KR20110058887A

KR20110058887A - 신규한 단일 유닛 카바페넴 아미노글라이코사이드 제형

Info

Publication number: KR20110058887A
Application number: KR1020117008655A
Authority: KR
Inventors: 마누 차우드하리
Original assignee: 마누 차우드하리
Priority date: 2008-09-18
Filing date: 2009-09-15
Publication date: 2011-06-01
Also published as: ZA201102796B; NZ591458A; WO2010032266A9; RU2521391C2; EP2334298A2; EP2334298B1; AU2009294189A1; WO2010032266A4; RU2011115132A; US20110186457A1; WO2010032266A3; MX2011002874A; BRPI0913709A2; WO2010032266A2; CA2737879A1; JP2012502983A; CA2737879C

Abstract

본 발명은 보다 고용량으로 인한 잠재적인 독성이 문제의 원인으로 되는 중증의 치명적인 혼합된 다수의 세균 감염 질환에 걸리기 쉬운 신생아, 어린이 및 기타 환자에서 이용하기에 특히 적합한 세균/다수-세균 감염의 치료를 위하여 매우 낮은 농도에서 효율적인 단일 유닛의 고정된 저용량 주사제로서 존재하는 두 상이한 군, 즉, 카바페넴과 아미노글라이코사이드로부터 선택된 두 항생제의 저용량의 상승작용적 제형에 관한 것이다.

Description

신규한 단일 유닛 카바페넴 아미노글라이코사이드 제형{NOVEL SINGLE UNIT CARBAPENEM AMINOGLYCOSIDE FORMULATIONS}

본 발명의 분야는 약제학적 제형에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 세균(bacteria)/다수의 세균 감염의 치료를 위하여, 단일 유닛의 고정된 저용량 주사제로서 존재하는 두 상이한 군(group), 즉, 카바페넴(carbapenem)과 아미노글라이코사이드로부터 선택된 두 항생제의 저용량의 상승작용적 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 카바페넴 및 아미노글라이코사이드 내성을 극복할 수 있고 또한 중증의 치명적인 감염 질환에 걸리기 쉬운 신생아, 어린이 및 기타 환자에서 이용하기에 이상적이 되게끔 약물 및 질환 유래 독성을 저하시키는 제형에 관한 것이다.

항생제 내성은 전세계적으로 경제적 및 사회적 영향과 함께 심각한 공중 보건 문제로 되어 왔으며, 이것은 연쇄구균 감염, 폐렴, 장티푸스 등의 지역 획득 감염, 또는 MRSA(methicillin resistant Staphylococcus aureus), VRE(Vancomycin resistant enterococci), VISA(Vancomycin intermediate S. aureus)으로 인한 병원내 감염 등이 있다. 페넴류(penems), 세펨류(cephems), 옥사세펨류(oxacephems), 모노박탐류(monobactams) 등과 같은 신규한 화학약품 부류에 속하는 강력한 새로운 항생제의 도입에도 불구하고, 지난 15년간 항생제에 내성이 있는 세균의 발생률이 증가되어 왔다.

카바페넴은 여전히 다제내성(multidrug-resistant) 유기체를 위한 선택 약물이다[Rahal JJ Critical Care 2008, 12(Suppl 4):S5]. 이 군의 항생제는 다제내성 그람 음성균의 치료에서 세팔로스포린류 및 퀴놀론류를 신속하게 대체하고 있는 중이며, 또한 병원내 및 혼합 세균 감염을 치료하는데 이용된다. 그러나, 병원내 분리주는 약물의 저감된 흡수로 인해 카바페넴에 대한 내성을 용이하게 발전시킬 수 있고, 이것은 이미페넴(imipenem)/메로페넴(meropenem) 내성 균주의 발발을 초래한다[El Amin N. et al., APMIS 2005; 113: 187-96].

Shashikala 등[Indian J Pharmacol 2006, 38 (4),287-288]은 관련된 임상 검체로부터 단리된 녹농균(P. aeruginosa) 균주 중에서 카바페넴 내성의 높은 유병률을 제시하였다. [Taneja et al., Indian J Med Sci 2003; 57: 294-9]에 의한 다른 연구는 소변 분리주 내에 이미페넴에 대한 42% 내성을 제시하였다.

카바페넴이 중증의 감염을 치료하는 데 이용되지만, 최후의 수단으로서, 유기체가 주된 선택 제제에 대해 내성이 있을 경우, 여전히 카바페넴에 대한 내성의 출현은 치료적 선택사양을 더욱 제한한다.

동시에 다수의 항생제의 병용은 종래 Nakamura 등에 의해 항균 잠재성의 강화를 목적으로 해서 연구되어 왔으며[Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2000; (46): 901-04], 이는 3종의 아미노글라이코사이드류, 아베카신(arbekacin), 아미카신(amikacin) 및 네틸마이신(netilmicin)의 각각과 메로페넴의 병용이 거의 모든 녹농균 균주에 대항해서 효과적이지만 이들 균주는 또한 메로페넴에 감수성이 강하였다.

Mueller 등[Critical Care 2003, 7(Suppl 2):P126]은 이미페넴 등의 카바페넴류가 겐타마이신(gentamicin) 및/또는 아미카신 아미노글라이코사이드와 추가적으로 공동 투여될 경우 녹농균 및 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus)/아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumanii)에 대한 중요한 항미생물 활성을 보인 것을 보고하였다.

Katou 등[Chemotherapy 2005; 51:387-391]은 파니페넴(panipenem)과 아미노글라이코사이드류(아베카신, 아미카신, 반코마이신 및 네틸마이신)의 병용이 MRSA 및 녹농균에 대한 첨가제 효과를 보이는 것을 연구하였다.

