KR100934785B1 - (1Ｒ,5Ｒ,6Ｓ)-ｐ-니트로벤질-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(Ｒ)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트의신규한 결정형 및 그의 제조방법 - Google Patents
(1Ｒ,5Ｒ,6Ｓ)-ｐ-니트로벤질-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(Ｒ)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트의신규한 결정형 및 그의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100934785B1 KR100934785B1 KR1020070124602A KR20070124602A KR100934785B1 KR 100934785 B1 KR100934785 B1 KR 100934785B1 KR 1020070124602 A KR1020070124602 A KR 1020070124602A KR 20070124602 A KR20070124602 A KR 20070124602A KR 100934785 B1 KR100934785 B1 KR 100934785B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- map
- solution
- cooling
- methyl
- crystalline form
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- -1 diphenylphosphoryloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 25
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 6
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Natural products CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- GWESVXSMPKAFAS-UHFFFAOYSA-N Isopropylcyclohexane Natural products CC(C)C1CCCCC1 GWESVXSMPKAFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 21
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 13
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 abstract description 8
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 abstract description 2
- SOVAZWBKYILMFE-AKGZTFGVSA-N (5s)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@@H]12 SOVAZWBKYILMFE-AKGZTFGVSA-N 0.000 abstract 1
- 238000009448 modified atmosphere packaging Methods 0.000 description 57
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 6
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002528 anti-freeze Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 2
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONVDWPOQKDMJBN-UHFFFAOYSA-N [bromo(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Br)OC1=CC=CC=C1 ONVDWPOQKDMJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 description 1
- 229960004912 cilastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 카바페넴 유도체의 중간체로서 유용한 하기 화학식 1의 (1R,5R,6S)-p-니트로벤질-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트(MAP)의 신규한 결정형 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 방법에 따르면, 특정 용매를 사용하는 냉각 결정화, 또는 특정 양용매(good solvent)와 비용매(anti-solvent)를 사용하는 드라우닝-아웃(drowning-out) 결정화를 수행함으로써 MAP의 신규한 결정형 II, 결정형 III 또는 무정형-함유 결정형을 수득할 수 있다.
MAP, 카바페넴, 다형체, 무색 침상형, 양용매(good solvent), 비용매(anti-solvent), 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 무정형, 냉각 결정화, 드라우닝-아웃(drowning-out) 결정화
Description
본 발명은 카바페넴 유도체의 중간체로서 유용한 (1R,5R,6S)-p-니트로벤질-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트(MAP)의 신규한 결정형 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 구조를 갖는 MAP는 2-(치환 머캅토)-1β-메틸-카바페넴계 항생제의 합성 중간체로 사용되는 화합물이다:
화학식 1
상기 식의 -COOPNB에서, PNB는 파라니트로벤질을 나타낸다.
일본특허 제3080417호에는 상기 화학식 1의 MAP의 합성방법, MAP의 결정형 I의 제조방법 및 MAP 유도체를 사용하여 카바페넴계 화합물을 합성하는 방법 등이 개시되어 있다.
상기 특허에 개시된 내용에 의하면, p-니트로벤질-(1R,5R,6S)-[(R)-1-히드록시에틸]-2-옥소-카바페넴-3-카복실레이트를 -20 내지 40℃에서 메틸렌 염화물, 아세토니트릴 또는 디메틸 포름아마이드 등의 불활성 용매 중에서 디이소프로필아민 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 디페닐클로로포스페이트 및 디페닐브로모포스페이트와 같은 디페닐할로포스페이트와 약 30분 내지 24시간 동안 반응시켜 MAP를 무정형의 형태로 제조한다. 반응이 종료되면 반응액을 농축한 후 정제하여 목적하는 MAP를 분말로서 수득한다. 또한, 이렇게 수득한 MAP의 무정형 분말을 에틸아세테이트에 가온 용해한 후 실온 냉각하거나, 또는 MAP의 무정형 분말을 디클로로메탄에 용해하고 적량 농축한 후 여기에 노르말 헥산을 가함으로써 융점 136 내지 137℃를 갖는 무색 침상 형태의 MAP 결정형 I을 수득할 수 있다. 이와 같이 수득된 MAP 결정형 I의 X-선 분말회절 스펙트럼을 도 1에 나타내었다.
현재 수많은 카바페넴계 화합물의 합성 연구가 행해지고 있으며, 그 중에서 이미페넴이 임상에서 사용되고 있다. 이미페넴은 우수한 항균 활성을 가지지만, 신장 디하이드로펩티다아제(dehydropeptidase-1, DHP-1)에 대한 저항성이 낮아 생체 내에서 불활성화되기 쉽기 때문에, DHP-1 저해제의 일종인 실라스타틴(cilastatin)과 병용하여 배합 처방으로 사용되고 있다. 그러나, 이 경우에도 배합 처방에서 병용하는 DHP-1 저해제가 생체 안의 다른 조직에 대해 부작용을 나타낼 가능성이 높다는 문제점이 여전히 있었다.
