KR20170014842A - 개선된 에르타페넴 주사제의 제조방법 - Google Patents

개선된 에르타페넴 주사제의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20170014842A
KR20170014842A KR1020150108799A KR20150108799A KR20170014842A KR 20170014842 A KR20170014842 A KR 20170014842A KR 1020150108799 A KR1020150108799 A KR 1020150108799A KR 20150108799 A KR20150108799 A KR 20150108799A KR 20170014842 A KR20170014842 A KR 20170014842A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
erthapenem
organic solvent
solution
weight
trisodium salt
Prior art date
Application number
KR1020150108799A
Other languages
English (en)
Inventor
김맹섭
윤희균
김월영
정지영
Original Assignee
주식회사 대웅제약
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 대웅제약 filed Critical 주식회사 대웅제약
Priority to KR1020150108799A priority Critical patent/KR20170014842A/ko
Priority to PCT/KR2016/008307 priority patent/WO2017023020A1/en
Publication of KR20170014842A publication Critical patent/KR20170014842A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 개선된 에르타페넴 주사제의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 정적가 방식을 실시하여 종래의 동결건조법 및 결정화법(역적가)에 비해 수율, 품질 및 안정성이 개선된 에르타페넴 주사제의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 결정화법(정적가)은 기존 기술에 비해 제조 공정이 간단하여 불순물 생성을 억제하는데 효과적이며 최소화된 유기용매 사용함으로써 고품질 및 고수율, 안정성이 향상된 효과를 나타낸다.

Description

개선된 에르타페넴 주사제의 제조방법{Manufacuring method of improved ertapenem injection}
본 발명은 개선된 에르타페넴 주사제의 제조방법에 관한 것이다.
에르타페넴은 카바페넴계 항생제로서, 그 화학명은 (4R, 5S, 6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-carboxylphenyl)carbamoyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,1]hept-2-ene-2-carboxylic acid 이며, 에르타페넴 일나트륨은 하기 화학식 1로 표시되며, 에르타페넴 삼나트륨은 하기 화학식 2로 표시된다.
[화학식 1]
Figure pat00001
[화학식 2]
Figure pat00002
에르타페넴은 염 형태인 일나트륨 염(화학식 1)으로서 대형 배치로 제조되며 약한 결정성 고체이고 주위 조건에서 흡습성이고 실온 및 냉장 온도에서 불안정하다. 에르타페넴 일나트륨은 약 -20℃ 이상의 온도에서 불안정하기 때문에, 벌크 화합물 은 이량체로 분해되거나 개환체가 생성되는 것을 방지하기 위해 저온(약 -20℃)에서 저장해야 한다. 하지만 대량 제조 후에 불안정한 에르타페넴 일나트륨염을 저온에서 저장할 수 있을지라도, 정맥내(IV) 또는 근육내(IM) 투여를 위해 1일 1회 항균제로서 사용하기 전에 안정한 제형으로 전환시켜야 한다.
현재, 에르타페넴 일나트륨염을 안정한 에르타페넴 삼나트륨염(화학식 2)으로 전환시켜 동결건조제로 제제화되어 주사제의 형태로 사용되고 있으며 25℃가 넘지 않는 온도 하에서 보관 가능하다.
특허문헌 1 및 특허문헌 2에서는 에르타페넴 일나트륨을 안정한 에르타페넴 삼나트륨염으로 전환한 후, 10단계 이상의 동결건조 제제화 방법을 제시하고 있다. 이와 같은 동결건조법은 동결건조기의 특수 설비가 필요하고 제조 공정 10단계 이상으로 복잡한 단점이 있다. 또한, 제조 시간이 3~4일 소요되기 때문에 열과 시간에 불안정한 에르타페넴의 경우, 제조 과정에서 개환체, 다이머와 같은 불순물이 생성될 가능성이 높은 단점이 있다.
특허문헌 3 및 특허문헌 4는 에르타페넴 일나트륨염을 안정한 에르타페넴 삼나트륨염으로 전환한 후, 안정한 에르타페넴 삼나트륨염 을 포함하고 있는 멸균 용액을 유기 용매에 적가(역적가)하여 결정화하는 방법을 제시하고 있다. 이와 같은 결정화법(역적가)은 동결건조법에 비해 제조 공정이 간단하며 제조 시간이 단축되어 열과 시간에 불안정한 에르타페넴의 품질 및 산업적 적용에 유리한 장점을 갖고 있다. 하지만 유기 용매에 에르타페넴이 포함되어 있는 멸균 용액을 적가하기 때문에 유기 용매 적가하기 전에 미리 멸균 여과 및 냉각을 해야 하는 불편한 제조 방법이다. 또한, 동결건조법에 비해 결정화 용매를 과량 사용하는 단점을 갖고 있으며 초기 품질 및 안정성이 떨어지는 문제점을 갖고 있다.
따라서, 기존 동결건조법 및 결정화법(역적가)에 비해 제조 공정이 간단하고 불순물 생성을 최소화할 수 있는 고수율 및 고품질의 안정한 에르타페넴의 제조방법이 필요한 실정이다.