Tasaka 등[Jpn J Antibiot. 2002: 55(2): 181-6]은 녹농균에 대한 아미카신과의 병용 효과에서 메로페넴이 이미페넴보다 우수한 것을 제시하였다. 또, 메로페넴은, 단독에서 및 아미카신과의 병용에서, 양 조건에서 시험된 다른 카바페넴보다 높은 항슈도모나스 활성(antipseudomonal activities)을 보였다. 항생제 내성의 임상적 효능 및 예방과 관련하여, 메로페넴 단독 요법 혹은 아미노글라이코사이드와의 병용 요법은 페넴류에 감수성이 강한 슈도모나스 감염에 대한 가장 우수한 처치이다.

내성의 문제 외에, 카바페넴류는 또한 고용량 관련 독성도 보인다. 카바페넴류에 의한 전통적인 요법은, 또한 Norrby 등에 의해, 다른 베타-락탐 항생제와 마찬가지로 카바페넴류가 페니실린류 및 세팔로스포린류보다 높은 것으로 보이는 신경독성 잠재성을 지니는 것으로 논의된 바와 같이 상당한 부작용을 지닌다(Drug Safety. 1996: 15(2): 87-90). 발작은 고용량의 이미페넴/실라스타틴(cilastatin)으로 치료된 환자의 몇몇 많은 연구에서 보고된 바 있다.

기타 문제성 있는 부작용은 카바페넴류의 투여와 연관된 신경독성과 발작을 포함한다. Bruce M. Tune[Pediatr Nephrol (1997) 11:768-772]은 페니실린류에서는 드물지만 세팔로스포린류에서는 두드러진 유의한 신장 독성이 페넴류에 의해서 보다 큰 위험성이 있는 것을 논의한 바 있다.

Arnold H Seto[The Annals of Pharmacotherapy, 2005: Vol. 39, No. 2, pp. 352-356]는 복막 투석 환자에서 에르타페넴-관련 발작(Ertapenem-associated Seizures)을 기술하고 있다. 이들 부작용은 권장되는 치료적 요법에 기인되는 의료적 협조를 방해한다. 세계보건기구에 따르면, 폐렴연쇄구균(S. pneumoniae)은 5세 이하의 어린이에 있어서 전세계적으로 심각한 폐렴의 주된 원인이며, 이에 따라 해마다 백만명 이상의 어린이 사망을 초래하고 있다[Pneumococcal Vaccines: WHO Position Paper: WkIy Epidemiol Rec, VoI 74, 177-183, 1999]. 중증의 세균성 기도 감염에 위한, 특히 기저 질환을 가진 환자의 폐렴 치료를 위한 현재 인가된 요법은 각종 정맥 항생제에 의한 치료를 포함한다. 이들은 종종 두 가지 혹은 세 가지 방법의 병용에 이용된다.

CNS 감염은 어린이의 이환율 및 사망률의 중요한 원인이다. 항생제 요법에서도, 세균 수막염은 영아 이환율 및 사망률의 주된 원인이며 긴급한 진단이나 치료를 요하는 세균학적 응급사태를 대표한다. 세계보건기구는 세균 수막염이 해마다 5살 미만의 426,000명의 어린이를 공격하여 85,000명이 사망하는 것으로 추정하고 있다. 신생아 수막염의 발생률은 새로운 항생제의 개발과 과학적인 지식의 상당한 진보에도 불구하고 지난 25년에 있어서 하등의 유의한 변화도 보이지 못했다.

미국 특허 제4,757,066호 공보는 N-아세틸화 아미노산과 함께 투여된 경우 카바페넴 항생제의 투여와 연관된 신장 문제를 제거하는 조성물 및 방법을 개시하고 있다. 다른 미국 특허출원 공개 제2005/0020567 A1호 공보는 효능을 얻기 위하여 개별, 동시 혹은 순차 투여가 행해지는 게미플록사신(gemifloxacin)(플루오로 퀴놀론)과 카바페넴 항생제를 이용한 항균 감염의 치료 방법을 기술하고 있다. 미국 특허 제6,221,859 B1호 공보는 장구균 감염을 치료하고 예방하는 데 유용한, 신규의 2-(나프토설타밀)메틸-카바페넴 항생제의 다른 베타-락탐류와의 병용 사용을 기술하고 있다. 그러나, 특허/연구 문헌의 종래 기술은 어느 것도 카바페넴과 아미노글라이코사이드를 함유하는 단일 고정 용량 제형에 관하여 개시하지 않았다. 또한, 이들은, 첨가제와 함께 약물 및 질환 유래 독성을 동시에 저감시키는 카바페넴 및 아미노글라이코사이드 내성을 극복할 수 있는 제형을 개시하는 데 실패하였다.

이상의 설명 및 본 출원의 배경기술에 인용된 문헌에 비추어, 카바페넴류 간의 내성은 놀라운 속도로 증가하고 있고 병원내 감염뿐만 아니라 지역 획득 감염으로부터의 환자 이환율과 사망률도 보다 커지고 있는 것은 매우 더욱 명확해졌다. 또, 고용량 관련 독성도 카바페넴의 안전한 이용을 위한 주요 관심사이다. 따라서, 기존의 카바페넴류와 기타 항생제의 고용량 관련 독성을 저감시키고 기존의 항생제의 정균/살균 활성의 예방 및 증진에 더욱 박차를 가할 필요가 있다. 그러므로, 매우 낮은 약물 농도에서 효능을 증가시키고 또한 주입(즉, 주사)용의 단일 단위로서 이용될 수 있는 외에, 약물 내성의 극복을 담당하여 약물 및 질환 유래 독성을 저감시킬 수 있는 본 발명의 제품에 대한 요구가 더욱 커지고 있었다.