따라서, 최근에는 베타메틸기를 갖는 카바페넴계 화합물에 대한 연구가 더욱 활발해지고 있으며, 이러한 이유로 베타메틸 카바페넴 유도체의 핵심 중간체인 MAP의 결정형 개발이 더욱 간절히 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 안정성, 물성 및 스펙트럼 특성이 서로 다른 상이한 다형체 결정 형태의 MAP를 특정 제법에 의해 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
[문헌 1] 일본특허 제3080417호 (일본 와이스레더리 주식회사), 2000. 6. 23
따라서, 본 발명의 목적은 카바페넴 유도체의 중간체로서 유용한 MAP의 신규한 결정형 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하고자 본 발명은 X-선 분말회절분석에서, 5.680, 6.980, 10.240, 10.620, 11.160, 15.020, 15.500, 16.720, 20.200, 20.720, 21.260, 22.200, 22.660, 25.060, 25.640, 26.020, 26.380, 28.000, 29.980, 31.060, 35.400, 36.800, 39.420, 45.260, 45.800 및 49.040의 2θ 회절각을 갖는 하기 화학식 1의 MAP의 결정형 II; 5.660, 6.920, 10.660, 13.800, 15.500, 16.660, 20.700, 21.240, 25.060, 26.020, 27.560, 29.920, 31.080, 32.000, 36.820, 37.680 및 41.120의 2θ 회절각을 갖는 MAP의 결정형 III; 및 3 내지 30의 범위 내에서 5.600, 6.860, 10.580, 13.280, 14.040, 15.480, 15.960, 16.640, 17.680, 17.960, 18.320, 20.840, 21.200, 21.820, 22.720, 24.960, 25.640, 26.300 및 30.000의 2θ 회절각을 갖는 MAP의 무정형-함유 결정형 각각을 제공한다.
화학식 1
상기 식의 -COOPNB에서, PNB는 파라니트로벤질을 나타낸다.
본 발명의 방법에 따르면, 과포화도의 유도를 통하여 베타메틸 카바페넴 항생제의 핵심 중간체인 MAP를 신규한 결정형 II, 결정형 III 또는 무정형-함유 결정형으로 수득할 수 있다.
본 발명의 신규 결정형 II, 결정형 III 및 무정형-함유 결정형은 특정 용매를 사용하여 냉각 결정화를 수행하거나, 또는 특정 양용매(good solvent)와 비용매(anti-solvent)를 사용하여 드라우닝-아웃(drowning-out) 결정화를 수행함으로써 MAP의 결정형 I으로부터 전환되어 얻어질 수 있다.
본 발명의 결정화에 사용되는 MAP의 결정형 I은 공지된 제조방법, 예를 들면 일본특허 제 3080417호에 예시된 통상의 방법을 수행하여 제조된 공지된 물질이므로, 본 발명은 결정형 I의 제조방법에 대해 특별히 제한을 두지 않는다.
본 발명의 제조방법에서, 용질(MAP의 결정형 I):용매의 비율, 냉각속도, 냉각온도, 교반속도 등의 반응조건은 선택되는 용매에 따라 달라진다.
본 발명의 제조방법에 기재된 중량비 미만으로 양용매를 사용할 경우, 용질(MAP의 결정형 I)의 완전한 용해가 일어나지 않아 목적하는 결정형으로 전환되는 양이 줄어듦으로 수율과 순도가 감소하게 되며, 본 발명의 제조방법에 기재된 중량비를 초과하여 양용매를 사용할 경우, 경제적 손실 및 결정생성 시간의 증가를 야기할 수 있어 바람직하지 않다.
또한, 본 발명의 제조방법에 기재된 중량비 미만으로 또는 중량비를 초과하여 비용매를 사용할 경우, 결정화 조건 중 하나인 과포화도에 영향을 미쳐 목적하는 결정형을 수득할 수 없다.
본 발명의 결정형의 제조방법을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
<결정형 II의 제조방법>
한 실시양태에서, 하기 화학식 1의 MAP의 결정형 I을 에틸아세테이트, 아세톤 또는 이소프로필알콜에 용해시킨 후, 이 용액을 0.1 내지 30K/분의 속도로 냉각시킴으로써 결정형 II를 수득한다. 이때, 용질(결정형 I):용매(에틸아세테이트, 아세톤 또는 이소프로필알콜)의 중량비는 1:2 내지 1:12의 범위로 조절할 수 있다:
화학식 1
상기 식의 -COOPNB에서, PNB는 파라니트로벤질을 나타낸다.
수득된 MAP 결정형 II는 X-선 분말회절분석에서 5.680, 6.980, 10.240, 10.620, 11.160, 15.020, 15.500, 16.720, 20.200, 20.720, 21.260, 22.200, 22.660, 25.060, 25.640, 26.020, 26.380, 28.000, 29.980, 31.060, 35.400, 36.800, 39.420, 45.260, 45.800 및 49.040의 2θ 회절각을 가지며, 이에 해당하는 X-선 분말회절 스펙트럼을 도 2에 나타내었다.
