를 6.5 ∼ 8.0의 범위로 조절하면서, 0.6 내지 0.9 범위의 몰 치환도를 갖는 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린의 수용액에 에르타페넴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용해시키는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 동결건조하는 단계를 포함하는, 에르타페넴-함유 동결건조제제의 제조방법으로서, 상기 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린이 에르타페넴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 당량에 대하여 0.5 내지 2.0 당량의 비율로 사용되는 에르타페넴-함유 동결건조제제의 제조방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 에르타페넴의 약학적으로 허용가능한 염이 에르타페넴 일나트륨염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 pH 조절이 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 및 나트륨 t-부톡사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 염기를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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