본 발명에 대한 기술적 장벽:

기존의 요법의 적합성의 결여: 현재 이용되고 있는 대부분의 약물은 바람직하지 않은 부작용을 초래하거나 심지어 장기 투여에 의해 초래되는 내성으로 인한 효능의 결여를 초래하고 있다. 신생아나 어린이의 경우, 보다 고용량은 유해할 수 있고 또한 기존의 요법의 보다 낮은 용량은 작용하지 않을 수도 있다. 보다 적은 부작용으로 효능을 얻는 데 집중하여 용량을 저감시키는 것은 중대한 문제를 불러일으켰다.

1. 사용가능성: 단독 혹은 병용에서 효능이 확인될 수 있었던 약물은 다회의 주사기에 의한 찔림의 시도, 복잡한 절차 및 약물 관련 부적합과 안정성으로 인해 단일 병용 제형으로서 상업적으로 이용될 수 없었다.

2. 치사율: 약물의 공동 투여는 치사율의 증가를 가져올 수 있는 확립된 안전성 데이터의 결여로 인해 위험성이 있다.

3. 독성 및 부작용: 카바페넴/세팔로스포린/아미노글라이코사이드/글라이코펩타이드는 위에서 인용된 문헌에 기술된 바와 같은 심각한 독성과 부작용을 초래한다.

4. 신경독성 및 용량 제한: β-락탐 항생제 및 페넴류는 잠재적으로 신경독성이 있어서, 신장 기능 및/또는 체중에 비해서 높은 용량으로 부여될 경우 발작을 일으킬 수 있다. 기타 합병증으로는 뇌종양, 경막하 수액 집중 및 국소 신경 소견을 포함한다. 따라서, 용량 제한은 독성을 제한하기 위하여 난제이다.

5. 내성: 그람-음성 호기성 간균에서의 세팔로스포린류 및 페넴류에 대한 내성의 높은 빈도와 또한 고도의 페니실린-내성 폐렴 구균의 유병률 증가가 있다.

본 발명은 이하의 해결책을 제공한다:

1. 약물 내성을 극복하는 것

2. 신경독성, 콩팥독성, 간독성 등과 같은 약물 유래 독성을 저감시키는 것

3. 질환 유래 산화적 스트레스를 저감시키는 것

4. 낮은 약물 농도에서의 효능 증대

5. 단일 단위 주입에서 모든 용액과의 보다 안전한 제형

6. 안정적이고 상용성인 제형

7. 상승작용적 효과를 지니는 보다 넓은 살균 범위

8. 면역약화/노인/신생아 환자에 대한 보다 안전하고 더욱 양호한 대체품.

발명의 개요

본 발명은 매우 저농도에서 현저한 효능이 얻어지는 신규한 항생제 병용물을 제공한다. 본 발명은 또한 몇몇 적절한 첨가제와 함께 상이한 두 군의 항생제, 즉, 카베페넴과 아미노글라이코사이드를 포함하는 저농도의 신규한 상승작용적 항생제 제형에 관한 것으로, 상기 제형은 복합 세균/다수의 세균 감염에 적합하다. 따라서, 본 발명은, 특히, 환자에서의 독성 효과, 부작용 및 역효과를 최소화하고 질환 및 약물 유래 독성을 저감시킴으로써, 소정의 약물 병용물, 이러한 병용물을 함유하는 약제학적 조성물 제형, 및 호흡기, 폐, CNS 감염 등과 같은 혼합된 다수 세균 치명적 감염, 특별히 이러한 병용물 혹은 조성물 제형과 함께 그람-음성 혹은 항생제에 대한 내성이 있는 세균에 의해 초래되는 것들을 앓고 있거나 이들에 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물은 활성 성분의 개별적으로 확립된 치료적 약물 농도보다 낮은 용량으로 개선된 효능을 지닌다.

목적:

본 발명의 목적은 매우 낮은 농도에서 현저한 효능이 얻어지는 신규한 상승작용적 항생제 고정 용량 제형을 개시하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적은 카바페넴 및 아미노글라이코사이드 내성을 극복하고 약물 및 질환 유래 독성을 낮출 수 있는 고정 용량의 항생제 조성물 및 제형을 개시하는 데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 질환 관련 합병증을 저감시키고 전신 작용의 위험을 최소화할 수 있는 안전하고도 유효한 저용량 항생제 제형을 개시하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적은 약물 내성 세균에 대해서 두 개별적으로 투여된 약물보다도 양호한 효능으로 보다 저용량의 병용물을 조제하여 투여하는 것이다. 해당 조성물은 활성 성분의 개별적으로 확립된 치료적 약물 농도보다 낮은 농도로 효능을 향상시킨다.

본 발명의 또 다른 목적은 중증의 치명적인 감염 질환에 걸리기 쉬운 낮은 내성을 지닌 신생아, 어린이 및 기타 환자에서 이용하기에 이상적이 되게끔 매우 낮은 농도에서 유효한 단일 유닛의 고정 용량 주사제로서 존재하는 첨가제와 함께 신규한 아미노글라이코사이드 및 카바페넴을 이용해서 활성 성분으로서의 두 상이한 군의 항생제의 신규한 제형을 개시하는 데 있다.