국제 공개 특허 제2001/32172호 미국 공개 특허 제2011-172201호 미국 특허 제8293924호 미국 특허 제8691803호
이에, 본 발명자들은 상기 동결건조법 및 결정화법(역적가)의 문제점을 해결하기 위하여 연구 노력한 결과, 안정화된 에르타페넴 삼나트륨염 용액에 유기용매를 정적가할 경우, 고수율 및 고품질의 안정성이 향상된 에르타페넴 주사제의 제조방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되였다.
따라서, 본 발명은 종래의 동결건조법 및 결정화법(역적가)에 비해 수율, 품질 및 안정성 면에서 개선된 에르타페넴 주사제의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기 과제를 해결하기 위한 수단으로서, 본 발명은
안정화제 및 물의 혼합액에 에르타페넴 일나트륨염을 가하여 안정화된 에르타페넴 삼나트륨염 용액을 제조하는 제 1 단계; 및
상기 안정화된 에르타페넴 삼나트륨염 용액에 정적가하여 에르타페넴 삼나트륨염을 결정화하는 제 2 단계
를 포함하는 에르타페넴 주사제의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 고수율 및 고품질의 안정성이 향상된 에르타페넴 삼나트륨염 주사제를 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 결정화법(정적가)은 동결건조법과 비교 시, 동결건조 특수 설비가 필요 없으며, 10단계 이상, 3~4일 소요되는 공정과 달리 몇 시간의 결정화 공정이기 때문에 1일 소요되기 때문에 제조 공정이 간단하고 제조 시간이 짧아 산업적 적용에 유리하다. 그 결과, 열과 시간에 불안정한 에르타페넴의 불순물 생성을 최소화하여 함량, 순도면에 있어서 고품질을 수득할 수 있는 장점이 있다.
또한, 기존 결정화법(역적가)에 비해 유기 용매를 적가 전에 멸균 여과 및 냉각해야 하는 사전 작업 필요 없이 적가하기 때문에 제조 공정이 간단한 장점이 있다. 또한, 함량과 순도가 높은 고품질로 수득할 수 있으며 안정성이 향상되어 경제적이고 산업적 적용에 유리하다.
결과적으로 본 발명에 따른 결정화법(정적가)은 기존 기술에 비해 제조 공정이 간단하여 불순물 생성을 억제하는데 효과적이며 최소화된 유기용매 사용함으로써 고품질 및 고수율, 안정성이 향상된 효과를 발휘한다.
도 1은 대조약(동결건조법), 비교예 3~6(결정화법. 역적가 및 실시예 1(자사 결정화법. 정적가)의 방법으로 제조된 각각의 에르타페넴 주사제에 대하여 안정성을 비교(20~23℃. 4주. HPLC 면적 %)한 그래프를 나타낸 것이다.
본 발명은
안정화제 및 물의 혼합액에 에르타페넴 일나트륨염을 가하여 안정화된 에르타페넴 삼나트륨염 용액을 제조하는 제 1 단계; 및
상기 안정화된 에르타페넴 삼나트륨염 용액에 정적가하여 에르타페넴 삼나트륨염을 결정화하는 제 2 단계
를 포함하는 에르타페넴 주사제의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 명세서에 사용된 용어인 "정적가"는 목적화합물이 용해되어 있는 용액에 결정화할 수 있는 반용매(용해도가 낮은 용매)를 가하여 결정화하는 적가 방식을 의미한다.
또한, "역적가"는 결정화할 수 있는 반용매(용해도가 낮은 용매)에 목적화합물이 용해되어 있는 용액을 가하여 결정화하는 적가 방식을 의미한다.
또한, 실시예에 기재된 "~배"는 무게/무게. 무게/부피, 부피/무게를 모두 포함할 수 있다.
이하에서, 개선된 에르타페넴 주사제의 제조방법에 대한 본 발명의 각 단계를 상세하게 설명한다.
먼저, 안정화제 및 물의 혼합액에 에르타페넴 일나트륨염을 가하여 안정화된 에르타페넴 삼나트륨염 용액을 제조한다(제 1 단계).
상기 제 1 단계는 0 내지 25 ℃에서 이루어지는 것이 정제수만을 사용하므로 얼지 않는 온도이면서 안정성을 고려했을 때, 최대한 낮아야 하므로 바람직하다. 상기 안정화제는 에르타페넴 일나트륨염의 피롤리딘의 아민에 작용하여 피롤리딘이 분해되어 부산물 생성됨을 막는 역할을 하며, 삼나트륨염으로의 제조를 위한 나트륨염을 제공할 수 있다. 구체적으로 소듐카보네이트(sodium carbonate) 또는 소듐바이카보네이트(sodium bicarbonate)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특히, 이산화탄소로도 안정화시킨 후, NaOH 수용액으로 나트륨염을 제공할 수도 있다.
또한, 상기 안정화제는 에르타페넴 일나트륨염 1 중량부에 대하여 0.01 내지 0.5 중량부를 사용하는 것이 바람직하다. 이의 범위를 벗어날 경우 pH 7.0 내지 pH 8.0으로 조절할 수 없거나 조절하는데 필요한 염기량이 많아져서 결정화가 안되거나 수율 및 품질이 저하되는 문제점이 있다.