용매로서 에틸아세테이트를 사용하는 경우, MAP의 용해온도는 65 내지 75 ℃이고, 용액의 냉각온도는 5 내지 35℃이고, 냉각시 교반속도는 250 내지 350rpm인 것이 바람직하다.
용매로서 아세톤을 사용하는 경우, MAP의 용해온도는 30 내지 45℃이고, 용액의 냉각온도는 0 내지 -30℃이고, 냉각시 교반속도는 400 내지 500rpm인 것이 바람직하다.
용매로서 이소프로필알콜을 사용하는 경우에는 MAP를 MAP의 5 내지 10배 중 량의 이소프로필알콜에 용해시킨 후 이 용액에 용액의 0.3 내지 1배 중량의 물을 추가로 첨가한 다음에 냉각을 수행할 수 있다. 이때, MAP의 용해온도는 70 내지 80℃이고, 용액의 냉각온도는 -10 내지 10℃이고, 냉각시 교반은 하지 않는 것이 바람직하다.
<결정형 III의 제조방법>
또 다른 실시양태에서, 상기 화학식 1의 MAP의 결정형 I을 메틸에틸케톤 또는 메틸아세테이트에 용해시킨 후, 이 용액을 0.1 내지 15K/분의 속도로 냉각시킴으로써 결정형 III를 수득한다. 이때, 용질(결정형 I):용매(메틸에틸케톤 또는 메틸아세테이트)의 중량비는 1:3 내지 1:7의 범위로 조절할 수 있다.
수득된 MAP 결정형 III는 X-선 분말회절분석에서 5.660, 6.920, 10.660, 13.800, 15.500, 16.660, 20.700, 21.240, 25.060, 26.020, 27.560, 29.920, 31.080, 32.000, 36.820, 37.680 및 41.120의 2θ 회절각을 가지며, 이에 해당하는 X-선 분말회절 스펙트럼을 도 3에 나타내었다.
용매로서 메틸에틸케톤을 사용하는 경우, MAP의 용해온도는 40 내지 55℃이고, 용액의 냉각온도는 0 내지 -30℃이고, 냉각시 교반속도는 100 내지 300rpm인 것이 바람직하다.
용매로서 메틸아세테이트를 사용하는 경우, MAP의 용해온도는 40 내지 55℃이고, 용액의 냉각온도는 0 내지 -30℃이고, 냉각시 교반은 하지 않는 것이 바람직하다.
<무정형-함유 결정형의 제조방법>
또 다른 실시양태에서, 상기 화학식 1의 MAP의 결정형 I을 이소프로필알콜에 용해시킨 후, 이 용액과 사이클로헥산을 혼합하여 0.1 내지 15K/분의 속도로 냉각시킴으로써 무정형을 75 내지 85%의 부피로 함유하는 무정형-함유 결정형을 수득한다.
수득된 무정형-함유 결정형은 X-선 분말회절분석에서 3 내지 30의 범위 내에서 5.600, 6.860, 10.580, 13.280, 14.040, 15.480, 15.960, 16.640, 17.680, 17.960, 18.320, 20.840, 21.200, 21.820, 22.720, 24.960, 25.640, 26.300 및 30.000의 2θ 회절각을 가지며, 이에 해당하는 X-선 분말회절 스펙트럼을 도 4에 나타내었다. 도 4에서 알 수 있는 바와 같이, 무정형-함유 결정형은 결정형 I, II 및 III과 비교했을 때 전체적으로 X-선 회절 패턴의 2θ 값이 명확하지 않고 강도 값도 낮았으며, 30 이상의 2θ 범위에서는 뚜렷한 피크가 존재하지 않았다.
이때, 용질(결정형I):양용매(이소프로필알콜):비용매(사이클로헥산)의 중량비는 1:8~15:8~15로 조절할 수 있다. 용해온도는 70 내지 80℃이고, 용액의 냉각온도는 0 내지 40℃이고, 냉각시 교반속도는 100 내지 300rpm인 것이 바람직하다.
이와 같이 생성된 결정은 여과하여 분리해 낸 후 예를 들어 메탄올로 세척한 다음 40 내지 60℃에서 건조하여 수득할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 통하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명 의 범위를 제한하는 것이 아니다.