도 1은 본 발명의 약물을 제외하고는 모든 항생제(메로페넴, 아미카신, 토브라마이신(tobramycin), 에티마이신(etimicin))의 투여 후의 신장 조직의 SOD(Superoxide dismutase) 활성의 감소를 표시한 그래프;
도 2는 본 발명의 약물을 제외하고는 모든 항생제(메로페넴, 아미카신, 토브라마이신, 에티마이신)의 투여 후의 신장 조직의 카탈라제 활성의 감소를 표시한 도면;
도 3은 본 발명의 약물을 제외하고는 모든 항생제(메로페넴, 아미카신, 토브라마이신, 에티마이신)의 투여 후의 신장 조직의 MDA 활성의 감소를 표시한 도면;
도 4는 본 발명의 약물을 제외하고는 모든 항생제(메로페넴, 아미카신, 토브라마이신, 에티마이신)의 투여 후의 신장 조직의 글루타티온 리덕타제 활성의 감소를 표시한 도면;
도 5는 무스 무쿨러스 마우스(Mus musculus mouse)의 신장 조직 내의 크레아틴 수준을 나타낸 그래프;
도 6은 페넴류에 대한 내성이 있는 3종의 세균 균주에서의 약물 내성을 극복하는 증거를 나타낸 도면.

본 발명은 약물 및 질환 유래 독성의 저감과 함께 매우 저농도에서 현저한 효능이 달성되는 신규한 상승작용적 항생제 고정용량 조성물 및 그로 이루어진 제형을 개시한다. 또, 본 발명은 상이한 두 군의 항생제로 이루어진 저용량 병용 항생제 제형에 관한 것으로, 여기서, 상기 항생제 중 하나는 메로페넴, 이미페넴, 에르타페넴, 도리페넴(doripenem), 비아페넴(Biapenem), 파니페넴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 군으로부터 선택된 카베페넴류의 어느 1종이고, 다른 항생제는 아미카신, 네틸마이신, 토브라마이신, 겐타마이신, 에티마이신, 카나마이신(kanamycin), 아베카신 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 등의 군으로부터 선택된 아미노글라이코사이드이다. 또한, 본 발명은 제형에 몇몇 첨가제의 첨가에 의해 환자에서의 독성 부작용, 역효과의 최소화 및 약물 유래 독성의 저감을 가져온다. 본 발명은 또한 신규한 약물 병용물, 이러한 조성물을 함유하는 약제학적 조성물 및 약물 및 질환 유래 독성을 저감시킴으로써 폐 CNS 감염 등과 같은 혼합된 다수 세균 치명적 감염, 특별히 이러한 조성물 혹은 조성물들과 함께 그람-음성균 혹은 항생제에 내성이 있는 세균에 의해 초래되는 것들을 앓고 있거나 이들에 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 중증의 치명적인 감염 질환에 걸리기 쉬운 낮은 내성을 지니는 신생아, 어린이 및 기타 환자에서 이용하기에 이상적이 되게끔 매우 낮은 약물 농도에서 유효한 단일 유닛의 고정 용량 제형으로서 존재하는 활성 성분으로서의 두 항생제의 신규한 제형을 개시한다.

특히, 본 발명은 전체적으로 상이한 두 군의 항생제의 신규한 병용물 및 조성물에 관한 것으로 해당 항생제 중의 하나가 위에서 상세히 설명된 군으로부터 선택된 카베페넴 중 어느 하나이고, 다른 항생제는 유리산 혹은 나트륨염, 칼륨염, 황산염, 인산염, 염산염 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 염으로서 존재하는 아미카신, 겐타마이신 혹은 신규한 아미노글라이코사이드인 에티마이신으로부터 선택된 아미노글라이코사이드이고, 이것은 몇몇 첨가제와 함께 단일 프레믹스 단위로서 6:1 내지 13:1의 중량비로 함께 제1시간 동안 병용됨으로써, 상기 조성물 및 그로 이루어진 제형이, 보다 고용량으로 인한 잠재적인 독성이 문제의 원인으로 되는 심각한 치명적인 혼합된 다수의 세균 감염질환에 걸리기 쉬운 낮은 내성을 지닌 신생아, 어린이 및 기타 환자에게 적합한 저용량 제형을 제공하기 위하여, 카바페넴 및 아미노글라이코사이드 내성을 극복하고 약물 및 질환 유래 독성을 낮추는 것을 가능하게 한다.

상기 병용물 제형은 약물 및 질환 유래 독성의 저감이라고 하는 첨가제 유익을 얻기 위하여 특정 중량비로 식품 보조제의 일부로서 합성/천연 아미노산/비타민/안정제/중합체/산화방지제/미량 영양소 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 등의 군으로부터 선택된 몇몇 첨가제를 함유한다. 또한, 이들 성분은 조제 시 조성물에 직접 첨가되거나 또한 상기 제형의 재구성에 이용되는 용매에 첨가될 수도 있다.

특히 본 발명은, 상기 조성물 및 그로 이루어진 제형이 카바페넴 및 아미노글라이코사이드 내성을 극복하는 동시에 약물 및 질환 유래 독성을 낮출 수 있게 하기 위하여, 합성/천연 아미노산/비타민/안정제/중합체/산화방지제/미량 영양소 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 등의 군으로부터 선택된 적절한 첨가제와 함께, 활성 성분:첨가제의 중량비가 1:0.0001 내지 1:0.75로 되도록 하고 또한 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 파니페넴 등과 같은 카바페넴의 어느 하나와 병용해서 0.076:1 내지 0.166:1의 중량비로 배합되는 황산염으로서 존재하는 신규한 아미노글라이코사이드 항생제인 에티마이신을 포함하는 병용 조성물에 관한 것이다. 첨가제는 항생제 병용 제형에 첨가제로서 혹은 상기 항생제 제형에 용매로서 직접 상기 병용 제형과 함께 첨가제 유익을 얻기 위하여 L-아르기닌, EDTA, PLP, 아스코르브산, 바이오틴, 티아민, 리보플라빈, 폴리에틸아민, 셀렌, 글루콘산, 아연 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택될 수 있다.