또한, 상기 제 1 단계는 에르타페넴 일나트륨염을 삼나트륨염으로 전환할 수 있도록 pH 7.0 ~ 8.0로 조절하는 것이 바람직하다.
특히, 상기 물은 에르타페넴 일나트륨염을 용해하는 용매로서, 에르타페넴 일나트륨염 1 중량부에 대하여 2 내지 7 중량부를 사용하는 것이 바람직하다. 만일 너무 적게 사용하게 되면 용해되지 않는 문제가 있으며, 너무 많이 사용하면 결정화되지 않는 문제가 있다.
다음으로, 상기 제 1 단계에서 제조된 안정화된 에르타페넴 삼나트륨염 용액에 유기용매를 정적가하여 에르타페넴 삼나트륨염을 결정화한다(제 2 단계).
상기 제 2 단계는 안정화된 에르타페넴 삼나트륨염 용액에 1차 유기용매 및 2차 유기용매를 순차적으로 가하여 에르타페넴 삼나트륨염을 결정화한다.
상기 1차 유기용매는 메탄올이 바람직하다. 메탄올 외의 유기용매로 적가를 실시한 경우 결정이 미생성되거나 혼탁 또는 엉킴 현상으로 결정이 제대로 생성되지 않았다.
상기 2차 적가 시 사용되는 유기용매는 1차 유기용매와는 다른 용매를 사용하되, 구체적으로 에탄올, 이소프로필아민(IPA), 1-프로판올, n-부탄올, 아세토니트릴, 아세톤 및 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 1차 및 2차 유기용매 전체 사용량은 에르타페넴 삼나트륨염 용액 제조 시 사용된 물 1 부피부에 대하여 15 내지 25 부피부인 것이 바람직하다.
특히, 상기 1차 유기용매의 사용량은 에르타페넴 삼나트륨염 용액 제조 시 사용된 물 1 부피부에 대하여 20/3 부피부 초과 내지 12 부피부이거나, 에르타페넴 일나트륨염 1 중량부에 대하여 20 중량부 초과 35 중량부 이하인 것이 바람직하며, 이의 범위에 벗어난 경우에는 결정이 생성되지 않는다. 또한, 2차 유기용매의 사용량은 에르타페넴 삼나트륨염 용액 제조 시 사용된 물 1 부피부에 대하여 10 부피부 내지 20 부피부이거나, 에르타페넴 일나트륨염 1 중량부에 대하여 30 중량부 내지 60 중량부인 것이 바람직하다. 이의 범위를 벗어나면 결정이 엉기거나 생성되지 않는 문제가 있다.
상기 제 2 단계(결정화 단계)는 -50 내지 25 ℃(바람직하게는 -30 내지 10 ℃)에서 이루어지는 것이 결정을 생성시킬 수 있으며 고수율 및 고품질을 얻을 수 있으므로 바람직하다.
이러한 단계를 거쳐 제조된 에르타페넴 삼나트륨염은 안정성이 확보되고 고수율 및 고품질의 주사제 제조가 가능하다.
이하, 본 발명에 따르는 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 제시된 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
비교예 1: 특허문헌 1(WO 2001/32172)의 실시예 1(동결건조법)
주위 온도 및 압력 하에 주사용수(WFI) 250mL에 수산화나트륨 NF 펠릿 20g을 혼합하면서 용해시킴으로써 2N NaOH 용액을 제조하였다. WFI 400mL(총 배치 용적의 약 50%)로 충전시켰다. 이후, 중탄산나트륨 28.0g을 배합기/반응기에 용해시키고, 배합기/반응기를 약 1 내지 약 5℃의 온도 및 약 8.1 내지 약 8.5의 pH에서 유지시켰다.
에르타페넴 약 160g을 10개의 동일한 부분으로 나누고, 완전히 용해시키기 위해 약 60분 동안 2N NaOH 용액과 함께 중탄산나트륨 용액에 점진적으로 첨가하였다. pH가 국한되는 것을 감소시키기 위해, 2N의 수산화나트륨 용액을 첨가함으로써 약 7.8의 고정점에서 유지하였다. 이어서, 벌크 약물을 첨가한 다음, 배치 중량을 약 1 내지 5 ℃의 온도에서 유지한 WFI를 사용하여 최종 중량의 95%로 조절하여, 벌크 약물-중탄산나트륨 용액을 제조하였다. 벌크 약물-중탄산나트륨 용액을 추가의 20분 동안 교반시키면서, 2N 수산화나트륨 적정을 수행하면 수산화나트륨 대 벌크 약물의 몰비는 약 0.93이 된다. 배치의 최종 중량은 약 5분 동안 추가로 교반하면서 약 1 내지 약 5 ℃에서 냉각된 WFI를 사용하여 총 100%로 조절하였다. 총 약물 첨가 및 배합 시간은 약 102분이었고, 최종 배치 중량은 약 888.0g이었다.
약 1 내지 약 5 ℃의 온도 범위에서 용액을 유지하면서 0.22㎛ 여과기를 이용하여 여과시켰다.
