JP3080417B2 - 結晶形態の1−メチル−2−ジフエニルホスホリルオキシ−カルバペネム化合物 - Google Patents
結晶形態の1−メチル−2−ジフエニルホスホリルオキシ−カルバペネム化合物Info
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ト)−1β−メチル−カルバペネム系抗生剤の合成中間
体として重要な化合物に関し、詳細には次式(I);
はパラニトロベンジル基を表わす、で示される結晶形態
の(1R,5R,6S)−p−ニトロベンジル−2−
(ジフエニルホスホリルオキシ)−6−[(R)−1−
ヒドロキシエチル]−1−メチル−カルバペネム−3−
カルボキシレートに関する。
多くのカルバペネム系化合物の合成研究が行なわれ、そ
のなかからイミペネムが臨床上使用されるに至って来て
いる。
を有するものの、腎デヒドロペプチダーゼ−I(DHP
−I)に体する抵抗性が低く、生体内で容易に分解され
不活性化が生じてしまうため、DHP阻害剤の一種であ
るシラスタチンと併用した配合処方として使用されてい
る。
抗菌剤としては、抗菌剤本来の抗菌活性がそのまま発揮
されるのが好ましく、また併用するDHP阻害剤が生体
内の他の組織において好ましいからざる副作用を発揮す
るおそれがあることも考えられるので、配合処方は極力
回避した方がよいことはいうまでもない。そのため抗菌
活性と同時にDHPに対する耐性をも保有するカルバペ
ネム化合物の開発が強く要望されている。
P−Iに対する抵抗性を改良し、かつ化合物自体の化学
的・物理的安定性を高めたものとして1β−メチルカル
バペネム系化合物の開発研究が精力的に行なわれてい
る。本発明者らもこれまでに種々の1β−メチルカルバ
ペネム系化合物の提供を行なって来ており、そのなかか
ら開発コード:l−627と称する次式;
[(6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,2−a]
[1,2,4]トリアゾリウム−6−イル)]チオ−6−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−カル
バペネム−3−カルボキシレートを見い出している。こ
の上記式で示されるL−627は優れた抗菌ならびに殺
菌効果が認められるとともに、生体内でのDHP−Iに
対する抵抗性も高く、また中枢系に対する副作用も認め
られないことより、極めて安全かつ有効なカルバペネム
系抗生剤としての開発が期待されている化合物である。
U−7338と称される次式;
[(3S,5S)−5−ジメチルアミノカルボニルピロ
リジン−3−イルチオ]−6−[(R)−1−ヒドロキ
シエチル]−メチルカルバペネム−3−カルボン酸も提
供されており、1β−メチルカルバペネム系抗生剤の開
発が積極的に行なわれて来ている。
化合物の製造は、いずれも下記化学式に示す方法により
行なわれている。
ベンジル(1R,5R,6S)−[(R)−1−ヒドロ
キシエチル]−2−オキソ−カルバペネム−3−カルボ
キシレートを適当な溶媒中、ジイソプロピルアミン等の
塩基の存在下にジフエニルリン酸ハライド(クロライド
またはブロマイド)と反応させ、式(I)で示されるリ
ン酸エステル化合物へ導いたのち、この式(I)で示さ
れる化合物とそれぞれ対応するメルカプト化合物とを反
応させ、目的とする1β−メチルカルバペネム化合物へ
誘導しているものである。
物は1β−メチルカルバペネム化合物の合成における重
要な中間化合物となるものであるが、これまでの報告で
はいずれも粉末で単離するか、あるいは反応溶液のまま
次工程のメルカプト試薬の導入が行なわれており、結晶
形態のもので入手できていない。特に工業的な規模での
製造を考えた場合には、各工程で生成する化合物の純度
が高く、取扱い易い結晶状で単離、精製されるのが好ま