놀랍게도 아미노산, 킬레이트제, 비타민, 미량 영양소(micronutrient) 등과 같은 충분히 공지된 제제도, 조제 시 활성 성분과 사전 배합될 수 있거나 또는 재구성 용액에 첨가되거나 또는 대안적으로 주입 시 이용되며, 투여 시 약물에 따라 특정 중량비로 부여되는 경우 약물 및 질환 유래 독성의 저감에 상당히 도움을 주는 식품 보조제의 일부인 것으로 확인되었다.

실험 결과는, L-아르기닌, EDTA, PLP, 아스코르브산, 바이오틴, 티아민, 리보플라빈, 폴리에틸아민, 셀렌, 글루콘산, 아연 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 등과 같은 종래 충분히 공제된 제제가 불충분한 내성 및 낮은 면역력을 지니는 환자 및 중증의 치명적인 질환의 다기관 합병증을 취급하는 능력을 지니는 것을 입증하였다. 또, 약물 및 질환 유래 독성이 통상 상기 성분들 중 어느 하나의 결여와 연관되는 것이 관찰되었다.

신체 내의 사실상 모든 화학반응을 촉매하는 아미노산의 이용은 유전자 발현을 조정하는 바, 모든 세포의 주된 구조 요소가 면역계를 조정하므로, 근육의 주된 구성요소를 형성하고 각종 생리학적 과정의 신경전달물질 및 조정자로서 역할하는 것은 충분히 공지되어 있다. L-아르기닌의 안정화제로서의 역할은 본 발명자의 기존의 특허 출원 제PCT/IN2005/000415호에 개시되어 있다. 마찬가지로 EDTA의 킬레이트로서의 사용도 공지되어 있다. 입상체 형성 저해제로서의 EDTA의 추가의 역할은 본 발명자의 이전의 특허 출원 제PCT/IN2005/000382호에 개시되어 있다. 피부 질환의 관리, 신경세포 정상 기능화, 상처 치유, 건강한 뼈의 형성 및 호르몬 기능의 제어에 있어서 식품 보조제로서의 비타민의 역할도 공지되어 있다.

본 발명에 있어서, 항생제와 함께 혹은 별도로 특정 중량비로(활성 성분:첨가제가 1:0.0001 내지 1:0.75의 비로) 투여 시 비타민 B6(PLP), EDTA, 셀렌, 폴리에틸아민, 아스코르브산, L-아르기닌 등의 1종 이상의 투여는 산화적 스트레스의 저감, 혈류의 향상, 지질 과산화 저감, 간 및 신장 독성의 저감의 형태로, 그리고 이에 따라 기관 고장 합병증의 저감과 함께 질환 및 약물 유래 독성의 상당한 저감에 도움을 주는 추가의 유익을 제공한다. 이들 성분의 1종 이상을 함께 혹은 단독으로 항생제의 제형에 혹은 본 발명의 결과로서 형성되는 제형의 재구성에 이용되는 용매에 첨가할 수 있었다. 놀랍게도 이들 성분은 본 발명의 제형의 약물 및 질환 유래 독성 효과를 저감시킬 뿐만 아니라 기타 항생제 주입가능한 제형의 독성 저감에 동등하게 효과적이라는 것도 발견되었다.

따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 2종 이상의 상이한 군의 항생제를 함유하는 신규한 제형에 관한 것으로, 여기서, 제1항생제는 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴, 파니페넴 등 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 군으로부터 선택된 카바페넴이고, 제2항생제가 아미카신, 네틸마이신, 토브라마이신, 겐타마이신, 에티마이신, 카나마이신, 아베카신 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 등의 군으로부터 선택된 아미노글라이코사이드이며 이는 합성/천연 아미노산/비타민/안정제/중합체/산화방지제/미량 영양소 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 등의 군으로부터 선택된 1종 이상의 첨가제와 함께 아미노글라이코사이드에 대한 카바페넴의 중량비가 6:1 내지 13:1로 존재하고 또한 활성 성분:첨가제의 중량비가 1:0.0001 내지 1:0.75이므로(이것은 상기 제형에 적합한 것으로 여겨짐) 상기 조성물 및 그로 이루어진 제형이 카바페넴 및 아미노글라이코사이드 내성을 극복하고 약물 및 질환 유래 독성을 낮출 수 있다. 상기 제형은 활성 성분의 개별적으로 확립된 치료적 약물 농도보다 낮은 용량으로 개선된 효능을 지니고, 안전하며, 용매, 바람직하게는 주사용수이거나 또는 대안적으로 1종 이상의 첨가제를 함유하는 용매로 재구성될 프레믹스 건조 분말 주사 제형으로서 존재한다.