20mL들이 바이알에 넣고, 바이알은 약 -70℃로 동결시켰다. 동결건조기를 다음 주기에 따라 작동시켰다:
약 -40℃의 선반 온도에서 약 2시간 동안 침지시키는 단계(a);
약 0.5℃/분의 속도로 약 -20℃의 선반 온도로 가열하는 단계(b);
약 -20℃ 및 약 80mTorr의 압력에서 약 48시간 동안 선반 온도를 유지시키는 단계(c);
약 0.1℃/분의 속도로 약 10℃의 선반 온도로 가열하는 단계(d);
약 0.5℃/분의 속도로 약 40℃의 선반 온도로 가열하는 단계(e);
약 40℃ 및 약 80mTorr에서 약 3시간 동안 유지시키는 단계(f);
약 0.5℃/분의 속도로 약 60℃의 선반 온도로 가열하는 단계(g);
약 60℃ 및 약 80mTorr에서 약 3시간 동안 유지시키는 단계(h);
선반을 주위 온도(약 20 내지 30℃)로 냉각시키는 단계(i) 및
약 0.9bar/700Torr의 부분 진공하에 마개를 막는 단계(j).
최종적으로, 바이알을 최종 제형으로서 동결건조기로부터 제거하여 안정화된 에르타페넴을 수득하였다. (HPLC 면적 %: 95.6%)
비교예 2: 특허문헌 3(US 8293924)의 결정화법( 역적가 )-H 2 O/IPA=7/150( 정제수 대비 유기용매 21배)
NaHCO3 2.5g을 정제수 70ml에 용해하였다. 에르타페넴 일나트륨염 15g을 천천히 0~5℃ 하에서 상기 용액에 적가하고 NaOH 수용액을 이용하여 pH 7.5를 맞췄다. 카본 및 알루미나 하에서 교반한 후, 여과하였다. 여액은 0.2마이크로미터로 멸균 여과하였다. (에르타페넴 삼나트륨염 용액 제조)
[유기 용매 사전 준비]
IPA 1500ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 100배)를 0.2마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5℃로 냉각하여 사전 준비하였다.
[결정화]
사전 준비된 유기 용매에 상기 에르타페넴 삼나트륨염 용액을 0~5℃에서 적가하였다. 결정은 IPA로 세척하며 여과한 후, 건조하였다(수율 80%, 함량 81%, HPLC 면적% 93.2%).
비교예 3: 특허문헌 4(US 8691803)의 결정화법( 역적가 )-H 2 O/IPA=3/75( 정제수 대비 유기용매 25배)
0~5℃ 하에서 정제수 30ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 3배)에 NaHCO3 1.77g과 에르타페넴 일나트륨염 1당량인 10g을 천천히 가하고 NaOH 수용액을 이용하여 pH 7.0~8.0으로 조절하였다. 0.22마이크로미터로 멸균 여과하며 51.5ml의 멸균 용액을 얻었다. (에르타페넴 삼나트륨염 용액 제조)
[유기 용매 사전 준비]
IPA 750ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 75배)를 0.2마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5℃로 냉각하여 사전 준비하였다.
[결정화]
사전 준비된 유기 용매에 상기 에르타페넴 삼나트륨염 용액을 0~5℃에서 적가하였다. 0~5℃에서 1시간 교반한 후, 결정을 여과한 후, 건조하였다(수율 76%, 함량 76.4%, HPLC 면적% 92.4%).
비교예 4: 특허문헌 4(US 8691803)의 결정화법( 역적가 )-H 2 O/ MeOH /IPA=3/20/80( 정제 수 대비 유기용매 약 33배)
0~5℃ 하에서 정제수 30ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 3배)에 NaHCO3 1.77g과 에르타페넴 일나트륨염 1당량인 10g을 천천히 가하고 NaOH 수용액을 이용하여 pH 7.0~8.0으로 조절하였다. 0.22마이크로미터로 멸균 여과하며 51.5ml의 멸균 용액을 얻었다. (에르타페넴 삼나트륨염 용액 제조)
[유기 용매 사전 준비]
MeOH 200ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 20배)와 IPA 800ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 80배)를 0.22마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5℃로 냉각하여 사전 준비하였다.
[결정화]
사전 준비된 유기 용매에 상기 에르타페넴 삼나트륨염 용액을 0~5℃에서 적가하였다. 0~5℃에서 1시간 교반한 후, 결정을 여과한 후, 건조하였다(수율 90%, 함량 78%, HPLC 면적% 92.08%).
비교예 5: 특허문헌 4(US 8691803)의 결정화법( 역적가 )-H 2 O/MeOH/IPA/MA=3/25/50/50(정제수 대비 유기용매 약 42배)
0~5℃ 하에서 정제수 30ml(에르타페넴 일나트륨 무게 대비 3배)에 NaHCO3 1.77g과 에르타페넴 일나트륨염 1당량인 10g을 천천히 가하고 NaOH 수용액을 이용하여 pH 7.0~8.0으로 조절하였다. 0.22마이크로미터로 멸균 여과하며 51.5ml의 멸균 용액을 얻었다. (에르타페넴 삼나트륨염 용액 제조)
[유기 용매 사전 준비]
MeOH 250ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 25배)와 IPA 500ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 50배), MA(Methyl Acetate) 500ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 50배)를 0.22마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5℃로 냉각하여 사전 준비하였다.