[실시예]
실시예 1: 에틸아세테이트를 사용한 결정형 II의 냉각 결정화
실시예 1a
결정형 I의 MAP 1.5g과 에틸아세테이트 7.5g을 1:5의 질량비로 혼합한 후, 50ml 크기의 반응기에 첨가하였다. 냉각기를 통해 온도 70℃로 조절되고 20mm 직경의 날개 4개가 부착된 교반기를 갖는 상기 반응기에서 MAP를 완벽하게 용해시켰다. 에틸아세테이트에서 MAP는 내부온도 약 62℃부터 용해되기 시작하였으며, 내부온도가 최고점(70℃)이 될 때까지 교반을 계속하였다. 완전히 용해된 용액을 25℃로 조절된 냉각기를 사용하여 급냉각시켰다. 냉각 속도는 22.5K/분이었고, 급냉각 시 교반 속도는 245 내지 255rpm으로 조절하였다. 결정 생성 후, 아스피레이터를 이용하여 여과하여 결정을 분리하였다. 여과된 생성물을 메탄올로 세척한 후 다시 한번 여과하였다. 이러한 과정을 통하여 수득된 결정들을 50℃에서 4시간 동안 건조시켰다. 최종적으로 수득된 생성물을 X-선 분말회절분광도(XRD)로 측정한 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이 특징적인 회절각을 갖는 결정형 II라는 것이 확인되었다. X-선 분말회절 스펙트럼에 나타난 특징적인 회절각 피크 중 I/Io≥5%인 경우를 표 1에 나타내었다.
실시예 1b
결정형 I의 MAP 1.5g과 에틸아세테이트 9.0g을 1:6의 질량비로 혼합한 후, 50ml 크기의 반응기에 첨가하였다. 냉각기를 통해 70℃로 조절되고 20mm 직경의 날개 4개가 부착된 교반기를 갖는 상기 반응기에서 MAP를 완벽하게 용해시켰다. 내부온도가 최고점(70℃)이 될 때까지 교반을 계속하였다. 완전히 용해된 용액을 25℃로 조절된 냉각기를 사용하여 급냉각시켰다. 냉각 속도는 22.5K/분이었고, 급냉각 시 교반 속도는 245 내지 255rpm으로 조절하였다. 결정 생성 후, 아스피레이터를 이용하여 여과하여 결정을 분리하였다. 여과된 생성물을 메탄올로 세척한 후 다시 한번 여과하였다. 이러한 과정을 통하여 수득된 결정들을 50℃에서 4시간 동안 건조시켰다. 최종적으로 수득된 생성물을 X-선 분말회절분광도로 측정한 결과, 도 2 및 상기 표 1에 나타낸 특징적인 회절각 피크를 갖는 결정형 II라는 것이 확인되었다.
실시예 1c
결정형 I의 MAP 1.5g과 에틸아세테이트 10.5g을 혼합한 후, 50ml 크기의 반응기에 첨가하였다. 냉각기를 통해 온도 70℃로 조절되고 20mm 직경의 날개 4개가 부착된 교반기를 갖는 상기 반응기에서 MAP를 완벽하게 용해시켰다. 내부온도가 최고점(70℃)이 될 때까지 교반을 계속하였다. 완전히 용해된 용액을 25℃로 조절된 냉각기를 사용하여 급냉각시켰다. 냉각 속도는 22.5K/분이었고, 급냉각 시 교반 속도는 245 내지 255rpm으로 조절하였다. 결정 생성 후, 아스피레이터를 이용하여 여과하여 결정을 분리하였다. 여과된 생성물을 메탄올로 세척한 후 다시 한번 여과하였다. 이러한 과정을 통하여 수득된 결정들을 50℃에서 4시간 동안 건조시켰다. 최종적으로 수득된 생성물을 X-선 분말회절분광도로 측정한 결과, 도 2 및 상기 표 1에 나타낸 바와 같이 특징적인 회절각을 갖는 결정형 II라는 것이 확인되었다.
실시예 2: 아세톤을 사용한 결정형 II의 냉각 결정화
실시예 2a
결정형 I의 MAP 3.0g과 아세톤 15.0g을 혼합한 후, 50ml 크기의 반응기에 첨가하였다. 냉각기를 통해 온도 40℃로 조절되고 20mm 직경의 날개 4개가 부착된 교반기를 갖는 상기 반응기에서 MAP를 완벽하게 용해시켰다. 내부 온도가 최고점(40℃)이 될 때까지 교반을 계속하였다. 완전히 용해된 용액을 -10℃로 조절된 냉각기를 사용하여 급냉각시켰다. 냉각 속도는 10K/분이었고, 급냉각시 교반속도는 450rpm으로 조절하였다. 결정 생성 후, 아스피레이터를 이용하여 여과하여 결정을 분리하였다. 여과된 생성물을 메탄올로 세척한 후 다시 한번 여과하였다. 이러한 과정을 통하여 수득된 결정들을 50℃에서 4시간 동안 건조시켰다. 최종적으로 수득된 생성물을 X-선 분말회절분광도로 측정한 결과, 도 2 및 상기 표 1에 나타낸 바와 같이 특징적인 회절각을 갖는 결정형 II라는 것이 확인되었다.