본 발명의 일 실시형태는 상기 카바페넴이 메로페넴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고 이것은 조성물의 62.5㎎ 내지 3600㎎의 범위로 존재하며, 상기 아미노글라이코사이드가 에티마이신 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 즉, 에티마이신 황산염이고 이것은 EDTA 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 상기 조성물의 50㎎ 내지 400㎎의 범위로 존재하되, 이때 활성 성분:EDTA는 1:0.025 내지 1:0.25인 조성물을 개시하고 있다. 상기 조성물은, 중증의 세균/다수의 세균 감염의 치료를 위하여 상기 항생제 제형을 재구성하는데 이용되는 용매 중에 첨가되거나 상기 제형에 첨가제로서 직접 첨가되는, 상기 병용물 제형과 함께 PLP, 셀렌, 구리, 아연 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 첨가제를 추가로 함유하며, 이때 활성 성분:첨가제의 중량비는 1:0.01 내지 1:0.5이다. 이와 같이 해서 본 발명으로부터 유도되는 신규한 제형은 매우 낮은 독성을 지니고 저농도의 약물/저용량에서 상승작용적 효과를 나타낸다. 저농도에서의 현저한 효능으로 인해, 상기 제형은 보다 고용량으로 인한 잠재적인 독성이 문제의 원인으로 되는 중증의 치명적인 혼합된 다수의 세균 감염 질환에 걸리기 쉬운 낮은 용량 및 질환 내성을 지닌 신생아, 어린이 및 기타 환자에 대해서 특히 적합하다.

또, 본 발명에서 이용되는 아미노글라이코사이드 항생제는 그 군 중에서 최소 독성을 지니는 신규한 항생제(에티마이신 황산염)이다[중국 특허(ZL 9311412.3), 미국 특허(US 005814488A), 영국 특허(UK GB 2 293 383 B)]. 모든 아미노글라이코사이드 항생제 중에서, 이것은 최소 내이독성(ototoxicity) 및 콩팥독성을 지닌다. 성인에 대해서 이용가능한 에티마이신 황산염의 통상의 주입 용량은 매 12시간마다 100㎎/1㎖ 내지 200㎎/2㎖로 투여된다. 상기 약물은 다른 아미노 글라이코사이드류에 비해서 보다 적은 역효과와 함께 매우 양호한 살균 범위 및 광범위 적용범위를 지닌다. 동시에 그 자체의 한계도 지닌다. 상기 약물 중의 아미노글라이코사이드는 배합 금기되는 다른 항생제와 병용해서 혹은 보다 장기간의 치료를 위하여 투여될 수 없었다.

본 발명의 신규한 특성은 신규한 아미노글라이코사이드인 에티마이신과 카베페넴의 병용이며, 이것은 처음으로 개시된 것이다.

본 발명의 다른 신규한 특성은 상기 제형 병용물이 종래의 치료 약물 농도보다 2.5 내지 10배 낮은 약물 농도에서(50% 내지 80% 용량 저감) 효능을 발휘하는 점이다.

본 발명의 다른 실시형태는, 카바페넴이 조성물의 50㎎ 내지 1800㎎의 범위에서 존재하는 에르타페넴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이거나, 또는 대안적으로 카바페넴이 조성물의 25㎎ 내지 1500㎎의 범위에서 존재하는 파니페넴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 아미노글라이코사이드가 상기 조성물의 10㎎ 내지 450㎎의 범위에서 존재하는 아미카신, 겐타마이신, 에티마이신 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 황산염이며, 이와 함께 첨가제가 바람직하게는 염기성 아미노산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 활성 성분:첨가제의 중량비가 1:0.05 내지 1:0.75인 제형을 개시하고 있다. 상기 조성물은 임의선택적으로 EDTA, 셀렌, 아연, PLP 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 등과 같은 추가의 첨가제를 함유하며, 해당 첨가제는 조제 시 활성 성분과 사전 배합될 수 있거나 또는 재구성 용액에 첨가되거나 또는 대안적으로 주입 시 이용된다.

본 발명의 혁신적인 특징은 매일의 식사의 일부인 충분히 공지된 아미노산, 킬레이트제, PLP(비타민 B6) 등과 같은 비타민, EDTA, 셀렌/아연 및/또는 L-아르기닌 등과 같은 1종 이상의 충분히 규정된 제제와 함께 이들 두 항생제를 병용하는 데 있으며, 또한 1:0.0001 내지 1:0.75의 특정 중량비로 항생제 병용물과 함께 투여될 경우 약물 내성을 극복하고 조직 침투를 개선하여 궁극적으로 필요한 치료적 약물 농도를 저하시키는 결과를 가져오는 외에, 산화적 스트레스, 지질 과산화를 저감시키고 혈류를 개선시킴으로써 신경, 신장 및 간 독성의 저감에 도움을 준다. 상기 제제는 주사용수와 재구성되도록 항생제의 제형에 첨가되거나 또는 해당 항생제 제형에 대해서 용매 중에 첨가되어, 소정의 공지의 항생제에 의해 유래되는 독성을 저감시킬 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 복합 세균/다수의 세균 감염, 예를 들어, 대장균(Escherichia coli), 엔테로박터 종(Enterobacteria species), 폐렴 간균(Klebsiella pneumoniae), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 녹농균, 폐렴 연쇄 구균, MRSA, 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 버크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 알칼리제네스 자일로속시단스(Alcaligenes xylosoxidans), 나이세리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis)(수막염 구균(meningococcus)), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 리스테리아 모노사이토제네스(Listeria monocytogenes), 크립토코커스 네오포만스(Cryptococcus neoformans) 등에 의해 기인된 것들의 치료를 위한 상당히 저농도의 항생제 제형을 개시하는 것이다.

치료방법은 주입 부위에 즉시 혹은 지속된 형태로 서서히 방출되며 바람직하게는 주사용수 단독일 수 있거나 혹은 주사용수에 첨가되는 임의의 첨가제일 수 있는 적절한 용매/희석제와 재구성 후 건조 분말 형태로 이용가능한 제형의 비경구 투여를 포함한다.

