KR100258225B1 - 항균성 카르바페넴 유도체,그의 제법 및 그의 치료적 용도 - Google Patents

항균성 카르바페넴 유도체,그의 제법 및 그의 치료적 용도 Download PDF

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Abstract

하기식 (Ⅰ)의 화합물은 데히드로펩티다제 I에 내성을 갖는 항생물질로 유용하며, 그러므로 많은 미생물 감염 처리에 유용하다.
[식중, R1은 수소 또는 메틸이고, R2는 수소, 경우에 따라 치환된 지방족 탄화수소 또는 아실이미도일이며, R3는 수소 또는 에스테르기이고, Q는 경우에 따라서는 사차화된 질소를 함유하는 기이다.]

Description

항균성 카르바페넴 유도체, 그의 제법 및 그의 치료적 용도
본 발명은 우수한 항균 활성 및 데히드로펩티다제 I (dehydropeptidase I)에 의한 개선된 불활성 내성으로 인한 감염된 질병의 치료 및 예방 가치가 개선된 일련의 신규 카르바페넴 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 화합물의 제조방법 및 그를 이용한 조성물을 제공하는 것이다.
항생물질로서의 사용으로 제안되고 있거나 사용되어온 페니실린에 관련된 일련의 카르바페넴 화합물이 공지되었다. 상기 화합물은 일반적으로 하기식(A)로 표시될 수 있는 기본 구조를 갖는다.
상기식에서, 카르바페넴 화합물의 중요한 위치의 번호는 당업자가 통상적으로 사용하는 당해 공지의 번호 매김을 사용하였으며 본 발명의 화합물의 명명법으로서 사용하였다. IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry) 명명법에 따라, 본 명세서에서 언급하는 화합물은 상기 카르바페넴 구조를 모체로한 이름을 사용하여 반 체계적으로 명명하였다.
1 위치에 치환체를 갖지 않는 카르바페넴 항생물질은 상당한 항균 활성을 갖는 매우 유용한 일련의 화합물이다. 그러나 불행하게도, 상기 화합물은 화학적으로 불안정하며, 더우기 생체내 데히드로펩티다제 I에 민감하다. 데히드로펩디다제 I은 카르바페넴 항생물질에서 β-락탐 고리를 가수분해하며 포유류의 조직 예를 들어 신장피질에 존재하는 효소이다. 그것은 인간을 포함하는 동물에 유용한 β-락탐 항생물질의 광범위한 신진대사에 관계하므로 그들의 가치는 상당히 감소된다. 이러한 불리한점에도 불구하고, 카르바페넴 항생물질은 세균성 감염처리에서 증가적으로 사용하고 있다.
생체내 항생물질의 신진대사는 소변에 있는 화합물 그 자체(신진대사 생성물에 대하여 반대)의 저 회수율로 증명되며 티에남신에 대하여 증명되었다[H. kropp 35 등, Antimicrob. Agents, Chemother., 22, 62 (1982) ; 및 S. R. Norrby 등, ibid., 23, 300 (1983)].
1 위치에 치환체(통상적으로 1-메틸기)를 갖는 카르바페넴 화합물은 생체내에서 데히드로펩티다제 I에 민감하지 않지만, 이러한 형태의 많은 화합물은 활성이 부족한 것으로 발견 되었다. 그러므로 생체내 데히드로펩티다제 I에 대한 내성과 티에남신의 양호한 활성을 갖는 카르바페넴 항생물질을 발견하는 것이 갈망되었다.
많은 카르바페넴 화합물이 공지 되었다. 어떤 화합물은 유럽 특허 공고 제 126 587, 333 175, 442 497, 443 883, 508 682 및 518 558 호에 기재되었다. 유럽 특허 공고 제 333 175 호는 티오-피롤리디닐기 및 그의 고리 탄소원자 치환체가 알킬렌기로 가교된 화합물을 개시하고 있으며, 이것은 가교된 카르보닐기가 없는 본 발명의 화합물과는 구별된다. 반면 유럽 특허 공고 126 587 호에 개시한 화합물은 카르복실 티오-피롤리디닐 β-락탐 화합물이다. 그러나, 본 발명의 화합물에 가장 가까운 선행기술은 유럽 특허 공고 제 508 682 호 및 518 558 호에 나타내고 있으며, 상기 공고는 본 명세서의 우선일 이후에 공고 되었다. 본 발명의 화합물은 다른 선행 기술의 화합물보다 더 중요한 활성을 갖는 것으로 증명 되었다.
그러므로 본 발명의 화합물은 하기식 (Ⅰ)의 화합물이며 약제학적 허용 가능한 그의 염 및 에스테르이다 :
식중 :
R1이 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 :
R2는 수소원자, 탄소수 1~6의 비치환알킬기, 탄소수 1~6이고 하기에 정의된 치환체 A로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 치환알킬기, 탄소수 2~6인 알케닐기, 탄소수 2~6인 알키닐기 또는 Q가 4차 질소원자를 함유하지 않는다면 일반식 -C(=NH)RO(식중 RO는 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타낸다.)의 기를 나타내고 ;
R3는 수소원자 또는 음이온 또는 카르복시 보호기를 나타내고 ; 및 Q는 하기 일반식 (Q-I), (Q-Ⅱ), (Q-Ⅲ), (Q-IV), (Q-V), (Q-VI), (Q-VⅡ), (Q-VⅢ), (Q-IX), (Q-X), (Q-XI), (Q-XⅡ) 및 (Q-XⅢ)
상기 식에서,
R4는 수소원자, 탄소수 1~6의 비치환알킬기, 또는 탄소수 1~6이며, 하기에 정의된 치환체 B로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 치환 알킬기를 나타내고 ;
R5및 R6은 독립적으로 탄소수 1~6의 비치환 알킬기, 및 탄소수 1~6이고 하기에 정의된 치환체 B로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 치환 알킬기로 구성된 군으로부터 선택되거나 ; 또는
R4및 R5가 함께 일반식 -(CH2)m- (식중, m은 2 또는 3이다)의 기를 나타내며 ;
R7, R8및 R9는 독립적으로 탄소수 1~6의 비치환 알킬기, 및 탄소수 1~6이며 하기에 정의된 치환체 B로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 치환체로 치환된 치환 알킬기로 구성된 군으로부터 선택되고 ;
R10은 수소원자, 카르바모일기, 탄소수 1~6의 비치환 알킬기, 또는 탄소수 1~6이며, 하기에 정의된 치환체 B로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 치환 알킬기를 나타내며 ; 또는
R7및 R8은 함께 -(CH2)P-(W)W-(CH2)q(식중, p는 0, 1, 2 또는 3이고 ; q는 0, 1, 2 또는 3이며 ; W는 산소 또는 황원자이고 ; w는 0 또는 1이며, 단 (p+q+w)은 2~6의 정수이다)의 기를 나타내거나 ; 또는
R7및 R10은 함께 식 -(CH2)P'-(W)W'-(CH2)q'- (식중, p'는 0, 1, 2 또는 3이고 ; 또는 q'는 0, 1, 2 또는 3이며, W는 산소 또는 황원자를 나타내고, w'는 0 또는 1이다.)의 기를 나타내고 ;
n은 0 또는 1이며 ;
Z는 하기 식 (Z-I), (Z-Ⅱ), (Z-Ⅲ), (Z-IV), (Z-V), (Z-VI), (Z-VⅡ), 또는 (Z-VⅢ)의 기를 나타내고,
식중
R11및 R12는 각기 탄소수 1~6의 비치환 알킬기, 및 하기 정의되는 치환체 B로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 탄소수 1~6의 치환 알킬기로 이루어진 군에서 선택되며 ; 및 R13, R14및 R15는 각기 카르바모일기, 탄소수 1~6의 비치환 알킬기, 및 하기 정의되는 치환체 B로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 탄소수 1~6의 치환 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고 ;
m'은 0 또는 1이고, n'은 0, 1 또는 2이며, 단 (m'+n')은 0보다 크고 ;
R16은 탄소수 1~6의 비치환 알킬기, 또는 하기 정의되는 치환체 B로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 치환체에 의해 치환된 탄소수 1~6의 치환 알킬기를 나타내며 ;
R18은 탄소수 1~6의 비치환 알킬기, 또는 하기 정의되는 치환체 B로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 탄소수 1~6의 치환 알킬기를 나타내고 ;
X은 황원자 또는 식〉NR17(식중, R17은 탄소수 1~6의 비치환 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내며 ;
n2은 1 또는 2이고 ;
R19은 탄소수 1~6의 비치환 알킬기, 또는 탄소수 1~6이며 하기 정의되는 치환체 B로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 치환체로 치환된 치환 알킬기를 나타내며 ;
Y는 식또는의 기를 나타내고 ;
R20, R21및 R22은 각기 수소원자 및 탄소수 1~6의 비치환 알킬기로 이루어진 군에서 선택되며 ;
R20및 R21또는 R20및 R22은 함께 식 -(CH2)S-(W)W'-(CH2)t-(식중, s은 0, 1, 2 또는 3이고 ; t은 0, 1, 2 또는 3이며 ; W은 산소 또는 황원자를 나타내고 ; w'은 0 또는 1이다)의 기를 나타내고 ;
R23및 R24는 각기 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 비치환 알킬기, 하기 정의되는 치환체 C로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고 탄소수 1~6인 치환 알킬기, 히드록시, 카르복시기, 카르바모일기, 아미노기, 시아노기 및 카르바모일옥시기로 구성된 군에서 선택되며 ;
n3은 1, 2 또는 3이고 ;
R25는 수소원자, 탄소수 1~6의 비치환 알킬기, 하기 정의되는 치환체 C로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고 탄소수 1~6인 치환 알킬기, 탄소수 2~6의 알케닐기 또는 탄소수 2~6의 알키닐기를 나타내며 ;
R26은 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 비치환 알킬기, 탄소수 1~6이며 하기 정의된 치환체 C로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 치환 알킬기, 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 아미노기, 시아노기 또는 카르바모일옥시기를 나타내고 ;
n4는 0, 1 또는 2이고 ;
p2는 0 또는 1이며 ;
R27은 수소원자 또는 탄소수 1~6의 비치환 알킬기를 나타내고 ;
R28및 R29는 각기 수소원자, 탄소수 1~6의 비치환알킬기, 및 탄소수 1~6이고 하기 정의된 치환체 C로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 치환 알킬기로 이루어진 군에서 선택되며 ;
p3는 1 또는 2이고 ;
R30은 수소원자, 탄소수 1~6의 비치환 알킬기, 탄소수 1~6이고 하기에 정의되는 치환체 D로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 치환 알킬기, 탄소수 2~6의 알케닐기, 탄소수 2~6의 알키닐기 또는 식 -C(=NH)R33(식중, R33는 수소원자, 탄소수 1~6의 비치환 알킬기, 탄소수 1~6이며, 하기에 정의되는 치환체 E로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 치환 알킬기, 고리 탄소원자수 3~6을 갖는 시클로알킬기, 또는 시클로알킬 부분이 고리 탄소원자수 3~6을 가지며 알킬 부분이 고리탄소원자수 1~6을 갖는 시클로알킬알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내며 ;
R31은 수소원자, 탄소수 1~6의 비치환 알킬기, 1~6의 탄소수를 가지면서 하기에 정의되는 치환체 F로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 치환 알킬기, 탄소수 2~6의 알케닐기 또는 탄소수 2~6의 알키닐기를 나타내며 ;
R32는 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 비치환 알킬기, 1~6의 탄소수를 가지면서 하기에 정의되는 치환체 F로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 치환 알킬기, 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 아미노기, 시아노기 또는 카르바모일옥시기를 나타내고 ;
R34는 수소원자 또는 탄소수 1~6의 비치환 알킬기를 나타내고 ;
R35는 수소원자, 탄소수 1~6의 비치환 알킬기, 1~6의 탄소수를 가지면서 하기에 정의되는 치환체 G로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 치환 알킬기, 탄소수 2~6의 알케닐기, 탄소수 2~6의 알키닐기 또는 식 -C(=NH)R33(식중, R33은 상기 정의한 바와 동일)의 기를 나타내며 ;
u는 이미다졸릴기, 트리아졸릴기 또는 테트라졸릴기를 나타내고 ;
치환체 A는 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 시아노기, 할로겐원자, 산소원자(옥소기를 형성함), 탄소수 1~6의 알콕시기, 아미노기, 탄소수 1~6의 알킬아미노기 및 각각의 알킬 부분이 1~6의 탄소수를 갖는 디알킬아미노기로 구성된 군에서 선택되며 ;
치환체 B는 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 술포기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알콕시기, 탄소수 1~6의 알킬티오기, 탄소수 1~6의 알킬술피닐기, 탄소수 1~6의 알킬술포닐기, 탄소수 1~6의 알카노일아미노기, 탄소수 1~6의 알카노일옥시기, 탄소수 1~6의 알카노일기, 탄소수 2~7의 알콕시카르보닐, 우레이도기, 카르바모일기, 탄소수 2~7의 알킬카르바모일, 각각의 알킬 부분이 1~6의 탄소수를 갖는 디알킬카르바모일, 카르바모일옥시기, 탄소수 2~7의 알킬카르바모일옥시기, 각각의 알킬 부분이 1~6의 탄소수를 갖는 디알킬카르바모일옥시기, 아미노기, 탄소수 1~6의 탄소수를 갖는 디알킬아미노기, 술파모일기 및 산소원자(옥소기를 형성함)로 구성되는 군에서 선택되고 ;
치환체 C는 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 시아노기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알콕시기 및 아미노기로 구성된 군에서 선택되며 ;
치환체 D는 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 시아노기, 술파모일기, 우레이도기, 술포기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 탄소수 2~7의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1~6의 알카노일기, 탄소수 1~6의 알카노일아미노기, 탄소수 1~6의 알코노일옥시기, 할로겐원자, 아미노기, 탄소수 1~6의 알킬아미노기, 탄소수 1~6의 알킬티오기, 탄소수 1~6의 알킬술피닐기, 탄소수 1~6의 알킬술포닐기, 각각의 알킬부분이 1~6의 탄소수를 갖는 디알킬아미노기, 탄소수 2~7의 알킬카르바모일기, 각각의 알킬 부분이 1~6의 탄소수를 갖는 디알킬카르바모일기, 탄소수 2~7의 알킬 카르바모일옥시기 및 각각의 알킬 부분이 1~6의 탄소수를 갖는 디알킬카르바모일옥시기로 구성되는 군에서 선택되며 ;
치환체 E는 수소원자 및 탄소수 1~6의 알콕시기로 구성되는 군에서 선택되고 ;
치환체 F는 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알콕시기 및 아미노기로 구성되는 군에서 선택되며 ;
치환체 G는 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 시아노기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알콕시기 및 아미노기로 구성되는 군에서 선택된다.
본 발명은 또한, 유효량의 항생제와 혼합된 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 보조제를 함유하고, 상기 항생제가 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 포유동물에 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 에스테르류에서 선택되는 항생물질의 유효량을 투여하여, 포유동물(사람도 포함될 수 있음)의 세균성 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한, 이하에서 매우 상세하게 기재되는 이들 화합물의 제조 방법도 제공한다.
본 발명의 화합물은 식(Q-I), (Q-Ⅱ), (Q-IV), (Q-V) 및 (Q-VI)의 기에 있는 오늄 이온(즉, 4차 암모늄의 질소원자)을 함유할 수 있다. 이와 같은 경우, R3는 음이온(즉, 카르바페넴 3- 위치에 식 -COO-기가 존재하여야 한다)을 나타내어, 양전하의 오늄 이온과 균형을 맞추는 것이 바람직하다. 그러나, R3가 예컨대 에스테르기라면, 이 화합물은 음이온을 함유하여야하며 양성 오늄 이온과 균형을 맞추는 것이 필요하다. 이와같은 음이온은 이하에 언급되는 산의 어떤 음이온 부분으로서 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34및 R35등이 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내는 경우, 본 발명의 화합물은 탄소수 1~6, 바람직하게는 탄소수 1~4의 직쇄 또는 측쇄기가 될 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3, 3-디메틸 부틸, 2, 2-디메틸부틸, 1, 1-디메틸부틸, 1, 2-디메틸부틸, 1, 3-디메틸부틸, 2, 3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헥실 및 이소헥실기등이 예시된다. 상기 중에서, 탄소수 1~4의 알킬을 선택하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸기가 바람직하고, 메틸 및 에틸기가 가장 바람직하다.
R0또는 R2가 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내는 경우, 본 발명의 화합물은 탄소수 1~6, 바람직하게는 탄소수 1~4의 직쇄 또는 측쇄기이고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3, 3-디메틸부틸, 2, 2-디메틸부틸, 1, 1-디메틸부틸, 1, 2-디메틸부틸, 1, 3-디메틸부틸, 2, 3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헥실 및 이소헥실기가 예시된다. 상기 중에서 탄소수 1~3의 알킬을 선택하며, 메틸, 에틸 및 프로필기가 바람직하고, 메틸기가 가장 바람직하다.
R2, R25, R30, R31또는 R35등이 알케닐기를 나타내는 경우, 본 발명의 화합물은 탄소수 2~6, 바람직하게는 탄소수 3 또는 4의 직쇄 또는 측쇄기이고, 비닐, 알릴, 2-메틸알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐 및 3-헥세닐기 등이 예시되며, 상기 중에서 비닐, 알릴, 2-메틸알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐 및 부테닐기 등이 바람직하고, 알릴 및 2-메틸알릴기 등이 가장 바람직하다.
R2, R25, R30, R31및 R35등이 알키닐기를 나타내는 경우, 탄소수 2~6, 바람직하게는 탄소수 3 또는 4의 직쇄 또는 측쇄기이고, 에티닐, 프로파르길(2-프로피닐)1-프로피닐, 2-메틸프로파르길, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐 및 3-헥세닐기가 예시되고, 상기 중에서 프로피닐 및 2-메틸프로파르길기가 바람직하다.
R33가 시클로알킬기인 경우, 본 발명의 화합물은 고리 탄소수 3~6을 가지며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기가 될 수 있으며, 상기 중에서 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸기가 바람직하다.
여기에서 R33은 시클로알킬알킬기를 나타내고, 시클로알킬부분은 3~6개의 고리탄소원자를 가지며 알킬부분은 1~6개의 고리탄소원자를 갖는다. 직쇄 또는 측쇄기일 수 있는 알킬기의 예는 상기 R4등에 기재된 것과 같으며, 시클로알킬부분의 예는 상기 R33에 기재된 것과 같다. 그러한 시클로알킬알킬기의 특정예는 시클로프로필메틸, 1- 및 2-시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 3-시클로프로필프로필, 4-시클로펜틸부틸, 5-시클로프로필펜틸, 6-시클로부틸헥실, 2-시클로프로필프로필 및 2-시클로프로필부틸기를 포함하며, 이중에서 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸 및 시클로펜틸메틸기가 바람직하다.
R2가 치환 알킬기를 나타낼때, 알킬기 자체는 상기 비치환 알킬기에 예시된 임의의 것일 수 있으며, 치환체는 예를 들면 하기와 같은 치환체 A로 구성되는 군으로부터 선택된다 :
히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 시아노기;
할로겐원자, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬원자 ;
산소원자(옥소기를 형성하기 위하여);
직쇄 또는 측쇄 알콕시기일 수 있으며, 1~6개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소 부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 이소펜틸옥시 및 헥실옥시기를 포함하고, 이중에서 바람직하게는 1~3개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 보다 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시기 ;
아미노기;
알킬부분은 상기 R2에 예시한 것일 수 있는 1~6개의 탄소원자를 갖는 알킬아미노기, 예를 들면 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 네오펜틸아미노, 및 헥실아미노기를 포함하며, 이 중에서 바람직하게는 메틸아미노, 에틸아미노 및 프로필아미노기 ; 및 각각의 알킬부분이 1~6개의 탄소원자를 가지며 상기 R2등에 예시한 것일 수 있는 디알킬아미노기 ; 예를 들면 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노, 메틸에틸아미노 및 메틸프로필아미노를 포함하며, 이 중에서 바람직하게는 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디프로필아미노기.
여기에서 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18및 R19는 치환 알킬기를 나타내며, 이는 1~6개의 탄소원자를 가지며, 이들 부호로 나타낸 상기 비치환체에 예시된 임의의 알킬기일 수 있다. 치환체는 예를 들면 하기와 같은 치환체 B로 구성된 군으로 부터 선택될 수 있다 :
시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 술포기, 우레이도기, 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 아미노기, 술파모일기 및 산소원자 (옥소기를 형성하기 위하여);
할로겐원자, 알콕시기, 알킬아미노기, 및 디알킬아미노기와 상기 치환체 A에 예시된 모든 것 ;
알킬 부분이 상기 R2등에 예시된 것일 수 있는 1~6개의 탄소원자를 갖는 알킬티오기, 바람직하게는 메틸티오, 에틸티오 또는 프로필티오기; 알킬부분이 상기 R2등에 예시된 것과 같을 수 있는 1~6개의 탄소원자를 갖는 알킬술피닐기, 바람직하게는 메틸술피닐, 에틸술피닐 또는 프로필술피닐기 ;
알킬부분이 상기 R2등에 예시한 것일 수 있는 1~6개의 탄소원자를 갖는 알킬술포닐기, 바람직하게는 메틸술포닐, 에틸술포닐 또는 프로필 술포닐기 ;
직쇄 또는 측쇄기일 수 있는 1~6개의 탄소원자를 갖는 알카노일아미노기, 그러한 기의 예는 포름아미도, 아세트아미도, 프로피온아미도, 부티르아미도, 이소부티르아미도, 발레릴아미노, 이소발레릴아미노, 피발로일아미노 및 헥사노일아미노기를 포함하며, 이중에서 바람직하게는 아세트아미도 및 프로피온아미도기,
직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며, 1~6개의 탄소원자를 갖는 알카노일 옥시기, 그러한 기의 예는 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 피발로일옥시 및 헥사노일옥시기를 포함하고, 이중에서 바람직하게는 아세톡시 및 프로피오닐옥시기 ;
직쇄 또는 측쇄기일 수 있고 1~6개의 탄소원자를 갖는 알카노일기; 이러한 기의 예를 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 및 헥사노일기를 포함하며, 이중에서 바람직하게는 아세틸 및 프로피오닐기 ;
2~7개의 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 즉 알콕시부분은 1~6개의 탄소원자를 가지며 ; 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐기를 포함하며 ; 이중에서 바람직하게는 1~3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 카르보닐기, 보다 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프로폭시카르보닐기 ;
2~7개의 탄소원자를 갖는 알킬카르바모일기, 즉 알킬부분이 1~6개 탄소원자를 가지며 ; 예를 들면 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 이소부틸카르바모일, sec-부틸카르바모일, t-부틸카르바모일, 펜틸카르바모일, 이소펜틸카르바모일, 네오펜틸카르바모일 및 헥실카르바모일기를 포함하며, 이중에서 바람직하게는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 및 프로필카르바모일기,
각각의 알킬부분이 1~6개의 탄소원자를 갖는 디알킬카르바모일기 ; 예는 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디프로필카르바모일, 디이소프로필카르바모일, 디부틸카르바모일, 디펜틸카르바모일, 디헥실카르바모일, 메틸에틸카르바모일 및 메틸프로필카르바모일기, 이중에서 바람직하게는 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 및 디프로필카르바모일기 ;
2~7개의 탄소원자를 갖는 알킬카르바모일옥시기, 즉 알킬부분은 1~6개의 탄소원자를 가지며, 예를 들면 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시, 프로필카르바모일옥시, 이소프로필카르바모일옥시, 부틸카르바모일옥시, 이소부틸카르바모일옥시, sec-부틸카르바모일옥시, t-부틸카르바모일옥시, 펜틸카르바모일옥시, 이소펜틸카르바모일옥시, 네오펜틸카르바모일옥시 및 헥실카르바모일옥시기를 포함하고, 이중에서 바람직하게는 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 및 프로필카르바모일옥시기 ; 및 각각의 알킬부가 1~6개의 탄소원자를 갖는 디알킬카르바모일옥시기; 예를 들면 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시, 디프로필카르바모일옥시, 디이소프로필카르바모일옥시, 디부틸카르바모일옥시, 디펜틸카르바모일옥시, 디헥실카르바모일옥시, 메틸에틸카르바모일옥시 및 메틸프로필카르바모일옥시기를 포함하며, 이중에서 바람직하게는 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 및 디프로필카르바모일옥시기.
치환체 C, D, E, F 및 G의 경우에, 포함될 수 있는 기 및 원자의 예는 치환체 B의 상당하는 기 및 원자에 기재된 것과 같다.
R3가 카르복시-보호기를 나타낼때, 이는 바람직하게는 카르복실산과 에스테르를 형성할 수 있는 기이다. 에스테르기의 예는 하기를 포함한다 :
1~20개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1~6개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 예컨대 치환체 R4에 예시된 것들 및 당분야에 공지된 고급 알킬기, 예컨대, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 트리데실, 펜타데실, 옥타데실, 노나데실 및 아이코실기, 그러나 바람직하게는 1~4개의 탄소원자를 갖는 기 및 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 및 t-부틸기 ;
3~7개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기;
치환 또는 비치환일 수 있으며, 알킬 부분은 1~3개의 탄소원자를 가지며 아릴 부분은 6~14개의 탄소원자를 갖는 카르보시클릭 방향족기인 아르알킬기, 비치환인 것이 바람직하지만, 치환일 경우 하기에 정의되고 예시된 하나 이상의 치환체 H를 갖는다 ; 그러한 아르알킬기의 예는 벤질, 페네틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-(1-나프틸)에틸, 2-(2-나프틸)에틸, 벤즈히드릴(즉, 디페닐메틸), 트리페닐메틸, 비스(0-니트로페닐)메틸, 9-안트릴메틸, 2, 4, 6-트리메틸벤질, 4-브로모벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 3-니트로벤질, 4-메톡시벤질 및 피페로닐기, 이중에서 바람직하게는 벤질, 벤즈히드릴, 4-니트로벤질 및 2-니트로벤질기, 2~6개의 탄소원자를 갖는 알케닐기, 및 2~6개의 탄소원자를 갖는 할로겐화 알케닐기, 예컨대 비닐, 알릴, 2-메틸알릴, 2-클로로알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐기, 이중에서 바람직하게는 비닐, 알릴, 2-메틸알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐 및 부테닐기이고, 가장 바람직하게는 2-클로로알릴 및 2-메틸알릴기이다.
알킬부분은 상기 알킬기와 관련하여 정의 및 예시된 바와 같고 할로겐원자가 염소, 불소, 브롬 또는 요오드(바람직하게는 염소 또는 브롬)인 탄소수 1~6, 바람직하게는 탄소수 1~4 할로겐화 알킬. 예를 들어 2, 2, 2-트리클로로에탈, 2-할로에틸 (예 : 2-클로로에틸, 2-플로오로에틸, 2-브로모에틸 또는 2-요오도에틸), 2,2-디브로모에틸 및 2, 2, 2-트리브로모에틸기이고 바람직하게는 2, 2, 2-트리클로로에틸, 2, 2-디브로모에틸 및 2, 2, 2-트리브로모에틸기이다 ;
알킬부분은 상기 정의 및 예시한 바와 같고 실릴기는 탄소수 1~6의 알킬기, 및 비치환 또는 상기 정의 및 예시된 치환체 H로부터 선택된 한 종류 이상의 치환체를 갖는 페닐기로부터 선택된 치환체를 3개까지 가지는 치환 실릴알킬기, 예를 들어 2-트리메틸실릴에틸기이다 ;
페닐기가 비치환 또는 치환되었으며 바람직하게는 한 종류이상의 탄소수 1~4의 알킬기 또는 아실아미노기로 치환된 페닐기. 예를 들어 페닐기, 톨릴기 및 벤즈아미도페닐기이다;
비치환되었거나 또는 상기 정의 및 예시된 한 종류이상의 치환체 H를 가질 수 있는 펜아실기. 예를 들어, 펜아실기 자체 또는 p-브로모펜아실기이다;
고리 및 비고리 테르페닐기. 예를 들어 게라닐기, 네릴기, 리날릴기, 피틸기, 펜틸기(특히 m- 및 p-멘틸기), 투질기, 카릴기, 피나닐기, 보르닐기, 노트카릴기, 노르피나닐기, 노르보르닐기, 멘테닐기, 캄페닐기 및 노르보르네닐기이다 ;
알콕시 부분이 탄소수 1~6, 바람직하게는 탄소수 1~4이고 그 자체가 1개의 비치환 알콕시기로 치환될 수 있는 알콕시메틸기. 예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 및 메톡시에톡시메틸기이다;
아실기가 바람직하게는 알카노일기이고 더 바람직하게는 탄소수 2~6 알카노일기이며, 알킬부분은 탄소수 1~6, 바람직하게는 탄소수 1~4인 지방족 아실옥시알킬기. 예를 들어 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-이소부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시프로필, 2-메틸-1-피발로일옥시프로필, 2-피발로일옥시프로필, 1-이소부티릴옥시에틸, 1-이소부티릴옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-아세톡시-2-메틸프로필, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-프로피오닐옥시프로필, 2-아세톡시프로필 및 1-부티릴옥시에틸기이며, 바람직하게는 피발로일옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 1-이소부티릴옥시에틸, 아세톡시메틸 또는 1-아세톡시에틸기이다 ;
아실기가 바람직하게는 알카노일기이고 더 바람직하게는 탄소수 2~6의 알카노일기이며, 시클로알킬 치환체가 탄소수 3~7이며 알킬부분은 탄소수 1~6, 바람직하게는 탄소수 1~4인 시클로알킬 치환 지방족 아실옥시알킬기. 예를 들어(시클로헥실아세톡시)메틸, 1-(시클로헥실아세톡시) 에틸, 1-(시클로헥실아세톡시)프로필, 2-메틸-1-(시클로헥실아세톡시)프로필, (시클로펜틸아세톡시) 메틸, 1-(시클로펜틸아세톡시) 에틸, 1-(시클로펜틸아세톡시) 프로필 및 2-메틸-1-(시클로펜틸아세톡시) 프로필기이다 ;
알콕시부분이 탄소수 1~10이고 바람직하게는 탄소수 1~6이며 더 바람직하게는 탄소수 1~4이고, 알킬부분이 탄소수 1~6이고 바람직하게는 탄소수 1~4인 알콕시카르보닐옥시알킬기, 특히 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸기, 예를 들어, t-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸, 1-프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-이소부톡시카르보닐옥시에틸, 1-sec-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-t- 부톡시카르보닐옥시에틸, 1-(1-에틸프로폭시카르보닐옥시) 에틸 및 1-(1, 1-디프로필부톡시카르보닐옥시) 에틸기 ; 및 알콕시기 및 알킬기 모두가 탄소수 1~6, 바람직하게는 탄소수 1~4인 기타의 알콕시카르보닐알킬기, 예를 들어 2-메틸-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)프로필, 2-(이소프로폭시카르보닐옥시) 프로필, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, t-부톡시카르보닐옥시메틸, 메톡시카르보닐옥시메틸 및 에톡시카르보닐옥시메틸기이며 ; 이중, t-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸 및 1-t-부톡시카르보닐옥시에틸기가 바람직하다.