しいにもかかわらず、式(I)で示される化合物の結晶
化はこれまで全く試みられていないのが現状であつた。
みなされたものであつて、2−(置換メルカプト)−1
β−メチルカルバペネム化合物の製造中間体として重要
な結晶形態の式(I)の化合物を提供する。
はパラニトロベンジル基を表わす、で示される結晶形態
の(1R、5R、6S)−p−ニトロベンジル−2−
(ジフエニルホスホリルオキシ)−6−[(R)−1−
ヒドロキシエチル]−1−メチル−カルバペネム−3−
カルボキシレート提供するものである。
晶形態の化合物は、偏光顕微鏡による観察および粉末X
線回折分析によつて結晶形態であることを確認すること
ができる。特に粉末X線回折図形において、面間隔
(d)12.99、8.79、8.43、8.04、6.6
9、5.96、5.77、5.34、4.96、4.42、
4.28、4.20、4.09、3.93、3.57、3.4
9、3.39、2.99および2.88Åに特徴的ピーク
を有することによつて同定され、そのピークパターンは
下表の如きものである。
化合物であり、それ自体公知の方法によつて製造するこ
とができる。例えば、前記式(II)で示されるp−ニト
ロベンジル(1R,5R,6S)−[(R)−1−ヒド
ロキシエチル]−2−オキソ−カルバペネム−3−カル
ボキシレートを、例えば、メチレンクロリド、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で、適
宜ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、4
−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下に、ジフエ
ニルリン酸クロライド、ブロマイド等のジフエニルリン
酸ハライドと反応させることにより製造することができ
る。反応は、−20〜40℃の温度で約30分〜約24
時間処理することにより行なわれ、反応終了後、反応液
を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
などにより精製し、粉末として得ている。
(I)で示される化合物の結晶形態のものを提供するも
のであるが、例えばその結晶化は具体的には以下の方法
が採用される。すなわち、得られた無晶形粉末を酢酸エ
チルに加温溶解し、室温冷却することにより融点136
〜137℃の無色針状晶として単離される。
されるp−ニトロベンジル(1R,5R,6S)−
[(R)−1−ヒドロキシエチル]−2−オキソ−カル
バペネム−3−カルボキシレートは、次式(III):
よつて製造することができるが、この場合において、式
(III)の化合物の閉環反応後同一反応容器内でジフエ
ニルリン酸クロライドを互に反応させ、目的とする式
(I)の化合物へ誘導することも可能である。かかる製
造方法にあつても、式(I)の化合物を結晶形態として
単離することができることはいうまでもない(後記実施
例参照)。
態の式(I)で示される(1R,5R,6S)−p−ニ
トロベンジル−2−(ジフエニルホスホリルオキシ)−
6−[(R)−ヒドロキシエチル]−1−メチル−カル
バペネム−3−カルボキシレートは、後記する実施例か
らも明らかな如く、偏光顕微鏡による観察および粉末X
線回折分析によつて結晶形態であることが示され、その
固体安定性は無晶形物に比較しはるかに優れている。し
たがつて、1β−メチルカルバペネム化合物の工業的製
造工程においてその有用性は高いものといえる。
しか単離されず、その安定性も低い点を考えると、この
化合物(I)自体を結晶形態でバルク原料として商取り
引きすることが可能となり、1β−メチルカルバペネム
化合物の合成研究に多大な光明を与えるものといえる。
トニトリル2mlに溶解し、これにジフエニルリン酸クロ
ライド0.22mlおよびジイソプロピルエチルアミン0.