상기 조성물은, 재구성용 건조 분말인 동결건조된 분말로서, 약물 입자, 분말, 과립, 나노입자, 미소 구체(microsphere) 등의 형태의 약물 농축물로서 존재하는, 바이알(vial), 앰플, 주사기, 패킷(packet), 파우치 및 자동주입기(autoinjecter) 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 기밀 밀봉된 약제학적으로 허용가능한 용기 내에 포장된 단일 유닛이다. 조성물은 진공 혹은 불활성 가스 마이크로 분위기의 원조로 혹은 가압화된 이산화탄소 중에서 수분, 광 및 분해로부터 적절하게 보호된다.

따라서, 본 발명의 다른 측면은 안전하고 독성이 낮으며 광범위한 감염성 유기체에 대한 효능을 지니는 약제학적 조성물 및 이로 이루어진 제형을 제공하는 것 및 다제내성균에 대한 효율적인 치료를 제공하는 데 유용한 조성물을 제공하는 것이다.

상기 제형의 제조방법은 이하의 단계들을 포함한다:

(a) 상기 항생제 성분들 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 멸균 충전/배합하는 단계;

(b) 상기 첨가제를 멸균 첨가/배합하는 단계;

(c) 약 1시간 내지 약 6시간 범위의 기간 동안 상기 멸균 첨가/충전/배합을 계속하는 단계;

(d) 상기 멸균 충전/배합물을 할당하는 단계; 및

(e) 전-후 불활성 가스처리(pre-post inert gassing)에 의해 무균적으로 캡핑(capping)하는 단계.

이 과정은 동결건조된 형태로 혹은 나노-기술을 이용한 서방성의 마이크로 입자/미세 소포로 제형을 제조하도록 변경될 수도 있다. 이러한 모든 변경도 본 발명의 범위 내이다.

본 발명은 이상 설명된 본 발명의 특정 실시형태로 제한되지 않고, 이들 실시형태는 본 발명의 작용을 설명하기 위한 제한된 목적을 위한 것으로, 당업자에게 명백한 특정 실시형태의 변형도 시행될 수 있으며 이 또한 첨부된 특허청구범위의 범주 내인 것으로 이해할 필요가 있다. 또, 이용된 용어는 특정 실시형태를 설명할 목적으로 이용된 것으로 제한적인 것으로 의도되어 있지 않음을 이해할 필요가 있다. 또한, 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서, 단수형의 표현은 문맥에서 분명하게 달리 지시되어 있는 경우를 제외하고 그들의 복수의 형태의 지칭도 포함한다.

실시예 1

이하의 표 1 내지 표 3에 각 실험 결과를 나타낸다.

표 중, X 및 Y는 주사용수와 함께 제형 중에 혼합된 각각의 첨가제이다. 따라서, 본 발명은 NCCLS(National Commmittee for Clinical Laboratory Standards) 프로토콜에 따라서 상승작용을 보여 개별의 약물보다 양호하다.

도면의 상세한 설명

도 1: SOD의 수준은 본 발명 군의 (I) 약물에서 유의하게 증가하였고, 본 발명의 약물이 독성을 저해하여 대조군과 유사하게 안전하다는 것을 나타내는 정상 수준 부근에 도달하였다.

도 2: 카탈라제의 활성은 본 발명의 (I) 약물에서 통계학적으로 유의하게 증가된 것으로 판명되었고, 또한 다른 항생제 투여에 의해 발생되는 산화적 스트레스의 저감과 관련되는 정상 수준에 거의 근사하게 도달하였다.

도 3: 본 발명의 약물은 메로페넴, 에티마이신, 아미카신 및 토브라마이신과 비교해서 보다 적은 독성을 보인다.

도 4: 본 발명의 약물은 안전하며 신장 독성을 일으키지 않는다.

도 5: 크레아틴의 수준은 에티마이신 및 본 발명의 치료군의 제품에서 유의하게 저감된 것으로 판명되었고, 7일 동안 계속해서 마우스에게 반복 투여한 후 해당 약물이 신장 독성을 일으키지 않는 것을 나타내는 거의 정상 수준 부근에 도달하였다.

본 발명의 지견에 대한 모든 결론으로부터, 본 발명의 제품(I)이 효율 및 안전성 프로파일의 향상에 기여하는 항산화성과 유리 라디칼 청소 잠재성을 지니는 것으로 판명되었다. 또, 에티마이신이 또한 산화적 스트레스에 대해서 유효한 항생제이며 또한 신장 조직에서의 산화방지제 수준의 유지에 도움을 주는 것으로 결론 지어졌다.

도 6: 화상은 개별의 약물이 반응하는 데 실패한 시트로박터 브라키, 대장균 및 아시노박터 바우마니 등과 같은 페넴 내성 균주에 있어서 0.005mcg에서 EDTA와 함께 본 발명의 약물의 보다 큰 저해 영역과 보다 양호한 효능을 나타내고 있다.