시클로알킬기가 탄소수 3~10이며 바람직하게는 탄소수 3~7이며, 모노- 또는 폴리-시클릭이고 한 종류 이상(및 바람직하게는 오직 한 종류)의 탄소수 1~4 알킬기(예를 들어 상기 예시한 알킬기로부터 선택된 것)에 의해 임의로 치환되었으며, 알킬 부분이 탄소수 1~6, 바람직하게는 탄소수 1~4(예를 들어 상기 예시한 알킬기로부터 선택됨)이고 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필기인, 시클로알킬카르보닐옥시알킬기 및 시클로알킬옥시카르보닐옥시알킬기. 예를 들어 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-메틸시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸옥시카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1-시클로헵틸옥시카르보닐옥시에틸, 1-시클로헵틸카르보닐옥시에틸, 1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 1-메틸시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 2-메틸-1-(1-메틸시클로헥실카르보닐옥시) 프로필, 1-(1-메틸시클로헥실카르보닐옥시)프로필, 2-(1-메틸시클로헥실카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)프로필, 2-(시클로헥실카르보닐옥시)프로필, 2-메틸-1-(1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시) 프로필, 1-(1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시) 프로필, 2-(1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시) 프로필, 1-(시클로펜틸카르보닐옥시) 프로필, 2-(시클로펜틸카르보닐옥시) 프로필, 1-(1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시)에틸, 1-(1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시) 프로필, 아다만틸옥시카르보닐옥시메틸, 아다만틸카르보닐옥시메틸, 1-아다만틸옥시카르보닐옥시에틸 및 1-아다만틸카르보닐옥시에틸기이며, 바람직하게는 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸 또는 1-시클로펜틸카르보닐옥시에틸기이다 ;
알콕시기가 1개의 시클로알킬 치환체를 가지며, 그 치환체가 탄소수 3~10, 바람직하게는 탄소수 3~7이고 모노-또는 폴이시클릭을 갖는, 시클로알킬알콕시카르보닐옥시알킬기. 예를 들어, 시클로프로필메톡시카르보닐옥시메틸, 시클로부틸메톡시카르보닐옥시메틸, 시클로펜틸메톡시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실메톡시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로프로필메톡시카르보닐옥시) 에틸, 1-(시클로부틸메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸메톡시카르보닐옥시)에틸 및 1-(시클로헥실메톡시카르보닐옥시)에틸기이다 ;
테르페닐기가 상기 예시한 바와 같고 바람직하게는 고리 테르페닐기인 테르페닐카르보닐옥시알킬 및 테르페닐옥시카르보닐옥시알킬기. 예를 들어, 1-(멘틸옥시카르보닐옥시) 에틸, 1-(멘틸카르보닐옥시) 에틸, 멘틸옥시카르보닐옥시메틸, 멘틸카르보닐옥시메틸, 1-(3-피나닐옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(3-피나닐카르보닐옥시)에틸, 3-피나닐옥시카르보닐옥시메틸 및 3-피나닐카르보닐옥시메틸기이다 ;
각각의 알킬기(같거나 다를 수 있음)가 탄소수 1~6, 바람직하게는 탄소수 1~4인 5-알킬 또는 5-페닐[상기 정의 및 예시한 치환체 C의 한 종류이상으로 치환될 수 있음] (2-옥소-1, 3-디옥소렌-4-일) 알킬기. 예를 들어 (5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-페닐-2-옥소-1, 3-디옥소렌-4-일) 메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1, 3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-t-부틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸 및 1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일) 에틸기이며 ;
그외의 기, 특히 프탈리딜, 인다닐 및 2-옥소-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 3-벤조디옥소렌-4-일기와 같이 생체내에서 쉽게 제거되는 기.
상기 기들 가운데, 특히 바람직한 기는 생체내에서 쉽게 제거될 수 있는 기이며, 가장 바람직한 기는 지방족 아실옥시알킬기 (특히 피발로일옥시메틸기), 알콕시카르보닐옥시알킬기 (특히 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸기), 시클로알킬카르보닐옥시알킬기 (특히 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸 및 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸기), 프탈리딜기 및 (5-치환된 2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일) 메틸기[특히 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기]이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물에서 R1은 수소원자 또는 메틸기일 수 있으며 바람직하게는 메틸기이다.
본 발명의 화합물은 염을 생성할 수 있다. 상기 염의 예에는 : 나트륨, 칼륨 또는 리튬과 같은 알칼리 금속과의 염 ; 바륨 또는 칼슘과 같은 알칼리 토금속과의 염 ; 마그네슘 또는 알루미늄과 같은 그외의 금속과의 염 ; 암모늄염 ; 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 시클로헥실아민 또는 디시클로헥실아민과의 염과 같은 유기 염기성 염 ; 및 리신 또는 아르기닌과 같은 염기성 아미노산과의 염이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물이 그의 분자내에 염기성기를 함유할 경우 산부가염을 생성할 수 있다. 상기 산부가염의 예에는 : 무기산, 특히 할로겐화 수소산 (예 : 플루오르화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 또는 염화수소산), 질산, 탄산, 황산 또는 인산과의 염 ; 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 에탄술폰산과 같은 저급 알킬 술폰산과의 염 ; 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 아릴술폰산과의 염; 아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 말산, 숙신산, 벤조산, 만델산, 아스코르브산, 락트산, 글루콘산 또는 시트르산과 같은 유기 카르복실산과의 염 ; 및 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 아미노산과의 염이 포함된다.
본 발명의 화합물은 분자내에 1개 이상, 가능하다면 수개의 부제 탄소 원자를 함유하는 것이 필요하며 이렇게 하여야 광학 이성체를 형성할 수 있다. 본 명세서에서 이들은 모두 단일 분자식으로 표시되어 있으나, 본 발명은 이들의 라세미체를 포함하여 개개의 유리된 이성체 및 혼합물 모두를 포함한다. 입체특이적 합성 방법을 사용하거나 광학적 활성 화합물을 출발물질로서 사용하는 경우 개개의 이성체는 직접 제조될 수 있으나 ; 반면 이성체의 혼합물이 제조되면, 개개의 이성체는 종래 분해 방법으로 수득될 수 있다. 이성체는 바람직하게는 R1이 메틸기를 나타내고 1-위치가 R-배위인 화합물 ; 5- 및 6-위치가 (5S, 6S) 배위로서 티엔아미신과 같은 배위인 화합물 및 6-위치 치환체의 히드록시기를 지닌 α-위치가 R 배위인 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물중, 바람직한 부류의 화합물은 하기와 같은 조건의 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적 허용가능한 염 및 에스테르이다 :
R1은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ;
R2는 수소원자, 탄소원자수 1~3의 비치환 알킬기, 하기에서 정의되는 치환체 A1으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체로 치환되고, 탄소원자수가 1~3인 치환 알킬기, 탄소원자수 3 또는 4의 알케닐기, 탄소원자수 3 또는 4의 알키닐기, 또는, Q가 4가 질소원자를 함유하지 않는다는 조건하에서, 일반식 -C(=NH)R0(여기에서, R0은 수소원자 또는 탄소원자수 1~3의 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내며 ;
R3은 수소원자 또는 음이온을 나타내고 ;
Q는 상기 정의된 일반식 (Q-I), (Q-Ⅱ), (Q-Ⅲ), (Q-IV), (Q-V), (Q-VI), (Q-VⅡ), (Q-VⅢ), (Q-IX), (Q-X), (Q-XI), (Q-XⅡ) 및 (Q-XⅢ)의 기를 나타내며, 여기에서 :
R4는 수소원자, 탄소원자수 1~3의 비치환 알킬기 또는 하기에서 정의되는 치환체 B1으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체로 치환되고, 탄소원자수가 1~3인 치환 알킬기를 나타내고 ;
R5및 R6은 각기 탄소원자수 1~3의 비치환 알킬기 및 하기에서 정의되는 치환체 B1으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체로 치환되고, 탄소원자수가 1~3인 치환 알킬기로 구성된 군에서 선택되거나 ; R4및 R5가 함께 일반식 -(CH2)m- (여기서, m은 2 또는 3이다)의 기를 나타내고 ;
R7, R8및 R9는 각기 탄소원자수 1~3의 비치환 알킬기 및 하기에서 정의되는 치환체 B1으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체로 치환되고, 탄소원자수가 1~3인 치환 알킬기로 구성된 군에서 선택되며 ;
R10은 수소원자, 카르바모일기, 탄소원자수 1~3의 비치환 알킬기 또는 하기에서 정의되는 치환체 B1으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체로 치환되고, 탄소원자수가 1~3인 치환 알킬기를 나타내거나 ;
R7및 R8이 함께 일반식 -(CH2)p-(W)W-(CH2)q-(여기에서, p는 0, 1, 2 또는 3이고, q는 0, 1, 2 또는 3이며, W는 산소 또는 황원자를 나타내고 w는 0 또는 1이며, 단, (p+q+w)는 2~6의 정수이다.)의 기를 나타내거나 ;
R7및 R10이 함께 일반식 -(CH2)p'-(W)W'-(CH2)q'-(여기에서, p'는 0, 1, 2 또는 3이고, q'는 0, 1, 2 또는 3이며, W는 산소 또는 황원자를 나타내고 w'는 0 또는 1이다)의 기를 나타내고 ;
n은 0 또는 1이며 ;
Z는 상기 정의된 일반식 (Z-I), (Z-Ⅱ), (Z-Ⅲ), (Z-IV), (Z-V), (Z-VI), (Z-VⅡ) 또는 (Z-VⅢ)의 기를 나타내고, 여기에서 :
R11및 R12는 각기 탄소원자수 1~3의 비치환 알킬기 및 하기에서 정의되는 치환체 B1으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체로 치환되고, 탄소원자수가 1~3인 치환 알킬기로 구성된 군에서 선택되고 ;
R13, R14및 R15는 각기 카르바모일기, 탄소원자수 1~3의 비치환 알킬기 및 하기에서 정의되는 치환체 B1으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체로 치환되고, 탄소원자수가 1~3인 치환 알킬기로 구성된 군에서 선택되며 ;
m1은 0 또는 1이고 n1은 0, 1 또는 2이며, 단, (m1+n1)은 0보다 크고 ;
R16은 탄소원자수 1~3의 비치환 알킬기 또는 하기에서 정의되는 치환체 B1으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체로 치환되고, 탄소원자수가 1~3인 치환 알킬기를 나타내며 ;
R18은 탄소원자수 1~3의 비치환 알킬기 또는 하기에서 정의되는 치환체 B1으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체로 치환되고, 탄소원자수가 1~3인 치환 알킬기를 나타내고 ;
X는 황원자 또는 일반식 〉NR17(여기에서, R17은 탄소원자수 1~3의 비치환 알킬기 또는 카르바모일기 및 히드록시기로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체로 치환되고, 탄소원자수가 1~3인 치환알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내며 ;
n2는 1 또는 2이고 ;
R19은 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 또는 카르바모일기 및 히드록시기로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체로 치환되고, 탄소원자수가 1~3인 치환알킬기를 나타내며 ;
Y는 식또는의 기를 나타내고 ;
R20, R21및 R22은 각기 수소원자 및 탄소수 1~3의 비치환 알킬기로 구성된 군에서 선택되거나;
R20및 R21또는 R20및 R22가 함께 일반식 -(CH2)s-(W)w'-(CH2)t- (여기에서, s은 1 또는 2이고 ; t은 1 또는 2이며 ; W은 산소 또는 황원자이고 ; w'은 0 또는 1이며, 단 (s+w'+t)는 2, 3 또는 4이다)의 기를 나타내고 ;
R23및 R24는 각기 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 하기에서 정의된 치환체 C1로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 탄소수 1~3인 치환 알킬기, 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 아미노기, 시아노기 및 카르바모일옥시기로 구성된 군에서 선택되며 ;
n3은 1, 2 또는 3이고 ;
R25는 수소원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 하기에서 정의되는 치환체 C1로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 탄소수 1~3인 치환 알킬기, 탄소수 3 또는 4의 알케닐기 또는 탄소수 3 또는 4의 알키닐기를 나타내며 ;
R26은 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1~3의 비치환알킬기, 탄소원자수 1~3의 알킬기이고 하기에서 정의되는 치환체 C1로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 치환 알킬기, 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 아미노기, 시아노기 또는 카르바모일옥시기를 나타내고 ;
n4는 0, 1 또는 2이고 ;
p2는 0 또는 1이며 ;
R27은 수소원자 또는 탄소수 1~3의 비치환 알킬기를 나타내고 ;
R28및 R29는 각기 수소원자, 탄소수 1~3의 비치환알킬기, 및 탄소수 1~3이고 하기 정의된 치환체 C1로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 치환 알킬로부터 선택되며 ;
p3는 1 또는 2이고 ;
R30은 수소원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 탄소수 1~3이며 하기에 정의되는 치환체 D1로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 치환 알킬기, 탄소수 3 또는 4의 알케닐기, 탄소수 3 또는 4의 알키닐기 또는 일반식 -C(=NH)R33(식중, R33은 수소원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 탄소수 1~3이며, 할로겐원자 및 탄소수 1~3의 알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 치환 알킬기, 탄소수 3~6의 고리인 시클로알킬기, 또는 시클로알킬 부분이 탄소수 3~6 고리이며 알킬부분의 탄소수가 1~2인 시클로알킬알킬기를 나타낸다)를 나타내며 ;
R31은 수소원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 1~3이며 하기에 정의된 치환체 F1로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 치환 알킬기, 탄소수 3 또는 4의 알케닐기, 또는 탄소수 3 또는 4의 알키닐기를 나타내고 ;
R32는 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기를 나타내며 ;
R34는 수소원자, 또는 탄소수 1~3의 비치환 알킬기를 나타내고 ;
R35는 수소원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 탄소수 1~3이며 하기에 정의된 치환체 G1으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 치환알킬기, 탄소수 3 또는 4의 알케닐기, 탄소수 3 또는 4의 알키닐기, 또는 일반식 -C(=NH)R33(식중, R33은 상기 정의한 바와 동일)의 기를 나타내며 ;
U는 이미다졸릴기, 트리아졸릴기 또는 테트라졸릴기를 나타내고 ;
치환체 A1는 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 시아노기, 할로겐원자 및 이미노기로 구성된 군으로부터 선택되며 ;
치환체 B1는 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 할로겐원자, 탄소수 1~3의 알콕시기, 탄소수 1~3의 알킬티오기, 탄소수 1~3의 알킬술피닐기, 탄소수 1~3의 알킬술포닐기, 탄소수 1~5의 알카노일아미노기, 탄소수 1~5의 알카노일옥시기, 탄소수 1~5의 알카노일기, 탄소수 2~5의 알콕시카르보닐기, 우레이도기, 카르바모일기, 탄소수 2~5의 알킬카르바모일기, 각 알킬부분의 탄소수 1~3인 디알킬카르바모일기, 카르바모일옥시기, 탄소수 2~5의 알킬카르바모일옥시기, 각 알킬 부분의 탄소수가 1~4인 디알킬카르바모일옥시기, 아미노기, 탄소수 1~4의 알킬아미노기, 각 알킬부분의 탄소수가 1~4인 디알킬아미노기, 산소원자(옥소기를 형성함) 및 탄소수 3~6의 고리인 시클로알킬기 고리로 구성된 군으로부터 선택되며 ;
치환체 C1는 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 할로겐원자 및 아미노기로 구성된 군으로부터 선택되고 ;
치환체 C1는 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 시아노기, 우레이도기, 탄소수 1~3의 알콕시기, 탄소수 2~5의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1~5의 알카노일기, 탄소수 1~5의 알카노일아미노기, 탄소수 1~5의 알카노일옥시기, 할로겐원자, 아미노기, 탄소수 1~3의 알킬아미노기, 각 알킬 부분의 탄소수가 1~3인 디알킬아미노기, 탄소수 2~5의 알킬카르바모일기, 각 알킬 부분의 탄소수가 1~3인 디알킬카르바모일기, 탄소수 2~5의 알킬카르바모일옥시기 및 각 알킬 부분의 탄소수가 1~3인 디알킬카르바모일옥시기로 구성된 군으로부터 선택되며 ;
치환체 F1은 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 할로겐원자, 탄소수 1~3의 알콕시기 및 아미노기로 구성된 군으로부터 선택되고 ;
치환체 G1는 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 할로겐원자, 탄소수 1~3의 알콕시기 및 아미노기로 구성되는 군에서 선택된다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적 허용가능염 및 에스테르의 더욱 바람직한 군은 하기와 같다 :
R1이 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ;
R2는 수소원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 탄소수 1~3이고 하기에 정의된 치환체 A2로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 치환 알킬기, 또는 Q가 4차 질소원자를 함유하지 않는다면 일반식 -C(=NH)R0(식중, R0는 수소원자 또는 탄소수 1~3의 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내며 ;
R3는 수소원자 또는 음이온을 나타내고 ;
Q는 상기에서 정의된 일반식 (Q-I), (Q-Ⅱ), (Q-Ⅲ), (Q-IV), (Q-V), (Q-VI), (Q-VⅡ), (Q-VⅢ), (Q-IX), (Q-X), (Q-XI), (Q-XⅡ) 및 (Q-XⅢ)
(상기 식에서,
R4는 수소원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 또는 탄소수 1~3이며 하기에 정의된 치환체 B2로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 치환 알킬기를 나타내고 ;
R5및 R6은 독립적으로 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 및 탄소수 1~3이고 하기에 정의된 치환체 B2로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 치환 알킬기로 구성된 군으로부터 선택되거나 ; 또는
R4및 R5가 함께 일반식 -(CH2)m- (식중, m은 2 또는 3이다)의 기를 나타내며 ;
R7, R8및 R9는 독립적으로 탄소수 1~3의 비치환 알킬기 및 탄소수 1~3이며 하기에 정의된 치환체 B2로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 치환 알킬기로 구성된 군으로부터 선택되고 ;
R10은 수소원자, 카르바모일기, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 또는 탄소수 1~3이며 히드록시기, 아미노기 및 할로겐원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나이상의 치환체로 치환된 치환 알킬기를 나타내며 ; 또는
R7및 R8은 함께 식 -(CH2)p-(W)W-(CH2)q-(식중, p는 1 또는 2이고, q는 1, 2 또는 3이며, W는 산소 또는 황원자이고 ; w는 0 또는 1이며, 단 (p+q+w)는 4~6의 정수이다)의 기를 나타내거나 ; 또는
R7및 R10은 함께 식 -(CH2)p'-(식중, p'은 1, 2 또는 3이다)의 기를 나타내고 ;
n은 0 또는 1이며 ;
Z은 상기 정의된 식 (Z-I), (Z-Ⅱ), (Z-Ⅲ), (Z-IV), (Z-V), (Z-VI), (Z-VⅡ) 또는 (Z-VⅢ)의 기를 나타내고, 식중
R11및 R12는 각기 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 및 하기 정의되는 치환체 B2로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 탄소수 1~3의 치환 알킬기로 이루어진 군에서 선택되며 ; 및
R13, R14및 R15는 각기 카르바모일기, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기. 및 하기 정의되는 치환체 B2로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 탄소수 1~3의 치환 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고 ;
m'은 0 또는 1이고 n'은 0, 1 또는 2이며, 단, (m'+n')은 1~3의 정수이고 ;
R16은 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 또는 하기 정의되는 치환체 B2로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 치환체에 의해 치환된 탄소수 1~3의 치환 알킬기를 나타내며 ;
R18은 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 또는 하기 정의되는 치환체 B2로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 탄소수 1~3의 치환 알킬기를 나타내고 ;
X은 황원자 또는 식 〉NR17(식중, R17은 탄소수 1~3의 비치환 알킬기 또는 카르바모일기 및 히드록시기로 구성된 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환된 탄소수 1~3의 치환 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타낸다 ;
n2는 1 또는 2이고 ;
R19은 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 또는 카르바모일기 및 히드록시기로 구성된 군에서 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환된 탄소수 1~3의 치환 알킬기를 나타내며 ;
Y는 식또는의 기를 나타내고 ;
R20, R21및 R22은 각기 수소원자 및 탄소수 1~3의 비치환 알킬기로 이루어진 군에서 선택되며 ;
R20및 R21또는 R20및 R22은 함께 식 -(CH2)s-(W)w'-(CH2)t- (식중, s은 1 또는 2이고 ; t은 1 또는 2이며 ; W은 산소 또는 황원자를 나타내고 ; w'은 0 또는 1이며, 단 (s+w'+t)은 2, 3 또는 4이다)의 기를 나타내고 ;
R23및 R24는 각각 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 카르바모일기, 카르복시기, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 및 히드록시기, 아미노기 및 카르바모일기로 구성된 군에서 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환된 탄소수 1~3의 치환 알킬기로 이루어진 군에서 선택되며 ;
n3은 1, 2 또는 3이고 ;
R25는 수소원자, 또는 메틸기를 나타내며 ;
R26은 수소원자를 나타내고 ;
n4는 0, 1 또는 2이고 ;
p2는 0 또는 1이며 ;
R27은 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 ;
R28및 R29는 각각 수소원자 및 메틸기로 이루어진 군에서 선택되고 ;
p3는 1 또는 2이며 ;
R30은 수소원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 하기 정의되는 치환체 D2로 구성된 군에서 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환된 탄소수 1~3의 치환 알킬기, 탄소수 3의 알케닐기, 탄소수 3의 알키닐기, 또는 식 -C(=NH)R33(식중, R33는 수소원자, 메틸기, 할로겐원자 및 메톡시기로 구성된 군에서 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환된 탄소수 1 또는 2의 치환 알킬기, 시클로프로필기 또는 시클로프로필메틸기를 나타낸다)의 기를 나타내고 ;
R31은 수소원자 또는 탄소수 1~3의 비치환 알킬기를 나타내며 ;
R32는 수소원자를 나타내고 ;
R34는 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 ;
R35는 수소원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 하기 정의되는 치환체 G2로 구성된 군에서 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환된 탄소수 1~3의 치환 알킬기, 또는 식 -C(=NH)R33(식중, R33은 상기 정의한 바와 같다)의 기를 나타내고 ;
U는 이미다졸릴기, 트리아졸릴기 또는 테트라졸릴기를 나타내고 ;
치환체 A2는 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 할로겐원자 및 아미노기로 구성된 군에서 선택되고 ;
치환체 B2는 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 할로겐원자, 탄소수 1~3의 알콕시기, 탄소수 1~5의 알카노일아미노기, 탄소수 1~5의 알카노일옥시기, 탄소수 1~5의 알카노일기, 탄소수 2~5의 알콕시카르보닐기, 우레이도기, 카르바모일기, 탄소수 2~5의 알킬카르바모일기, 각 알킬 부분의 탄소수가 1~3인 디알킬카르바모일기, 카르바모일옥시기, 탄소수 2~5의 알킬카르바모일옥시기, 각 알킬 부분의 탄소수가 1~4인 디알킬카르바모일옥시기, 아미노기, 탄소수 1~4의 알킬아미노기, 각 알킬 부분의 탄소수가 1~4인 디알킬아미노기 및 고리탄소수 3~6의 시클로알킬기로 구성된 군에서 선택되며 ;
치환체 D2는 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 할로겐원자, 아미노기, 탄소수 1~3의 알킬아미노기 및 각 알킬부분의 탄소수가 1~3인 디알킬아미노기로 구성된 군에서 선택되고 ;
치환체 G2는 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 할로겐원자, 메톡시기 및 아미노기로 구성된 군에서 선택된다.
이들중 보다 더 바람직한 것은 식중 Q가 식 (Q-I), (Q-Ⅱ), (Q-Ⅲ), (Q-VⅡ), (Q-VⅢ) 및 (Q-XI)의 기를 나타내는 것이고 보다 특별하게는 식(Q-Ⅱ), (Q-Ⅲ), (Q-VⅢ) 및 (Q-XI)의 기를 나타내는 것이다.
이들 모든 화합물중 가장 바람직한 것은 식중 R1가 메틸기를 나타내는 것이다.
본 발명의 화합물의 구체예는 하기 식 (I-I) 및 (I-2)로 표시된다. 이들 식에서 Q은 표 1~13에 정의된 바와 같고, 표 1~6은 식 (I-1)에 관한 것이며 표 7~13은 식 (I-2)에 관한 것이다. 표 1~6에 주어진 각 예에서 R1및 R2은 각각 수소원자 또는 메틸기일 수 있으므로 하기 네가지 경우가 선택될 수 있는 것이다 :
(a) R1= 수소, R2= 수소 ;
(b) R1= 메틸, R2= 수소 ;
(c) R1= 수소, R2= 메틸 ;
(d) R1= 메틸, R2= 메틸.
본 발명의 특정 화합물 중에서, 바람직한 화합물은 다음과 같다 :
6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[2-(3-트리메틸암모니아 피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 ;
2-[2-(1,1-디메틸-3-피롤리디니오아미노카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 ;
2-{2-[3-(카르바모일메틸디메틸암모니오)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트;
2-[2-{3-[(2-히드록시에틸)디메틸암모니오]피롤리딘-1-일카르보닐}피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트;
2-[2-{3-[N-(2-플루오로에틸)-N, N-디메틸암모니오]피롤리딘-1-일카르보닐}피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트;
6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-{2-[4-(3-메틸이미다졸리오)피페리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 ;
6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-{2-[3-(3-메틸이미다졸리오)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 ;
2-[2-(4-아미다노피페라진-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일-티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
2-[2-(4-아미노피페라진-1-일카르보닐)-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
2-[2-(4-아미디노호모피페라진-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
2-[2-(4-아미디노호모피페라진-1-일카르보닐)-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
2-[2-(3-아미노아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
2-[2-(3-아세트이미도일아미노아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
2-[2-(3-포름이미도일아미노아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
2-[2-(3-아미노아제티딘-1-일카르보닐)-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-{2-[3-(4-메틸-1-1,2,4-트리아졸리오)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 ;
6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-{2-[3-(4-메틸-1-1,2,4-트리아졸리오)아제티딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 ;
6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[2-(3-트리메틸암모니오아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 ;
6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-{2-[3-(3-메틸-1-이미다졸리오)아제티딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 ;
2-[2-{3-3-(2-플루오로에틸)-1-이미다졸리오]아제티딘-1-일카르보닐}피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 ;
2-[2-{3-[(2-플루오로에틸)디메틸암모니오]아제티딘-1-일카르보닐}피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 ;
2-[2-(3-아세트이미도일아미노아제티딘-1-일카르보닐}피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염.
가장 바람직한 화합물은 다음과 같다 :
6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[2-(3-트리메틸암모니오피롤리딘-1-일카르보닐) 피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 ;
2-{2-[3-(카르바모일메틸디메틸암모니오)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트;
2-{2-{3-[(2-히드록시에틸)디메틸암모니오)피롤리딘-1-일카르보닐}피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트;
2-[2-{3-[N-(2-플루오로에틸)-N, N-디메틸암모니오)피롤리딘-1-일카르보닐}피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트;
6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-{2-[3-(3-메틸이미다졸리오)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 ;
2-[2-(4-아미디노피페라진-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
2-[2-(4-아미디노피페라진-1-일카르보닐)-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
2-[2-(4-아미디노호모피페라진-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
2-[2-(4-아미디노호모피페라진-1-일카르보닐)-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
2-[2-(3-아미노아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
2-[2-(3-아세트이미도일아미노아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
2-[2-(3-포름이미도일아미노아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
2-[2-(3-아미노아제티딘-1-일카르보닐)-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-{2-[3-(4-메틸-1-1,2,4-트리아졸리오)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 ;
6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-{2-[3-(4-메틸-1-1,2,4-트리아졸리오)아제티딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 ;
6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[2-(3-트리메틸암모니오아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 ;
6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-{2-[3-(3-메틸-1-이미다졸리오)아제티딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 ;
및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염.
본 발명의 화합물은 이러한 형태의 화합물의 제조방법으로서 당해기술 분야에 공지되어 있는 여러 방법에 의해 제조될 수도 있다. 예를 들면, 일반적으로 본 발명의 화합물은 하기식(Ⅱ)의 카르바페넴 화합물을 하기 식(Ⅲ)의 피롤리딘 유도체와 반응시키고, 필요하다면 식(Q-I), (Q-Ⅱ), (Q-IV), (Q-V) 또는 (Q-VI)의 기 또는 Z으로 표시되는 기에서 임의의 비-4차화 질소원자를 상응하는 4차 질소로 전환시키고, 필요하다면 보호기를 제거시키고 임의로 생성물을 염화 및/또는 에스테르화 시킴으로써 제조될 수도 있다 :
[상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같고, RL은 술포닐옥시 또는 포스포릴옥시기 또는 식 -S(O)RL1의 기를 나타내고, RL1은 알킬기, 할로알킬기, 알카노일아미노알킬기, 알케노일아미노알킬기, 아릴기 또는 방향족 헤테로시클릭기를 나타내며, R3P는 카르복시 - 보호기를 나타낸다]
[상기 식에서, R2P는 R2로 표시되는 임의의 기 또는 원자, 또는 보호되는 임의의 기 또는 원자를 나타내고, QP는 Q로 표시되는 임의의 기 또는 원자, 또는 보호된 임의의 기 또는 원자, 또는 4차 질소원자가 상응하는 3차 질소원자로 대체된 임의의 기를 나타내고, 기 QP가 4차 질소원자를 함유하는 경우에, 화합물은 밸런싱 음이온을 수반한다]
더욱 상세하게, 관련 반응은 하기 반응 도식 A 및 B에서 더욱 예증될 수도 있다.
[반응도식 A]
[반응도식 B]
상기 식중에서 R1, R2, R3, R2P, R3P, QP및 Q는 전술한 것과 동일하다.
RL1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기와 같은 알킬기 ; 플루오로메틸, 클로로메틸, 플루오로에틸, 클로로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디클로로에틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸기와 같은 할로알킬기 ; 2-아세트아미도에틸기 ; 2-아세트아미도비닐기 ; 비치환되었거나 또는 서로 같거나 다를 수 있는 1 내지 3개의 치환체, 예를 들어 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 니트로, 카르바모일, 모노 - 및 디-치환 알킬카르바모일(알킬기는 예를들어 메틸, 에틸 또는 프로필이다), 히드록시 또는 시아노기를 가질 수도 있는 페닐 또는 나프틸기와 같은 임의로 치환된 아릴기 ; 또는 비치환되었거나 또는 서로 같거나 다를 수 있는 1 내지 3개의 치환체, 예를들어 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 가질 수도 있는 피리딜 및 피리미딜기와 같은 임의로 치환된 방향족 헤테로 고리기를 나타낸다.
RL2는 메탄술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 이소프로판술포닐 또는 부탄술포닐기와 같은 알칼술포닐기 ; 페닐술포닐, 톨릴술포닐 즉, p-톨릴술포닐, 또는 1- 또는 2-나프틸술포닐기와 같은 아릴술포닐기 ; 디메틸포스포릴, 디에틸포스포릴, 디프로필포스포릴, 디이소프로필포스포릴, 디부틸포스포릴 또는 디펜틸포스포릴기와 같은 디알킬포스포릴기 ; 또는 디페닐포스포릴 또는 디톨릴포스포릴기와 같은 디아릴포스포릴기를 나타낸다.
Q+는 4차 질소 원자를 포함하는 Q로 표시한 임의의 기를 나타낸다.
X-는 음이온, 예를들어 염소원자, 브롬원자, 요오드 원자, 모노메틸 술페이트기, 술페이트기, 메탄술포닐옥시기, 톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 또는 플루오로술포닐옥시기를 나타낸다.
QP또는 R3P가 보호기를 포함하면, 히드록시기, 이미노기, 아미노기 또는 카르복시기의 보호에 통상적으로 사용되고 당업자에게 공지된 많은 기로 부터 선택할 수 있다. 그러한 기들은 많은 기본 교재, 예를들어 "유기합성에서의 보호기" (T. W. Greene 저, John Willey ＆ Son 반포)에 완전히 기재되어 있고 참고로 여기에서 그 내용을 기재한다. 상기 기의 예로는 전형적으로 p-니트로벤질옥시카르보닐 및 p-니트로벤질기를 포함한다.