[결정화]
사전 준비된 유기 용매에 상기 에르타페넴 삼나트륨염 용액을 0~5℃에서 적가하였다. 0~5℃에서 1시간 교반한 후, 결정을 여과한 후, 건조하였다(수율 84%, 함량 86%, HPLC 면적% 93.78%).
비교예 6: 특허문헌 4(US 8691803)의 결정화법( 역적가 )-H 2 O/ EtOH /MA=3/30/60( 정제수 대비 유기용매 30배)
0~5℃ 하에서 정제수 30ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 3배)에 NaHCO3 1.77g과 에르타페넴 일나트륨염 1당량인 10g을 천천히 가하고 NaOH 수용액을 이용하여 pH 7.0~8.0으로 조절하였다. 0.22마이크로미터로 멸균 여과하며 51.5ml의 멸균 용액을 얻었다. (에르타페넴 삼나트륨염 용액 제조)
[유기 용매 사전 준비]
EtOH 300ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 30배)와 MA 600ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 60배)를 0.22마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5℃로 냉각하여 사전 준비하였다.
[결정화]
사전 준비된 유기 용매에 상기 에르타페넴 삼나트륨염 용액을 0~5℃에서 적가하였다. 0~5℃에서 1시간 교반한 후, 결정을 여과한 후, 건조하였다(수율 70%, 함량 87%, HPLC 면적% 94.21%).
실시예 1: 결정화법( 정적가 )-H 2 O/ MeOH /IPA=3/30/40( 정제수 대비 유기용매 약 23배)
0~5℃ 하에서 정제수 30ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 3배)에 NaHCO3 1.77g을 용해하였다. 에르타페넴 일나트륨염 1당량인 10g을 10분할하여 30분 동안 천천히 가하면서 2N-NaOH 수용액을 이용하여 pH 7.0~8.0으로 조절하였다. 0.22마이크로미터로 멸균 여과하여 60ml의 멸균 용액을 얻었다. (안정화된 에르타페넴 삼나트륨염 용액 제조)
MeOH 300ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 30배)을 상기 에르타페넴 삼나트륨염 용액에 0.22마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5℃에서 1차 적가하였다. 그리고 IPA 400ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 40배)을 0.22마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5℃에서 2차 적가하였다. -20℃로 냉각하고, 4시간 교반한 다음, 결정을 여과한 후, 건조하였다 (수율 85%, 함량 101.5%, HPLC 면적% 98.83%).
실시예 2: 결정화법( 정적가 )-H 2 O/ MeOH /IPA=4/30/54( 정제수 대비 유기용매 21배)
0~5℃ 하에서 정제수 40ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 4배)에 NaHCO3 1.77g을 용해하였다. 에르타페넴 일나트륨염 1당량인 10g을 10분할하여 30분 동안 천천히 가하면서 2N-NaOH 수용액을 이용하여 pH 7.0~8.0으로 조절하였다. 0.22마이크로미터로 멸균 여과하여 60ml의 멸균 용액을 얻었다. (안정화된 에르타페넴 삼나트륨염 용액 제조)
MeOH 300ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 30배)을 상기 에르타페넴 삼나트륨염 용액에 0.22마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5℃에서 1차 적가하였다. 그리고 IPA 540ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 54배)을 0.22마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5℃에서 2차 적가하였다. -20℃로 냉각하고, 4시간 교반한 다음, 결정을 여과한 후, 건조하였다 (수율 82%, 함량 100.5%, HPLC 면적% 98.30%).
실시예 3: 결정화법( 정적가 )-H 2 O/ MeOH /IPA=3/25/40( 정제수 대비 유기용매 약 22배)
0~5℃ 하에서 정제수 30ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 3배)에 NaHCO3 1.77g을 용해하였다. 에르타페넴 일나트륨염 1당량인 10g을 10분할하여 30분 동안 천천히 가하면서 2N-NaOH 수용액을 이용하여 pH 7.0~8.0으로 조절하였다. 0.22마이크로미터로 멸균 여과하여 50ml의 멸균 용액을 얻었다. (안정화된 에르타페넴 삼나트륨염 용액 제조)
MeOH 250ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 25배)을 상기 에르타페넴 삼나트륨염 용액에 0.22마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5℃에서 1차 적가하였다. 그리고 IPA 400ml(에르타페넴 일나트륨 무게 대비 40배)을 0.22마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5℃에서 2차 적가하였다. -20℃로 냉각하고, 4시간 교반한 다음, 결정을 여과한 후, 건조하였다(수율 87%, 함량 100.8%, HPLC 면적% 98.40%).
실시예 4: 결정화법( 정적가 )-H 2 O/ MeOH /IPA=4/25/48( 정제수 대비 유기용매 약 18배)
0~5℃ 하에서 정제수 40ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 4배)에 NaHCO3 1.77g을 용해하였다. 에르타페넴 일나트륨염 1당량인 10g을 10분할하여 30분 동안 천천히 가하면서 2N-NaOH 수용액을 이용하여 pH 7.0~8.0으로 조절하였다. 0.22마이크로미터로 멸균 여과하여 60ml의 멸균 용액을 얻었다. (안정화된 에르타페넴 삼나트륨염 용액 제조)
MeOH 250ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 25배)을 상기 에르타페넴 삼나트륨염 용액에 0.22마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5℃에서 1차 적가하였다. 그리고 IPA 480ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 48배)을 0.22마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5℃에서 2차 적가하였다. -20℃로 냉각하고, 4시간 교반한 다음, 결정을 여과한 후, 건조하였다 (수율 80%, 함량 101.5%, HPLC 면적% 98.80%).