실시예 2b
결정형 I의 MAP 3.0g과 아세톤 21g을 혼합한 후, 50ml 크기의 반응기에 첨가하였다. 냉각기를 통해 온도 40℃로 조절되고 20mm 직경의 날개 4개가 부착된 교반기를 갖는 상기 반응기에서 MAP를 완벽하게 용해시켰다. 내부 온도가 최고점(40℃)이 될 때까지 교반을 계속하였다. 완전히 용해된 용액을 -15℃로 조절된 냉각기를 사용하여 급냉각시켰다. 냉각 속도는 10K/분이었고, 급냉각 시 교반 속도는 445 내지 455rpm으로 조절하였다. 결정 생성 후, 아스피레이터를 이용하여 여과하여 결정을 분리하였다. 여과된 생성물을 메탄올로 세척한 후 다시 한번 여과하였다. 이러한 과정을 통하여 수득된 결정들을 50℃에서 4시간 동안 건조시켰다. 최종적으로 수득된 생성물을 X-선 분말회절분광도로 측정한 결과, 도 2 및 상기 표 1에 나타낸 바와 같이 특징적인 회절각을 갖는 결정형 II라는 것이 확인되었다.
실시예 3: 이소프로필알코올 및 물을 사용한 결정형 II의 드라우닝-아웃 결정화
결정형 I의 MAP 1.0g과 이소프로필알코올 10.0g을 혼합한 후, 50ml 크기의 반응기에 첨가하였다. 냉각기를 통해 온도 73℃로 조절되고 20mm 직경의 날개 4개가 부착된 교반기를 갖는 상기 반응기에서 MAP를 완벽하게 용해시켰다. 내부온도가 최고점(73℃)이 될 때까지 교반을 계속하였다. 완전히 용해된 용액에 용액의 약 30 중량%인 물 3.3g을 첨가하였다. 첨가 후, 용액을 3℃의 온도로 조절된 냉장고에서 약 26분 동안 보관하였다. 결정 생성 후, 아스피레이터를 이용하여 여과하여 결정을 분리하였다. 여과된 생성물을 메탄올로 세척한 후 다시 한번 여과하였다. 이러한 과정을 통하여 수득된 결정들을 50℃에서 4시간 동안 건조시켰다. 최종적으로 수득된 생성물을 X-선 분말회절분광도로 측정한 결과, 도 2 및 상기 표 1에 나타낸 바와 같이 특징적인 회절각을 갖는 결정형 II라는 것이 확인되었다.
실시예 4: 메틸에틸케톤을 사용한 결정형 III의 냉각 결정화
실시예 4a
결정형 I의 MAP 1.0g과 메틸에틸케톤 5.0g을 혼합하였다. 혼합 후, 48℃로 유지된 증류수에 중탕하여 완벽하게 용해시켰다. 완전히 용해된 용액을 -28℃로 조절된 부동액을 사용하여 급냉각시켰다. 냉각 속도는 10K/분이었고, 냉각 시 교반속도는 260rpm으로 조절하였다. 결정 생성 후, 아스피레이터를 이용하여 여과하여 결정을 분리하였다. 여과된 생성물을 메탄올로 세척한 후 다시 한번 여과하였다. 이러한 과정을 통하여 수득된 결정들을 50℃에서 4시간 동안 건조시켰다. 최종적으로 수득된 생성물을 X-선 분말회절분광도로 측정한 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이 특징적인 회절각을 갖는 결정형 III이라는 것이 확인되었다. X-선 분말회절 스펙트럼에 나타난 특징적인 회절각 피크 중 I/Io≥8%인 경우를 표 2에 나타내었다.
실시예 4b
결정형 I의 MAP 2.0g과 메틸에틸케톤 10.0g을 혼합하였다. 혼합 후, 가열기를 사용하여 약 43℃에서 완벽하게 용해시켰다. 완전히 용해된 상기 용액을 -10℃로 조절된 냉각기를 사용하여 급냉각시켰다. 냉각 속도는 10K/분이었고, 급냉각 시 교반 속도는 250 내지 270rpm으로 조절하였다. 결정 생성 후, 아스피레이터를 이용하여 여과하여 결정을 분리하였다. 이러한 과정을 통하여 수득된 결정들을 50℃에서 4시간 동안 건조시켰다. 최종적으로 수득된 생성물을 X-선 분말회절분광도로 측정한 결과, 도 3 및 상기 표 2에 나타낸 바와 같이 특징적인 회절각을 갖는 결정형 III이라는 것이 확인되었다.
실시예
5:
메틸아세테이트를
사용한 결정형
III
의 냉각 결정화
결정형 I의 MAP 1.0g 과 메틸 아세테이트 5.0g을 혼합하였다. 혼합 후, 55℃로 유지된 증류수에 중탕하여 완벽하게 용해시켰다. 완전히 용해된 용액을 -28℃로 조절된 부동액을 사용하여 급냉각시켰다. 냉각 속도는 10K/분이었다. 결정 생성 후, 아스피레이터를 이용하여 여과하여 결정을 분리하였다. 여과된 생성물을 메탄올로 세척한 후 다시 한번 여과하였다. 이러한 과정을 통하여 수득된 결정들을 50℃에서 4시간 동안 건조시켰다. 최종적으로 수득된 생성물을 X-선 분말회절분광도로 측정한 결과, 도 3 및 상기 표 2에 나타낸 바와 같이 특징적인 회절각을 갖는 결정형 III이라는 것이 확인되었다.