전술한 바와같이, R3P는 카르복시기에 대한 보호기, 예를들어 메틸, 에틸 또는 t-부틸기와 같은 알킬기 ; 벤질, 디페닐메틸, 4-니트로벤질 또는 2-니트로벤질기와 같은 아르알킬기 ; 알릴, 2-클로로알릴 또는 2-메틸알릴기와 같은 알케닐기 ; 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2-디브로모메틸 또는 2,2,2-트리브로모에틸기와 같은 할로알킬기 ; 또는 2-트리메틸실릴에틸기를 나타낸다.
반응도식 A의 단계 A1에서, 기 RL2에 상응하는 기를 함유하는 활성 술포닐 또는 포스포릴 화합물, 예를들어 알칸술폰산 무수물, 아릴술폰산 무수물, 디알킬포스포릴 할라이드 또는 디아릴포스포릴 할라이드와 반응시켜 일반식(IV)의 카르바페남 화합물을 일반식(Ⅱa) 카르바페넴 화합물로 전환시킨다.
이 반응은 일반적으로 염기의 존재하에서 바람직하게 행해진다. 분자의 다른 부분 즉, β-락탐 고리에 역작용을 미치지 않는 한 사용되는 염기의 특성에 특별한 제한은 없고, 바람직한 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기를 포함한다.
이 반응에 사용할 수 있는 술포닐 또는 포스포릴 화합물의 예로는 메탄술폰산 무수물, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 및 에탄술폰산 무수물과 같은 알칸술폰산 무수물 ; 벤젠 술폰산 무수물 및 p-톨루엔술폰산 무수물과 같은 아릴술폰산 무수물 ; 디메틸포스포릴클로라이드 및 디에틸포스포릴클로라이드와 같은 디알킬포스포릴 할라이드 ; 및 디페닐포스포릴클로라이드 및 디페닐포스포릴브로마이드와 같은 디아릴포스포릴할라이드를 포함한다. 이 반응물질 중, 특히, p-톨루엔술폰산 무수물 및 디페닐포스포릴클로라이드가 바람직하다.
반응은 일반적으로 용매의 존재하에서 바람직하게 행해진다. 반응 또는 사용하는 반응 물질에 역작용을 미치지 않고 반응물질을 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있는 한, 사용하는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적절한 용매의 예로는 염화 메틸렌, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴 ; 및 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 이미드를 포함한다.
반응은 넓고 온도 범위 상에서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요한 요소는 아니다. 일반적으로 임의의 부반응을 억제하기 위해 상대적으로 낮은 온도, 예를들어 -20 내지 40℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간 또는 많은 요소들 즉, 반응 시간 및 사용하는 반응 물질 및 용매의 성질에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 상기에서 개괄한 바람직한 조건하에서 반응을 수행하면, 10분 내지 5시간의 기간이면 일반적으로 충분할 것이다.
상기에서 수득한 일반식(Ⅱa)의 화합물은 일반적으로 분리되지 않고, 대신 단계 A2에서, 반응 혼합물을 분리없이 염기의 존재하에서 일반식(Ⅲa)의 메르캅탄과 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 수득한다. 이어서, 수득한 화합물을 필요하다면 단계 A5에서 탈보호기 반응을 시켜 R3P또는 QP로 표시한 기의 보호기를 제거하여 일반식 (Ⅰ)의 목적 화합물을 제조한다.
분자의 다른 부분, 즉 β-락탐 고리에 역작용을 미치지 않는 한, 단계 A2에서 사용할 수 있는 염기의 특성에는 특별한 제한이 없고, 바람직한 예로는 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기 ; 및 탄산 칼륨 및 탄산 나트륨과 같은 무기 염기를 포함한다. 반응은 넓은 온도 범위에서 행해질 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명의 중요한 요소가 아니다. 일반적으로, -20℃ 내지 실온에서 반응을 수행함이 편리하다. 또한, 반응에 요구되는 시간도 많은 요소들, 즉 반응 온도 및 사용하는 반응 물질 및 용매의 특성에 따라 다양할 수 있다. 그러나, 상기에서 개괄한 바람직한 조건하에서 반응을 행한다면, 30분 내지 5일의 기간이면 일반적으로 충분할 것이다.
반응종결후, 목적하는 일반식(V)의 화합물을 통상적인 방법으로 반응 혼합물로 부터 수거할 수 있다. 예를들어, 하나의 적절한 회수 방법에 있어서, 반응 혼합물로 부터 증류로 용매를 제거하여 목적 화합물을 수득한다. 또한, 비-사차 화합물인 경우에, 용매를 바람직하기로는 증발로 제거하고, 잔류물을 유기 용매로 추출하고, 추출물을 물로 세척 및 건조시킨 후 용매를 증발시켜 제거한다. 수득한 화합물은 필요하다면 통상적인 방법 즉, 재결정, 재침전 또는 다양한 크로마토그래피 기술 즉, 컬럼 크로마토그래피로 더 정제할 수 있다. 원한다면, 반응 혼합물을 직접 재침전시켜 화합물을 정제할 수 있다. 또한, 원한다면, 일반식(V)의 화합물을 단계 A5에서 분리반응없이 연속적으로 카르복시 탈보호 반응시킬 수 있다.
필요하다면, 단계 A5에서, 통상적인 방법으로 카르복시기에 대한 보호기 R3P를 제거하여 단계 A2에서 수득한 일반식(V)의 화합물을 일반식 (Ⅰ)의 카르복실산 유도체로 전환시킬 수 있다. 보호기의 제거에 사용되는 반응의 특성은 물론 당 기술 분야에서 공지된 바와 같이, 보호기의 특성에 따라 다양할 것이다. 예를들어, 보호기를 환원반응으로 제거할 수 있는 경우(예를들어, 할로알킬기, 아르알킬기, 및 벤즈히드릴기)에는 일반식(V)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 수행할 수 있다. 이 반응에서 사용할 수 있는 환원제의 바람직한 예로는 카르복시 보호기가 할로알킬기(예를들어, 2,2-디브로모에틸 또는 2,2,2-트리클로로에틸기)인 경우 아연 및 아세트산을 포함하거나 ; 또는 보호기가 아르알킬기(예를들어, 벤질 또는 4-니트로벤질기) 또는 벤즈히드릴기인 경우, 환원 촉매(예를들어 팔라듐/탄소)의 존재하에서 알칼리 금속 술피드(예를들어, 소듐 술피드 또는 포타슘 술피드) 또는 수소를 환원제로서 사용할 수 있다. 일반적으로 환원 반응은 용매의 존재하에서 바람직하게 행해진다. 반응 또는 사용되는 반응 물질에 대해 역작용을 미치지 않고, 반응 물질을 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있는 한, 사용하는 용매의 특성에는 특별한 제한은 없다. 적절한 용매의 예로는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 아세트산과 같은 지방산 ; 및 상기 임의의 유기 용매 하나 이상과 물의 혼합물을 포함한다. 반응은 넓은 범위의 온도에서 수행할 수 있으며 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로, 반응을 0℃ 내지 대략 실온의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간도 다양한 요인, 특히 반응 온도 및 사용된 반응물 및 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 반응을 상기의 바람직한 조건하에서 수행한다면, 5분 내지 12시간이면 보통 충분할 것이다.
QP및 / 또는 R2P가 히드록시기, 이미노기, 아미노기 또는 카르복시기(예컨대, p-니트로벤질옥시카르보닐기 또는 p-니트로벤질기)를 위한 보호기를 포함할 경우, 이러한 보호기는 상술한 카르복시-보호기의 제거와 동시에 제거될 수 있다. (R3P가 p-니트로벤질기인 경우에)
반응 완결후, 본 발명의 원하는 화합물은 통상적인 수단에 의하여 반응 혼합물로 부터 수거될 수 있다. 예를들면, 하나의 적당한 회수 절차는 반응 혼합물로 부터 침전된 불용성 물질을 여과에 의하여 제거한 다음, 용매를 증류로 제거하는 것이다. 이로써 얻어진 화합물은, 필요시에, 통상적인 절차, 예를들면 재결정, 재침전 또는 다양한 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피에 의하여 추가로 정제될 수 있다.
다른 방법으로는, Q가 4차 질소원자를 함유하는 기들 중의 하나를 나타낼 경우, 이는 QP가 상응하는 3차 질소원자를 나타내는 일반식(Ⅲa)의 메르캅탄으로 부터 제조될 수 있다. 이 경우에, 단계 A2에서, 일반식(Ⅱa)의 화합물을 일반식(Ⅲa)의 메르캅탄과 반응시켜, 일반식(V)의 화합물을 얻는다. 이어서 이는 단계 A3에서 상응하는 4차 암모늄 화합물로 전환된 다음, 필요시에 단계 A4에서 탈보호되어 일반식 (Ⅰ)의 원하는 화합물을 얻는다.
단계 A3에서 4차화 반응은 당해 분야에서 잘 알려진 방법을 사용하여, 예를들면 일반식(V)의 화합물을 일반식 RX(여기서, R은 Q 또는 Z로 나타내는 기중에 4차 질소원자에 부착된 기 중의 어느 하나와 관련하여 상기에서와 같이 정의할 수 있는 치환가능한 알킬기를 나타낸다)와 반응시키므로써 수행될 수 있다. X는 할로겐 원자(예컨대, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드 원자), 모노메틸 술페이트기, 술페이트기, 또는 술포닐옥시기(예컨대, 메탄술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 또는 플루오로술포닐옥시기)를 나타낸다. 질소원자를 4차 원자로 전환하기 위한 반응에서, 일반식(V)의 화합물과 RX 화합물을 직접 반응시킬 수도 있고, 용매를 사용할 수도 있다. 사용되는 용매의 종류는 특정하지 않지만, 반응 또는 첨가되는 반응물에 역효과를 주지 않으면서 반응물을 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예로는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 염화 메틸렌, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴 ; 테트라히드로푸란과 같은 에테르 ; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 ; 및 디메틸 포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드가 있다. 반응은 넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로, 반응을 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다.
반응완결후, 일반식(VI)의 원하는 화합물은 통상적인 수단에 의하여 반응 혼합물로 부터 수거될 수 있다. 예를들면, 반응 혼합물 내의 용매를 단순 증발제거한다. 이로써 얻어진 화합물은 필요시에, 통상적인 절차에 의하여, 예컨대 재결정, 재침전 또는 다양한 크로마토그라피 기술, 특히 컬럼크로마토그래피와 같은 절차에 의하여 추가로 정제될 수 있다. 다른 방법으로는, 원하는 화합물을 반응 혼합물의 침전에 의하여 정제할 수 있다. 필요시에, 일반식(VI)의 화합물에 단계 A4에서, 분리없이 카르복시 탈보호화의 차후단계를 행할 수 있으며, 이러한 과정을 단계 A5와 관련하여 상술한 바와 같이 수행될 수 있다.
이로써 얻어진 화합물의 카르복시기는 통상적인 수단에 의하여 에스테르기로, 특히 생리적 조건하에서 가수분해가 수행되는 기로 전환될 수 있다. R3이 생리적 조건하에서 가수분해가 수행되는 에스테르[예컨대, 피발로일옥시메틸 또는 아세톡시메틸기와 같은 알카노일옥시알킬기, 1-(에톡시카르보닐옥시) 에틸기이거나 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸기와 같은 알콕시카르보닐옥시알킬기, 프탈리딜기, 인다닐기, 메톡시메틸기 또는 2-옥소-5-메틸-1,3-디옥솔렌-4-일메틸기]일 경우에, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 탈보호될 필요가 없으며, 이러한 화합물은 생리적 조건하에 생물체 내에서 가수분해될 수 있기 때문에 환자에게 직접 투여될 수 있다.
다른 방법으로는, 화합물(V)는 반응 도식 B에서 보여준 바와 같이, 화합물(Ⅱb)로 부터 제조될 수 있다. 이러한 일반식(Ⅱb)의 화합물은 일반국 특개소 62-30781(공개)에 기술된 방법에 의하여 합성될 수 있다. 염기의 존재하에서 일반식(Ⅱb)의 화합물과 일반식(Ⅲa)의 메르캅탄의 반응은 일반식(V)의 화합물을 얻기 위하여 불활성 용매의 존재하에서 수행하는 것이 통상적이면서 바람직하다. 사용되는 용매가 반응 및 첨가되는 반응물에 역효과를 주지 않고 적어도 어느 정도 반응물을 용해시킬 수 있다면, 용매의 종류를 한정하지 않는다. 적합한 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 물 및 이들 용매들의 어떤 둘 이상의 혼합물이다. 사용되는 염기의 종류에 대해서도 특정하지 않지만, 화합물의 다른 부분, 특히 β-락탐 고리에 역효과를 주지 말아야 하고, 그 예로는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸피페리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기 ; 및 탄산 칼륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 무기염이 있다. 반응은 넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로, 부반응을 억제하기 위하여 비교적 저온에서, 보통 -20℃ 내지 40℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간도 많은 요인들에 의하여, 특히 반응 온도 및 사용된 반응물 및 용매의 종류에 따라 넓게 변할 수 있다. 그러나, 반응을 상술한 바람직한 조건하에서 수행할 경우, 5분 내지 5일이면 보통 충분하다.
반응의 완결후에, 원하는 일반식(V)의 화합물은 반응 도식 A에 관하여 기술한 바와같이, 통상적인 수단에 의하여 반응 혼합물로 부터 수거될 수 있다. 이어서 이것에 반응 도식 A의 단계 A3 및 A4 또는 A5와 상응하는 단계 B2 및 B3, 또는 단계 B4가 행하여진다.
상술한 바와같이 제조된 어떤 화합물도 당해 분야에서 공지된 통상적인 수단에 의하여 조염화되고 / 되거나 에스테르화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 넓은 항균성 범위로서 우수한 항균 활성을 보여주며, 포유 동물 신체내에서 신진 대사 기능을 발휘할 수 있는 대개의 티에나마이신-형 화합물과 같지 않게, β-락타마제의 활성을 억제할 수 있다. 또한 본 발명의 유도체는 티에나마이신형의 화합물의 비활성을 촉진시킨다고 알려진 데하이드로펩티다제 I에 대한 우수한 안정성을 보여준다. 본 발명의 유도체는 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis)와 같은 그램-양성 박테리아, 에스케리키아 콜리(Escherichia coli), 시겔라 종(Shigella spec.), 스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 프로테우스 종(Proteus spec.), 세르라티아 종(Serratia spec.), 엔테로박테르 종(Enterobacter spec.) 및 슈도모나스 종(Pseudomonas spec.)과 같은 그램-음성 박테리아, 및 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis)와 같은 혐기성 박테리아를 포함하는 넓은 범위의 병원성 박테리아에 대한 강한 항균 활성을 보여준다.
항균 활성은 한천 플레이트 희석법에 의하여 측정되고, 다양한 통상의 병원성 박테리아에 대한 본 발명의 화합물의 최소 억제 농도가 측정되며, 하기 표 14에 나타내었다. 표에서, 본 발명의 화합물은 이의 제조를 예시하는 실시예의 화합물을 참조하여 구별하였다.
사용된 미생물은 다음과 같이 구별하였다.
이들 결과는 본 발명의 화합물이 일반적으로 이미페넴의 활성 보다 우수한 활성을 갖고 있으며, 더우기, 이들은 이미페넴과 같지 않게, 데히드로펩티다제 I 및 β-락타마제에 대한 내성이 있다.
따라서, 본 발명의 카르바페넴-3-카르복실산 유도체는 이들 병원성 박테리아에 의하여 야기되는 감염균의 치료 및 예방을 위한 치료제로서 유용하다. 화합물은 이러한 목적을 위하여 통상적인 형태의 어떤 것으로 투여될 수 있으며, 사용되는 정확한 제형은 처리되는 질병, 환자의 나이 및 상태, 그리고 다른 요인들에 의존할 것이며, 이들은 당해 분야에서 공지되어 있다. 예컨대, 경구 투여용으로는, 화합물이 정제, 캡슐, 입제, 분제 또는 시럽으로 제형될 수 있으며, 피하 투여용으로는, 이들이 정맥내주사 또는 근육내 주사용으로 제형될 수 있다. 투여량은 나이, 체중, 환자의 증상 및 상태뿐만 아니라, 투여형태 및 투여횟수와 경로에 따라 넓게 변할 것이지만, 성인 환자의 경우에, 일일 투여량은 약 100㎎ 내지 3000㎎이 바람직하며, 이 양은 한번에 또는 분할하여 투여될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물에 대한 제조는 하기 실시예로 더 설명할 것이며, 특정 출발물질의 제조는 연속하는 제조예에서 설명한다. 본 명세서에서 사용한 모든 메쉬는 타일러 표준 메쉬(Tyler standard mesh)이다.
[실시예 1]
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-트리메틸암모니오피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
1(1) (2S,4S)-2-[(3S)-3-디메틸아미노-1-피롤리디닐카르보닐]-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
924㎎의 (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산을 10ml의 건조 테트라히드로푸란에 용해시키고, 생성된 용액을 -20℃까지 냉각한다. 이 용액에 209㎎의 트리에틸아민을 가한후 250㎎의 피발로일 클로라이드를 가하고, 그후 혼합물을 동일한 온도에서 5분 동안 교반한다. 교반후, 이 혼합물에 651㎎의 (3S)-3-디메틸아미노피롤리딘 트리플루오로아세테이트, 560㎎의 디이소프로필에틸아민 및 7ml의 건조 아세토니트릴의 혼합물을 가하고 혼합물은 서서히 가열한 후 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 그후, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 증발하여 제거한다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석액을 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액의 순으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조한다. 그후 용매는 감압 증류하여 제거하고 생성된 잔류물은 용리액으로서 아세토니트릴 및 메탄올의 3:1 부피 혼합물을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 정제하여, 분말로서 표제 화합물 884㎎을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(KBr)υmax cm-1:
1710, 1654, 1512, 1345, 1109, 857, 738
NMR 스펙트럼(d6-DMSO, 270㎒) δ ppm :
1.49 ~ 3.31 (15H, m) ;
3.35 ~ 3.57 (2H, m) ;
3.71 ~ 4.00 (6H, m) ;
4.44 ~ 4.56 (1H, m) ;
5.00 ~ 5.21 (2H, m) ;
6.88 (2H, d, J=8.79Hz) ;
7.27 (2H, d, J=8.31Hz) ;
7.51 ~ 7.61 (2H, m) ;
8.19 ~ 8.26 (2H, m) ;
1(2) (2S,4S)-2-[(3S)-3-디메틸아미노-1-피롤리디닐카르보닐]-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 트리플루오로메탄술포네이트
845㎎의 (2S,4S)-2-[(3S)-3-디메틸아미노-1-피롤리디닐카르보닐]-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘[상기 단계(1)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 제조]을 1.7ml의 아니졸에 현탁시키고, 8.5ml의 트리플루오로아세트산 및 0.28ml의 트리플루오로메탄술폰산을 생성된 현탁액에 빙냉하면서 가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 감압 증류에 의한 용매의 제거, 아니솔을 제거하기 위한 헥산으로서의 잔류물 세척, 혼합물에 디에틸에테르의 첨가, 생성물을 고형화시키기 위한 혼합물의 -78℃까지의 냉각, 생성물을 분쇄한 후 경사분리하는 사이클을 여러번 반복하여 분말로써 표제 화합물 1.14g을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(KBr)υmax cm-1:
1705, 1656, 1523, 1348, 857.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO+D2O, 270㎒) δ ppm :
1.70 ~ 4.10 (18H, m) ;
4.47 ~ 4.66 (1H, m) ;
5.04 ~ 5.27 (2H, m) ;
7.51 ~ 7.65 (2H, m).
1(3) 4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-디메틸아미노-1-피롤리디닐카르보닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
544㎎의 4-니트로벤질(1R, 5R, 5S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트를 5.4ml의 건조 아세토니트릴에 용해시키고, 424㎎의 디페닐포스포릴클로라이드 및 204㎎의 디이소프로필에틸아민을 생성된 용액에 빙냉하면서 적가한 후, 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반한다. 그후 4ml의 건조 아세토니트릴중에 용해되어 있는 582㎎의 디이소프로필에틸아민 및 1.01g의 (2S,4S)-2-[(3S)-3-디메틸아미노-1-피롤리디닐카르보닐]-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 트리플루오로메탄술포네이트[상기 단계(2)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 제조] 용액을 빙냉하면서 혼합물에 적가한 후, 혼합물을 동일한 온도에서 6시간 동안 교반한다. 교반 후, 용매는 감압증류하여 제거하고, 생성된 잔류물은 염화 메틸렌에 용해시키고 물, 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 후 다시 물, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 수성 세척액은 염화 메틸렌으로 추출하고, 유기층을 염화 메틸렌 추출물과 합한다. 생성된 혼합물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압 증류로 혼합물에서 용매를 제거하고, 잔류물은 용리액으로서 염화 메틸렌 및 메탄올의 14:1 부피 혼합물을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 분말로써 표제 화합물 814㎎을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(KBr) υmax cm-1:
1773, 1711, 1650, 1607, 1522, 1346, 854, 738.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO, 270MHz) δppm :
1.15 (3H, d, J=3.42HZ) ;
1.18 (3H, d, J=3.90HZ) ;
2.09 (2H, d, J=8.3HZ) ;
2.17 (1H, s) ;
2.49 ~ 2.51 (1H, m) ;
2.70 ~ 3.93 (16H, m) ;
3.95 ~ 4.08 (1H, m) ;
4.11 ~ 4.20 (1H, m) ;
4.23 ~ 4.29 (1H, m) ;
4.55 ~ 4.66 (1H, m) ;
5.06 ~ 5.75 (4H, m) ;
7.53 ~ 7.74 (4H, m) ;
8.21 ~ 8.25 (4H, m) ;
1(4) (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-트리메틸암모니오피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
8ml의 건조 아세토니트릴에 771㎎의 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-디메틸아미노-1-피롤리디닐카르보닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 [상기 단계(3)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 제조]를 용해시키고, 상기 용액에 빙냉하면서 182㎎의 메틸 트리플루오로메탄술포네이트를 가한 후 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한다. 감압하에서 용매를 증발 제거하여 수득한 분말 생성물을 7ml의 테트라히드로푸란 및 3ml의 물 혼합물에 용해시킨 후, 혼합물은 실온에서 10%w/w 팔라듐/탄소 촉매의 존재하에 1시간 동안 수소화 시킨다. 이후에, 촉매를 여과로 제거하고, 테트라히드로푸란은 감압하에서 증류 제거하며 ; 그후 수성층을 디에틸에테르로 세척한 후, 감압증발로 농축시킨다. 생성된 잔류물은 용리액으로서 물을 사용한 이온 교환 크로마토그래피(Dowex 1-X4, 50~100 메쉬, C1 FORM, 다우 케미칼사 제조 ; "Dowex"는 상표명 이다.)한다. 소망하는 화합물을 함유하는 분획은 수집 및 동결 건조하여 분말로써 460㎎의 조생성물을 수득한다.
상기 조생성물 전체를 컬럼(Cosmosil 75C18-prep, Nacalai사 제조 ; "Cosmosil"은 상표명이다)을 적용하고 물로 용리한다. 소망하는 화합물을 함유하는 분획을 합하고 감압 증발로 농축한 후 동결 건조시켜 무색 분말로써 표제 화합물 182㎎을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(KBr) υmax cm-1:
1756, 1656, 1599, 1479, 1373.
NMR 스펙트럼 (270MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트)δppm :
1.21 (3H, d, J=6.83Hz) ;
1.28 (3H, d, J=6.35Hz) ;
1.95 ~ 2.10 (1H, m) ;
2.40 ~ 2.65 (2H, m) ;
3.00 ~ 3.15 (1H, m) ;
3.21 (6H, s) ;
3.23 (3H, s) ;
3.37 (1H, dd, J=7.32 ＆ 9.28Hz) ;
4.20 ~ 4.30 (2H, m) ;
3.40 ~ 4.20 (9H, m) ;
4.65 ~ 4.75 (1H, m).
[실시예 2]
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-트리메틸암모니오피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
2(1) (2S,4S)-2-[(3S)-3-디메틸아미노-1-피롤리디닐카르보닐]-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
2.60㎎의 (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산을 20ml의 건조 테트라히드로푸란에 용해시키고, 생성된 용액을 -20℃까지 냉각한다. 이 용액에 590㎎의 트리에틸아민을 가한후 704㎎의 피발로일 클로라이드를 가하고, 그후 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 5분 동안 교반한다. 그후, 이 혼합물에 2.00g의 (3S)-3-디메틸아미노피롤리딘 트리플루오로아세테이트, 788㎎의 디이소프로필에틸아민 및 20ml의 건조 아세토니트릴의 순으로 가하고 혼합물은 서서히 가열한 후 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 그후, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 증발하여 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석액을 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액의 순으로 세척한다. 이것을 무수 황산 마그네슘상에서 건조한다. 용매는 감압 증류하여 제거하고 생성된 잔류물은 용리액으로서 아세토니트릴 및 메탄올의 3:1 부피 혼합물을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 정제하여, 분말로서 표제 화합물 2.56g을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(KBr)υmax cm-1:
1710, 1655, 1512, 1344, 1110, 857, 738.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO, 270㎒) δ ppm :
1.28 ~ 3.31 (15H, m) ;
3.40 ~ 3.63 (2H, m) ;
3.72 ~ 3.92 (6H, m) ;
4.36 ~ 4.53 (1H, m) ;
4.95 ~ 5.22 (2H, m) ;
6.88 (2H, d, J=8.79Hz) ;
7.27 (2H, d, J=8.31Hz) ;
7.51 ~ 7.61 (2H, m) ;
8.18 ~ 8.26 (2H, m) :
2(2) (2S,4S)-2-[(3S)-3-디메틸아미노-1-피롤리디닐카르보닐]-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 트리플루오로메탄술포네이트
2.56g의 (2S,4S)-2-[(3R)-3-디메틸아미노-1-피롤리디닐카르보닐]-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 [상기 단계(1)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 제조]을 5.1ml의 아니졸에 현탁시키고, 25.5ml의 트리플루오로아세트산 및 0.83ml의 트리플루오로메탄술폰산을 생성된 현탁액에 빙냉하면서 가한 다. 그후 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 교반후, 감압증류로 용매를 제거하고, 잔류물에 1,2-디클로로에탄을 가하며, 과량의 산은 공비 증류로 제거한다. 잔류물은 헥산을 사용하여 경사분리한 후 디에틸에테르로 분쇄하고, 그후 혼합물은 경사 분리 및 감압하에서 증발 건조하여 분말 생성물로서 3.65g의 표제 화합물을 수득한다.
2(3) 4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-3-디메틸아미노-1-피롤리디닐카르보닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
1.71g의 4-니트로벤질(1R, 5R, 5S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트를 17ml의 건조 아세토니트릴에 용해시키고, 1.34㎎의 디페닐포스포릴클로라이드 및 646㎎의 디이소프로필에틸아민을 생성된 용액에 빙냉하면서 적가한 후, 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반한다. 교반후 35ml의 건조 아세토니트릴중에 용해되어 있는 1.84g의 디이소프로필에틸아민 및 3.65g의 (2S,4S)-2-[(3R)-3-디메틸아미노-1-피롤리디닐카르보닐]-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 트리플루오로메탄술포네이트 [상기 단계(2)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 제조] 용액을 생성된 혼합물에 적가한 후, 혼합물을 동일한 온도에서 7시간 동안 교반한다. 교반후, 용매는 감압 증류하여 제거하고, 생성된 잔류물은 염화 메틸렌에 용해시킨다. 생성된 용액을 물, 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 후 다시 물, 이어서 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 그후 수성 세척액은 염화 메틸렌으로 추출하고, 유기층을 추출물과 합하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압 증류로 용매를 제거하고, 생성된 잔류물은 용리액으로서 염화 메틸렌 및 메탄올의 12:1 부피 혼합물을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 분말로써 표제 화합물 2.60g을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(KBr)υmax cm-1:
1773, 1712, 1652, 1608, 1523, 1346, 855, 738.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO, 270㎒) δ ppm :
1.15 (3H, d, J=3.91Hz) ;
1.18 (3H, d, J=4.39Hz) ;
2.07 (2H, s) ;
2.16 (2H, d, J=4.88Hz) ;
2.49 ~ 2.51 (1H, m) ;
2.7 ~ 4.2 (16H, m) ;
3.9 ~ 4.0 (1H, m) ;
4.2 ~ 4.3 (1H, m) ;
4.4 ~ 4.6 (1H, m) ;
5.0 ~ 5.5 (4H, m) ;
7.5 ~ 7.8 (4H, m) ;
8.2 ~ 8.3 (4H, m) ;
2(4) (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-3-트리메틸암모니오피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
13ml의 건조 아세토니트릴에 1.30g의 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-3-디메틸아미노-1-피롤리디닐카르보닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 [상기 단계(3)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 제조]를 용해시키고, 생성된 용액에 빙냉하면서 307㎎의 메틸 트리플루오로메탄술포네이트를 가한 후 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한다. 감압하에서 용매를 증발 제거하여 수득한 분말 생성물을 12ml의 테트라히드로푸란 및 5ml의 물 혼합물에 용해시킨 후, 혼합물은 실온에서 3g의 10%w/w 팔라듐/탄소 촉매의 존재하에 1.5시간 동안 수소화 시킨다. 이후에, 촉매를 여과로 제거하고, 테트라히드로푸란은 감압하에서 증류 제거한다. 수성층을 디에틸에테르로 세척한 후, 감압증발로 농축시킨다. 생성된 잔류물은 용리액으로서 물을 사용한 이온 교환 크로마토그래피(Dowex 1-X4, 50~100 메쉬, C1 FORM, 다우 케미칼사 제조)한다. 소망하는 화합물을 함유하는 분획은 수집 및 동결 건조하여 분말로써 조생성물을 수득한다.
상기 조생성물을 컬럼(Cosmosil 75C18-prep, Nacalai사 제조)을 적용하고 물로 용리한다. 소망하는 화합물을 함유하는 분획을 합하고 감압 증발로 농축한 후 동결 건조시켜 무색 분말로써 표제 화합물 173㎎을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(KBr) υmax cm-1:
1758, 1656, 1600, 1479, 1374.
NMR 스펙트럼 (270MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트)δppm :
1.21 (3H, d, J=7.32Hz) ;
1.28 (3H, d, J=6.35Hz) ;
1.95 ~ 2.10 (1H, m) ;
2.45 ~ 2.60 (2H, m) ;
3.05 ~ 3.25 (1H, m) ;
3.20 (6H, s) ;
3.21 (3H, s) ;
3.37 (1H, dd, J=7.32 ＆ 9.27Hz) ;
3.45 ~ 3.55 (2H, m) ;
3.60 ~ 4.20 (9H, m) ;
4.20 ~ 4.35(2H, m) ;
4.63 ~ 4.72 (1H, m).
[실시예 3]
(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-1, 1-디메틸-3-피롤리디니오아미노카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
3(1) (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-[(3S)-1-메틸-3-피롤리디닐아미노카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
7.99g의 (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산을 80ml의 건조 아세토니트릴에 용해시키고, 생성된 용액에 3.05g의 N,N'-카르보디이미다졸을 가한후 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 교반후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 그후 30ml의 건조 아세토니트릴에 용해된 3.34g의 (3S)-3-아미노-1-t-부톡시카르보닐피롤리딘 용액을 상기 용액에 가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 20분 동안, 실온에서 1.4시간 동안 및 그후 32℃에서 45분 동안 교반한다. 교반후, 반응 혼합물을 감압 증발로 농축하고 200ml의 에틸 아세테이트로 희석한 후 물로 2회, 염화나트륨 포화수용액으로 2회 세척한다. 그후 유기층을 건조 황산 마그네슘상에서 건조한후 용매는 감압 증류하여 제거한다. 잔류물은 디에틸 에테르로 재결정하여 9.11g의 분말을 수득한다.