실시예 5: 결정화법( 정적가 )-H 2 O/ MeOH /IPA=4/30/42( 정제수 대비 유기용매 18배)
0~5℃ 하에서 정제수 40ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 4배)에 NaHCO3 1.77g을 용해하였다. 에르타페넴 일나트륨염 1당량인 10g을 10분할하여 30분 동안 천천히 가하면서 2N-NaOH 수용액을 이용하여 pH 7.0~8.0으로 조절하였다. 0.22마이크로미터로 멸균 여과하여 60ml의 멸균 용액을 얻었다. (안정화된 에르타페넴 삼나트륨염 용액 제조)
MeOH 300ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 30배)을 상기 에르타페넴 삼나트륨염 용액에 0.22마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5℃에서 1차 적가하였다. 그리고 IPA 420ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 42배) 을 0.22마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5℃에서 2차 적가하였다. -20℃로 냉각하고, 4시간 교반한 다음, 결정을 여과한 후, 건조하였다(수율 82%, 함량 100.1%, HPLC 면적% 98.90%).
실시예 6: 결정화법( 정적가 )-H 2 O/ MeOH /1- PrOH =4/30/40( 정제수 대비 유기용매 17.5배).
0~5℃ 하에서 정제수 40ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 4배)에 NaHCO3 1.77g을 용해하였다. 에르타페넴 일나트륨염 1당량인 10g을 10분할하여 30분 동안 천천히 가하면서 2N-NaOH 수용액을 이용하여 pH 7.0~8.0으로 조절하였다. 0.22마이크로미터로 멸균 여과하여 50ml의 멸균 용액을 얻었다. (안정화된 에르타페넴 삼나트륨염 용액 제조)
MeOH 300ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 30배)을 상기 에르타페넴 삼나트륨염 용액에 0.22마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5℃에서 1차 적가하였다. 그리고 1-PrOH 400ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 40배)을 0.22마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5℃에서 2차 적가하였다. -20℃로 냉각하고, 4시간 교반한 다음, 결정을 여과한 후, 건조하였다(수율 88%, 함량 101.4%, HPLC 면적% 98.90%)
실시예 7: 결정화법( 정적가 )-H 2 O/ MeOH /IPA=4/30/40( 정제수 대비 유기용매 17.5배)
0~5℃ 하에서 정제수 40ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 4배)에 NaHCO3 1.77g을 용해하였다. 에르타페넴 일나트륨염 1당량인 10g을 10분할하여 30분 동안 천천히 가하면서 2N-NaOH 수용액을 이용하여 pH 7.0~8.0으로 조절하였다. 0.22마이크로미터로 멸균 여과하여 50ml의 멸균 용액을 얻었다. (안정화된 에르타페넴 삼나트륨염 용액 제조)
MeOH 300ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 30배)을 상기 에르타페넴 삼나트륨염 용액에 0.22마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5℃에서 1차 적가하였다. 그리고 IPA 400ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 40배)을 0.22마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5℃에서 2차 적가하였다. 0~5℃에서 4시간 교반한 다음, 결정을 여과한 후, 건조하였다(수율 80%, 함량 100.2%, HPLC 면적% 98.50%).
Figure pat00003
Figure pat00004
비교예 7: 결정화법( 정적가 )-1차 유기 용매인 MeOH을 정제수 대비 20/3배 이하( 에 르타페넴 일나트륨염 무게 대비 20배 이하)로 사용한 경우
0~5℃ 하에서 정제수 30ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 3배)에 NaHCO3 1.77g을 용해하였다. 에르타페넴 일나트륨염 1당량인 10g을 10분할하여 30분 동안 천천히 가하면서 2N-NaOH 수용액을 이용하여 pH 7.0~8.0으로 조절하였다. 0.22마이크로미터로 멸균 여과하여 50ml의 멸균 용액을 얻었다. (안정화된 에르타페넴 삼나트륨염 용액 제조)
MeOH 50ml, 100ml, 200 ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 5배, 10배, 20배)을 상기 에르타페넴 삼나트륨염 용액에 0.22마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5에서 1차 적가하였다. 그리고 EtOH, 1-PrOH, IPA, 아세톤을 소량씩 0.22마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5℃에서 2차 적가하였다. 0~5℃에서 교반하여 결정화하였다 (결정 미생성. MeOH은 200 ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 20배)를 초과 사용해야만 결정 수득 가능).
Figure pat00005
Figure pat00006
비교예 8: 결정화법( 정적가 )-1차 유기 용매를 MeOH 이외의 용매를 사용할 경우
0~5 ℃ 하에서 정제수 30ml(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 3배)에 NaHCO3 1.77g을 용해하였다. 에르타페넴 일나트륨염 1당량인 10g을 10분할하여 30분 동안 천천히 가하면서 2N-NaOH 수용액을 이용하여 pH 7.0~8.0으로 조절하였다. 0.22마이크로미터로 멸균 여과하여 50ml의 멸균 용액을 얻었다. (안정화된 에르타페넴 삼나트륨염 용액 제조)
MeOH 이외의 용매를 상기 에르타페넴 삼나트륨염 용액에 0.22마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5℃에서 1차 적가하였다. 그리고 그 이외 용매를 0.22마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5℃에서 2차 적가하였다. 0~5℃에서 교반하여 결정화하였다(결정 미생성. MeOH을 1차로 적가한 후, 그 이외 용매를 2차 적가해야 결정이 생성됨).