Claims

매우 낮은 농도에서 살균 효능을 지니는 비경구 투약 형태로 상승작용적 고정 용량 병용제로서 존재하는 활성 성분의 두 상이한 군의 항생제를 포함하는 약제학적 제형으로서,
(a) 제1항생제가 메로페넴(meropenem), 에르타페넴(ertapenem), 도리페넴(doripenem), 이미페넴(imipenem), 파니페넴(panipenem) 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 군으로부터 선택된 카바페넴(carbapenem)이고,
(b) 제2항생제가 아미카신(amikacin), 네틸마이신(netilmicin), 토브라마이신(tobramycin), 겐타마이신(gentamicin), 에티마이신(etimicin), 카나마이신(kanamycin), 아베카신(arbekacin) 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 군으로부터 선택된 아미노글라이코사이드이며,
(c) 상기 두 항생제가 6:1 내지 13:1의 중량비로 존재하고,
(d) 합성/천연 아미노산/비타민/안정제/중합체/산화방지제/미량 영양소 등의 군으로부터 선택된 1종 이상의 첨가제는, 활성 성분:첨가제의 중량비가 1:0.0001 내지 1:0.75로, 상기 조성물 및 해당 조성물로 이루어진 제형이 카바페넴 및 아미노글라이코사이드 내성을 극복하고 약물 및 질환 유래 독성을 낮추는 것을 가능하게 하며,
(e) 이와 같이 해서 형성된 조성물이 활성 성분의 개별적으로 확립된 치료적 약물 농도보다 낮은 용량으로 효능을 향상시키고,
(f) 상기 조성물이 안전하며, 바람직하게는 주사용수이거나 또는 대안적으로는 1종 이상의 상기 첨가제를 함유하는 용매와 재구성될 단일 단위 프레믹스 건조 분말 주사 제형으로서 존재하는 것인 항생제 제형.
제1항에 있어서,
(a) 상기 카바페넴은 상기 조성물의 62.5㎎ 내지 3600㎎의 범위에서 존재하는 메로페넴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
(b) 상기 아미노글라이코사이드는 상기 조성물의 50㎎ 내지 400㎎의 범위 내에서 존재하는 에티마이신 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 에티마이신 황산염이며,
(c) 상기 첨가제는 바람직하게는 EDTA 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
(d) 활성 성분:EDTA의 비는 1:0.025 내지 1:0.25인 것인 항생제 제형.
제2항에 있어서, 셀렌, 시알산, 구리, 아연 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 첨가제를 임의선택적으로 포함하되, 활성 성분:첨가제의 중량비가 1:0.01 내지 1:0.5로, 상기 첨가제는 조제 시 상기 활성 성분과 사전 배합될 수 있거나 또는 재구성 용액에 첨가되거나 또는 대안적으로 주입 시 이용되는 것인 항생제 제형.
제1항에 있어서,
(a) 상기 카바페넴은 상기 조성물의 50㎎ 내지 1800㎎의 범위에서 존재하는 에르타페넴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
(b) 상기 아미노글라이코사이드는 상기 조성물의 10㎎ 내지 450㎎의 범위에서 존재하는 아미카신, 겐타마이신, 에티마이신 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 황산염이며,
(c) 상기 첨가제는 바람직하게는 염기성 아미노산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 이때 활성 성분:첨가제의 중량비는 1:0.05 내지 1:0.75이고,
(d) 상기 조성물은 임의선택적으로 EDTA, PLP, 셀렌, 아연 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 등과 같은 추가의 첨가제를 함유하며, 해당 첨가제는 조제 시 활성 성분과 사전 배합될 수 있거나 또는 재구성 용액에 첨가되거나 또는 대안적으로 주입 시 이용되는 것인 항생제 제형.
제1항에 있어서,
(a) 상기 카바페넴은 상기 조성물의 25㎎ 내지 1500㎎의 범위에서 존재하는 파니페넴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
(b) 상기 아미노글라이코사이드는 상기 조성물의 10㎎ 내지 450㎎의 범위에서 존재하는 아미카신, 겐타마이신, 에티마이신 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 황산염이며,
(c) 상기 첨가제는 바람직하게는 염기성 아미노산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 이때, 활성 성분:첨가제의 중량비는 1:0.05 내지 1:0.75이고,
(d) 상기 조성물은 임의선택적으로 EDTA, PLP, 셀렌, 아연 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 등과 같은 추가의 첨가제를 함유하며, 해당 첨가제는 조제 시 활성 성분과 사전 배합될 수 있거나 또는 재구성 용액에 첨가되거나 또는 대안적으로 주입 시 이용되는 것인 항생제 제형.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 상기 조성물은 재구성용 건조 분말인 동결건조된 분말로서, 약물 입자, 분말, 과립, 나노입자, 미소 구체(microsphere) 등의 형태의 약물 농축물로서 존재하는 기밀 밀봉된 약제학적으로 허용가능한 용기 내에 포장된 단일 단위이고,
(b) 상기 조성물은 진공 혹은 불활성 가스 마이크로 분위기의 원조로 혹은 가압화된 이산화탄소 중에서 수분, 광 및 분해로부터 적절하게 보호되는 것인 항생제 제형.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기, 폐, CNS 감염 등과 같은 혼합된 다수의 세균 치명적 감염을 앓고 있거나 해당 감염을 받기 쉬운 환자의 치료를 위한 주입 부위에 즉시 혹은 지속된 형태로 서서히 방출되는 것인 항생제 제형.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 조성물을 제조하는 방법으로서,
(a) 상기 항생제 성분들 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 멸균 충전/배합하는 단계;
(b) 상기 첨가제를 멸균 첨가/배합하는 단계;
(c) 약 1시간 내지 약 6시간 범위의 기간 동안 상기 멸균 첨가/충전/배합을 계속하는 단계;
(d) 상기 멸균 충전/배합물을 할당하는 단계; 및
(e) 전-후 불활성 가스처리(pre-post inert gassing)에 의해 무균적으로 캡핑(capping)하는 단계를 포함하는 제조방법.