이와 같이 수득한 분말 1.00g을 10ml의 에틸 아세테이트와 혼합하고 가열하여 용해한다. 그후 에틸 아세테이트중에 있는 2.5ml의 4N 염화수소 용액을 상기 용액에 가한 후 혼합물은 환류하에서 30분 동안 가열한다. 그후, 용매는 감압 증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트를 잔류물에 가하고, 용매는 산을 제거하기 위해, 감압 증류하여 제거한다. 생성된 잔류물은 디에틸 에테르로 분쇄한후 혼합물은 경사분리한다. 용매를 감압 증류로 제거하여 630㎎의 흡습 분말을 수득한다. 상기 방법을 반복하여 분말의 양을 더 수득한다.
이와 같이 수득한 분말 2.5g을 25ml의 디옥산과 함께 혼합하고, 2.00ml의 5N수산화나트륨 수용액을 10℃에서 혼합물에 가한 후 이어서 0.47ml의 디메틸 술페이트를 가하고 혼합물은 동일한 온도에서 50분간 및 그후 실온에서 40분 동안 교반한다. 교반후 용매를 감압하에서 증류 제거하고 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성된 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척한다. 수성층은 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합한후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 용매는 감압하에서 증류 제거하고 수득한 잔류물은 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 메탄올의 1:1~1:5 부피 혼합물로 구배 용리를 수행한 실리카 겔 크로마토그래피르를 수행하여 분말로서 표제 화합물 850㎎을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(KBr)υmax cm-1:
1713, 1648, 1523, 1346, 1244, 1030, 850, 738.
NMR 스펙트럼(270㎒, CDCl3) δ ppm :
1.87 ~ 3.71 (16H, m) ;
3.79 (3H, s) ;
4.15 ~ 4.50 (2H, m) ;
5.10 ~ 5.30 (2H, m) ;
6.82 ~ 6.87 (2H, m) ;
7.19 ~ 7.23 (2H, m) ;
7.49 (2H, d, J=8.79Hz) ;
8.22 (2H, d, J=8.30Hz) ;
3(2) 4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-1-메틸-3-피롤리디닐아미노카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
1.7ml의 아니졸에 834㎎의 (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-[(3S)-1-메틸-3-피롤리디닐아미노카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 [상기 단계(1)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 제조]을 현탁시키고, 8.6ml의 트리플루오로아세트산 및 0.28ml의 트리플루오로메탄술폰산을 빙냉하면서 생성된 현탁액에 가한후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 교반후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 1,2-디클로로에탄을 잔류물에 가하며, 산을 공비 증류로 제거한다. 생성된 잔류물을 헥산으로 경사분리 하고 디에틸에테르로 분쇄한 후, 혼합물을 경사분리하고 감압 증발로 건조하여 분말 생성물로서 염을 수득한다.
5.7ml의 건조 아세토니트릴 중에 572mg의 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트를 용해시키고, 생성된 용액에 빙냉하면서 445㎎의 디페닐포스포릴 클로라이드 및 214㎎의 디이소프로필에틸아민을 적가한다. 혼합물은 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한다. 교반후, 6.1ml의 건조 아세토니트릴에 용해된 613㎎의 디이소프로필에틸아민 및 상기 단계에서 수득한 염 전체의 용액을 빙냉하면서 생성된 혼합물에 적가하고 혼합물은 동일 온도에서 6시간 동안 교반한다. 그후 용매를 감압 증류로 제거하고 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 그후 생성된 용액을 물, 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 다시 물 및 최종적으로 염화나트륨 포화수용액으로 세척한다. 수성세척액을 합한후 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 포함한 모든 유기층을 합하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 그후 용매는 감압하에서 증류 제거하고 생성된 잔류물은 용리액으로서 염화 메틸렌 및 메탄올의 6:1 부피 혼합물을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 556㎎을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(KBr)υmax cm-1:
1775, 1712, 1670, 1606, 1522, 1346, 852, 737.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO+D2O, 270㎒) δ ppm :
1.15 (3H, d, J=1.47Hz) ;
1.17 (3H, d, J=2.44Hz) ;
1.39 ~ 3.35 (12H, m) ;
3.29 (1H, dd, J=2.44 ＆ 6.35Hz) ;
3.54 ~ 3.66 (1H, m) ;
3.79 ~ 4.32 (6H, m) ;
5.09 ~ 5.48 (4H, m) ;
7.57 ~ 7.74 (4H, m) ;
8.19 ~ 8.25 (4H, m) ;
3(3) (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-1,1-디메틸-3-피롤리디니오아미노카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
5ml의 건조 아세토니트릴에 552㎎의 4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-1-메틸-3-피롤리디닐아미노카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 [상기 단계 (2)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 제조]를 용해시키고 메틸트리플루오로메탄술포네이트 132㎎을 빙냉하면서 상기 용액에 가한다. 그후 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한다. 용매의 증발로 수득한 분말 생성물을 14ml의 테트라히드로푸란 및 7ml의 물 혼합물에 용해시킨 후, 혼합물은 실온에서 1.2g의 10%w/w 팔라듐/탄소 촉매의 존재하 및 수소 분위기하에서 1시간 동안 수소화시킨다. 이후에, 촉매를 여과로 제거하고, 테트라히드로푸란은 감압하에서 증류 제거한다. 수성층을 디에틸 에테르로 세척한다. 수성층을 감압 증발로 농축시킨 후, 용리액으로서 물을 사용한 이온 교환 크로마토그래피(Dowex 1-X4, 50~100 메쉬, C1 FORM, 다우 케미칼사 제조)한다. 소망하는 화합물을 함유하는 분획은 수집 및 동결 건조하여 분말로써 조생성물을 수득한다.
상기 조생성물은 컬럼(Cosmosil 75C18-prep, Nacalai사 제조)을 적용하고 물로 용리한다. 소망하는 화합물을 함유하는 분획을 합하고 농축 및 동결 건조하여 무색 분말로써 표제 화합물 187㎎을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(KBr) υmax cm-1: 1758, 1683, 1595, 1562, 1452, 1384.
NMR 스펙트럼 (270MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트)δppm :
1.21 (3H, d, J=7.32Hz) ;
1.29 (3H, d, J=6.35Hz) ;
2.10 ~ 2.20 (1H, m) ;
2.25 ~ 2.40 (1H, m) ;
2.70 ~ 2.85 (1H, m) ;
2.85 ~ 3.00 (1H, m) ;
3.24 (3H, s) ;
3.28 (3H, s) ;
3.35 (1H, dd, J=7.33 ＆ 9.28Hz) ;
3.40 ~ 4.10 (9H, m) ;
4.20 ~ 4.30 (2H, m) ;
4.48 (1H, dd, J=5.86 ＆ 9.28Hz).
[실시예 4]
(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-1, 1-디메틸-3-피롤리디니오아미노카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
4(1) (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-[(3R)-1-메틸-3-피롤리디닐아미노카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
8.00g의 (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산을 80ml의 건조 아세토니트릴에 용해시키고, 생성된 용액에 3.05g의 N,N'-카르보디이미다졸을 가한후 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한다. 교반 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 그후 7ml의 건조 아세토니트릴에 용해된 3.67g의 (3R)-3-아미노-1-t-부톡시카르보닐피롤리딘 용액을 상기 혼합물에 가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 교반후, 반응 혼합물을 감압 증발로 농축한다. 200ml의 에틸 아세테이트로 희석한 후 100ml씩 물로 2회, 100ml씩 염화나트륨 포화 수용액으로 1회 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한후 용매는 감압 증류하여 제거하고 잔류물은 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 3:1 부피 혼합물을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 9.26g의 백색 분말을 수득한다.
이와 같이 수득한 분말 4.80g을 45ml의 에틸 아세테이트에 용해하고 에틸 아세테이트중에 있는 15.6ml의 4N 염화수소 용액을 생성된 용액에 가한다. 혼합물은 환류하에서 30분 동안 가열한후, 용매는 감압 증류하여 제거한다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 가하고, 용매는 산을 제거하기 위해, 증류 제거한다. 이와 같이 수득된 잔류물은 디에틸에테르로 분쇄한후 혼합물은 경사분리한다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 4.47g의 백색 분말을 수득한다.
이와 같이 수득한 분말 1.98g을 20ml의 디옥산과 함께 혼합하고, 1.58ml의 5N수산화나트륨 수용액 및 0.41ml의 디메틸술페이트를 10℃에서 혼합물에 가한 후 혼합물은 동일한 온도에서 30분간 교반한다. 교반후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 생성된 유기층을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 수성 세척액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층은 생성된 추출물과 혼합시킨 후, 혼합물은 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매는 감압하에서 증류 제거하고 생성된 잔류물은 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 메탄올의 1:5 부피 혼합물을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 수행하여 분말로서 표제 화합물 550㎎을 수득한다.
4(2) 4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-{(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-1-메틸-3-피롤리디닐아미노카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
1.1ml의 아니졸에 550㎎의 (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-[(3R)-1-메틸-3-피롤리디닐아미노카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘[상기 단계(1)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 제조]을 현탁시키고, 5.5ml의 트리플루오로아세트산 및 0.18ml의 트리플루오로메탄술폰산을 빙냉하면서 생성된 현탁액에 가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 교반후, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 1,2-디클로로에탄을 잔류물에 가하며, 산을 공비 증류로 제거한다. 잔류물을 헥산으로 경사분리하고 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 혼합물을 경사분리하고 감압 증발로 건조하여 분말 생성물로서 염을 수득한다.
3.7ml의 건조 아세토니트릴에 377mg의 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트를 용해시키고, 생성된 용액에 빙냉하면서 293㎎의 디페닐포스포릴 클로라이드 및 141㎎의 디이소프로필에틸 아민을 적가한후 혼합물은 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한다. 교반후, 4ml의 건조 아세토니트릴에 용해된 403㎎의 디이소프로필에틸아민 및 상기 단계에서 수득한 염 전체의 용액을 빙냉하면서 생성된 혼합물에 적가한다. 생성된 혼합물은 동일 온도에서 1시간 동안 교반하고 냉장고에서 밤새 방치한다. 이후에 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 용매를 감압 증류로 제거한다. 잔류물은 10ml의 염화 메틸렌에 용해시키고 그후 혼합물을 물, 탄산수소 나트륨 수용액으로 세척하고, 다시 물 및 최종적으로 염화 나트륨 포화 수용액순으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 용매는 감압하에서 증류 제거한다. 생성된 잔류물은 용리액으로서 에틸 아세테이트, 염화 메틸렌 및 메탄올의 3:1:3 부피 혼합물을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 분말로서 표제 화합물 230㎎을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(KBr)υmax cm-1:
1775, 1712, 1670, 1617, 1522, 1345, 853, 738.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO+D2O, 270㎒) δ ppm :
1.15 (3H, d, J=1.15Hz) ;
1.17 (3H, d, J=1.95Hz) ;
1.47 ~ 1.56 (1H, m) ;
1.72 ~ 1.75 (1H, m) ;
1.98 ~ 3.39 (17H, m) ;
3.54 ~ 3.62(1H, m) ;
3.84 ~ 4.34 (6H, m) ;
5.08 ~ 5.49 (4H, m) ;
7.57 ~ 7.74 (4H, m) ;
8.19 ~ 8.25 (4H, m) ;
4(3) (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-1,1-디메틸-3-피롤리디니오아미노카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
2ml의 건조 아세토니트릴에 230㎎의 4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-{(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-1-메틸-3-피롤리디닐아미노카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 [상기 단계 (2)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 제조]를 용해시키고 메틸 트리플루오로메탄술포네이트 55.3㎎을 빙냉하면서 상기 용액에 가한후 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한다. 용매의 증발로 수득한 분말 생성물을 7ml의 테트라히드로푸란 및 3ml의 물 혼합물에 용해시킨 후, 혼합물은 실온에서 0.6g의 10%w/w 팔라듐/탄소 촉매의 존재하 및 수소 분위기하에서 0.5시간 동안 수소화 시킨다. 이후에, 촉매를 여과로 제거하고, 테트라히드로푸란은 감압하에서 증류 제거한다. 수성층을 디에틸 에테르로 세척한후 감압 증발로 농축시키고, 그후 용리액으로서 물을 사용한 이온 교환 크로마토그래피(Dowex 1-X4, 50~100 메쉬, C1 FORM, 다우 케미칼사 제조)한다. 소망하는 화합물을 함유하는 분획을 수집 및 동결 건조하여 분말로써 조생성물을 수득한다.
상기 조생성물은 컬럼(Cosmosil 75C18-prep, Nacalai사 제조)을 적용하고 물로 용리한다. 소망하는 화합물을 함유하는 분획을 합하고 감압 증발로 농축한후 동결 건조시켜 무색 분말로써 표제 화합물 42㎎을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(KBr) υmax cm-1:
1758, 1683, 1593, 1559, 1458, 1386.
NMR 스펙트럼 (270MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트)δppm :
1.20 (3H, d, J=6.83Hz) ;
1.28 (3H, d, J=6.35Hz) ;
2.11 ~ 2.35 (2H, m) ;
2.71 ~ 3.02 (2H, m) ;
3.20 (3H, s) ;
3.27 (3H, s) ;
3.34 (1H, dd, J=7.33 ＆ 9.28Hz) ;
3.45 ~ 4.09 (9H, m) ;
4.21 ~ 4.27 (2H, m) ;
4.51 (1H, dd, J=6.84 ＆ 9.28Hz).
[실시예 5]
(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(2S,4S)-2-카르바모일-4-트리메틸암모니오피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
8ml의 건조 아세토니트릴에 866㎎의 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트를 용해시키고, 생성된 용액에 빙냉하면서 520㎕의 디페닐포스포릴클로라이드 및 437㎕의 디이소프로필에틸아민을 적가한다. 그후 혼합물을 동일한 온도에서 45분 동안 교반한다. 45분후, 7ml의 무수 아세토니트릴에 용해되어 있는 895㎕의 디이소프로필에틸아민 및 1.62g의 (2S,4S)-2-[(2S,4S)-2-카르바모일-4-디메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐]-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 트리플루오로메탄술포네이트의 용액을 빙냉하면서 혼합물에 가한다. 생성된 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반한 후 빙냉하에서 밤새 방치한다. 그 후 혼합물은 실시예 1(2)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 처리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 용리액으로 에틸 아세테이트 및 메탄올의 80:20 ~ 7:30 부피 혼합물을 사용한 구배 용리법으로 수득한 분획을 합하고 감압 증발로 농축하여 담갈색 분말로서 521㎎의 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(2S,4S)-2-카르바모일-4-디메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 수득한다. 505㎎의 상기 화합물을 건조 아세토니트릴 6ml에 용해시키고, 빙냉하면서 생성된 용액에 81㎕의 메틸 플루오로술포네이트를 적가한후 혼합물은 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한다. 교반후, 용매는 감압하에서 증류제거하고 생성된 조생성물은 실시예 1(4)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 처리 및 정제하여 무색 분말로서 표제 화합물 161㎎을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(KBr) υmax cm-1:
1754, 1668, 1600, 1436, 1382, 1288, 1264, 1225.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 298.0.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO+D2O, 270MHz) δppm :
1.04 (3H, d, J=6.84Hz) ;
1.15 (3H, d, J=6.35Hz) ;
2.05 ~ 2.17 (1H, m) ;
2.47 ~ 2.65 (3H, m) ;
2.96 ~ 3.19 (2H, m) ;
3.07 (9H, s) ;
3.52 ~ 3.78 (4H, m) ;
3.84 ~ 4.07 (3H, m) ;
4.21 ~ 4.34 (1H, m) ;
4.40 ~ 4.56 (2H, m).
[실시예 6]
(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-(카르바모일메틸디메틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤디딘-4-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
10ml의 건조 아세토니트릴에 1.00g의 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-디메틸아미노-1-피롤리디닐카르보닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 [실시예 (3)에서 기재한 것과 동일하게 제조]를 용해시키고, 생성된 용액에 1.21g의 2-요오도 아세트아미드를 가한후 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 교반후 용매는 감압하 증류 제거하고 잔류물은 디에틸에테르로 경사분리하여 세척하고 감압하에 증발 건조하여 분말 1.28g을 수득한다. 이 화합물 전체를 12ml의 테트라히드로푸란 및 12ml의 물 혼합물에 용해시키고, 1.00g의 10% w/w 팔라듐/탄소 촉매를 용액에 가한다. 그후 혼합물은 실온에서 2시간 동안 수소화한다. 이후에, 반응 혼합물은 실시예 1(4)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 처리, 정제 및 동결 건조하여 무색 분말로서 표제 화합물 155㎎을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(KBr) υmax cm-1:
1758, 1695, 1656, 1600, 1469, 1375, 1286, 1226, 1182.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 296.9.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO, 270MHz) δppm :
1.14 (3H, d, J=6.84Hz) ;
1.15 (3H, d, J=6.34Hz) ;
1.52 ~ 1.74 (1H, m) ;
2.18 ~ 2.94 (4H, m) ;
3.19 (1H, dd, J=6.35 ＆ 2.44Hz) ;
3.25 (3H, s) ;
3.26 (3H, s) ;
3.25 ~ 4.25 (15H, m) ;
4.44 ~ 4.63 (1H, m) ;
5.08 (1H, brs).
[실시예 7]
(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-[(2-히드록시에틸)디메틸암모니오]피롤리딘-1-일카르보닐}피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
12ml의 건조 아세토니트릴에 1.68g의 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-디메틸아미노-1-피롤리디닐카르보닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 [실시예 (3)에서 기재한 것과 동일하게 제조]를 용해시키고, 생성된 용액에 1.68g의 2-요오드 에탄올을 가한후 혼합물을 70℃ 내지 75℃ 에서 6.5시간 동안 교반한다. 그후 용매는 감압하 증류 제거하고 잔류물은 디에틸에테르로 경사분리하여 세척하고 감압하에 증발 건조하여 분말 생성물 1.66g을 수득한다. 이 화합물 전체를 15ml의 테트라히드로푸란 및 15ml의 물 혼합물에 용해시키고, 1.20g의 10% w/w 팔라듐/탄소 촉매를 용액에 가한후 혼합물은 실온에서 2시간 동안 수소화한다. 이후에, 반응 혼합물은 실시예 1(4)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 처리, 정제 및 동결 건조하여 무색 분말로서 표제 화합물 250㎎을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(KBr) υmax cm-1:
1758, 1656, 1599, 1469, 1374, 1286, 1258, 1227, 1148.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 296.2.
NMR 스펙트럼 (270 MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트) δppm :
1.21 (3H, d, J=6.84Hz) ;
1.29 (3H, d, J=6.34Hz) ;
1.96 ~ 2.13 (1H, m) ;
2.30 ~ 2.64 (2H, m) ;
2.94 ~ 3.16 (1H, m) ;
3.22 ＆ 3.25 (모두 6H, 2s) ;
3.25 ~ 3.70 (6H, m) ;
3.72 ~ 4.84 (11H, m).
[실시예 8]
(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-[N-(N,N-디메틸카르바모일메틸)-N,N-디메틸암모니오피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
5ml의 건조 아세토니트릴에 500㎎의 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-디메틸아미노-1-피롤리디닐카르보닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 [실시예 1(3)에서 기재한 것과 동일하게 제조]를 용해시키고, 생성된 용액에 700㎎의 2-요오드-N,N-디메틸아세트아미드를 가한 후 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 교반후 용매는 감압하 증류 제거하고 잔류물은 디에틸에테르로 세척하고 감압 증발로 건조하여 분말 생성물 670㎎을 수득한다. 이 화합물 전체를 10ml의 테트라히드로푸란 및 8ml의 물 혼합물에 용해시키고, 2.0g의 10% w/w 팔라듐/탄소 촉매를 생성 용액에 가한다. 그후 혼합물은 28~30℃에서 2시간 동안 교반한다. 2시간 후, 반응 혼합물은 실시예 1(4)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 처리, 정제 및 동결 건조하여 무색 분말로서 표제 화합물 82㎎을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(KBr) υmax cm-1:
1759, 1657, 1603, 1461, 1370, 1147.
NMR 스펙트럼 (270 MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트) δppm :
1.21 (3H, d, J=6.8Hz) ;
1.28 (3H, d, J=6.4Hz) ;
1.98 ~ 2.07 (1H, m) ;
2.49 ~ 2.56 (2H, m) ;
2.97 (3H, s) ;
3.03 (3H, s) ;
2.95 ~ 3.13 (1H, m) ;
3.37 (6H, s) ;
3.31 ~ 3.51 (3H, m) ;
3.54 ~ 3.66 (1H, m) ;
3.75 ~ 3.89 (2H, m) ;
3.92 ~ 3.97 (2H, m) ;
4.02 ~ 4.17 (1H, m) ;
1.20 ~ 4.29 (2H, m) ;
4.47 (2H, s) ;
4.69 ~ 4.81 (1H, m) ;
4.86 ~ 4.98 (1H, m) ;
[실시예 9]
(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-{(3S)-3-[N-(2-플루오로에틸)-N,N-디메틸암모니오]피롤리딘-1-일카르보닐}피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
3ml의 건조 아세토니트릴에 501의 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-디메틸아미노-1-피롤리디닐카르보닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 [실시예 (3)에서 기재한 것과 동일하게 제조]를 용해시키고, 생성된 용액에 495㎎의 요오드화나트륨 및 419㎎의 1-브로모-2-플루오로메탄을 가한후 혼합물을 환류하에서 13시간 동안 가열한다. 가열 후 반응 혼합물은 여과하고, 용매는 감압하 증류하여 여액으로부터 제거한후 631㎎의 분말 생성물을 수득한다. 이 화합물 전체를 10ml의 테트라히드로푸란 및 6ml의 물 혼합물에 용해시키고, 1.2g의 10% w/w 팔라듐/탄소 촉매의 존재하 실온에서 1.5시간 동안 수소화 한다. 반응 혼합물은 실시예 1(4)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 처리, 정제 및 동결 건조하여 무색 분말로서 표제 화합물 36.0㎎을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(KBr) υmax cm-1:
1758, 1656, 1599, 1470, 1375.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 296.8.
NMR 스펙트럼 (270 MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트) δppm :
1.22 (3H, d, J=7.26Hz) ;
1.30 (3H, d, J=6.59Hz) ;
1.97 ~ 2.10 (1H, m) ;
2.40 ~ 2.65 (2H, m) ;
3.00 ~ 3.15 (1H, m) ;
3.26 (4H, s) ;
3.28 (2H, s) ;
3.30 ~ 5.20 (17H, m).
[실시예 10]
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[4-(3-메틸이미다졸리오) 피페리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
10(1) (2S,4S)-2-[4-(이미다졸-1-일)피페리딘-1-일카르보닐]-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘
15ml의 건조 아세토니트릴에 1520㎎의 (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산을 용해하고, 660㎎의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 생성 용액에 가한 후, 실온에서 30분동안 혼합물을 교반한다. 교반후, 5ml의 건조 아세토니트릴중에 538㎎의 4-(이미다졸-1-일) 피페리딘 용액을 생성 혼합물에 가하고, 용액은 실온에서 30분 동안 교반한다. 그후 반응 혼합물은 감압 증발로 농축한다. 생성된 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탄산수소나트륨 수용액, 물, 염화나트륨 수용액 순으로 세척한후 혼합물은 무수 황산나트륨 상에서 건조한다. 그후 용매를 감압 증류로 제거하고, 생성 잔류물은 아세토니트릴 및 물의 50:50~55:45 부피 혼합물로 용리한 역상 실리카 겔 컬럼(Cosmosil 75C18-PREP, 200ml, Nacalai Kagaku 사 제조)을 사용한 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 증발로 농축하여 분말로서 표제 화합물 1450㎎을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr) υmax cm-1:
1709, 1655, 1609, 1512, 1345, 1246, 1110.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3) δppm :
1.70 ~ 1.95 (2H, m) ;
2.05 ~ 2.23 (3H, m) ;
2.40 ~ 2.55 (1H, m) ;
2.60 ~ 2.85 (1H, m) ;
3.03 ~ 3.43 (3H, m) ;
3.73 (3H, s) ;
3.77 ~ 4.25 (5H, m) ;
4.59 ~ 4.84 (2H, m) ;
5.02 ~ 5.35 (2H, m) ;
6.85 (2H, d, J=8.8Hz) ;
6.96 (1H, s) ;
7.07 ＆ 7.09 (모두 1H, 2s) ;
7.23 (2H, d, J=8.8Hz) ;
7.47 (2H, d, J=8.8Hz) ;
7.56 (1H, s) ;
8.23 (2H, d, J=8.8Hz) ;
10(2) (2S,4S)-2-[4-이미다졸-1-일)피페리딘-1-일카르보닐]-4-메르캅토피롤리딘
1.44g의 (2S,4S)-2-[4-(이미다졸-1-일)피페리딘-1-일카르보닐]-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 [상기 단계(1)에 기재한 것과 같이 제조]을 1.5ml의 아니졸 및 7.5ml의 트리플루오로아세트산 혼합물에 용해시키고, 350㎕의 트리플루오로메탄술폰산을 빙냉하면서 생성 용액에 가한다. 생성 혼합물은 그후 실온에서 1시간 동안 교반하고 그후 35℃에서 30분 동안 교반한 후 감압 증발로 농축한다. 생성 잔류물을 디에틸 에테르로 4회 세척하여 무색 분말을 수득한다. 이 분말 전체를 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 현탁액은 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 알칼리 성으로 만든다. 에틸 아세테이트층을 분리하고 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 이상을 무수 황산나트륨 상에서 탈수한다. 그 후 용매를 감압 증류로 제거하여 무색 분말로서 표제 화합물 1150㎎을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO, 270 MHz) δppm :
1.55 ~ 1.85 (3H, m) ;
2.00 ~ 2.11 (2H, m) ;
2.63 ~ 2.89 (2H, m) ;
3.05 ~ 3.30 (4H, m) ;
3.92 ~ 4.15 (2H, m) ;
4.25 ~ 4.59 (2H, m) ;
4.71 ~ 4.92 (1H, m) ;
5.03 ~ 5.27 (2H, m) ;
6.92 ~ 8.28 (7H, m).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr) υmax cm-1:
1705, 1652, 1523, 1442, 1347, 1268, 1170, 1035.
10(3) 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(2S,4S)-2-[4-(이미다졸-1-일)피페리딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
10ml의 건조 아세토니트릴에 910㎎의 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트를 용해시키고 생성된 용액에 560㎕의 디페닐포스포릴 클로라이드 및 470㎕의 디이소프로필에틸아민을 빙냉하면서 적가한 후 혼합물은 동일 온도에서 30분 동안 교반한다. 10ml의 아세토니트릴 중에 용해되어 있는 1140㎎의 (2S,4S)-2-[4-(이미다졸-1-일) 피페리딘-1-일카르보닐]-4-메르캅토피롤리딘 [상기 단계(2)에서 기재한 것과 같이 제조] 및 435㎕의 디이소프로필에틸아민을 생성 혼합물에 적가한다. 그후 혼합물은 빙냉하에 2시간 동안 교반한 후, 4℃에서 밤새 방치한다. 이후에, 반응 혼합물은 동량의 물로 희석하고, 이 용액에 800㎎의 탄산수소나트륨을 가한다. 그후 혼합물은 아세토니트릴 및 물의 1:1 부피 혼합물로 용리한 역상 실리카 겔 컬럼(Cosmosil 75C18-PREP, 200ml, Nacalai 사 제조)을 사용한 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 소망하는 분획을 수집 및 감압 증발로 농축하여 분말로서 표제 화합물 1.40g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO, 270MHz) δppm :
1.12 ~ 1.20 (6H, m) ;
1.58 ~ 1.90 (3H, m) ;
1.91 ~ 2.06 (2H, m) ;
2.62 ~ 2.79 (1H, m) ;
2.80 ~ 2.97 (1H, m) ;
3.06 ~ 3.37 (4H, m) ;
3.55 ~ 3.70 (1H, m) ;
3.71 ~ 3.93 (1H, m) ;
3.94 ~ 4.56 (5H, m) ;
4.74 ~ 4.97 (1H, m) ;
5.04 ~ 5.49 (5H, m) ;
6.81 ~ 8.28 (11H, m) ;
IR 흡수 스펙트럼 (KBr) υmax cm-1:
1773, 1710, 1656, 1522, 1346, 1208.
10(4) (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[4-(3-메틸이미다졸리오)피페리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
10ml의 건조 아세토니트릴에 1000㎎의 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(2S,4S)-2-[4-(이미다졸-1-일, 피페리딘-1-일카르보닐]-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오}-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트[상기 단계(3)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 제조]를 용해시키고, 상기 용액에 빙냉하면서 150㎕의 메틸 트리플루오로메탄술포네이트를 적가한후 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하고 그후 실온에서 30분 동안 교반한다. 그후 반응 혼합물은 감압 증발로 증류하여 농축시키고 수득한 생성물(1213㎎)을 20ml의 테트라히드로푸란 및 15ml의 물 혼합물에 용해시킨다. 혼합물은 1.3g의 10% w/w 팔라듐/탄소 촉매를 생성 용액에 가한 후 혼합물은 수소 분위기하 28℃~30℃에서 1.7시간 동안 격렬히 교반한다. 교반후 촉매를 여과로 제거하고, 여액은 디에틸에테르로 여액을 세척한다(3회, 각 100ml씩). 감압 증발로 수성층을 농축시키고 용리액으로서 물로 용리한 이온 교환 컬럼 크로마토그래피(Dowex 1-X4, 모델-Cl, 30ml)한다. 표제 화합물을 함유하는 분획은 감압 증발로 농축하고, 물로 용리한 역상 실리카 겔 컬럼(Cosmosil 75C18-PREP, 50ml)으로 컬럼 크로마토그래피한다. 활성 분획을 수집 및 동결 건조하여 무색분말로써 표제 화합물 260㎎을 수득한다.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 297.
NMR 스펙트럼(270MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트) δppm :
1.22 (3H, d, J=7.3Hz) ;
1.29 (3H, d, J=6.0Hz) ;
1.88 ~ 2.09 (3H, m) ;
2.28 ~ 2.43 (2H, m) ;
2.96 ~ 3.16 (2H, m) ;
3.33 ~ 3.55 (4H, m) ;
3.73 ~ 3.84 (1H, m) ;
3.90 (3H, s) ;
3.91 ~ 4.12 (2H, m) ;
4.20 ~ 4.31 (2H, m) ;
4.55 ~ 4.73 (2H, m) ;
4.83 ~ 4.93 (1H, m) ;
7.47 (1H, s) ;
7.57 ~ 7.60 (11H, m) ;
8.85 (1H, d, J=7.9Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr) υmax cm-1:
1758, 1652, 1599, 1374, 1271, 1233, 1166.