Figure pat00007
비교예 9: 결정화법( 정적가 )- 유기용매 1종을 이용한 경우
0~5℃ 하에서 정제수(에르타페넴 일나트륨염 무게 대비 3배, 4배, 5배, 7배, 10배)에 NaHCO3 1.77g을 용해하였다. 에르타페넴 일나트륨염 1당량인 10g을 10분할하여 30분 동안 천천히 가하면서 2N-NaOH 수용액을 이용하여 pH 7.0~8.0으로 조절하였다. 0.22마이크로미터로 여과하여 멸균 용액을 얻었다. (안정화된 에르타페넴 삼나트륨염 용액 제조)
MeOH 이외의 용매를 상기 에르타페넴 삼나트륨염 용액에 0.22마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5℃에서 1차 적가하였다. 그리고 그 이외 용매를 0.22마이크로미터로 멸균 여과 후, 0~5℃에서 2차 적가하였다. 0~5℃에서 교반하여 결정화하였다 (유기 용매 1종으로는 결정 미생성).
Figure pat00008
실험예 : 안정성 시험 및 평가
대조약(동결건조법), 비교예 3~6(결정화법. 역적가) 및 실시예 1(자사 결정화법. 정적가)로 제조한 각각의 에르타페넴 주사제 1g을 vial에 충진한 후, 20~23℃ 에서 보관하였다. 이때, 1주, 2주, 3주, 4주의 HPLC 면적%를 측정하였고, 그 결과는 하기 표 5 및 도 1과 같다.
Figure pat00009
실시예 1(정적가)은 동결건조법 및 결정화법(역적가)에 비해 초기 품질이 우수한 것으로 관찰되었다. 그리고 안정성은 대조약 대비 동등 이상이고 비교예 3~6(역적가)에 비해서 안정성이 우수한 것으로 확인되었다.
결정화법(역적가)으로 제조된 주사제는 초기 품질이 92.08%~93.78%로 가장 낮고 안정성은 △2.18%~5.63%로 가장 크게 감소했음에 반해, 본 발명에 따른 결정화법(정적가)으로 제조된 주사제는 초기 품질이 96.14%로 가장 높고 안정성은 △0.42% 감소만을 나타내었다. 또한, 동결건조법으로 제조된 주사제(대조약)은 초기 품질이 94.74%로 자사 결정화법으로 제조한 에르타페넴에 비해 낮고 안정성은 △0.84% 감소되어 자사 결정화법(정적가)과 유사함을 알 수 있었다. 즉, 초기 품질은 본 발명에 따른 결정화법(정적가)으로 제조된 주사제가 가장 우세하고, 안정성은 동결건조법과 본 발명에 따른 결정화법(정적가)으로 제조된 주사제와 동결건조법이 유사한 안정성을 보였으며, 결정화법(역적가)으로 제조된 주사제의 안정성이 가장 떨어지는 것을 알 수 있었다.

Claims (13)

  1. 안정화제 및 물의 혼합액에 에르타페넴 일나트륨염을 가하여 안정화된 에르타페넴 삼나트륨염 용액을 제조하는 제 1 단계; 및
    상기 안정화된 에르타페넴 삼나트륨염 용액에 정적가하여 에르타페넴 삼나트륨염을 결정화하는 제 2 단계
    를 포함하는 에르타페넴 주사제의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    제 1 단계는 0 내지 25 ℃에서 이루어지는 에르타페넴 주사제의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    안정화제는 소듐카보네이트 또는 소듐바이카보네이트인 에르타페넴 주사제의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    안정화제는 에르타페넴 일나트륨염 1 중량부에 대하여 0.01 내지 0.5 중량부인 에르타페넴 주사제의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    물은 에르타페넴 일나트륨염 1 중량부에 대하여 2 내지 7 중량부인 에르타페넴 주사제의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    제 1 단계는 pH 7.0 내지 pH 8.0로 조절하는 에르타페넴 주사제의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    제 2 단계는 상기 안정화된 에르타페넴 삼나트륨염 용액에 1차 유기용매 및 2차 유기용매를 순차적으로 가하여 에르타페넴 삼나트륨염을 결정화하는 에르타페넴 주사제의 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    1차 유기용매는 메탄올인 에르타페넴 주사제의 제조방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    2차 유기용매는 에탄올, 이소프로필아민(IPA), 1-프로판올, n-부탄올, 아세토니트릴, 아세톤 및 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 에르타페넴 주사제의 제조방법.