실시예 6: 이소프로필알코올 및 사이클로헥산을 사용한 80% 무정형-함유 결정형의 드라우닝-아웃 결정화
실시예 6a
결정형 I의 MAP 1.0g과 이소프로필알코올 12.0g을 혼합한 후, 50ml 크기의 반응기에 첨가하였다. 냉각기를 통해 온도 73℃로 조절되고 20mm 직경의 날개 4개가 부착된 교반기를 갖는 상기 반응기에서 MAP를 완벽하게 용해시켰다. 완전히 용해된 상기 용액을 25℃로 조절된 사이클로헥산 12.0g에 첨가하였다. 이때, 양용매와 비용매의 비는 1:1로 조절하였으며, 냉각속도는 10K/분이었다. 교반 속도는 245 내지 255rpm으로 조절하였다. 결정 생성 후, 아스피레이터를 이용하여 여과하여 결정을 분리하였다. 여과된 생성물을 메탄올로 세척한 후 다시 한번 여과하였다. 이러한 과정을 통하여 수득된 결정들을 50℃에서 4시간 동안 건조시켰다. X-선 분말회절분광도로 측정한 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이 약 80%의 무정형을 갖는 결정형이 얻어졌음을 알 수 있다.
MAP 1.0g과 이소프로필알코올의 질량비가 1:10, 1:11, 1:13 또는 1:14인 경우, 각 농도에 대해 동일한 방법으로 반응시켜 전체의 약 80%가 무정형인 동일한 결정형을 수득하였다.
실시예 6b
결정형 I의 MAP 1.0g과 이소프로필알코올 12.0g을 혼합한 후, 50ml 크기의 반응기에 첨가하였다. 냉각기를 통해 온도 73℃로 조절되고 20mm 직경의 날개 4개가 부착된 교반기를 갖는 상기 반응기에서 MAP를 완벽하게 용해시켰다. 완전히 용해된 상기 용액을 30℃로 조절된 사이클로헥산 12.0g에 첨가하였다. 이때, 양용매와 비용매의 비는 1:1로 조절하였으며, 냉각속도는 10K/분이었다. 교반 속도는 245 내지 255 rpm으로 조절하였다. 결정 생성 후, 아스피레이터를 이용하여 여과하여 결정을 분리하였다. 여과된 생성물은 메탄올을 사용하여 세척한 후 다시 한번 여과하였다. 이러한 과정을 통하여 수득된 결정들은 50℃에서 4시간 동안 건조시켰다. X-선 분말회절분광도로 측정한 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이 약 80%의 무정형을 갖는 결정형이 얻어졌음을 알 수 있다.
MAP 1.0g과 이소프로필알코올의 질량비가 1:10, 1:11 또는 1:13인 경우, 각 농도에 대해 동일한 방법으로 반응시켜 전체의 약 80%가 무정형인 동일한 결정형을 수득하였다.
도 1은 MAP의 결정형 I에 대한 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 2는 MAP의 결정형 II에 대한 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 3는 MAP의 결정형 III에 대한 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 4는 MAP의 무정형 80%-함유 결정형에 대한 X-선 회절 스펙트럼이다.
Claims (17)
- X-선 분말회절분석에서 5.680, 6.980, 10.240, 10.620, 11.160, 15.020, 15.500, 16.720, 20.200, 20.720, 21.260, 22.200, 22.660, 25.060, 25.640, 26.020, 26.380, 28.000, 29.980, 31.060, 35.400, 36.800, 39.420, 45.260, 45.800 및 49.040의 2θ 회절각을 갖는, (1R,5R,6S)-p-니트로벤질-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트(MAP)의 결정형 II.
- 결정형 I의 (1R,5R,6S)-p-니트로벤질-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트(MAP)를 에틸아세테이트, 아세톤 또는 이소프로필알콜에 용해시킨 후, 이 용액을 0.1 내지 30K/분의 속도로 냉각시키는 것을 포함하는, 제 1 항의 MAP의 결정형 II의 제조방법.
- 제 2 항에 있어서,상기 에틸아세테이트, 아세톤 또는 이소프로필알콜을 MAP의 2 내지 12배 중량의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는, MAP의 결정형 II의 제조방법.
- 제 2 항에 있어서,상기 MAP를 에틸아세테이트에 용해시키고, 이때 MAP의 용해를 65 내지 75℃에서, 용액의 냉각을 5 내지 35℃에서 수행하고, 용액의 냉각시 용액을 250 내지 350rpm 의 속도로 교반하는 것을 특징으로 하는, MAP의 결정형 II의 제조방법.
- 제 2 항에 있어서,상기 MAP를 아세톤에 용해시키고, 이때 MAP의 용해를 30 내지 45℃에서, 용액의 냉각을 0 내지 -30℃에서 수행하고 용액의 냉각시 용액을 400 내지 500rpm의 속도로 교반하는 것을 특징으로 하는, MAP의 결정형 II의 제조방법.