[실시예 11]
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-(3-메틸이미다졸리오)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
11(1) (2S,4S)-2-[(3R)-3-(이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일카르보닐]-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘
2500㎎의 (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산 및 805ml의 (3R)-3-(이미다졸릴-1-일)피롤리딘을 사용하였다는 것만 제외하고 실시예 10(1)에서 기재한 것과 유사한 방법으로 수행하여 2540㎎의 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(KBr) υmax cm-1:
1708, 1656, 1609, 1512, 1438, 1404, 1345, 1246, 1173, 1110.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3) δppm :
1.88 ~ 2.05 (1H, m) ;
2.15 ~ 2.31 (1H, m) ;
2.36 ~ 2.57 (2H, m) ;
3.02 ~ 3.18 (1H, m) ;
3.31 ~ 3.40 (1H, m) ;
3.49 ~ 3.63 (1H, m) ;
3.73 ＆ 3.74 (모두 2H, 2s) ;
3.78 ＆ 3.79 (모두 3H, 2s) ;
3.80 ~ 4.08 (3H, m) ;
4.26 ~ 4.48 (2H, m) ;
4.71 ~ 4.89 (1H, m) ;
5.00 ~ 5.34 (2H, m) ;
6.76 ~ 7.60 (9H, m) ;
8.15 ~ 8.27 (2H, m) ;
11(2) 4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-3-(이미다졸릴-1-일)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오}-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
2.5g의 (2S,4S)-2-[(3R)-3-(이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일카르보닐]-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤린 [단계(1)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 제조]를 실시예 10(2) 및 10(3)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여 분말로서 2.31g의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3) δppm :
1.25 ~ 1.39 (6H, m) ;
2.00 ~ 2.80 (4H, m) ;
3.25 ~ 4.96 (13H, m) ;
5.05 ~ 5.53 (4H, m) ;
6.82 ~ 8.29 (11H, m).
11(3) (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-(3-메틸이미다졸리오)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
1.2g의 4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-3-(이미다졸릴-1-일)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘-4-일티오}-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 [상기 단계(2)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 제조]를 실시예 10(4)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 반응 및 처리하여 무색 분말로써 표제 화합물 340㎎을 수득한다.
MNR 스펙트럼 (270MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트)δppm :
1.19 ~ 1.31 (6H, m) ;
1.82 ~ 2.07 (1H, m) ;
2.40 ~ 2.58 (1H, m) ;
2.60 ~ 2.80 (1H, m) ;
2.92 (1H, m) ;
3.32 ~ 3.51 (3H, m) ;
3.71 ~ 4.31 (11H, m) ;
3.60 ~ 3.75 (1H, m) ;
5.17 ~ 5.27 (1H, m) ;
7.50 ＆ 7.54 (모두 1H, 2S) ;
7.60 (1H, s) ;
8.90 ＆ 8.92 (모두 1H, 2s).
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 297.
[실시예 12]
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-아미디노피페라진-1-일카르보닐) 피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
12(1) 4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피페라진-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
471㎎의 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트를 5ml의 무수 아세토니트릴에 용해시키고, 290㎕의 디페닐 인산 클로라이드 및 244㎕의 디이소프로필에틸아민을 생성된 용액에 빙냉하면서 적가한 후, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 한시간 동안 교반한다. 교반 후 7ml의 건조 아세토니트릴 중에 용해되어 있는 910㎎의 (2S,4S)-4-메르캅토-2-[4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노) 피페라진-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 트리플루오로메탄술포네이트(제조예 1에서 기재한 것과 동일한 방법으로 제조) 용액 및 500㎕의 디이소프로필에틸아민을 빙냉하면서 혼합물에 적가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 방치한다. 이후에, 반응 혼합물을 감압 증발로 농축하고 생성된 잔류물은 에틸 아세테이트로 희석한후 혼합물은 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 염화나트륨 수용액의 순으로 세척한다. 에틸 아세테이트층을 무수 황산 나트륨 상에서 탈수하고 감압 증발로 농축한다. 생성된 잔류물은 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴의 8:2, 7:3 및 6:4의 부피 혼합물 순으로 용리한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔 60(Art. 9385), Merck 사제, 150ml]를 수행한다. 소망하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 증발로 농축하여 무정형 분말로서 표제 화합물 691㎎을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr) νmaxcm-1:
1773, 1710, 1652, 1607, 1552, 1441, 1347.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm :
1.12 ~ 1.21 (6H, m) ;
1.62 ~ 1.78 (1H, m) ;
2.77 ~ 2.93 (1H, m) ;
3.11 ~ 4.30 (15H, m) ;
4.79 ＆ 4.88 (모두 1H, 2t, J=7.8Hz) ;
5.07 ~ 5.49 (6H, m) ;
7.52 ~ 7.73 (6H, m) ;
8.19 ~ 8.25 (6H, m).
12(2) (IR, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-아미디노피페라진-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
테트라히드로푸란 및 물의 1:1 부피 혼합물 40ml에 680mg의 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피페라진-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 [상기 단계 (1)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 제조]를 용해하고 생성된 용액에 950mg의 10% W/W 팔라듐/탄소 촉매를 가한다. 그후 혼합물은 28℃에서 1 시간 동안 수소 분위기 하에서 수소화한다. 이후에 촉매는 여과로 제거하고 여액은 디에틸에테르로 세척한다. 수성층을 감압 증발로 농축하여 10ml가 되게 한다. 생성된 용액을 아세토니트릴 및 물 0:100, 2:98, 4:96 및 6:94 부피 혼합물의 순으로 용리한 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Cosmosil 75C18-prep, Nacalai Tesque 사 제품, 30ml)를 수행한다. 소망하는 화합물을 함유하는 분획을 수집, 감압 증발로 농축하고, 동결 건조하여 분말로써 표제 화합물 211mg을 수득한다.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 299.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr) νmaxcm-1:
1754, 1649, 1605, 1450, 1389, 1251.
NMR 스펙트럼 (270 MHZ, D2O, 내부표준 : d4- 소듐 트리메틸실릴프로피오네이트) δ ppm :
1.22 (3H, d, J=7.3Hz) ;
1.30 (3H, d, J=6.4Hz) ;
1.64 (1H, ddd, J=13.7Hz, 6.8 ＆ 5.4Hz) ;
2.74 (1H, dt, J=13.7 ＆ 8.8Hz) ;
3.07 (1H, dd, J=12.2 ＆ 3.4Hz) ;
3.17 (1H, dd, J=12.2 ＆ 5.4Hz) ;
3.34 ~ 3.47 (2H, m) ;
3.54 ~ 3.90 (9H, m) ;
4.13 (1H, dd, J=8.8 ＆ 6.8Hz) ;
4.19 ~ 4.13 (2H, m).
NMR 스펙트럼 (13C, D2O, 외부 표준 : 테트라메틸실란) δ ppm ;
16.0, 20.2, 35.5, 41.3, 42.6, 42.8, 43.5, 44.2, 44.7, 53.9, 56.0, 57.4, 58.4, 65.2, 132.0, 140.9, 156.6, 167.8, 172.5, 176.4.
[실시예 13]
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-아미디노피페라진-1-일카르보닐)-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
13(1) 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-1-1-메틸-2-[4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피페라진-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
1600mg의 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에서 기재된 바와 같이 제조)를 16ml의 건조 아세토니트릴에 용해시키고 11ml의 건조 아세토니트릴에 용해되어 있는 1120mg의 (2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노) 피페라진-1-일카르보닐]피롤리딘 (제조예 2에서 기재한 것과 동일한 방법으로 제조) 용액 및 430㎕의 디이소프로필에틸아민을 생성 용액에 빙냉하면서 적가한다. 생성 혼합물을 동일온도에서 밤새 교반한후 감압 증발로 농축한다. 생성 잔류물은 에틸 아세테이트로 희석하고 혼합물은 탄산수소 나트륨 수용액, 물 및 염화나트륨 수용액 순으로 세척한다. 에틸 아세테이트층을 무수 황산나트륨 상에서 탈수한 후 감압 증발로 농축한다. 생성 잔류물은 아세토니트릴 및 물의 1:1 부피 혼합물로 용리한 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Cosmosil 75C18-prep, Nacalai Tesque 사 제조, 300ml)를 수행한다. 소망하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 증발로 농축한 후 분말로서 표제 화합물 1520mg을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr) νmaxcm-1 :
1771, 1708, 1648, 1606, 1544, 1521, 1448, 1347.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm :
1.10 ~ 1.20 (6H, m) ;
1.58 ~ 1.69 (1H, m) ;
2.24 (3H, s) ;
2.60 ~ 2.80 (2H, m) ;
2.95 ~ 3.02 (1H, m) ;
3.20 ~ 3.88 (12H, m) ;
3.90 ~ 4.05 (1H, m) ;
4.21 (1H, dd, J=9.3 ＆ 2.4Hz) ;
5.05 (1H, d, J=5.4Hz) ;
5.13 (2H, s) ;
5.29 (2H, d, J=13.7Hz) ;
5.45 (2H, d, J=13.7Hz) ;
7.59 (2H, d, J=8.8Hz) ;
7.73 (2H, d, J=8.8Hz) ;
7.90 ~ 8.20 (2H, br.) ;
8.21 (2H, d, J=8.8Hz) ;
8.23 (2H, d, J=8.8Hz).
13(2) (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-아미디노피페라진-1-일카르보닐)-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
테트라히드로푸란 및 물의 1:1 부피 혼합물 75ml에 1500mg의 4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-1-메틸-2-[4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피페라진-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트[상기 단계 (1)에서 기재한 것과 동일한 방법으로 제조]를 용해시키고, 2400mg의 10% w/w 팔라듐/탄소 촉매를 생성 용액에 가한다. 그후 혼합물을 28℃, 수소 분위기하에서 1 시간 동안 수소화 한다. 이후에, 촉매를 여과로 제거하고 여액은 디에틸에테르로 세척한다. 여액은 감압 증발로 20ml까지 농축한다. 그후 용액을 아세토니트릴 및 물의 0:100, 2:98, 4:96, 6:94, 및 8:92 부피 혼합물 순으로 용리한 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Cosmosil 75C18-prep, Nacalai Tesque 사 제품, 100ml)를 수행한다. 소망하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 증발로 3ml 까지 농축한후 냉각시켜 무색 바늘상 결정을 석출한다. 결정을 여거 및 건조하여 결정으로서 융점이 218~220℃ (분해)인 표제 화합물 435mg을 수득한다.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 298.
IR 흡수 스펙트럼(KBr) νmaxcm-1: 1755, 1652, 1606, 1449, 1386, 1246.
NMR 스펙트럼 (270 MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트) δ ppm :
1.20 (3H, d, J=6.8Hz) ;
1.30 (3H, d, J=6.3Hz) ;
1.66 (1H, ddd, J=13.7, 8.8 ＆ 5.4Hz) ;
2.28 (3H, S) ;
2.74 ~ 2.87 (2H, m) ;
3.09 (1H, dd, J=10.8 ＆ 1.5Hz) ;
2.28 (3H, s) ;
2.74 ~ 2.87 (2H, m) ;
3.09 (1H, dd, J=10.8 ＆ 1.5Hz) ;
3.30 ~ 3.90 (12H, m) ;
4.16 ~4.31 (2H, m).
NMR 스펙트럼 (13C, D2O, 외부표준 : 테트라메틸실란) δ ppm :
15.7, 19.9, 34.9, 39.1, 39.3, 40.9, 42.4, 43.3, 43.9, 44.5, 55.7, 58.0, 62.2, 64.9, 65.0, 131.2, 141.6, 156.3, 167.5, 171.1. 175.9.
[실시예 14]
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-아미디노호모피페라진-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 13에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하지만, 출발물질로서 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에서 기술된 바와 같이 제조) 및 (2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)호모피페라진-1-일카르보닐]피롤리딘 (제조예 3에서 기술된 바와 같이 제조)을 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 상대적 비율로 사용하여, 표제 화합물을 얻는다.
UV 흡수 스펙트럼 (H20), λmaxnm : 299.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr) νmaxcm-1: 1754, 1608, 1580, 1456, 1387, 1262.
NMR 스펙트럼 (1H, 270 MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트) δ ppm :
1.21 (3H, d, J=7.2Hz) ;
1.30 (3H, d, J=6.3Hz) ;
1.46 ~ 1.54 (1H, m) ;
1.84 ~ 1.96 (2H, m) ;
2.70 ~ 2.80 (1H, m) ;
3.08 (1H, dd, J=12.4 ＆ 3.3Hz) ;
3.14 (1H, dd, J=12.4 ＆ 5.4Hz) ;
3.37 ~ 3.45 (2H, m) ;
3.52 ~ 3.95 (9H, m) ;
4.04 ~ 4.14 (1H, m) ;
4.20 ~ 4.29 (2H, m).
[실시예 15]
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-아미디노호모피페라진-1-일카르보닐)-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 13에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하지만, 출발물질로서 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에서 기술된 바와 같이 제조) 및 (2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노) 호모피페라진-1-일카르보닐] 피롤리딘 (제조예 4에서 기술된 바와 같이 제조)을 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 상대적 비율로 사용하여, 표제 화합물을 얻는다.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 298.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr) νmaxcm-1: 1755, 1650, 1607, 1455, 1385, 1258.
NMR 스펙트럼 (270 MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트) δ ppm :
1.20 (3H, d, J=7.2Hz) ;
1.30 (3H, d, J=6.3Hz) ;
1.60 (1H, ddd, J=13.5, 9.0 ＆ 5.5Hz) ;
1.80 ~ 1.95 (2H, m) ;
2.24 ＆ 2.25 (모두 3H, 2s) ;
2.74 ~ 2.87 (2H, m) ;
3.09 (1H, d, J=9.0Hz) ;
3.33 ~ 3.95 (12H, m) ;
4.19 (1H, dd, J=9.0 ＆ 2.4Hz) ;
4.22 ~ 4.28 (1H, m).
[실시예 16]
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-구아니디노피페리딘-1-일카르보닐) 피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 13에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하지만, 출발물질로서 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에서 기술된 바와 같이 제조) 및 (2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[4-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노)피페리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (제조예 5에서 기술된 바와 같이 제조)을 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 상대적 비율로 사용하여, 표제 화합물을 얻는다.
UV 흡수 스펙트럼(H2O), λmaxnm : 299.
[실시예 17]
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-구아니디노피페리딘-1-일카르보닐)-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 13에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하지만, 출발물질로서 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에서 기술된 바와 같이 제조) 및 (2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[4-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노)피페리딘-1-일카르보닐] 피롤리딘 (제조예 6에서 기술된 바와 같이 제조)을 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 상대적 비율로 사용하여, 표제 화합물을 얻는다.
UV 흡수 스펙트럼(H2O), λmaxnm : 298.
[실시예 18]
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-구아니딘피롤리딘-1-일카르보닐) 피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 13에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하지만, 출발물질로서 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에서 기술된 바와 같이 제조) 및 (2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3S)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (제조예 7에서 기술된 바와 같이 제조)을 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 상대적 비율로 사용하여 표제 화합물을 얻는다.
UV 흡수 스펙트럼(H2O), λmaxnm : 299.
[실시예 19]
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-구아니디노피롤리딘-1-일카르보닐)-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 13에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하지만, 출발물질로서 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에서 기술된 바와 같이 제조) 및 (2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[(3S)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (제조예 8에서 기술된 바와 같이 제조)을 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 상대적 비율로 사용하여 표제 화합물을 얻는다.
UV 흡수 스펙트럼(H2O), λmaxnm : 298.
[실시예 20]
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-구아니디노아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 13에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하지만, 출발물질로서 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에서 기술된 바와 같이 제조) 및 (2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노)아제티딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (제조예 9에서 기술된 바와 같이 제조)을 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 상대적 비율로 사용하여 표제 화합물을 얻는다.
UV 흡수 스펙트럼(H2O), λmaxnm : 299.
[실시예 21]
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-구아니디노아제티딘-1-일-카르보닐)-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 13에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하지만, 출발물질로서 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에서 기술된 바와 같이 제조) 및 (2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노)아제티딘-1-일카르보닐]-1-피롤리딘 (제조예 10에서 기술된 바와 같이 제조)을 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 상대적 비율로 사용하여, 표제 화합물을 얻는다.
UV 흡수 스펙트럼(H2O), λmaxnm : 298.
[실시예 22]
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(2-구아니디노에틸카르바모일)-1-피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 13에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하지만, 출발물질로서 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에서 기술된 바와 같이 제조) 및 (2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[2-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노)에틸카르바모일]피롤리딘 (제조예 11에서 기술된 바와 같이 제조)을 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 상대적 비율로 사용하여, 표제 화합물을 얻는다.
UV 흡수 스펙트럼(H2O), λmaxnm : 299.
[실시예 23]
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(2-구아니디노에틸카르바모일)-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 13에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하지만, 출발물질로서 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에서 기술된 바와 같이 제조) 및 (2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[2-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노)에틸카르바모일]피롤리딘 (제조예 12에서 기술된 바와 같이 제조)을 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 상대적 비율로 사용하여, 표제 화합물을 얻는다.
UV 흡수 스펙트럼(H2O), λmaxnm : 298.
[실시예 24]
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[4-(메틸아미디노)피페라진-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 13에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하지만, 출발물질로서 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에서 기술된 바와 같이 제조) 및 (2S,4S)-4-메르캅토-2-[4-(메틸-4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피페라진-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 (제조예 13에서 기술된 바와 같이 제조)을 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 상대적 비율로 사용하여, 표제 화합물을 얻는다.
UV 흡수 스펙트럼(H2O), λmaxnm : 299.
[실시예 25]
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-1-메틸-2-[4-(메틸아미디노)피페라진-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 13에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하지만, 출발물질로서 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에서 기술된 바와 같이 제조) 및 (2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[4-(메틸-4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피페라진-1-일카르보닐]피롤리딘 (제조예 14에서 기술된 바와 같이 제조)을 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 상대적 비율로 사용하여, 표제 화합물을 얻는다.
UV 흡수 스펙트럼(H2O), λmaxnm : 298.
[실시예 26]
(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-3-구아니디노피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 13에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하지만, 출발물질로서 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에서 기술된 바와 같이 제조) 및 (2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3R)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (제조예 15에서 기술된 바와 같이 제조)을 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 상대적 비율로 사용하여, 표제 화합물을 얻는다.
UV 흡수 스펙트럼(H2O), λmaxnm : 299.
[실시예 27]
(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-3-구아니디노피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 13에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하지만, 출발물질로서 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에서 기술된 바와 같이 제조) 및 (2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[(3R)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노)피롤리딘-1-일-카르보닐]피롤리딘 (제조예 16에서 기술된 바와 같이 제조)을 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 상대적 비율로 사용하여, 표제 화합물을 얻는다.
UV 흡수 스펙트럼(H2O), λmaxnm : 298.
[실시예 28]
(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-4-아미디노-3-메틸피페라진-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 13에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하지만, 출발물질로서 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에서 기술된 바와 같이 제조) 및 (2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3R)-4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)-3-메틸 피페라진-1-일카르보닐]피롤리딘 (제조예 17에서 기술된 바와 같이 제조)을 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 상대적 비율로 사용하여, 표제 화합물을 얻는다.
UV 흡수 스펙트럼(H2O), λmaxnm : 299.
[실시예 29]
(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-4-아미디노-3-메틸피페라진-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 13에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하지만, 출발물질로서 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에서 기술된 바와 같이 제조) 및 (2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[(3R)-4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)-3-메틸피페라진-1-일카르보닐]피롤리딘 (제조예 18에서 기술된 바와 같이 제조)을 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 상대적 비율로 사용하여, 표제 화합물을 얻는다.
UV 흡수 스펙트럼(H2O), λmaxnm : 298.
[실시예 30]
(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[1-아미디노피페리딘-4-일카르바모일]피롤리딘-4-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 13에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하지만, 출발물질로서 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에서 기술된 바와 같이 제조) 및 (2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[1-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피페리딘-4-일카르바모일]피롤리딘 (제조예 19에서 기술된 바와 같이 제조)을 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 상대적 비율로 사용하여, 표제 화합물을 얻는다.
UV 흡수 스펙트럼(H2O), λmaxnm : 299.
[실시예 31]
(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-4-아미디노피롤리딘-3-일카르바모일]피롤리딘-4-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 13에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하지만, 출발물질로서 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에서 기술된 바와 같이 제조) 및 (2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3R)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피롤리딘-3-일카르바모일]피롤리딘 (제조예 20에서 기술된 바와 같이 제조)을 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 상대적 비율로 사용하여, 표제 화합물을 얻는다.
UV 흡수 스펙트럼(H2O), λmaxnm : 299.
[실시예 32]
(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[1-아미디노아제티딘-3-일카르바모일]피롤리딘-4-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
실시예 13에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하지만, 출발물질로서 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에서 기술된 바와 같이 제조) 및 (2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[1-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)아제티딘-3-일카르바모일]피롤리딘 (제조예 21에서 기술된 바와 같이 제조)을 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 상대적 비율로 사용하여, 표제 화합물을 얻는다.
UV 흡수 스펙트럼(H2O), λmaxnm : 299.
[실시예 33]
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-아미노아제티딘-1-일카르보닐)-피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 히드로클로라이드
33(1) 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)아제티딘-1-일카르보닐-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
디페닐인산클로라이드 167μl 및 디이소프로필에틸아민 140μl를 빙냉하면서 건조 아세토니트릴 4ml 중에 용해되어 있는 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트 278mg의 용액에 동시에 적가하고, 수득한 혼합물을 1 시간 동안 동일 온도에서 교반한다. 교반후 건조 아세토니트릴 4ml 중의 (2S,4S)-4-메르캅토-2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노) 아제티딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 (제조예 22에서 기재된 바와같이 제조) 430mg의 용액 및 디이소프로필에틸아민 134μl를 빙냉하면서 혼합물에 동시에 적가한다. 이어서, 수득한 혼합물을 2시간 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 빙냉하면서 밤새 방치한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 염화 나트륨 수용액으로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 탈수시킨 후 감압증발시켜 농축시킨다. 생성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올의 98 : 2 부피 혼합물로 용리시켜 수득한 분획을 혼합하고 감압 증발로 농축시켜 분말로서 표제 화합물 224mg을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1772, 1713, 1659, 1608, 1522, 1453, 1403, 1347.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO + D2O, 270 MHz) δ ppm :
1.06 ~ 1.27 (6H, m) ;
1.66 ~ 1.89 (1H, m) ;
2.64 ~ 2.85 (1H, m) ;
3.08 ~ 3.37 (2H, m) ;
3.41 ~ 4.59 (11H, m) ;
5.07 ~ 5.52 (6H, m) ;
7.51 ~ 7.78 (6H, m) ;
8.23 (6H, d, J=8.79Hz).
32(2) (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-아미노아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 히드로클로라이드
테트라히드로푸란 및 물의 3:2 부피 혼합물 10ml에 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)아제티딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (상기 단계 (1)에서 기재된 바와같이 제조) 216mg을 용해시킨다. 이어서, 생성 용액에 10% w/w 팔라듐/탄소 촉매 250mg 및 1N 염산 수용액 239μl를 가한 후 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 1.5 시간 동안 수소화시킨다. 이후에, 촉매를 여거하고, 여액을 디에틸에테르로 세척한다. 수성층을 감압 증발시켜 농축시킨다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Nacalai Tesgue 제조, Cosmosil 75C18-prep 18ml)한다. 물로 용리하여 수득한 분획중, 표제 화합물을 함유하는 분획을 감압 증발로 농축시키고 동결 건조시켜 분말로서 표제 화합물 46mg을 수득한다.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 297
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1756, 1661, 1596, 1486, 1462, 1391, 1287, 1180
NMR 스펙트럼 (270MHz, D2O 내부표준 : d4-소듐 트리메틸-실릴 프로피오네이트) δ ppm ;
1.21 (3H, d, J=7.32Hz) ;
1.29 (3H, d, J=6.35Hz) ;
1.95 ~ 2.12 (1H, m) ;
2.90 ~ 3.05 (1H, m) ;
3.29 ~ 3.51 (3H, m) ;
3.72 ~ 3.83 (1H, m) ;
3.97 ~ 4.10 (1H, m) ;
4.13 ~ 4.86 (8H, m).
[실시예 34]
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-아세트이미도일아미노아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시-에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
34(1) 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[2S,4S)-2-{3-[N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-N-아세트이미도일아미노]아제티딘-1-일카르보닐}-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
디페닐인산클로라이드 0.35ml 및 디이소프로필에틸아민 0.29ml을 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트 0.55g의 건조 아세토니트릴 (10ml) 용액에 빙냉하면서 동시에 적가하고, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 50 분간 교반한다. 교반후, 건조 아세토니트릴 10ml 중에 용해된 (2S,4S)-4-메르캅토-2-{3-[N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-N-아세트이미도일아미노] 아제티딘-1-일카르보닐}-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 (제조예 23에서 기재한 바와 같이 제조) 0.82g의 용액 및 디이소프로필에틸아민 0.24ml을 빙냉하면서 혼합물에 동시에 적가한다. 이어서, 생성 혼합물을 동일 온도에서 2 시간, 이어서 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 교반후, 반응 혼합물을 감압 증발시켜 농축시키고 생성된 잔류물을 에틸아세테이트로 희석시키고 물 및 염화 나트륨 수용액 순으로 세척한다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 농축한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 60 9385 Merck 사 제조 200ml)하여 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물 (95 : 5 부피비)로 용리하여 수득한 분획으로 부터 무정형 분말 형태의 표제 화합물 0.77g을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1773, 1709, 1607, 1549, 1522, 1448, 1346, 1225.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3) δ ppm :
1.27 ＆ 1.28(모두 3H, 2d, J=7.33Hz) ;
1.36 (3H, d, J=6.35Hz);
1.47 ~ 2.28 (3H, m) ;
2.19 ＆ 2.22 (모두 3H, 2s) ;
2.50 ~ 2.83 (1H, m) ;
3.26 ~ 3.52 (3H, m) ;
3.59 ~ 3.78 (1H, m) ;
3.70 ~ 4.84 (9H, m) ;
5.06 ~ 5.51 (6H, m) ;
7.48 ~ 7.66 (6H, m) ;
8.19 ~ 8.23 (6H, m).
34(2) (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-아세트이미도일아미노아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
4-니트로벤질(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-{3-[N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-N-아세트이미도일아미노]아제티딘-1-일-카르보닐}-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (상기 단계(1)에서 기재한 바와같이 제조) 0.77g을 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물 (2:1 부피비) 15ml에 용해시킨다. 10% w/w 팔라듐/탄소 촉매 0.77g을 생성된 용액에 가한 후, 혼합물을 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 실온에서 수소화시킨다. 이후에, 촉매를 여거하고 여액을 디에틸에테르로 세척한다. 이어서, 수성층을 감압 증발시켜 농축시키고 수득한 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (Cosmosil 75C18-prep, Nacalai Tesque 제품, 100ml)한다. 4 부피 % 수성 아세토니트릴로 용리하여 수득한 표제 화합물을 함유하는 분획을 감압 증발시켜 농축시키고 동결 건조하여 분말로서 표제 화합물 0.13g을 수득한다.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 300
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1755, 1633, 1591, 1463, 1389, 1286, 1262.
NMR 스펙트럼 (270MHz, D2O, 내부 표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트) δ ppm :
1.22 (3H, d, J=6.8Hz) ;
1.30 (3H, d, J=6.35Hz) ;
1.64 ~ 1.74 (1H, m) ;
2.25 ~ 2.35 (3H, m) ;
2.58 ~ 2.70 (1H, m) ;
2.98 ~ 3.04 (1H, m) ;
3.20 (1H, ddd, J=12.21, 5.86 및 2.44Hz) ;
3.34 ~ 3.45 (1H, m) ;
3.44 (1H, dd, J=6.35 및 2.44Hz) ;
3.73 ~ 3.88 (2H, m) ;
4.03 ~ 4.10 (1H, m) ;
4.19 ~ 4.37 (3H, m) ;
4.41 ~ 4.90 (3H, m).
[실시예 35]
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-포름이미도일아미노아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
4-니트로벤질(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트 0.12g 및 (2S,4S)-4-메르캅토-2-[3-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐포름이미도일아미노) 아제티딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 (제조예 24에서 기재한 바와같이 제조) 0.17g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 34에서 기재된 것과 동일한 방법을 반복하여 분말로서 표제 화합물 19mg을 수득한다.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 301.
IR 흡수 스펙트럼(kBr), νmaxcm-1: 1754, 1645, 1592, 1463, 1388, 1319, 1289, 1262.
NMR 스펙트럼 (270MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴 프로피오네이트) δ ppm ;
1.22 (3H, d, J=7.22Hz) ;
130 (3H, d, J=6.33Hz) ;
1.66 ~ 1.76 (1H, m) ;
2.61 ~ 2.75 (1H, m) ;
3.01 ~ 3.13 (1H, m) ;
3.20 ~ 3.30 (1H, m) ;
3.35 ~ 3.48 (2H, m) ;
3.76 ~ 3.98 (2H, m) ;
4.04 ~ 4.13 (1H, m) ;
4.20 ~ 4.56 (4H, m) ;
4.61 ~ 4.88 (2H, m) ;
7.87 및 7.88 (1H, 2s).
[실시예 36]
(IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-아미노아제티딘-1-일카르보닐)-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르베펜-2-엠-3-카르복실산
36(1) 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-1-메틸-2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노) 아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
건조 아세토니트릴 10ml 중에 용해되어 있는 (2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)아제티딘-1-일-카르보닐]피롤리딘 (제조예 25에서 기재한 바와 같이 제조) 0.42g의 용액 및 디이소프로필에틸아민 0.18ml을 건조 아세토니트릴 14ml 중에 용해되어 있는 4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-2-디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에서 기재한 바와같이 제조) 0.70g의 용액에 빙냉하면서 동시에 적가하고, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 2 일 동안 방치한다. 이후에, 반응 혼합물을 감압 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트로 희석하고 물 및 염화 나트륨 수용액 순으로 세척한다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 증발시켜 농축시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 60 9385, Merck 사 제조, 100ml)하여 아세토니트릴 및 메탄올의 95 : 5 부피 혼합물로 용리시켜 수득한 분획으로 부터 무정형 분말 형태의 표제 화합물 0.25을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr) νmaxcm-1: 1771, 1723, 1641, 1608, 1522, 1455, 1347.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3+D2O)δ ppm :
1.27 및 1.28 (모두 3H, 2d, J=7.33 및 6.84Hz) ;
1.36 (3H, d, J=5.86Hz) ;
1.85 ~ 2.04 (1H, m) ;
2.33 및 2.37 (3H, 2s) ;
2.67 ~ 2.80 (2H, m) ;
3.03 ~ 3.39 (4H, m) ;
3.65 ~ 3.73 (1H, m) ;
3.90 ~ 3.95 (1H, m) ;
4.10 ~ 4.83 (6H, m) ;
5.09 ~ 5.52 (4H, m) ;
7.47 ~ 7.67 (4H, m) ;
8.15 ~ 8.26 (4H, m).
36(2) (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-아미노아제티딘-1-일카르보닐)-1-메틸피롤리딘-4-일티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-1-메틸-2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노) 아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (상기 단계 (1)에서 기재한 바와같이 제조) 0.25g을 테트라히드로 푸란 및 물의 6:5 부피 혼합물 5.5ml에 용해시키고 생성된 용액에 10% w/w 팔라듐/탄소 촉매 0.25g을 가한다. 이어서, 혼합물을 수소 분위기 하에서 90 분간 실온에서 수소화시킨다. 이후에 촉매를 여거하고, 여액을 디에틸에테르로 세척한다. 이어서, 수성층을 감압 증발시켜 농축한다. 생성된 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (Cosmosil 75C18-prep, Nacalai Tesque 사 제품, 25ml)한다. 5 부피 %의 수성 아세토니트릴로 용리하여 수득한 분획중, 표제 화합물을 함유하는 분획을 감압하에 증발 농축시키고 동결 건조시켜 분말로서 표제 화합물 0.05g을 수득한다.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 301.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1755, 1641, 1598, 1462, 1386, 1284, 1255.