  10. 제 7 항에 있어서,
    1차 유기 용매는 에르타페넴 삼나트륨염 용액 제조 시 사용된 물 1 부피부에 대하여 20/3 부피부 초과 내지 12 부피부 이하를 사용하는 에르타페넴 주사제의 제조방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    2차 유기 용매는 에르타페넴 삼나트륨염 용액 제조 시 사용된 물 1 부피부에 대하여 10 부피부 내지 20 부피부를 사용하는 에르타페넴 주사제의 제조방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    제 2 단계는 -50 ℃ 내지 25 ℃에서 이루어지는 에르타페넴 주사제의 제조방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    제 2 단계는 -30 ℃ 내지 10 ℃에서 이루어지는 에르타페넴 주사제의 제조방법.
KR1020150108799A 2015-07-31 2015-07-31 개선된 에르타페넴 주사제의 제조방법 KR20170014842A (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150108799A KR20170014842A (ko) 2015-07-31 2015-07-31 개선된 에르타페넴 주사제의 제조방법
PCT/KR2016/008307 WO2017023020A1 (en) 2015-07-31 2016-07-28 Method of manufacturing improved ertapenem injection

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150108799A KR20170014842A (ko) 2015-07-31 2015-07-31 개선된 에르타페넴 주사제의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170014842A true KR20170014842A (ko) 2017-02-08

Family

ID=57943263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020150108799A KR20170014842A (ko) 2015-07-31 2015-07-31 개선된 에르타페넴 주사제의 제조방법

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20170014842A (ko)
WO (1) WO2017023020A1 (ko)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001032172A1 (en) 1999-10-29 2001-05-10 Merck & Co., Inc. Process for formulation of carbapenem antibiotic compositions
US20110172201A1 (en) 2008-06-11 2011-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparing a carbapenem antibiotic composition
US8293924B2 (en) 2007-10-08 2012-10-23 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of carbapenem antibiotic
US8691803B2 (en) 2011-01-24 2014-04-08 Savior Lifetec Corporation Process for the preparation of antibiotic compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE40794E1 (en) * 2001-09-26 2009-06-23 Merck & Co., Inc. Crystalline forms of carbapenem antibiotics and methods of preparation
CN102558182B (zh) * 2010-12-31 2015-02-11 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种厄他培南钠晶型及其制备方法
US20120190842A1 (en) * 2011-01-24 2012-07-26 Savior Lifetec Corporation Process for the preparation of antibiotic compounds
CN103127097B (zh) * 2011-11-30 2015-09-02 上海医药工业研究院 厄他培南的药物组合物
CN103860485A (zh) * 2012-12-18 2014-06-18 深圳市海滨制药有限公司 一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001032172A1 (en) 1999-10-29 2001-05-10 Merck & Co., Inc. Process for formulation of carbapenem antibiotic compositions
US8293924B2 (en) 2007-10-08 2012-10-23 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of carbapenem antibiotic
US20110172201A1 (en) 2008-06-11 2011-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparing a carbapenem antibiotic composition
US8691803B2 (en) 2011-01-24 2014-04-08 Savior Lifetec Corporation Process for the preparation of antibiotic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017023020A1 (en) 2017-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2505190A1 (en) Polymorphic forms of ertapenem monosodium salt and process for it's preparation
AU700545B2 (en) Crystal of pyrrolidylthiocarbapenem derivative, lyophilized preparation containing said crystal, and process for producing the same
US20050080255A1 (en) Crystalline cefdinir potassium dihydrate
CA2426680C (en) Process for formulation of antibiotic compounds
ES2639639T3 (es) Proceso para la producción de pemetrexed disódico
KR20170014842A (ko) 개선된 에르타페넴 주사제의 제조방법
JP6487028B2 (ja) エルタペネム含有凍結乾燥製剤の製造方法
EP3021849B1 (en) Novel crystalline forms of pemetrexed tromethamine salts
WO2006106529A1 (en) A co-spray dried composition of cefepime with base and process for preparation thereof
US8691803B2 (en) Process for the preparation of antibiotic compounds
WO2006109324A2 (en) Processes for preparation of amorphous cefepime acid addition salts
US20170044184A1 (en) New crystal form of cefathiamidine compound and preparation method therefor
RU2067093C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФИЗИЧЕСКИ СТАБИЛЬНОЙ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ γ -МОДИФИКАЦИИ ПАРА-АМИНОБЕНЗОЛСУЛЬФАНИЛАМИДА
WO2012066492A1 (en) Processes for the preparation of carbapenem antibiotic composition
KR100934785B1 (ko) (1Ｒ,5Ｒ,6Ｓ)-ｐ-니트로벤질-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(Ｒ)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트의신규한 결정형 및 그의 제조방법
US20100210675A1 (en) Solvent-free crystalline form of naltrexone
US20100286389A1 (en) Stable crystal of beta-lactam compound
US6486150B2 (en) Process for formulation of antibiotic compounds
US20120190842A1 (en) Process for the preparation of antibiotic compounds
KR100512870B1 (ko) 7α-메톡시세팔로스포린 유도체 나트륨염 7수화물의제조방법
EP0381915B1 (en) Process for preparing alkali metal salts of 3,7-substituted 7-aminocephalosporanic acid derivatives.
KR20160081964A (ko) 결정성 베타-락타마아제 억제제
MX2012014758A (es) Proceso mejorado para preparar amoxicilina sodica.
KR910001310B1 (ko) 3-치환기-7-치환된 아미노기 세팔로스포란산 유도체의 알칼리 금속염과 그의 제조법