- 제 2 항에 있어서,상기 MAP를 이소프로필알콜에 용해시킨 후 용액의 냉각에 앞서 용액에 용액의 0.3 내지 1배 중량의 물을 추가로 첨가하는 것을 특징으로 하는, MAP의 결정형 II의 제조방법.
- 제 6 항에 있어서,상기 MAP의 용해를 70 내지 80℃에서, 용액의 냉각을 -10 내지 10℃에서 수행하고, 용액의 냉각시 용액을 교반하지 않는 것을 특징으로 하는, MAP의 결정형 II의 제조방법.
- X-선 분말회절분석에서 5.660, 6.920, 10.660, 13.800, 15.500, 16.660, 20.700, 21.240, 25.060, 26.020, 27.560, 29.920, 31.080, 32.000, 36.820, 37.680 및 41.120의 2θ 회절각을 갖는, (1R,5R,6S)-p-니트로벤질-2-(디페닐포스포릴옥시)-6- [(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트(MAP)의 결정형 III.
- 결정형 I의 (1R,5R,6S)-p-니트로벤질-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트(MAP)를 메틸에틸케톤 또는 메틸아테세이트에 용해시킨 후, 이 용액을 0.1 내지 15K/분의 속도로 냉각시키는 것을 포함하는, 제 8 항의 MAP의 결정형 III의 제조방법.
- 제 9 항에 있어서,상기 메틸에틸케톤 또는 메틸아세테이트를 MAP의 3 내지 7배 중량의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는, MAP의 결정형 III의 제조방법.
- 제 9 항에 있어서,상기 MAP를 메틸에틸케톤에 용해시키고, 이때 MAP의 용해를 40 내지 55℃에서, 용액의 냉각을 0 내지 -30℃에서 수행하고, 용액의 냉각시 용액을 100 내지 300rpm으로 교반하는 것을 특징으로 하는, MAP의 결정형 III의 제조방법.
- 제 9 항에 있어서,상기 MAP를 메틸아세테이트에 용해시키고, 이때 MAP의 용해를 40 내지 55℃에서, 용액의 냉각을 0 내지 -30℃에서 수행하고, 용액의 냉각시 용액을 교반하지 않는 것을 특징으로 하는, MAP의 결정형 III의 제조방법.
- X-선 분말회절분석에서 3 내지 30의 범위 내에서 5.600, 6.860, 10.580, 13.280, 14.040, 15.480, 15.960, 16.640, 17.680, 17.960, 18.320, 20.840, 21.200, 21.820, 22.720, 24.960, 25.640, 26.300 및 30.000의 2θ 회절각을 갖는, (1R,5R,6S)-p-니트로벤질-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트(MAP)의 무정형-함유 결정형.
- 제 13 항에 있어서,상기 결정형이 무정형을 75 내지 85%의 부피로 함유하는 것을 특징으로 하는, MAP의 무정형-함유 결정형.
- 결정형 I의 (1R,5R,6S)-p-니트로벤질-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트(MAP)를 이소프로필알콜에 용해시킨 후, 이 용액과 사이클로헥산을 혼합하여 0.1 내지 15K/분의 속도로 냉각시키는 것을 포함하는, 제 13 항의 MAP의 무정형-함유 결정형의 제조방법.
- 제 15 항에 있어서,상기 MAP, 이소프로필알콜 및 사이클로헥산을 1:8~15:8~15의 중량비로 사용하는 것을 특징으로 하는, MAP의 무정형-함유 결정형의 제조방법.
- 제 15 항에 있어서,상기 MAP의 용해를 70 내지 80℃에서, 용액의 냉각을 0 내지 40℃에서 수행하고, 용액의 냉각시 용액을 100 내지 300rpm으로 교반하는 것을 특징으로 하는, MAP의 무정형-함유 결정형의 제조방법.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020070124602A KR100934785B1 (ko) | 2007-12-03 | 2007-12-03 | (1Ｒ,5Ｒ,6Ｓ)-ｐ-니트로벤질-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(Ｒ)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트의신규한 결정형 및 그의 제조방법 |
| JP2008308764A JP4588087B2 (ja) | 2007-12-03 | 2008-12-03 | （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレートの新規な結晶形及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020070124602A KR100934785B1 (ko) | 2007-12-03 | 2007-12-03 | (1Ｒ,5Ｒ,6Ｓ)-ｐ-니트로벤질-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(Ｒ)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트의신규한 결정형 및 그의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20090057843A KR20090057843A (ko) | 2009-06-08 |
| KR100934785B1 true KR100934785B1 (ko) | 2009-12-31 |
Family
ID=40868950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020070124602A KR100934785B1 (ko) | 2007-12-03 | 2007-12-03 | (1Ｒ,5Ｒ,6Ｓ)-ｐ-니트로벤질-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(Ｒ)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트의신규한 결정형 및 그의 제조방법 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4588087B2 (ko) |
| KR (1) | KR100934785B1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103374037B (zh) * | 2012-04-12 | 2016-08-31 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 碳青霉烯类化合物中间体的结晶纯化方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3080417B2 (ja) * | 1991-02-28 | 2000-08-28 | 日本ワイスレダリー株式会社 | 結晶形態の１−メチル−２−ジフエニルホスホリルオキシ−カルバペネム化合物 |
| US6346617B1 (en) * | 1997-08-26 | 2002-02-12 | Merck & Co., Inc. | Crystalline 2-hydroxymethyl carbapenem intermediate compounds and process for synthesis thereof |