NMR 스펙트럼 (270MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트)
1.21 (3H, d, J=7.33Hz) ;
1.30 (3H, d, J=6.35Hz) ;
1.75 ~ 1.85 (1H, m) ;
2.46 및 2.47 (모두 3H, 2s) ;
2.79 ~ 2.89 (1H, m) ;
2.97 ~ 3.07 (1H, m) ;
3.22 ~ 3.53 (4H, m) ;
3.90 ~ 4.06 (2H, m) ;
4.13 ~ 4.29 (4H, m) ;
4.35 ~ 4.44 (1H, m) ;
4.54 ~ 4.84 (1H, m).
[실시예 37]
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-아세트이미도일아미노아제티딘-1-일카르보닐)-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
37(1) 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-1-메틸-2-{3-[N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-N-아세트이미도일아미노]아제티딘-1-일카르보닐}-피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
건조 아세토니트릴 4ml 중에 용해된 435mg의 (2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-{3-[N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-N-아세트이미도일아미노] 아제티딘-1-일카르보닐}피롤리딘 (제조예 26에서 기재한 바와 같이 제조됨)의 용액 및 174μl의 디이소프로필에틸아민을, 빙냉하에서, 10ml의 건조 아세토니트릴 중에 용해된 595mg의 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에서 기재한 바와 같이 제조됨)의 용액에 동시에 적가하고, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 20 분 동안 반응시킨다. 이어서, 실온에서 3 시간 동안 방치한 다음 냉장고내에서 밤새 방치한다. 이후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염화 나트륨 수용액으로 순서대로 세척한다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트 및 메탄올의 2:2:1 부피 혼합물로 용리함으로써 수득되는 분획을 합하고 감압 증발로 농축시켜 표제 화합물 464mg을 분말로 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1771, 1690, 1607, 1549, 1521, 1455, 1378, 1346.
NMR 스펙트럼 (270MHz, DMSO-d6+ D2O) δ ppm :
1.16 (6H, d, J=6.83Hz) ;
1.59 ~ 1.74 (1H, m) ;
2.11 (3H, s) ;
2.29 (3H, br s) ;
2.54 ~ 3.19 (3H, m) ;
3.27 (1H, dd, J=6.35 및 2.44Hz) ;
3.32 ~ 4.27 (8H, m) ;
4.42 ~ 4.60 (2H, m) ;
5.11 ~ 5.49 (4H, m) ;
7.60 및 7.61 (모두 2H, 2d, J=8.79Hz) ;
7.70 및 7.72 (모두 2H, 2d, J=8.79Hz) ;
8.16 ~ 8.28 (4H, m).
37(2) (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-아세트이미도일아미노아제티딘-1-일카르보닐)-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
테트라히드로푸란과 물의 2:1 부피 혼합물 21ml 중에 453mg의 4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-1-메틸-2-{3-[N-4-니트로벤질옥시카르보닐)-N-아세트이미도일아미노]아제티딘-1-일카르보닐}피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 [상기 단계 (1)에서와 같이 제조됨]를 용해시키고, 얻어진 용액에 500mg의 10% w/w 팔라듐/탄소 촉매를 첨가한다. 이어서 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 1.5 시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과제거하고 여액을 디에틸에테르로 세척한다. 수성층을 감압하에 증발 농축시킨다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (Cosmosil 75 C18-prep, Nacalai Tesque 사 제조, 40ml)한다. 8 부피 %의 수성 아세토니트릴로 용리하여 수득된 분획 중에서, 표제 화합물을 함유하는 분획을 감압 증발로 농축시키고 동결 건조하여 166mg의 표제 화합물을 분말로 수득한다.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 301.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:1757, 1633, 1592, 1462, 1386, 1335, 1284, 1256.
NMR 스펙트럼 (270MHZ, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트) δ ppm :
1.21 (3H, d, J=6.83Hz) ;
1.30 (3H, d, J=6.35Hz) ;
1.64 ~ 1.78 (1H, m) ;
2.27 (3H, s) ;
2.29 (3H, s) ;
2.63 ~2.85 (2H, m) ;
3.01 ~ 3.21 (2H, m) ;
3.27 ~ 3.46 (2H, m) ;
3.75 ~ 3.88 (1H, m) ;
4.00 ~ 4.10 (1H, m) ;
4.15 ~ 4.96 (6H, m).
[실시예 38]
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-포름이미도일아미노아제티딘-1-일카르보닐)-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
0.35g의 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에서와 같이 제조됨) 및 0.22g의 (2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-{3-[N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-N-포름이미도일아미노]아제티딘-1-일카르보닐} 피롤리딘 (제조예 27에서와 같이 제조됨)을 사용하는 것 이외에는 실시예 37에 기술된 것과 유사한 철차를 수행하여 표제 화합물 17mg을 분말로 수득한다.
UV 흡수 스펙트럼 (H20), λmaxnm : 302
[실시예 39]
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-(4-메틸-1-1,2,4-트리아졸리오)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
39(1) 4- 니트로벤질(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3S)-3-(1-1,2,4-트리아졸릴)-1-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
486mg의 4-니트로벤질(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트를 5ml의 건조 아세토니트릴에 용해시키고, 얻어진 용액에 379mg의 디페닐포스포릴클로라이드 및 182mg의 디이소프로필에틸아민을 빙냉하에 적가한다. 이어서, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 교반후, 4ml의 건조 아세토니트릴 중에 용해된 173mg의 디이소프로필에틸아민 및 690mg의 (2S,4S)-4-메르캅토-2-[(3S)-3-(1-1,2,4-트리아졸릴)-1-피롤리디닐카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 (제조예 28에서와 같이 제조됨)의 용액을 상기 얻어진 혼합물에 빙냉하에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 6 시간 동안 교반한다. 이어서, 용매를 감압하에 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시킨다. 얻어진 용액을 물, 탄산수소나트륨 수용액, 다시 물, 최종적으로 염화 나트륨 포화 수용액으로 순서대로 세척한다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 수성층을 세척제와 합하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 용리액으로 에틸 아세테이트와 메탄올의 5:1 부피 혼합물을 사용하여 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 744mg의 표제 화합물을 분말로 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1772, 1709, 1655, 1607, 1522, 1346, 854, 738.
NMR 스펙트럼 (270MHz, d6-DMSO + D2O) δ ppm :
1.50 ~ 1.80 (1H, m) ;
2.20 ~ 2.50 (2H, m) ;
2.70 ~ 2.95 (2H, m) ;
3.10 ~ 4.30 (12H, m) ;
4.45 ~ 4.75 (1H, m) ;
5.00 ~ 5.50 (4H, m) ;
7.45 ~ 7.78 (4H, m) ;
7.80 ~ 8.00 (1H, m) ;
8.15 ~ 8.28 (4H, m) ;
8.50 ~ 8.60 (1H, m).
39(2) (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-(4-메틸-1-1,2,4-트리아졸리오)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
528mg의 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3S)-3-(1-1,2,4-트리아졸릴)-1-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (상기 단계 (1)에서와 같이 제조됨)를 6ml의 건조 아세토니트릴에 용해시키고, 얻어진 용액에 121mg의 메틸 트리플루오로메탄술포네이트를 빙냉하에 가한 후, 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반한다. 용매의 증발에 의해 수득된 분말 생성물을 7ml의 테트라히드로푸란 및 5ml의 물 혼합물에 용해시킨 후, 1g의 10% w/w 팔라듐/탄소 촉매의 존재하에서 1 시간 동안 실온에서 혼합물을 수소화시킨다. 이후에, 촉매를 여과제거하고, 테트라히드로푸란을 감압하에 증류제거한다. 이어서, 수성층을 디에틸에테르로 세척하고 감압하에 증발농축시킨 후, 용리제로서 물을 사용하여 이온 교환 컬럼 크로마토그래피 (Dowex 1-X4, 50 ~ 100 메쉬, Cl FORM, 다우 케미칼사 제조)시킨다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하 증발에 의해 1.5ml로 농축시킨다.
농축된 수용액을 컬럼 (Cosmosil 75 C18- prep, Nacalai 사 제조)에 가하고 물로 용리시킨다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 증발농축시키고 동결 건조시켜 85mg의 표제 화합물을 무색 분말로 수득한다.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 296.7.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 3394, 1758, 1655, 1586, 1460, 1373.
NMR 스펙트럼 (270MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴 프로피오네이트) δ ppm ;
1.18 ~ 1.23 (3H, m) ;
1.27 ~ 1.30 (3H, m) ;
1.95 ~ 2.11 (1H, m) ;
2.40 ~ 2.80 (2H, m) ;
2.95 ~ 3.20 (1H, m) ;
3.30 ~ 3.40 (1H, m) ;
3.40 ~ 3.54 (2H, m) ;
3.70 ~ 3.85 (2H, m) ;
3.85 ~ 4.05 (3H, m) ;
4.05 ~ 4.15 (3H, m) ;
4.15 ~ 4.30 (2H, m) ;
4.70 ~ 4.85 (2H, m) ;
5.45 ~ 5.60 (1H, m) ;
8.84 및 8.87 (모두 1H, 2s).
[실시예 40]
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[3-(4-메틸-1-1,2,4-트리아졸리오)아제티딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
40(1) 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[3-(1-1,2,4-트리아졸릴)-1-아제티디닐카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
886mg의 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에서와 같이 제조됨)를 10ml의 건조 아세토니트릴에 용해시키고, 0.26ml의 디이소프로필에틸아민, 및 5ml의 아세토니트릴에 용해된 873mg의 (2S,4S)-4-메르캅토-2-[3-(1-1,2,4-트리아졸릴)-1-아제티디닐카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 (제조예 29에서와 같이 제조됨)을 빙냉하에서 상기 얻어진 용액에 동시에 적가한다. 이어서, 혼합물을 3 시간 동안 동일 온도에서 교반한다. 종료시에 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트로 희석시킨다. 얻어진 혼합물을 물, 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 염화 나트륨 포화 수용액의 순서로 세척한다. 수성층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음 감압하에 증발 농축시킨다. 용리액으로서 6:1 ~ 4:1 부피비의 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물을 사용하는 구배 용리법에 의해 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 661mg의 표제 화합물을 분말로 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 3402, 1709, 1665, 1608, 854, 738.
NMR 스펙트럼 (270MHz, d6-DMSO) δ ppm ;
1.10 ~ 1.30 (6H, m) ;
1.75 ~ 1.90 (1H, m) ;
2.70 ~ 2.85 (1H, m) ;
3.55 ~ 3.65 (1H, m) ;
3.20 ~ 5.10 (12H, m) ;
5.15 ~ 5.55 (5H, m) ;
7.55 ~ 7.80 (4H, m) ;
7.95 ~ 8.10 (1H, m) ;
8.20 ~ 8.30 (4H, m) ;
8.55 ~ 8.75 (1H, m).
40(2) (1R,4S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[3-(4-메틸-1-1,2,4-트리아졸리오)아제티딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
660mg의 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸}-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[3-(1-1,2,4-트리아졸릴)-1-아제티디닐카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (상기 단계 (1)에서와 같이 제조됨)를 7ml의 건조 아세토니트릴에 용해시키고, 빙냉하에서, 상기 얻어진 용액에 154mg의 메틸트리플루오로메탄술포네이트를 가한다. 이어서, 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반한다. 교반후, 감압하에 용매를 증발시킴으로써 수득되는 분말 생성물을 14ml의 테트라히드로푸란 및 14ml의 물의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 1.6g의 10% w/w 팔라듐/탄소 촉매 존재중 수소 분위기하 실온에서 1 시간동안 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 감압하 증류에 의해 테트라히드로푸란을 제거한 후, 수성층을 디에틸에테르로 세척한다. 이어서, 수성층을 감압하에 증발농축시킨 다음, 용리액으로서 물을 사용하여 이온교환 컬럼 크로마토그래피 (Dowex 1-X4, 50 ~ 100 메쉬, C1 FORM, 다우 케미칼사 제조) 시킨다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 수거하여 감압하에 증발 농축한다.
수용액을 컬럼 (Cosmosil 75 C18-prep, Nacalai 제품)에 적용시키고 물로 용리한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 증발 농축하고 동결건조시켜 표제 화합물 139mg을 무색 분말로 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:3390, 1759, 1664, 1586, 1455, 1369.
NMR 스펙트럼 (270MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴 프로피오네이트) δ ppm ;
1.21 (3H, d, J=5.99Hz) ;
1.29 (3H, d, J=6.29Hz) ;
1.80 ~ 2.20 (2H, m) ;
2.90 ~ 3.10 (1H, m) ;
3.30 ~ 3.40 (1H, m) ;
3.40 ~ 3.50 (1H, m) ;
3.75 ~ 3.80 (1H, m) ;
4.20 ~ 4.30 (2H, m) ;
3.90 ~ 5.20 (8H, m) ;
5.45 ~ 5.65 (1H, m) ;
5.70 ~ 5.80 (1H, m) ;
8.96 및 8.97 (모두 1H, 2s).
[실시예 41]
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-(3-트리메틸암모니오아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
41(1) 4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일카르보닐)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
건조 아세토니트릴 20ml에 용해된 (2S,4S)-2-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일카르보닐)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 (제조예 30에 기재된 바와같이 제조됨) 0.98g의 용액 및 디이소프로필에 틸아민 0.418ml을 건조 아세토니트릴 25ml에 용해된 4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에 기재된 바와같이 제조됨) 1.43g의 용액에 빙냉하에 동시에 적가한다. 이어서, 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 교반한 후 냉장고에 하룻밤 방치한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발 농축하고 생성 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성 혼합물을 물로 세척한 후 염화 나트륨 수용액으로 세척하다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압하에 증발 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올의 75:25 부피 혼합물로 용리하여 수득한 분획을 합하고 감압하에 증발 농축하여 표제 화합물 1.16g을 분말로 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1774, 1712, 1663, 1607, 1522, 1456, 1404, 1346.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3+ D2O) δ ppm :
1.26 (3H, d, J=7.11Hz) ;
1.36 (3H, d, J=6.13Hz) ;
2.00 ~ 2.18 (1H, m) ;
2.10, 2.14, 2.25 및 2.28 (모두 6H, 4s) ;
2.51 ~ 2.73 (1H, m) ;
2.86 ~ 4.56 (13H, m) ;
5.08 ~ 5.54 (4H, m) ;
7.50 (2H, d, J=8.57Hz) ;
7.65 (2H, d, J=8.57Hz) ;
8.23 (4H, d, J=8.57Hz).
41(2) (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-(3-트리메틸암모니오아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
4-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[(2S-4S)-2-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일카르보닐)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (상기 단계 (1)에 기재된 바와 같이 제조됨) 1.00g을 건조 아세토니트릴 12ml에 용해시키고, 메틸 트리플루오로메탄술포네이트 243mg을 생성용액에 빙냉하에 가한 후 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 교반한다. 이어서, 용매를 감압하에 증류제거하고, 생성 분말상 생성물을 테트라히드로푸란 20ml 및 물 20ml의 혼합물에 용해시킨다. 이이서, 혼합물을 10% w/w 팔라듐/탄소 촉매 1.00g 존재하 및 수소 분위기 하에서 실온에서 2 시간 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고 여액을 디에틸 에테르로 세척한다. 생성 수성 상을 감압하에 증발 농축한다. 잔류물을 이온 교환 컬럼 크로마토그래피 (Dowex 1-X4, 50 ~100 메쉬, Cl-모델, 다우 케미칼사 제품 ; 용리액 ; 물)시킨다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 감압하에 증발 농축하고 역상 컬럼 크로마토그래피 (Cosmosil 75 C18- prep, Nacalai Tesque 제품) 시키고 물로 용리한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 감압하에 증발 농축시킨 후 동결건조시켜 표제 화합물 265mg을 분말로 수득한다.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 296.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1758, 1665, 1594, 1482, 1373, 1285, 1255, 1145.
NMR 스펙트럼 (270MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴 프로피오네이트) δ ppm ;
1.21 (3H, d, J=7.17Hz) ;
1.28 (3H, d, J=6.29Hz) ;
1.98 ~ 2.09 (1H, m) ;
2.93 ~ 3.05 (1H, m) ;
3.21 및 3.22 (모두 9H, 2s) ;
3.32 ~ 3.50 (3H, m) ;
3.78 (1H, dd, J=12.26 및 6.60Hz) ;
4.01 ~ 4.12 (1H, m) ;
4.20 ~ 4.29 (2H, m) ;
4.43 ~ 4.85 (6H, m).
[실시예 42]
(IR,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-{(2S,4S)-2-[3-(1-이미다졸릴)아제티딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
42(1) 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(2S,4S)-2-[3-(1-이미다졸릴)아제티딘-1-알카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
디이소프로필에틸아민 1.25ml에 용해된 (2S,4S)-2-[3-(1-이미다졸릴)아제티딘-1-일카르보닐)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 (제조예 31에 기재된 바와 같이 제조됨) 3.10g의 용액 및 건조 아세토니트릴 25ml을 건조 아세토니트릴 55ml에 용해된 4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에 기재된 바와 같이 제조됨) 4.27g의 용액에 빙냉하에 동시에 적가한다. 생성 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 방치한 후 냉장고에서 하룻밤 방치한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발 농축하고 생성 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 이렇게 수득된 혼합물을 물로 세척한 후 염화 나트륨 수용액으로 세척한다. 생성 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압하에 증발 농축한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼에 적용시키고, 염화 메틸렌, 에틸 아세테이트 및 메탄올의 7:7:6 부피 혼합물로 용리하여 수득한 분획을 합하여 감압하에 증발 농축함으로써 표제 화합물 2.94g을 분말로 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1772, 1708, 1667, 1607, 1522, 1449, 1403, 1346, 1209.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3+ D2O) δ ppm :
1.27 (3H, d, J=7.19Hz) ;
1.36 (3H, d, J=6.14Hz) ;
2.15 ~ 5.55 (19H, m) ;
7.10 ~ 8.28 (1H, m). ;
42(2) (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-{(2S,4S)-2-[3-(1-이미다졸릴)아제티딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
4-니트로벤질(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(2S,4S)-2-[3-(1-이미다졸릴)아제티딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-1-메틸--카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 [상기 단계 (1)에 기재된 바와 같이 제조됨] 0.25g을 테트라히드로푸란 7.5ml 및 물 7.5ml의 혼합물에 용해시키고, 생성 용액에 10 % w/w 팔라듐/탄소 촉매 0.25g을 가한 후, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 수소 분위기하에 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고 여액을 디에틸 에테르로 세척한다. 이어서, 생성 수성층을 감압하에 증발 농축하고, 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (Cosmosil 75 C18-prep, 30g, Nacalai Tesque 제품) 시킨다. 수성 아세토니트릴 7 부피 %로 용리하여 수득한 분획 중 표제 화합물을 함유하는 분획을 감압하에 증발 농축하고 동결 건조시켜 표제 화합물 70mg을 분말로 수득한다.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 297.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1757, 1660, 1598, 1466, 1383, 1285, 1255, 1181, 1149.
NMR 스펙트럼 (270MH2, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트) δ ppm :
1.22 (3H, d, J=7.12Hz) ;
1.30 (3H, d, J=6.27hz) ;
1.90 ~ 2.02 (1H, m) ;
2.84 ~ 2.95 (1H, m) ;
3.29 ~ 3.50 (3H, m) ;
3.56 ~ 3.65 (1H, m) ;
3.91 ~ 4.03 (1H, m) ;
4.20 ~ 4.43 (4H, m) ;
4.50 ~ 5.45 (4H, m) ;
7.22 및 7.23 (모두 1H, 2s) ;
7.54 (1H, s) ;
8.12 (2H, s).
[실시예 43]
(IR,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-{(2S,4S)-2-[3-(3-메틸-1-이미다졸리오)아제티딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(2S,4S)-2-[3-(1-이미다졸릴)아제티딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘-4-일티오]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 [실시예 42 (1)에 기재된 바와 같이 제조됨] 1.72g을 건조 아세토니트릴 18ml에 용해시키고, 생성 용액에 메틸 트리플루오로메탄술포네이트 0.28ml을 빙냉하에 가한다. 이어서, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 교반한다. 이어서, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 이렇게 수득된 분말상 생성물을 테트라히드로푸란 30ml 및 물 30ml의 혼합물에 용해시킨다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2 시간 10 % w/w 팔라듐/탄소 촉매 2.10g 존재하에 수소 분위기 하에서 수소화한다. 반응 혼합물을 실시예 40 (2)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리, 정제 및 동결건조시켜 표제 화합물 383mg을 무색 분말로 수득한다.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 296.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1759, 1664, 1597, 1561, 1466, 1373, 1284, 1184, 1147.
NMR 스펙트럼 (270MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴 프로피오네이트) δ ppm ;
1.21 (3H, d, J=7.21Hz) ;
1.29 (3H, d, J=6.38Hz) ;
2.00 ~ 2.14 (1H, m) ;
2.93 ~ 3.05 (1H, m) ;
3.30 ~ 3.51 (3H, m) ;
3.73 ~ 3.82 (1H, m) ;
3.92 (3H, s) ;
4.01 ~ 4.10 (1H, m) ;
4.20 ~ 4.30 (2H, m) ;
4.38 ~ 4.47 (1H, m) ;
4.55 ~ 4.96 (4H, m) ;
5.45 ~ 5.55 (1H, m) ;
7.55 (1H, s) ;
7.80 (1H, s) ;
9.00, 9.02 (1H, 2s).
[실시예 44]
(IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-{3-[3-(2-플루오로에틸)-1-이미다졸리오]아제티딘-1-일카르보닐}피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
4-니트로벤질(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(2S,4S)-2-[3-(1-이미다졸릴)아제티딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 [실시예 42(1)에 기재된 바와 같이 제조됨] 0.87g을 건조 아세토니트릴 10ml에 용해시키고, 생성 용액에 1-브로모-2-플루오로에탄 0.63ml, 요오드화 나트륨 0.84g 및 탄산 나트륨 80ml을 가한 후, 혼합물을 환류하에 14 시간 가열한다. 이어서, 불용물을 여거하고 여액을 감압하에 증발 농축한다. 생성 잔류물을 염화 메틸렌 및 디에틸 에테르로 차례로 반복 경사분리하여 세척한다. 이어서, 감압하에 증발 건조시켜 분말 0.494g을 수득한다. 이 화합물을 전부 테트라히드로푸란 12.5ml 및 물 12.5ml의 혼합물에 용해시킨다. 이어서, 10 % w/w 팔라듐/탄소 촉매 0.48g을 용액에 가한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 수소화한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 40(2)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리, 정제 및 동결건조시켜 표제 화합물 42mg을 무색 분말로 수득한다.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 297.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1759, 1664, 1597, 1563, 1467, 1374, 1284, 1222, 1183.
NMR 스펙트럼 (270MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트) δ ppm ;
1.21 (3H, d, J=6.97Hz) ;
1.28 (3H, d, J=6.28Hz) ;
2.02 ~ 2.14 (1H, m) ;
2.93 ~ 3.07 (1H, m) ;
3.31 ~ 3.51 (3H, m) ;
3.74 ~ 3.83 (1H, m) ;
4.02 ~ 4.10 (1H, m) ;
4.20 ~ 4.30 (2H, m) ;
4.41 ~ 4.49 (1H, m) ;
4.54 ~ 4.98 (9H, m) ;
5.48 ~ 5.59 (1H, m) ;
7.68 (H, s) ;
7.88 (1H, s) ;
9.15 및 9.17 (1H, 2s).
[실시예 45]
(IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
0.75g의 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일카르보닐)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 [실시예 41(1)에서와 같이 제조]를 2ml의 테트라히드로푸란 및 14ml의 물의 혼합물에 용해시키고, 생성된 용액에 0.75g의 10 % w/w 팔라듐/탄소 촉매를 가한 후, 질소 분위기 하에서 실온에서 1.5 시간 동안 혼합물을 수소화한다. 이후에, 촉매를 여과로 제거하고 디에틸 에테르로 여과액을 세척한다. 이어서, 생성된 수용액을 감압 증발로 농축시킨 후, 잔류물을 역상 컬럼크로마토그래피를 행한다 (Cosmosil 75 C18-prep, 25g, Nacalai Tesque 제조). 7 부피 %의 수성 아세토니트릴로 용리시켜 수득한 분획 중에서, 표제 화합물을 함유하는 분획을 감압하에 증발 농축하고 동결 건조시켜, 171mg의 표제 화합물을 분말로서 수득한다.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 299.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1757, 1653, 1599, 1462, 1385, 1284, 1259, 1150.
NMR 스펙트럼 (270MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트) δ ppm ;
1.22 (3H, d, J=7.22Hz) ;
1.30 (3H, d, J=6.40Hz) ;
1.83 ~ 1.92 (1H, m) ;
2.41 (3H, s) ;
2.45 (3H, s) ;
2.78 ~ 2.89 (1H, m) ;
3.26 (1H, dd, J=12.14 및 4.90HZ) ;
3.34 ~ 3.73 (4H, m) ;
3.89 ~ 4.06 (2H, m) ;
4.19 ~ 4.33 (5H, m) ;
4.43 ~ 4.54 (1H, m).
[실시예 46]
(IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-{3-[N-(카르바모일메틸)-N,N-디메틸암모니오]아제티딘-1-일카르보닐}피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
0.60g의 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일카르보닐)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 [실시예 41(1)에서와 같이 제조]를 8ml의 건조 아세토니트릴에 용해시키고, 생성된 용액에 0.74g의 2-요오도아세트아미드를 가한 후, 혼합물을 70℃에서 2 시간동안 교반한다. 이후에, 감압 증류에 의해 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 디에틸 에테르를 사용하여 차례로 경사 분리를 반복하여 세척한다. 이어서, 감압 증발에 의해 건조시켜 0.90g의 분말을 수득한다. 이 화합물 전체를 24ml의 테트라히드로푸란 및 16ml의 물의 혼합물에 용해시킨다. 이어서, 용액에 0.95g의 10 % w/w 팔라듐/탄소 촉매를 가한 후, 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 1.5시간 동안 수소화한다.
반응 혼합물을 실시예 40(2)와 동일한 방법으로 처리, 정제, 및 동결건조시켜 156mg의 표제 화합물을 무색 분말로서 수득한다.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 297.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1767, 1701, 1607, 1521, 1445, 1404, 1346, 1170.
NMR 스펙트럼 (270MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트) δ ppm ;
1.21 (3H, d, J=7.18Hz) ;
1.29 (3H, d, J=6.37hz) ;
1.98 ~ 2.10 (1H, m) ;
2.93 ~ 3.04 (1H, m) ;
3.38 및 3.40 (모두 6H, 2s) ;
3.30 ~ 3.50 (3H, m) ;
3.74 ~ 3.80 (1H, m) ;
4.01 ~ 4.10 (1H, m) ;
4.15 ~ 4.30 (4H, m) ;
4.43 ~ 4.88 (5H, m) ;
4.94 ~ 5.03 (1H, m).
[실시예 47]
(IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-{3-(2-플루오로에틸)디메틸암모니오]아제티딘-1-일카르보닐}피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
715mg의 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일카르보닐)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 [실시예 41(1)에서와 같이 제조]를 7ml의 건조 아세토니트릴에 용해시키고, 생성된 용액에 1.22g의 1-브로모-2-플루오로에탄, 721mg의 요오드화 나트륨 및 67mg의 탄산 나트륨을 가한 후, 혼합물을 환류하에 23 시간 동안 가열한다. 이후에, 불용성 물질을 여거하고 여액을 감압 증발로 농축시킨다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 디에틸 에테르를 사용하여 차례로 경사 분리를 반복하고, 혼합물을 감압하의 증발에 의해 건조시켜 400mg의 분말을 수득한다. 이 화합물 전체를 8ml의 테트라히드로푸란과 8ml의 물의 혼합물에 용해시킨다. 용액에 0.40g의 10 % w/w 팔라듐/탄소 촉매를 가한 후, 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 1.5 시간 동안 수소화한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 40(2)에 기재된 바와 동일한 방법으로 처리, 정제 및 동결건조시켜 39mg의 표제 화합물을 무색 분말로서 수득한다.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 296.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1759, 1668, 1598, 1476, 1374, 1285, 1226, 1180.
NMR 스펙트럼 (270MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트) δ ppm ;
1.21 (3H, d, J=7.18Hz) ;
1.28 (3H, d, J=6.26Hz) ;
1.98 ~ 2.10 (1H, m) ;
2.93 ~ 3.04 (1H, m) ;
3.27 및 3.29 (모두 6H, 2s) ;
3.33 ~ 3.51 (3H, m) ;
3.75 ~ 3.92 (3H, m) ;
4.02 ~ 4.11 (1H, m) ;
4.20 ~ 4.28 (2H, m) ;
4.43 ~ 4.85 (6H, m) ;
4.90 ~ 5.06 (2H, m) ;
[실시예 48]
(IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-{3-(2-히드록시에틸)디메틸암모니오]아제티딘-1-일카르보닐}피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
0.65g의 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일카르보닐)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 [실시예 41(1)에서와 같이 제조]를 7ml의 건조 아세토니트릴에 용해시키고, 생성된 용액에 1.05g의 2-요오도에탄올을 가한다. 이어서, 혼합물을 환류하에 5 시간 동안 가열한다. 이후에, 용매를 감압 증류로 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 디에틸 에테르를 사용하여 차례로 경사분리를 반복하여 세척한다. 이어서, 혼합물을 감압 증발로 건조시켜 0.84g의 분말을 수득한다. 이 화합물 전체를 21ml의 테트라히드로푸란과 14ml의 물의 혼합물에 용해시킨다. 0.90g의 10% w/w 팔라듐/탄소 촉매를 용액에 가한 후, 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 1.5 시간 동안 수소화한다. 이어서, 실시예 40(2)와 동일한 방법으로 반응 혼합물을 처리, 정제 및 동결 건조시켜 55mg의 표제 화합물을 무색 분말로서 수득한다.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 297.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1758, 1665, 1595, 1477, 1374, 1261, 1227, 1149.
NMR 스펙트럼 (270MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트) δ ppm ;
1.21 (3H, d, J=7.20Hz) ;
1.28 (3H, d, J=6.36Hz) ;
1.98 ~ 2.10 (1H, m) ;
2.93 ~ 3.04 (1H, m) ;
3.25 및 3.26 (모두 6H, 2s) ;
3.31 ~ 3.60 (5H, m) ;
3.77 (1H, dd, J=12.23 및 6.63Hz) ;
4.00 ~ 4.10 (3H, m) ;
4.21 ~ 4.29 (2H, m) ;
4.42 ~ 4.86 (6H, m).
[실시예 49]
(IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-아미노아제티딘-1-알카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
3630mg의 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)아제티딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4-일티오}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 [실시예 33(1)에서와 같이 제조]를 190ml의 테트라히드로푸란과 물의 3:2 부피 혼합물에 용해시키고, 5500mg의 10% w/w 팔라듐/탄소 촉매를 생성된 용액에 가한다. 이어서, 혼합물을 수소 분위기하의 30℃에서 1.5 시간 동안 수소화한다. 이후에, 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 디에틸 에테르로 세척하고 생성된 수용액을 감압 증발에 의해 10ml로 농축시킨다. 생성된 용액을 아세토니트릴과 물의 0 : 100, 2 : 98, 4 : 96, 6 : 94 부피비의 혼합물 순서로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피를 행한다 (Cosmosil 75 C18-prep, 250ml, Nacalai Tesque 제조). 표제 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압하의 증발 농축시키고 동결 - 건조시켜 901mg의 표제 화합물을 분말로서 수득한다.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 298.5.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1755, 1642, 1594, 1464, 1387.