19mlをN2ガス気流下に−10℃にて添加した。次い
で同温度にて0.5時間撹拌したのち溶媒を留去し、残
渣をジクロルメタン10mlに溶解し、0.3N−塩酸水
溶液、5%炭酸水素化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマト(酢酸エチル:クロ
ロホルム=3:4)にて精製し、化合物(I)を白色固
体として459mg(80%)得た。
し、室温冷却することにより結晶化が進行する。析出し
た結晶を濾取し、室温で15時間乾燥し、融点136〜
137℃の無色針状晶として化合物(I)を得た。
偏光顕微鏡の観察で結晶であることが認められ、また粉
末X線回折図で前記する特徴ピークを有する結晶体であ
ることが確認された。
d,J=7.3Hz)、1.33(3H,d,J=6.3
Hz)、1.80(1H,d,J=5.0Hz)、3.3
3(1H,dd,J=3.0,6.6Hz)、3.49
(1H,m)、4.24(1H,dd,J=3.0 1
0.3Hz)、4.21−4.29(1H,m)、5.22
(1H,d,J=13.7Hz)、5.36(1H,d,
J=13.7Hz)、5.36(1H,d,J=13.7
Hz)、7.15−7.39(10H,m)、7.54
(2H,d,J=8.7Hz)、8.13(2H,d,J
=8.7Hz); 元素分析値:C29H27N2O10P 計算値:C,58.59;H、4.58;N、4.71 実験値:C、58.00;H、4.53;N、4.65
ン675mlに溶解し、35℃にてロジウムオクタネート
18gのジクロムメタン75ml溶液を加え、次いで40
〜45℃にて3.5時間撹拌した。冷却後溶媒を減圧留
去し、残留物(この段階で式(II)の化合物が生成)を
無水アセトニトリル300mlに溶解し、氷冷下ジフエニ
ルリン酸クロライド21.7g、次いでジイソプロピル
エチルアミン0.125gの無水アセトニトリル150m
l溶液を加え、0℃にて1時間撹拌した。反応終了後、
溶媒を減圧留去し、残留物をジクロルメタン300mlに
溶解し、0.3N−塩酸水溶液、5%炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥す
る。溶媒を100ml程度まで濃縮し、ヘキサンを添加す
ることにより結晶を晶出させ、結晶形態の式(I)の化
合物36gを得た。
晶形態の化合物とそのNMRスペクトルが完全に一致
し、また偏光顕微鏡の観察から結晶であることが確認さ
れた。
験 実施例1および2で得た結晶形態の化合物(I)を約2
0mg採取し、ガラスビンに入れ40℃の恒温室にて20
日間放置した。その結果、外観のいろ、形状とも変化は
なく、初日の活性を100%としてHPLCにて残存活
性を測定した。結果は以下のとおりであり、本発明の結
晶形態の式(I)の化合物の安定性は極めて良好である
ことが判明した。
Claims (1)
- 【請求項1】 次式(I): 【化1】 (式中、Phはフェニル基を表わし、PNBはパラニト
ロベンジル基を表わす、)で示され、粉末X線回折図形
において、面間隔(d)12.99,8.79,8.4
3,8.04,6.69,5.96,5.77,5.3
4,4.96,4.42,4.28,4.20,4.0
9,3.93,3.57,3.49,3.39,2.9
9および2.88Åに特徴的ピークを有する(1R,5
R,6S)−p−ニトロベンジル−2−(ジフェニルホ
スホリルオキシ)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−カルバペネム−3−カルボキシレー
トの結晶。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP03057973A JP3080417B2 (ja) | 1991-02-28 | 1991-02-28 | 結晶形態の1−メチル−2−ジフエニルホスホリルオキシ−カルバペネム化合物 |
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---|---|---|---|
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JPH04330085A JPH04330085A (ja) | 1992-11-18 |
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Family
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JP03057973A Expired - Lifetime JP3080417B2 (ja) | 1991-02-28 | 1991-02-28 | 結晶形態の1−メチル−2−ジフエニルホスホリルオキシ−カルバペネム化合物 |
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US8093378B2 (en) | 2006-04-28 | 2012-01-10 | Kaneka Corporation | Crystallization method for intermediates of carbapenem antibiotics |
US8841444B2 (en) | 2008-07-30 | 2014-09-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
KR102626050B1 (ko) * | 2022-06-16 | 2024-01-18 | 주식회사 지우 | 목 베게 |
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KR100904975B1 (ko) | 2005-11-02 | 2009-06-26 | 닛뽕소다 가부시키가이샤 | 카바페넴 화합물 |
-
1991
- 1991-02-28 JP JP03057973A patent/JP3080417B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
"HETEROCYCLES,"Vol.21,No.1,pages 29−40(1984) |
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