| JP3684339B2 (ja) * | 2001-07-10 | 2005-08-17 | ワイス株式会社 | カルバペネム化合物の製造方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3479720B2 (ja) * | 1992-07-08 | 2003-12-15 | 武田薬品工業株式会社 | カルバペネム類の製造法 |
| JP3834798B2 (ja) * | 1995-05-16 | 2006-10-18 | 日本曹達株式会社 | アゼチジノン化合物の製造方法 |
| JP4028098B2 (ja) * | 1998-07-30 | 2007-12-26 | 株式会社カネカ | カルバペネム抗生物質中間体の製造方法 |
| CN101432289B (zh) * | 2006-04-28 | 2013-07-10 | 株式会社钟化 | 碳青霉素烯抗生素中间体的改良结晶析出方法 |
-
2007
- 2007-12-03 KR KR1020070124602A patent/KR100934785B1/ko active IP Right Grant
-
2008
- 2008-12-03 JP JP2008308764A patent/JP4588087B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3080417B2 (ja) * | 1991-02-28 | 2000-08-28 | 日本ワイスレダリー株式会社 | 結晶形態の１−メチル−２−ジフエニルホスホリルオキシ−カルバペネム化合物 |
| US6346617B1 (en) * | 1997-08-26 | 2002-02-12 | Merck & Co., Inc. | Crystalline 2-hydroxymethyl carbapenem intermediate compounds and process for synthesis thereof |
| JP3684339B2 (ja) * | 2001-07-10 | 2005-08-17 | ワイス株式会社 | カルバペネム化合物の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20090057843A (ko) | 2009-06-08 |
| JP4588087B2 (ja) | 2010-11-24 |
| JP2009137959A (ja) | 2009-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2005508321A (ja) | 結晶形態のエルタペネムナトリウム | |
| CA2956714A1 (en) | Coformer salts of (2s,3s)-methyl 7-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate and methods of preparing them | |
| CA2855022A1 (en) | 7-{(3s,4s)-3-[(cyclopropylamino)methyl]-4-fluoropyrrolidine-1-yl}-6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid crystal | |
| KR101785186B1 (ko) | 프라수그렐 염의 결정형 | |
| JP4480396B2 (ja) | カルバペネム化合物の製造方法 | |
| KR100934785B1 (ko) | (1Ｒ,5Ｒ,6Ｓ)-ｐ-니트로벤질-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(Ｒ)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트의신규한 결정형 및 그의 제조방법 | |
| US9000150B2 (en) | Process for the preparation of pure meropenem trihydrate | |
| CN108358979B (zh) | 泰万菌素的纯化方法 | |
| CN105646521B (zh) | 一种莫西克汀的结晶方法 | |
| KR101299162B1 (ko) | 이미페넴 중간체의 제조방법 | |
| KR20090007572A (ko) | 카르바페넴 항생 물질 중간체의 개량된 정석 방법 | |
| KR101017944B1 (ko) | (1Ｒ, 5Ｒ, 6Ｓ)-ｐ-나이트로벤질-2-(다이페닐포스포릴옥시)-6-[(Ｒ)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트(ＭＡＰ)결정형 Ⅱ의 제조방법 | |
| KR102219563B1 (ko) | 페나진 유도체 제조를 위한 중간체 및 그의 제조방법 | |
| US6225469B1 (en) | Process for the preparation of 7-alkoxyalkyl-1,2,4-triazolo[1,5-A] pyrimidine derivatives | |
| CN115677697B (zh) | 粒度可调控且流动性好的b晶型阿维巴坦钠析晶方法 | |
| CN109496215B (zh) | 一种福沙匹坦磷酸酯中间体及其制备方法 | |
| KR101256692B1 (ko) | 결정 형태의 １β-메틸카르바페넴 중간체 | |
| JP2015533142A (ja) | エルタペネム中間体の製造 | |
| EP0985658B1 (en) | Process for producing l-valine benzyl ester p-toluenesulfonate | |
| EP1637538B1 (en) | Crystalline carbapenem intermediate | |
| CN106083859B (zh) | 一种亚胺培南一水合物晶体的制备方法 | |
| Shiraiwa et al. | Optical Resolution by Preferential Crystallization of (RS)-Bromosuccinic Acid. | |
| WO2008111018A2 (en) | Process for the preparation of crystals of prulifloxacin | |
| KR20220044684A (ko) | 살리실아민 아세테이트 제조방법 | |
| CN102633800A (zh) | 美罗培南中间体的晶体及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130327 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140306 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150306 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160329 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170403 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180404 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20190402 Year of fee payment: 11 |