NMR 스펙트럼 (270MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트) δ ppm ;
1.22 (3H, d, J=7.2Hz) ;
1.29 (3H, d, J=5.3Hz) ;
1.75 ~ 1.85 (1H, m) ;
2.70 ~ 2.83 (1H, m) ;
3.14 ~ 3.21 (1H, m) ;
3.35 ~ 3.47 (3H, m) ;
3.82 ~ 3.92 (1H, m) ;
3.96 ~ 4.03 (1H, m) ;
4.05 ~ 4.18 (2H, m) ;
4.19 ~ 4.28 (3H, m) ;
4.34 ~ 4.43 (1H, m) ;
4.56 ~ 4.65 (1H, m) ;
[실시예 50]
(IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-아세트아미도일아미노아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 히드로클로라이드
0.40g의 (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-아세트이미도일아미노아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (실시예 34에서와 같이 제조)을 20ml의 냉수에 용해시킨다. 0.88ml의 1N 염산 수용액을 생성된 용액에 가하고, 혼합물을 동결 건조시켜 400mg의 표제 화합물을 무색 분말로서 수득한다.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 296.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1760, 1664, 1630 ,1585, 1463, 1378, 1286, 1148.
NMR 스펙트럼 (270MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트) δ ppm ;
1.01 (3H, d, J=7.17Hz) ;
1.09 (3H, d, J=6.37Hz) ;
1.76 ~ 1.86 (1H, m) ;
2.07 (3H, s) ;
2.70 ~ 2.82 (1H, m) ;
3.10 ~ 3.30 (3H, m) ;
3.55 (1H, dd, J=12.9 및 6.54Hz) ;
3.78 ~ 3.96 (2H, m) ;
4.00 ~ 4.17 (3H, m) ;
4.26 ~ 4.67 (4H, m) ;
[실시예 51]
(IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(아제티딘-3-일카르바모일)-피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 32에 기재된 바와 같이 제조됨) 0.80g 및 (2S,4S)-4-메르캅토-2-[1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아제티딘-3-일아미노카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 (제조예 33에 기재된 바와 같이 제조됨) 0.95g을 사용함을 제외하고 실시예 33(1)에 기재된 바와 유사한 방법을 수행한 뒤, 실시예 49에 기재된 바와 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물 86mg을 수득한다.
UV 흡수 스펙트럼 (H2O), λmaxnm : 301.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1754, 1590, 1450, 1389, 1287, 1264.
NMR 스펙트럼 (270MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트) δ ppm ;
1.22 (3H, d, J=7.25Hz) ;
1.30 (3H, d, J=6.36Hz) ;
1.83 ~ 1.93 (1H, m) ;
2.72 ~ 2.82 (1H, m) ;
2.88 (1H, dd, J=11.64 및 5.19Hz) ;
3.34 ~ 3.48 (3H, m) ;
3.65 ~ 3.82 (4H, m) ;
4.04 (1H, t, J=11.67Hz);
4.19 ~ 4.29 (2H, m) ;
4.34(1H, dd, J=9.02 및 5.98Hz) ;
4.40 ~ 4.48 (1H, m).
[제조예 1]
(2S,4S)-4-메르캅토-2-[4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노) 피페라진-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 트리플루오로메탄술포네이트
1(a) 1-아미디노-4-t-부톡시카르보닐피페라진 헤미술페이트
1-아미디노피페라진 헤미술페이트 2.50g을 테트라히드로푸란 및 물의 1:1 부피 혼합물 60ml에 용해시키고, 테트라히드로푸란 10ml에 디-t-부틸디카르보네이트 3.40g을 용해시킨 용액을 생성된 용액에 가한 후, 실온에서 2.5 시간 교반한다. 이후에, 감압 증류시켜 반응 혼합물에서 테트라히드로푸란을 제거하고, 불용물을 여거하여 감압하에서 여액을 증발 건조시킨다. 생성된 잔류물을 에탄올 (2회, 각각 50ml 씩) 및 메탄올 (2회, 각각 50ml)로 추출한다. 추출물을 증발 건조시켜 표제 화합물 2.48g을 결정으로서 수득한다. 융점 278℃(분해).
NMR 스펙트럼 (270MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트) δ ppm :
1.47 (9H, s) ;
3.49 ~ 3.64 (8H, m).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1696, 1656, 1616, 1416, 1169, 1121.
1(b) 4-t-부톡시카르보닐-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피페라진
1-아미디노-4-t-부톡시카르보닐피페라진 헤미술페이트 [상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 2.22g을 테트라히드로푸란 및 물의 1:1 부피 혼합물 90ml에 용해시키고, 테트라히드로푸란 16ml에 4-니트로벤질옥시카르보닐클로라이드 1.89g을 용해시킨 용액 및 1N 수산화 나트륨 수용액 16ml을 교반 및 빙냉하면서 동시에 가한다. 생성된 혼합물을 동일한 조건에서 30분간 교반한 뒤, 감압 증류시켜 반응 혼합물에서 유기 용매를 제거한다. 잔류 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 추출물을 수산화 나트륨 수용액으로 세척 및 무수황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 이어서 혼합물을 감압 증발시켜 농축시킨다. 에틸 아세테이트와 헥산의 4:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한다. 소망하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 증발로 농축하여 표제 화합물 2.32g을 무정형 분말로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3) δ ppm :
1.47 (9H, s);
3.45 ~ 3.61 (8H, m) ;
5.21 (2H, s) ;
6.90 ~ 7.20 (2H, br.) ;
7.56 (2H, d, J=8.6Hz) ;
8.20 (2H, d, J=8.6Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1698, 1652, 1601, 1547, 1523, 1279.
1(c) 1-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피페라진
4-t-부톡시카르보닐-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피페라진 [상기 단계 (b)에 기재된 바와 같이 제조됨] 750mg을 트리플루오로아세트산 10ml에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 30분간 교반한다. 이후에, 반응 혼합물을 감압 증발로 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 용해시키고, 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 혼합물을 알칼리성으로 만든다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 에틸 아세테이트 층 및 에틸 아세테이트 세척액 모두를 합하여 감압 증발로 농축하여 표제 화합물 530mg을 분말로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (270MHz, D2O, 내부표준 : d4-소듐 트리메틸실릴프로피오네이트) δ ppm ;
3.27 (4H, T, J=5.3Hz) ;
3.80 (4H, t, J=5.3Hz) ;
5.25 (2H, s) ;
7.61 (2H, d, J=8.6Hz) ;
8.27 (2H, d, J=8.6Hz).
1(d) (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-[4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피페라진-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
(2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시)피롤리딘-2-카르복실산 740mg을 건조 아세토니트릴 7.4ml에 용해시키고, 생성된 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 330mg을 가한 후, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한다. 이후에, 아세토니트릴 10ml에 1-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피페라진 [상기 단계 (c)에 기재된 바와 같이 제조됨] 525mg을 용해시킨 용액을 생성된 혼합물에 가하고, 그 혼합물을 동일한 조건하에서 하룻밤 방치한다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 탄산수소 나트륨 수용액, 물 및 염화 나트륨 수용액 순서로 차례로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조 및 감압 증발로 농축한다. 에틸 아세테이트만을 용리액으로 사용하고, 이어서 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴의 4:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 순서대로 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한다. 소망하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 증발로 농축하여 표제 화합물 890mg을 분말로서 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1709, 1652, 1608, 1520, 1439, 1346.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3+ D2O) δ ppm ;
1.72 ~ 1.89 (1H, m) ;
2.39 ~ 2.52 (1H, m) ;
3.03 ~ 3.18 (1H, m) ;
3.30 ~ 4.10 (15H, m) ;
4.51 ~ 4.62 (1H, m) ;
4.98 ~ 5.32 (4H, m) ;
6.85 (2H, d, J=8.8Hz) ;
7.23 (2H, d, J=8.8Hz) ;
7.40 ~ 7.58 (4H, m) ;
8.15 ~ 8.25 (4H, m).
1(e) (2S,4S)-4-메르캅토-2-[4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피페라진 -1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 트리플루오로메탄술포네이트
(2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-[4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피페라진-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 [상기 단계 (d)에 기재된 바와 같이 제조됨] 880mg을 트리플루오로아세트산 4.4ml 및 아니졸 0.88ml의 혼합물에 용해시킨 뒤, 빙냉 및 교반하면서 트리플루오로메탄술폰산 160μl을 적가한다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 교반한 후, 감압 증발로 농축한다. 생성된 잔류물을 디에틸에테르로 3회 세척하고, 형성된 분말을 건조시켜 표제 화합물 918mg을 분말로서 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1761, 1671, 1618, 1523, 1443, 1348, 1285, 1246, 1225, 1169.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO + D2O, 270MHz) δ ppm :
1.60 ~ 1.76 (1H, m) ;
2.65 ~ 2.82 (1H, m) ;
3.05 ~ 3.80 (10H, m) ;
3.94 ＆ 4.05 (모두 1H, 2dd, J=9.8 및 6.8Hz) ;
4.74 ＆ 4.83 (모두 1H, 2t, J=7.8Hz) ;
5.05 ~ 5.25 (2H, m) ;
5.40 (2H, s) ;
7.53 ＆ 7.63 (모두 2H, 2d, J=8.8Hz) ;
7.72 (2H, d, J=8.8Hz) ;
8.21 ＆ 8.23 (모두 2H, 2d, J=8.8Hz) ;
8.28 (2H, d, J=8.8Hz).
[제조예 2]
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피페라진-1-일카르보닐]피롤리딘
2(a) 1-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피페라진 비스 (트리플루오로아세테이트)
4-t-부톡시카르보닐-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피페라진 [제조예 1(b)에 기재된 바와같이 제조됨] 750mg을 트리플루오로아세트산 12ml에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 30 분간 교반한다. 이후에, 반응 혼합물을 감압 증발로 농축하고, 잔류물에 디에틸 에테르를 가한다. 이렇게 형성된 분말을 디에틸 에테르로 3 회 세척한 뒤, 건조시켜 표제 화합물 1010mg을 무색 분말로서 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1771, 1698, 1665, 1623, 1518, 1353, 1221, 1197.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO + D2O, 270MHz) δ ppm :
3.21 (4H, t, J=5.4Hz) ;
3.73 (4H, t, J=5.4Hz) ;
5.31 (2H, s) ;
7.68 (2H, d, J=8.8Hz) ;
8.26 (2H, d, J=8.8Hz).
2(b) (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸-2-[4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피페라진-1-일카르보닐]피롤리딘
(2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸피롤리딘-2-카르복실산 480mg을 건조 아세토니트릴 20ml에 현탁시키고, 이 현탁액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 325mg을 가한 후, 40℃에서 1 시간 동안 교반한다. 이후에 반응 혼합물을 빙냉하고, 1-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피페라진 비스(트리플루오로아세테이트) [상기 단계 (a)에 기재된 바와같이 제조됨] 980mg 및 디이소프로필에틸아민 320μl을 가한 뒤, 실온에서 하룻밤 교반한다. 이후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 탄산수소나트륨 수용액, 물(4회)및 염화 나트륨 수용액 순서로 차례로 세척한다. 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 뒤, 감압 증발로 농축한다. 에틸 아세테이트 및 메탄올의 4:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한다. 소망하는 화합물을 함유하는 분획을 감압 증발로 농축하여 표제 화합물 860mg을 분말로서 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1648, 1609, 1542, 1513, 1440, 1346, 1303, 1273, 1239.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3+ D2O) δ ppm :
1.78 (1H, ddd, J=13.7, 9.3 ＆ 5.4Hz) ;
2.33 (3H, s) ;
2.48 ~ 2.60 (2H, m) ;
3.03 ~ 3.24 (3H, m) ;
3.70 (2H, s) ;
3.80 (3H, s) ;
3.45 ~ 4.15 (8H, m) ;
5.21 (2H, s) ;
6.84 (2H, d, J=8.8Hz) ;
7.20 (2H, d, J=8.8Hz) ;
7.56 (2H, d, J=8.8Hz) ;
8.20 (2H, d, J=8.8Hz).
2(c) (2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피페라진-1-일카르보닐]피롤리딘
(2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸-2-[4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피페라진-1-일카르보닐]피롤리딘 [상기 단계 (b)에 기재된 바와 같이 제조됨] 1450mg을 트리플루오로아세트산 7.25ml 및 아니졸 1.45ml의 혼합물에 용해시킨 뒤, 트리플루오로메탄술폰산 562μl을 빙냉 및 교반하면서 생성된 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 동일한 조건하에서 60분간, 이어서 실온에서 30 분간 교반한 후, 감압증발로 농축한다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 이렇게 형성된 분말을 건조시켜 표제 화합물의 비스 (트리플루오로메탄술포네이트) 1940mg을 분말로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 ( d6-DMSO + D2O, 270MHz) δ ppm :
1.81 (1H, ddd, J=13.2, 9.3 ＆ 8.8Hz) ;
2.82 (3H, s) ;
2.98 (1H, dt, J=13.2 ＆ 7.8Hz) ;
3.28 ~ 3.81 (11H, m) ;
4.63 (1H, t, J=8.8Hz) ;
5.40 (2H, s) ;
7.72 (2H, d, J=8.8Hz) ;
8.28 (2H, d, J=8.8Hz).
상기 염 전체를 수성 아세트산 에틸에 용해시키고 탄산 수소 나트륨 수용액을 생성 용액에 가하여 알칼리성이 되게 한다. 에틸아세테이트 층을 분리하고 염화 나트륨 수용액으로 세척한 다음 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 증발로 농축시켜, 무정형 분말형태의 표제 화합물 1.21g을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1648, 1605, 1544, 1520, 1440, 1346, 1304, 1273, 1232.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3+ D2O) δ ppm :
1.91 (1H, ddd, J=13.7, 8.3 ＆ 4.9Hz) ;
2.36 (3H, s) ;
2.65 ~ 2.80 (2H, m) ;
3.08 (1H, dd, J=10.2 ＆ 2.9Hz) ;
3.24 (1H, t, J=8.3Hz) ;
3.32 ~ 3.44 (1H, m) ;
3.46 ~ 4.00 (8H, m) ;
5.21 (2H, s) ;
7.56 (2H, d, J=8.8Hz) ;
8.19 (2H, d, J=8.8Hz).
[제조예 3~18]
제조예 3~18의 화합물을 제조예 1 및 2에서와 같은 방법으로 합성한다.
[제조예 3]
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)호모피페라진-1-일카르보닐]피롤리딘
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1708, 1651, 1605, 1551, 1520, 1441, 1346, 1284.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3+ D2O) δ ppm :
1.75 ~ 1.98 (3H, m) ;
2.00 ~ 2.20 (1H, m) ;
2.66 ~ 2.82 (1H, m) ;
3.13 ~ 3.96 (8H, m) ;
4.06 ~ 4.15 (2H, m) ;
4.61 (1H, t, J=8.0Hz) ;
5.10 ~ 5.25 (4H, m) ;
7.42 ~ 7.58 (4H, m) ;
8.16 ~ 8.23 (4H, m). ;
[제조예 4]
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)호모피페라진-1-일카르보닐]피롤리딘
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1641, 1607, 1552, 1520 ,1486, 1444, 1347, 1285.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3+ D2O) δ ppm :
1.81 ~ 2.01 (3H, m) ;
2.63 ~ 2.75 (1H, m) ;
2.80 ~ 2.88 (1H, m) ;
3.07 ~ 3.15 (1H, m) ;
3.23 ~ 3.93 (10H, m) ;
5.21 (2H, s) ;
7.54 ~ 7.57 (2H, m) ;
8.17 ~ 8.22 (2H, m).
[제조예 5]
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[4-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노)피페리딘-1-일카르보닐]피롤리딘
[제조예 6]
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[4-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노)피페리딘-1-일카르보닐]피롤리딘
[제조예 7]
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3S)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘
[제조예 8]
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[(3S)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘
[제조예 9]
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노)이제티딘-1-일카르보닐]피롤리딘
[제조예 10]
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노)아제티딘-1-일카르보닐]피롤리딘
[제조예 11]
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[2-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노)에틸카르바모일]피롤리딘
[제조예 12]
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[2-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노)에틸카르바모일]피롤리딘
[제조예 13]
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[4-(메틸-4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피페라진-1-일카르보닐]피롤리딘
[제조예 14]
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[4-(메틸-4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피페라진-1-일카르보닐]피롤리딘
[제조예 15]
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3R)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노)피롤리딘-1-일-카르보닐]피롤리딘
[제조예 16]
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[(3R)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘
[제조예 17]
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3S)-4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)-3-메틸피페라진-1-일카르보닐]피롤리딘
[제조예 18]
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[(3R)-4-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)-3-메틸피페라진-1-일카르보닐]피롤리딘
[제조예 19]
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[1-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)피페리딘-4-일카르바모일]피롤리딘
[제조예 20]
(2S,4S)-4-메르캅토-1-[1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3(S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노) 피롤리딘-3-일카르바모일]피롤리딘
[제조예 21]
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[1-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미디노)아제티딘-3-일카르바모일]피롤리딘
[제조예 22]
(2S,4S)-4-메르캅토-2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)아제티딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
22(a) (2S,4S)-2-(3-아미노아제티딘-1-일카르보닐)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
2.05g의 (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-피롤리딘 카르복실산을 20ml의 건조 아세토니트릴에 용해시키고, 생성된 용액에 0.78g의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 가한 다음, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한다. 다음, 생성된 혼합물을 10ml의 메탄올 중의 3-아미노아제티딘 디히드로클로라이드 1.00g 및 디이소프로필에틸아민 2.40ml 용액에 빙냉하에 적가하고, 그 혼합물을 같은 온도에서 1 시간동안 교반한다. 다음, 반응 혼합물을 여과하여 여액을 감압하에서 증발 농축시킨다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염화 나트륨 수용액의 순서로 세척한다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발 농축시킨다. 잔류물에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 60 9385, Merck 제품, 100g)를 수행하여, 에틸 아세테이트 및 메탄올의 65 : 35 부피 혼합물로 용리하여 수득된 분획으로 부터 무정형 분말 형태의 표제 화합물 2.56g을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1708, 1660, 1609, 1513, 1442, 1404, 1346, 1248.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3) δ ppm :
1.88 ~ 2.04 (1H, m) ;
3.38 ~ 3.20 (4H, m) ;
3.25 ~ 3.34 (1H, m) ;
3.67 ~ 4.62 (6H, m) ;
3.72 (2H, s);
3.78 ＆ 3.79 (모두 3H, 2s) ;
5.09 ~ 5.37 (2H, m) ;
6.84 (2H, d, J=8.78Hz) ;
7.22 (3H, d, J=8.78Hz) ;
7.45 (2H, d, J=8.78Hz) ;
8.21 (2H, d, J=8.78Hz).
22(b) (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)아제티딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘
0.81g의 (2S,4S)-2-(3-아미노아제티딘-1-일카르보닐)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 [상기 단계(a)에 기재된 대로 제조됨]을 20ml의 염화 메틸렌에 용해시키고, 생성된 용액에 0.32g의 디이소프로필에틸아민 및 0.40g의 p-니트로벤질클로로포르메이트를 빙냉하에 가한다. 다음, 생성된 혼합물을 같은 온도에서 40 분간 교반한다. 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염화 나트륨 수용액의 순서로 세척한다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발 농축시킨다. 잔류물에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 60 9385, Merck 사 제조 40g)를 수행하여, 에틸 아세테이트 및 메탄올의 99:1 부피 혼합물로 용리하여 수득된 분획으로 부터 무정형 분말 형태의 표제 화합물 0.64g을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3), νmaxcm-1: 1725, 1662, 1608, 1521, 1440, 1347, 1250.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3) δ ppm :
1.94 ~ 2.04 (1H, m) ;
2.31 ~ 2.48 (1H, m) ;
3.04 ~ 3.12 (1H, m) ;
3.26 ~ 3.34 (1H, m) ;
3.72 (2H, s) ;
3.79 (3H, s) ;
3.81 ~ 3.99 (1H, m) ;
4.08 ~ 4.87 (6H, m) ;
5.09 ~ 5.72 (5H, m) ;
6.82 ~ 6.87 (2H, m) ;
7.23 (2H, d, J=8.30Hz) ;
7.45 ＆ 7.50 (모두 4H, 2d, J=8.79Hz) ;
8.22 ＆ 8.23 (모두 4H, 2d, J=8.79Hz).
22(c) (2S,4S)-4-메르캅토-2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)아제티딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
0.59g의 (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)아제티딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 [상기 단계 (b)에 기재된 대로 제조됨]을 0.94ml의 아니졸에 현탁하고, 현탁액에 3.32ml의 트리플루오로아세트산 및 0.15ml의 트리플루오로메탄술폰산을 빙냉하에 적가한 다음, 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 다음, 반응 혼합물에 1,2-디클로로에탄을 가하고, 감압하에 용매를 증류제거한다. 이어서, 잔류물을 반복 경사분리로 세척한 다음 헥산 및 디에틸 에테르로 세척한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 알칼리성이 되게 한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 물 및 염화 나트륨 수용액 순서로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발 농축시켜 부정형 분말 형태의 표제 화합물 0.44g을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1709, 1656, 1521, 1440, 1405, 1347, 1257.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO, 270MHz) δ ppm :
1.62 ~ 1,85 (1H, m) ;
2.56 ~ 2.69 (1H, m) ;
3.05 ~ 3.25 (2H, m) ;
3.70 ~ 4.55 (8H, m) ;
5.08 ~ 5.28 (4H, m) ;
7.55 ~ 7.65 (4H, m) ;
8.11 ~ 8.25 (5H, m).
[제조예 23]
(2S,4S)-4-메르캅토-2-[3-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일아미노)아제티딘-1-일카르보닐]-1-4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
23(a) (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-[3-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일아미노)아제티딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
0.78g의 (2S,4S)-2-(3-아미노아제티딘-1-일카르보닐)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 [제조예 22(a)에 기재된 대로 제조됨]을 15ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 생성된 용액에 에틸 아세테이트 중의 염화 수소 4N 용액 0.78ml를 빙냉하에 가한다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르를 가하고, 생성된 분말을 여거하고 건조시켜 0.79g의 (2S,4S)-2-(3-아미노아제티딘-1-일카르보닐)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 히드로클로라이드를 수득한다.
상기 화합물 0.78g을 20ml의 건조 아세트니트릴에 현탁하고 현탁액에 0.51g의 N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아세트아미딘을 가한 다음, 혼합물을 50℃에서 80분간 교반한다. 다음, 반응 혼합물을 감압하에 증발 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하여 물 및 염화 나트륨 수용액의 순서로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 감압하에 증발 농축시킨다. 생성된 잔류물에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 60 9385, Merci 사 제조, 150ml)를 수행하여, 에틸 아세테이트 및 메탄올의 95:5 부피 혼합물로 용리하여 수득된 분획으로 부터 무정형 분말 형태의 표제 화합물 0.99g을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1707, 1667, 1608, 1551, 1520 ,1442, 1346, 1238.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3) δ ppm :
1.29 ~ 2.59 (7H, m) ;
3.05 ~ 3.14 (1H, m) ;
3.26 ~ 3.34 (1H, m) ;
3.67 ~ 4.86 (6H, m) ;
3.73 (2H, s) ;
3.79 (3H, s) ;
5.09 ~ 5.33 (4H, m) ;
6.85 (2H, d, J=8.79Hz) ;
7.23 (2H, d, J=8.79Hz) ;
7.44 ~ 7.65 (4H, m) ;
8.19 ~ 8.25 (4H, m).
23(b) (2S,4S)-4-메르캅토-2-[3-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일아미노)아제티딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
0.99g의 (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-[3-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일아미노)아제티딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 [상기 단계 (a)에 기재된 바와 같이 제조]을 1.49ml의 아니졸에 용해시키고, 10ml의 트리플루오로아세트산 및 0.24ml의 트리플루오로메탄술폰산을 생성 용액에 적가한다. 생성 혼합물을 동일한 온도에서 40 분간 교반한 다음 실온에서 50 분간 교반한 후에, 1,2-디클로로에탄을 반응 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 감압 증발에 의해 농축한다. 생성 잔류물을 반복 경사분에 의해 세척하고, 다음에는 헥산 및 디에틸 에테르로 세척하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후에, 탄산 수소 나트륨의 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 한다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염화 나트륨의 수용액 순서로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압 증발로 농축하여 무정형 분말 형태의 0.82g의 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1706, 1664, 1607, 1551, 1521, 1442, 1346, 1228.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3) δ ppm :
1.73 ~ 2.65 (4H, m) ;
2.23 (3H, S) ;
3.23 ~ 3.54 (2H, m) ;
3.78 ~ 4.94 (7H, m) ;
5.11 ~ 5.37 (4H, m) ;
7.48 ~ 7.59 (4H, m) ;
8.22 ＆ 8.23 (모두 4H, 2d, J=8.79Hz).
[제조예 24]
(2S,4S)-4-메르캅토-2-[3-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐포름이미도일아미노)아제티딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
제조예 23에서 사용된 상대적 비율과 유사한 비율로, (2S,4S)-2-(3-아미노아제티딘-1-일카르보닐)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 히드로클로라이드 및 N-(4-니트로벤질옥시카르보닐) 포름아미딘을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 제조예 23에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 수득한다.
[제조예 25]
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)아제티딘-1-일카르보닐]피롤리딘
25(1) (2S,4S)-2-(3-아미노아제티딘-1-일카르보닐]-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸피롤리딘
1.62g의 (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸-2-피롤리딘카르복실산을 20ml의 건조 아세토니트릴내에 현탁시키고, 1.02g의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 현탁액에 첨가한 후에, 혼합물을 40℃에서 45 분간 교반한다. 10ml의 메탄올에 1.00g의 3-아미노아제티딘 디히드로클로라이드 및 2.40ml의 디이소프로필에틸아민이 용해된 용액을 혼합물에 빙냉하면서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 90분간 교반한다. 이후에, 반응 혼합물을 감압하 증발에 의해 농축한다. 생성 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (Cosmosil 75 C18-PREP, Nacalai Tesque 사제, 145g)하여 30 부피 % 수성 아세토니트릴로 용리하여 수득된 분획으로 부터 무색 오일로서 1.21g의 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (CHCl3), νmaxcm-1: 1618, 1510, 1465, 1246, 1176.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3) δ ppm :
1.77 ~ 2.00 (3H, m) ;
2.30 (3H, s) ;
2.45 ~ 2.56 (2H, m) ;
2.88 ~ 2.95 (1H, m) ;
3.00 ~ 3.16 (2H, m) ;
3.70 (2H, m - 중앙값 기록) ;
3.80 (3H, m - 중앙값 기록) ;
3.65 ~ 4.06 (3H, m) ;
4.23 ~ 4.33 (1H, m) ;
4.50 ~ 4.68 (1H, m) ;
6.81 ~ 6.87 (2H, m) ;
7.18 ~ 7.24 (2H, m).
25(b) (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸-2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)아제티딘-1-일카르보닐]피롤리딘
0.60g의 (2S,4S)-2-(3-아미노아제티딘-1-일카르보닐]-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸피롤리딘 [상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조]을 18ml의 염화 메틸렌에 용해시키고, 0.38ml의 디이소프로필에틸아민 및 0.46g의 p-니트로벤질클로로포르메이트를 생성 용액에 빙냉하면서 첨가한 후에, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분간 교반한다. 이후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염화 나트륨 수용액의 순서로 세척한다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압 증발에 의해 농축한다. 생성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 609385, Merck 사 제조, 40g)하여, 에틸 아세테이트 및 메탄올의 95:5 부피 혼합물의 용리에 의해 수득된 분획으로 부터 무정형 분말 형태의 0.85g의 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1725, 1637, 1610, 1512, 1463, 1346, 1251.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3) δ ppm :
1.77 ~ 1.95 (1H, m) ;
2.32 ＆ 2.36 (모두 3H, 2s) ;
2.49 ~ 2.66 (2H, m) ;
2.98 ~ 3.14 (3H, m) ;
3.69 (2H, s) ;
3.80 (3H, m) ;
3.73 ~ 3.94 (1H, m) ;
4.11 ~ 4.83 (4H, m) ;
5.20 (2H, m - 중앙값 기록) ;
5.40 ~ 5.51 (1H, m) ;
6.81 ~ 6.87 (2H, m) ;
7.18 ~ 7.22 (2H, m) ;
7.51 (2H, d, J=8.79Hz) ;
8.22 (2H, d, J=8.79Hz) ;
25(c) (2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)아제티딘-1-일카르보닐]피롤리딘
0.73g의 (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸-2-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)아제티딘-1-일카르보닐]피롤리딘 [상기 단계 (b)에 기재된 바와 같이 제조]을 1.53ml의 아니솔에 용해시키고, 7.25ml의 트리플루오로아세트산 및 0.25ml의 트리플루오로메탄술폰산을 빙냉하면서 생성 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 90 분간 교반한 후에, 1,2 - 디클로로에탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 감압 증발에 의해 제거한다. 생성 잔류물을 반복 경사 분리에 의해 세척한 후에 헥산 및 디에틸 에테르로 세척한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 탄산 수소 나트륨의 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 한다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염화 나트륨의 순서로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압 증발에 의해 농축하여 무정형 분말 형태의 420mg의 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (액상 필름), νmaxcm-1: 1721, 1638, 1609, 1522, 1460, 1347, 1258.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDClO3) δ ppm :
1.86 ~ 2.12 (2H, m) :
2.34 ＆ 2.37 (모두 3H, 2s) ;
2.63 ~ 2.82 (2H, m) :
3.00 ~ 3.10 (2H, m) :
3.30 (1H, br s) ;
3.86 ~ 3.96 (1H, m) :
4.08 ~ 4.79 (4H, m) :
5.21 (2H, s) ;
5.40 ~ 5.62 (1H, m) :
7.51 (2H, d, J=8.79hz) ;
8.22 (2H, d, J=8.79Hz).
[제조예 26]
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[3-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일아미노)아제티딘-1-일카르보닐]피롤리딘
26(a) (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸-2-[3-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일아미노)아제티딘-1-일카르보닐]피롤리딘
540mg의 (2S,4S)-2-(3-아미노아제티딘-1-일카르보닐]-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸피롤리딘 [제조예 25(a)에 기재된 바와 같이 제조]을 15ml의 에틸 아세테이트 및 5ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중의 4N 염화 수소 용액 1.61ml를 생성 용액에 빙냉하면서 가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 30 분간 교반한 후에, 이를 디에틸 에테르로 희석하고, 분말을 여거 및 건조시켜 650mg의 히드로클로라이드를 수득한다.
650mg의 이 히드로클로라이드, 415mg의 N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아세트아미딘 및 277μl의 디이소프로필에틸아민을 10ml의 건조 아세토니트릴에 현탁시킨후, 혼합물을 55℃에서 1 시간 교반시킨다. 이후에, 불용성 물질을 반응 혼합물로 부터 여과해내고, 여액을 감압 증발에 의해 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여, 메틸렌 클로라이드, 에틸아세테이트 및 메탄올의 45:45:5 부피 혼합물로 용리하여 수득된 분획으로 부터 분말 형태의 622mg의 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1682, 1638, 1609, 1553, 1512, 1454, 1346, 1225, 1190, 1080.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3+ D20) δ ppm :
1.60 ~ 2.38 (7H, m) ;
2.43 ~ 2.68 (2H, m) ;
2.83 ~ 3.20 (3H, m) ;
3.69 (2H, s) ;
3.79 (3H, s) ;
3.84 ~ 5.02 (5H, m) ;
5.22 (2H, s) ;
6.84 (2H, d, J=8.79Hz) ;
7.20 (2H, d, J=8.79Hz) ;
7.51 ~ 7.62 (2H, m) ;
8.15 ~ 8.28 (2H, m).
26(b) (2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[3-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일아미노)아제티딘-1-일카르보닐]피롤리딘
610mg의 (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸-2-[3-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일아미노)아제티딘-1-일카르보닐]피롤리딘 [상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조]을 1.19ml의 아니졸에 용해시키고, 4.23ml의 트리플루오로아세트산 및 193㎕의 트리플루오로메탄술폰산을 빙냉하면서 생성 용액에 첨가한다. 혼합물을 동일한 조건하에서 1시간 교반한 다음 실온에서 1시간 더 교반한다. 이후에 용매를 감압 증류에 의해 제거하고, 생성 잔류물을 헥산 및 디에틸 에테르로 세척하고 감압 증류에 의해 건조하여 분말 형태의 트리플루오로메탄술포네이트로 전환시킨다. 에틸 아세테이트를 이 화합물 전체에 첨가한 후에 충분한 탄산수소 나트륨의 포화 수용액으로 이를 알칼리성으로 한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 염화 나트륨의 수용액으로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증발에 의해 제거하여 분말 형태의 448mg의 표제 화합물을 수득한다. IR 흡수 스펙트럼 (액상 필름), νmaxcm-1: 1642, 1608, 1554, 1522, 1465, 1347, 1237, 1193.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3+ D2O) δ ppm :
1.81 ~ 1.98 (1H, m);
2.07 ~ 3.50 (11H, m) ;
3.83 ~ 5.02 (5H, m) ;
5.22 ＆ 5.28 (모두, 2H, 2s) ;
7.50 ~ 7.62 (2H, m) ;
8.15 ~ 8.28 (2H, m).
[제조예 27]
(2S, 4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[3-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐포름이미도일아미노)아제티딘-1-일카르보닐]피롤리딘
제조예 26에서 사용된 상대적 비율과 유사한 비율로, (2S, 4S)-2-(3-아미노아제티딘-1-일카르보닐)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸피롤리딘히드로클로라이드 및 N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)포름아미딘을 출발물질로서 사용하는 것을 제외하고는 제조예 26에 기재된 방법과 유사한 방법을 반복한다.
[제조예 28]
(2S, 4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3S)-3-(1-1,2,4-트리아졸일)-1-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘
28(1) (2S, 4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-[(3S)-3-(1-1,2,4-트리아졸릴)-1-피롤리디닐카르보닐)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
768mg의 (2S, 4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산을 8ml의 건조 테트라히드로푸란에 용해시키고, 생성 용액을 0℃로 냉각한다. 191mg의 트리에틸아민을 용액에 첨가한 후에, 218mg의 피발로일 클로라이드를 첨가한 다음 혼합물을 동일한 온도에서 5분간 교반한다. 이후에 238mg (3S)-3-(1-1,2,4-트리아졸릴)피롤리딘 트리플루오로아세테이트, 440mg의 디이소프로필에틸아민 및 7ml의 건조 아세토니트릴을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 점차적으로 가열한 다음 0℃에서 15분간 그리고 실온에서 2시간 교반한다. 용매를 감압 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한 후에, 희석된 용액을 탄산수소 나트륨의 수용액 및 염화 나트륨의 포화 수용액의 순서로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 용매를 감압 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 메탄올의 7:1 부피 혼합물을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 분말로서 803mg의 표제화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1709, 1656, 1512, 1346, 857, 738.
NMR 스펙트럼 (270MHz, d6-DMSO) δ ppm :
1.40 ~ 1.70 (1H, m);
2.20 ~ 2.80 (2H, m) ;
2.95 ~ 3.15 (1H, m) ;
3.15 ~ 3.95 (11H, m) ;
4.35 ~ 4.65 (1H, m) ;
5.00 ~ 5.30 (4H, m).
6.80 ~ 6.95 (2H, m) ;
7.20 ~ 7.35 (2H, m) ;
7.40 ~ 7.70 (2H, m) ;
8.00 (1H, m - 중앙값 기록) ;
8.13 ~ 8.26 (2H, m) ;
8.49 ~ 8.61 (1H, m).
28(b) (2S, 4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3S)-(1-1,2,4-트리아졸릴)-1-피롤리디닐카르보닐]피롤리딘
783mg의 (2S, 4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-[(3S)-3-(1-1,2,4-트리아졸릴)-1-피롤리디닐카르보닐)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 [상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조]을 1.5ml의 아니졸에 현탁시키고, 7.5ml의 트리플루오로아세트산 및 0.24ml의 트리플루오로메탄술폰산을 생성 현탁액에 빙냉하면서 가한 후에, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반한다. 감압 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 헥산으로 세척하여 아니솔을 제거하고, 디에틸 에테르를 혼합물에 첨가하여 생성물을 고형화하고, 생성물을 분쇄한 후에 혼합물을 경사분리하는 사이클을 수회 반복하여 분말을 수득한다. 이 분말 전체를 40ml의 에틸 아세테이트 및 탄산수소 나트륨의 수용액과 혼합한 후에 유기층을 분리한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 증발로 농축하여, 표제 화합물 713mg을 분말로서 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1706, 1652, 1522, 1346, 857, 739.
NMR 스펙트럼 (270MHz, d6-DMSO) δ ppm :
1.15 ~ 1.25 (1H, m);
1.50 ~ 1.80 (1H, m) ;
2.20 ~ 2.60 (2H, m) ;
2.60 ~ 2.90 (1H, m) ;
3.10 ~ 4.10 (8H, m) ;
4.40 ~ 4.65 (1H, m) ;
5.00 ~ 5.30 (2H, m) ;
7.45 ~ 7.70 (2H, m) ;
8.00 ~ 8.02 (1H, m) ;
8.10 ~ 8.30 (2H, m) ;
8.50 ~ 8.62 (1H, m).
[제조예 29]
(2S, 4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[3-(1-1,2,4-트리아졸릴)-1-아제티디닐카르보닐]피롤리딘
29(a) (2S, 4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-[3-(1-1,2,4-트리아졸릴)-1-아제티디닐카르보닐)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
(2S, 4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산 1.13g을 건조 테트라히드로푸란 11ml에 용해시키고, 얻어진 용액을 0℃로 냉각한다. 트리에틸아민 280g을 용액에 가하고, 이어서 피발로일 클로라이드 320mg을 가하고, 그 혼합물을 동일한 온도에서 5분간 교반한다. 교반이 끝나면, 혼합물에 3-(1-1,2,4-트리아졸릴)아제티딘 히드로클로라이드 [1,2,4-트리아졸을 사용하는 점을 제외하고 제조예 31(a) 및 (b)의 기재와 유사한 방법으로 제조함] 1.36g, 디이소프로필에틸아민 956mg 및 건조 아세토니트릴 6ml의 혼합물을 가하여 0℃로 30분간 혼합물을 교반한 다음, 실온에서 30분간 교반한다. 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 증발시켜 용매를 제거한다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트로서 희석하고, 희석된 용액을 탄산수소 나트륨 수용액 및 염화 나트륨 포화수용액 순으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 다음 용매를 감압 증류하여 제거하고 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 메탄올 10:1의 부피 혼합물을 사용하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로서 정제하여 표제 화합물 870mg을 분말로 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1708, 1665, 1512, 1346, 854, 738.
NMR 스펙트럼 (270MHz, d6-PMSO) δ ppm :
1.60 ~ 1.80 (1H, m);
2.50 ~ 2.70 (2H, m) ;
3.00 ~ 3.15 (1H, m) ;
3.15 ~ 3.25 (1H, m) ;
3.65 ~ 3.90 (6H, m) ;
4.05 ~ 4.80 (4H, m) ;
5.10 ~ 5.50 (4H, m) ;
6.88 (2H, d, J=8.50Hz) ;
7.27 (2H, d, J=8.36hz) ;
7.59 ~ 7.62 (2H, m) ;
7.90 ~ 8.10 (1H, m) ;
8.21 ~ 8.28 (2H, m) ;
8.57 ~ 8.66 (1H, m).
29(b) (2S, 4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[3-(1-1,2,4-트리아졸릴)-1-아세티디닐카르보닐]피롤리딘
(2S, 4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-[3-(1-1,2,4-트리아졸릴)-1-아제티디닐카르보닐)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 [상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조] 858mg을 아니졸 1.7ml에 현탁시키고, 얻어진 현탁액에 트리플루오로아세트산 8.4ml 및 트리플루오로메탄술폰산 0.27ml를 빙냉하에 가한 다음, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 30분간 교반한다. 교반이 끝나면, 감압 증발로 용매를 제거하고, 그 잔류물을 헥산으로 세척하여 아니졸을 제거한다. 다음 혼합물을 디에틸 에테르와 혼합하여 혼합을 추가로 세척한다. 생성 화합물을 에틸 아세테이트 100ml 및 탄산수소 나트륨 포화 수용액 30ml와 혼합하고, 유기층을 분리한다. 다음, 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 잔류물을 여과하고 감압 증발로 농축하여, 표제 화합물 873mg을 백색 분말로서 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1706, 1663, 1522, 1347, 854, 739.
NMR 스펙트럼 (270MHz, d6-DMSO + D2O) δ ppm :
1.70 ~ 1.85 (1H, m);
2.60 ~ 2.75 (1H, m) ;
3.05 ~ 3.25 (1H, m) ;
3.65 ~ 4.90 (7H, m) ;
5.10 ~ 5.50 (4H, m) ;
7.55 ~ 7.70 (2H, m) ;
7.95 ~ 8.15 (1H, m) ;
8.20 ~ 8.30 (2H, m) ;
8.55 ~ 8.70 (1H, m) ;
[제조예 30]
(2S, 4S)-2-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일카르보닐)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
30(a) (2S, 4S)-2-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일카르보닐)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
포름산 644mg 및 35 부피 % 포름알데히드 수용액 750mg을 (2S, 4S)-2-(3-아미노아제티딘-1-일카르보닐)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 [제조예 22(a)에 기재된 바와 같이 제조] 1.75g에 가하고, 생성 혼합물을 50℃에서 5시간 교반한다. 다음, 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석시키고, 그 희석 용액을 탄산수소 나트륨 수용액, 물 및 염화 나트륨 수용액 순으로 세척한다. 다음, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압 증류로서 용매를 제거하고, 생성 잔류물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 한다. 염화 메틸렌, 에틸 아세테이트 및 에탄올 45:45:10의 부피 혼합물로서 용리시켜 수득한 분획으로 부터 표제 화합물 1.45g을 무색 분말로써 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1710, 1664, 1609, 1513, 1442, 1403, 1345, 1248, 1172
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3) δ ppm :
1.86 ~ 2.05 (1H, m);
2.11. 2.13 ＆ 2.27 (모두 6H, 3s) ;
2.34 ~ 2.52 (1H, m) ;
2.83 ~ 3.36 (3H, m) ;
3.73 (2H, s) ;
3.79 ＆ 3.80 (모두 3H, 2S) ;
3.68 ~ 4.51 (6H, m) ;
5.05 ~ 5.36 (2H, m) ;
6.85 (2H, d, J=8.52Hz) ;
7.23 (2H, d, J=8.52Hz) ;
7.46 ＆ 7.50 (모두 2H, 2d, J=8.57Hz) ;
8.23 (2H, 모두, J=8.57Hz)
30(2) (2S, 4S)-2-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일카르보닐)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
(2S, 4S)-2-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일-카로보닐)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 [상기 단계(a)에서 기재한 바와 같이 제조] 1.47g을 아니졸 3.02ml에 용해시키고, 생성 용액에 트리플루오로아세트산 10.71ml 및 트리플루오로메탄술폰산 0.488ml을 가한 다음, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 교반한다. 감압 증발로서 용매를 제거하고, 잔류물은 헥산, 및 디에틸 에테르 순으로 반복 경사 분리하여 잔류물을 세척한다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 가하고 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 가하여 그 혼합물을 알칼리로 만든다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압 증류로 용매를 제거하여, 표제 화합물 1.01g을 분말로서 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1710, 1645, 1607, 1517, 1459, 1432, 1403, 1343, 1169.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3) δ ppm :
1.87 ~ 2.05 (2H, m);
2.11, 2.13 ＆ 2.25 (6H, 3s) ;
2.58 ~ 2.73 (1H, m) ;
2.82 ~ 3.46 (3H, m) ;
3.75 ~ 4.54 (6H, m) ;
5.05 ~ 5.37 (2H, m) ;
7.50 (2H, d, J=8.57Hz) ;
8.22 (2H, d, J=8.57Hz).
[제조예 31]
(2S, 4S)-2-[3-(1-이미다졸릴) 아제티딘-1-일카르보닐]-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
31(a) 1-벤즈히드릴-3-(1-이미다졸릴)아제티딘
디메틸포름아미드 25ml 중 이미다졸 3.20g의 용액을 빙냉하에, 디메틸포름아미드 25ml 중 수산화 나트륨 (광물유중 55% w/w 분산)의 현탁액 2.10g에 가한다. 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 그 혼합물에 디메틸 포름아미드 50ml 중 1-벤즈히드릴-3-메탄술포닐옥시아제티딘 5.00g의 용액을 가한 다음, 혼합물을 70℃에서 17시간 교반한다. 교반이 끝나면, 반응 혼합물은 에틸 아세테이로 희석시키고, 물 및 염화 나트륨 수용액 순으로 세척한다. 다음, 에틸 아세테이트 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 감압 증발로서 농축시킨다. 생성 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트 및 메탄올의 95:5 부피 혼합물로 용리시켜 수득한 분획으로 부터, 표제 화합물 2.88g을 분말로서 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1490, 1452, 1311, 1236, 1074, 905, 755, 707.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3) δ ppm :
3.23 ~ 3.35 (2H, m);
3.60 ~ 3.69 (2H, m) ;
4.43 (1H, s) ;
4.67 ~ 4.79 (1H, m) ;
7.08 ~ 7.69 (13H, m).
31(b) 3-(1-이미다졸릴)아제티딘 디히드로클로라이드
1-벤즈히드릴-3-(1-이미다조릴)아제티딘 [상기(a)단계에서 기재한 바와 같이 제조] 3.20g을 메탄올 30ml에 용해시키고, 생성 용액에 메탄올 중 10 % w/w 염화 수소 용액 8.90ml를 가한다. 다음, 혼합물에 20 % w/w 수산화 팔라듐 / 탄소 촉매 1.60g을 가한 다음, 수소 분위기에서 50℃로 40분간 혼합물을 수소화시킨다. 다음, 여과하여 촉매를 제거하고, 감압 증발로서 여액을 농축시킨다. 생성 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 감압하에 건조하여 표제 화합물 2.03mg을 분말로서 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1581, 1554, 1509, 1435, 1303, 1092, 839, 637, 623.
NMR 스펙트럼 (270MHz, d6-DMSO) δ ppm :
4.27 ~ 4.35 (2H, m);
4.39 ~ 4.46 (2H, m) ;
5.40 ~ 5.50 (1H, m) ;
7.48 (1H, s) ;
8.03 (1H, m) ;
8.85 (1H, m).
31(c) (2S, 4S)-2-[3-(1-이미다졸릴)아제티딘-1-일-카르보닐]-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
(2S, 4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-1-2-피롤리딘카르복실산 3.80g을 건조 아세노트릴 40ml에 용해시킨다. 생성 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 1.65g을 가하고, 혼합물을 40℃에서 1시간 교반한다. 3-(1-이미다졸릴)아제티딘 디히드로클로라이드 [상기 단계(b)에서 기재된 바와 같이 제조] 2.00g 및 무수 아세토니트릴 30ml 및 메탄올 5ml의 혼합물에 용해된 디이소프로필에틸아민 2.90g의 용액을 실온에서 반응 혼합물에 가한 다음, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 교반한다. 교반이 끝나면, 반응 혼합물을 감압 증발시켜 농축하고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 희석된 용액을 물 및 염화 나트륨 수용액 순으로 세척한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압 증발시켜 농축한다. 생성 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트 및 메탄올 85:15 부피 혼합물로서 용리시켜 수득한 분획으로부터 표제 화합 4.00g을 분말로서 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 1706, 1667, 1609, 1512, 1442, 1403, 1346, 1245.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3) δ ppm :
2.05 ~ 3.38 (4H, m);
3.75 (2H, s) ;
3.79 (3H, s) ;
4.12 ~ 5.45 (9H, m) ;
6.84 ~ 8.29 (11H, m).
31(d) (2S, 4S)-2-[3-(1-이미다졸릴)아제티딘-1-일-카르보닐]-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
(2S, 4S)-2-[3-(1-이미다졸릴)아제티딘-1-일카르보닐]-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 [상기 단계(c)에서 기재한 바와 같이 제조] 4.00g을 아니졸 7.88ml에 용해시키고, 생성 용액에 트리플루오로아세트산 27.9ml 및 트리플루오로메탄술폰산 1.27ml를 빙냉하에 가한 다음, 혼합물을 동일한 조건하에서 1 시간 교반한다. 교반이 끝나면, 감압 증류로 용매를 제거하고, 잔류물을 헥산 및 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 증류로서 건조시켜, 표제 화합물의 트리플루오로메탄술포네이트를 분말로서 수득한다. 에틸 아세테이트를 상기 화합물 전체에 가한 다음, 탄산수소 나트륨 포화 수용액의 충분량을 가하여, 알칼리로 만든다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여, 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 감압 증발로서 용매를 제거하여 표제 화합물 3.10g을 분말로서 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1: 2606, 1746, 1722, 1623, 1569, 1468, 1419, 1378, 1344, 1250.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3+ D2O) δ ppm :
2.01 ~ 3.50 (4H, m);
4.00 ~ 5.35 (9H, m) ;
7.10 ~ 8.30 (7H, m).
[제조예 32]
4-니트로벤질(1R, 5R, 6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
4-니트로벤질(1R, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-옥소-1-카르바페남-3-카르복실레이트 3.63g을 건조 아세토니트릴 72ml에 용해시킨 다음, 생성 용액에 디페닐포스포릭산 클로라이드 2.28ml 및 디이소프로필에틸아민 1.92ml를 교반 및 빙냉하에서 적가한다. 다음, 생성 혼합물을 동일한 조건하에서 추가로 1 시간 교반한 다음, 감압증발로서 농축시킨다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 2 번 세척한 다음, 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 이어서 건조 황산 나트륨 상에서 건조하고, 다시 감압 증발로서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 10ml에 용해시키고, 생성 용액을 방치하여 결정을 침전시킨다. 혼합물을 디이소프로필 에테르 500ml로 희석하고 생성된 결정을 여과로 수집하고 건조시켜, 표제 화합물 5.34g을 무색 침상형 결정으로서 수득한다. 융점 : 123 ~ 125℃.
NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3) δ ppm :
1.22 (3H, d, J=7.2Hz) ;
1.33 (3H, d, J=6.6Hz) ;
3.32 (1H, dd, J=6.6 ＆ 2.6Hz) ;
3.42 ~ 3.56 (1H, m) ;
4.20 ~ 4.31 (2H, m) ;
5.22 (1H, d, J=13.8Hz) ;
5.35 (1H, d, J=13.8Hz) ;
7.13 ~ 7.40 (10H, m) ;
7.55 (1H, d, J=8.6Hz) ;
8.13 (2H, d, J=8.6Hz).
[제조예 33]
(2S, 4S)-2-[4-메르캅토-2-[1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아제티딘-3-일아미노카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
제조예 22에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
IR 흡수 스펙트럼 (액상필름), νmaxcm-1: 1709, 1662, 1609, 1523, 1435, 1406, 1348, 1287.
NMR 스펙트럼 (270MHz, d6-DMSO + D2O) δ ppm :
1.86 ~ 2.04 (1H, m);
2.65 ~ 2.80 (1H, m) ;
2.98 ~ 3.61 (5H, m) ;
3.87 ~ 4.53 (4H, m) ;
5.08 ~ 5.27 (4H, m) ;
7.51 ~ 7.67 (4H, m) ;
8.14 ~ 8.26 (4H, m).

Claims (11)

  1. 하기식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
    식중 :
    R1이 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ;
    R2는 수소원자, 탄소수 1~6의 치환되었거나 비치환된 알킬기, 탄소수 2~6의 알케닐기, 탄소수가 2~6의 알키닐기 또는 Q가 4차 질소원자를 함유하지 않는다면 일반식 -C(=NH)R0(식중 R0는 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타낸다.)의 기를 나타내고 ;
    R3는 수소원자 또는 음이온 또는 카르복시 보호기를 나타내며 ;
    Q는 하기 식 (Q-I), (Q-Ⅱ), (Q-Ⅲ), (Q-IV), (Q-V), (Q-VI), (Q-VⅡ), (Q-VⅢ), (Q-IX), (Q-X), (Q-XI), (Q-XⅡ) 및 (Q-XⅢ)의 기를 나타낸다.
    (식중,
    R4는 수소원자, 탄소수 1~6의 치환되었거나 비치환된 알킬기를 나타내고 ;
    R5및 R6은 동일하거나 상이하며 각기 탄소수 1~6의 치환되었거나 비치환된 알킬기를 나타내며 ; 또는
    R4및 R5가 함께 일반식 -(CH2)m- (식중, m은 2 또는 3이다)의 기를 나타내며 ;
    R7, R8및 R9는 동일하거나 상이하며 각기 탄소수 1~6의 치환되었거나 비치환된 알킬기를 나타내고 ;
    R10은 수소원자, 카르바모일기 또는 탄소수 1~6의 치환되었거나 비치환된 알킬기를 나타내며 ;
    또는
    R7및 R8은 함께 -(CH2)p-(W)w-(CH2)q(식중, p는 0, 1, 2 또는 3이고 ; q는 0, 1, 2 또는 3이며 ; W는 산소 또는 황원자이고 ; W는 0 또는 1이며, 단(p+q+w)은 2~6의 정수이다)의 기를 타나내거나 ;
    또는
    R7및 R10은 함께 -(CH2)p'-(W)w'-(CH2)q'-(식중, p'는 0, 1, 2 또는 3이고, q'은 0, 1, 2 또는 3이며, W는 산소 또는 황원자를 나타내고, W'은 0 또는 1이고, 단 (p'+q'+w')는 1 이상이며 ;
    n은 0 또는 1 이며 ;
    Z은 하기 식 (Z-I), (Z-Ⅱ), (Z-Ⅲ), (Z-IV), (Z-V), (Z-VI), (Z-VⅡ), 또는 (Z-VⅢ)의 기를 나타내고,
    식중
    R11및 R12는 동일하거나 상이하며, 각기 탄소수 1~6의 치환되었거나 비치환된 알킬기를 나타내며 ;
    R13, R14및 R15는 동일하거나 상이하며 각기 카르바모일기 또는 탄소수 1~6의 치환되었거나 비치환된 알킬기를 나타내고 ;
    m1은 0 또는 1이고, n1은 0, 1 또는 2이며, 단 (m1+n1)은 0보다 크며 ;
    R16은 탄소수 1~6의 치환되었거나 비치환된 알킬기를 나타내고 ;
    R18은 탄소수 1~6의 치환되었거나 비치환된 알킬기를 나타내며 ;
    X은 황원자 또는 식〉NR17(식중, R17은 탄소수 1~6의 비치환 알킬기 또는 할로겐원자, 카르바모일기 및 히드록시기로 구성된 선택된 하나의 치환체로 치환된 탄소수 1~6의 치환 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내며 ;
    n2은 1 또는 2이고 ;
    R19은 탄소수 1~6의 치환되었거나 비치환된 알킬기를 나타내며 ;
    Y는 식또는의 기를 나타내고 ;
    R20, R21및 R22은 동일하거나 상이하며 각기 수소원자 또는 탄소수 1~6의 비치환 알킬기를 나타내며 ;
    또는
    R20및 R21또는 R20및 R22은 함께 식 -(CH2)s-(W)w'-(CH2)t- (식중, s은 0, 1, 2 또는 3이고 ; t은 0, 1, 2 또는 3이며 ; W은 산소 또는 황원자를 나타내고 ; w'은 0 또는 1이다)의 기를 나타내고;
    R23및 R24는 동일하거나 상이하며 각기 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 치환되었거나 비치환된 알킬기, 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 아미노기, 시아노기 및 카르바모일옥시기를 나타내며 ;
    n3은 1, 2 또는 3이고 ;
    R25는 수소원자, 탄소수 1~6의 치환되었거나 비치환된 알킬기, 탄소수 2~6의 알케닐기 또는 탄소수 2~6의 알키닐기를 나타내며 ;
    R26은 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 치환되었거나 비치환된 알킬기, 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 아미노기, 시아노기 또는 카르바모일옥시기를 나타내고 ;
    n4는 0, 1 또는 2이고 ;
    p2는 0 또는 1이며 ;
    R27은 수소원자 또는 탄소수 1~6의 비치환 알킬기를 나타내고 ;
    R28및 R29는 동일하거나 상이하며 각기 수소원자, 탄소수 1~6의 치환되었거나 비치환된 알킬기를 나타내며 ;
    p3는 1 또는 2이고 ;
    R30은 수소원자, 탄소수 1~6의 치횐되었거나 비치환된 알킬기, 탄소수 2~6의 알케닐기, 탄소수 2~6의 알키닐기 또는 식 -C(=NH)R33(R33은 수소원자, 탄소수 1~6의 치환되었거나 비치환된 알킬기, 고리탄소수 3~6을 갖는 시클로알킬기, 또는 시클로알킬 부분이 고리 탄소수 3~6을 가지며 알킬 부분이 고리탄소수 1~6을 갖는 시클로알킬알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내며 ;
    R31은 수소원자, 탄소수 1~6의 치환되었거나 비치환된 알킬기, 탄소수 2~6의 알케닐기 또는 탄소수 2~6의 알키닐기를 나타내며 ;
    R32는 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 치환되었거나 비치환된 알킬기, 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 아미노기, 시아노기 또는 카르바모일옥시기를 나타내고 ;
    R34는 수소원자 또는 탄소수 1~6의 치환되었거나 비치환된 알킬기를 나타내고 ;
    R35는 수소원자, 탄소수 1~6의 치환되었거나 비치환된 알킬기, 탄소수 2~6의 알케닐기, 탄소수 2~6의 알키닐기 또는 식 -C(=NH)R33(식중, R33은 상기 정의한 바와 동일)의 기를 나타내며 ; 및 U는 이미다졸릴기, 트리아졸릴기 또는 테트라졸릴기를 나타낸다.)
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ;
    R2는 수소원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 하기에 정의되는 1종 이상의 치환체 A1로 치환되고, 탄소수 1~3인 치환알킬기, 탄소수 3 또는 4의 알케닐기, 탄소수 3 또는 4의 알키닐기, 또는 Q가 4차 질소원자를 함유하지 않는다면 식 -C(=NH)R0(식중, R0은 수소원자 또는 탄소수 1~3의 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내며 ;
    R3은 수소원자 또는 음이온을 나타내고 ;
    Q는 제1항에서 정의된 일반식 (Q-I), (Q-Ⅱ), (Q-Ⅲ), (Q-IV), (Q-V), (Q-VI), (Q-VⅡ), (Q-VⅢ), (Q-IX), (Q-X), (Q-XI), (Q-XⅡ) 및 (Q-XⅢ)의 기를 나타내며 ;
    (식중 :
    R4는 수소원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기 또는 하기에서 정의되는 1종 이상의 치환체 B1로 치환되고, 탄소수 1~3인 치환 알킬기를 나타내고 ;
    R5및 R6은 동일하거나 상이하며, 각기 하기에서 정의되는 1종 이상의 치환체 B1로 치환되고, 탄소수 1~3인 치환 알킬기를 나타내거나 ;
    또는
    R4및 R5가 함께 일반식 -(CH2)m- (식중, m은 2 또는 3이다)의 기를 나타내며 ;
    R7, R8및 R9는 동일하거나 상이하며, 각기 1~3의 비치환 알킬기 및 하기에서 정의되는 치환체 B1으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 치환체로 치환되고, 탄소수 1~3인 치환 알킬기를 나타내며 ;
    R10은 수소원자, 카르바모일기, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기 또는 하기에서 정의되는 1종 이상의 치환체 B1로 치환되고, 탄소수 1~3인 치환 알킬기를 나타내거나 ; 또는
    R7및 R8이 함께 식 -(CH2)p-(W)W-(CH2)q-(식중, p는 0, 1, 2 또는 3이고, q는 0, 1, 2 또는 3이며, W는 산소 또는 황원자를 나타내고 w는 0 또는 1이며, 단, (p+q+w)는 2~6의 정수이다)의 기를 나타내거나 ;
    또는
    R7및 R10은 함께 식 -(CH2)p'-(W)W'-(CH2)q'-(식중, p'는 0, 1, 2 또는 3이고, q'는 0, 1, 2 또는 3이며, W는 산소 또는 황원자를 나타내고, w'는 0 또는 1이다)의 기를 나타내고 ;
    n은 0 또는 1이며 ;
    Z는 제1항에서 정의된 식 (Z-I), (Z-Ⅱ), (Z-Ⅲ), (Z-IV), (Z-V), (Z-VI), (Z-VⅡ) 또는 (Z-VⅢ)의 기를 나타내고,
    식중
    R11및 R12는 동일하거나 상이하며 각기 탄소수 1~3의 비치환 알킬기 또는 하기에서 정의되는 1종 이상의 치환체 B1로 치환되고, 탄소수 1~3인 치환 알킬기를 나타내며 ;
    R13, R14및 R15는 동일하거나 상이하며 각기 카르바모일기, 탄소수 1~3의 비치환알킬기 또는 하기에서 정의되는 1 종 이상의 치환체 B1로 치환되고, 탄소수 1~3인 치환 알킬기를 나타내며 ;
    m1은 0 또는 1이고 n1은 0, 1 또는 2이며, 단, (m1+n1)은 0보다 크고 ;
    R16은 탄소수 1~3의 비치환 알킬기 또는 하기에서 정의되는 1종 이상의 치환체 B1로 치환되고, 탄소수 1~3인 치환 알킬기를 나타내며 ;
    R18은 탄소수 1~3의 비치환 알킬기 또는 하기에서 정의되는 1종 이상의 치환체 B1로 치환되고, 탄소수 1~3인 치환 알킬기를 나타내고 ;
    X는 황원자 또는 식 〉NR17(식중, R17은 탄소수 1~3의 비치환 알킬기 또는 카르바모일기 및 히드록시기로 부터 선택된 1종 이상의 치환체로 치환되고, 탄소수 1~3인 치환알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내며 ;
    n2는 1 또는 2이고 ;
    R19은 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 또는 카르바모일기 및 히드록시기로 구성된 군으로 부터 선택된 1종 이상의 치환체로 치환되고, 탄소수가 1~3인 치환알킬기를 나타내며 ;
    Y는 식또는의 기를 나타내고 ;
    R20, R21및 R22은 동일하거나 상이하며 각기 수소원자 또는 탄소수 1~3의 비치환 알킬기를 나타내며 ;
    R20및 R21또는 R20및 R22가 함께 식 -(CH2)s-(W)w'-(CH2)t- (식중, s은 1 또는 2이고 ; t은 1 또는 2이며 ; W은 산소 또는 황원자이고, w'은 0 또는 1이며, 단 (s+w'+t)는 2, 3 또는 4이다)의 기를 나타내고 ;
    R23및 R24는 동일하거나 상이하며 각기 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 하기에서 정의된 하나 이상의 치환체 C1로 치횐되고, 탄소수 1~3인 치환 알킬기, 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 아미노기, 시아노기 및 카르바모일옥시기를 나타내며 ;
    n3은 1, 2 또는 3이고 ;
    R25는 수소원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 하기 정의되는 하나 이상의 치환체 C1로 치환되고, 탄소수 1~3인 치환 알킬기, 탄소수 3 또는 4의 알케닐기 또는 탄소수 3 또는 4의 알키닐기를 나타내며 ;
    R26은 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 하기에서 정의된 1종 이상의 치환체 C1로 치환되고, 탄소수 1~3인 치환 알킬기, 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 아미노기, 시아노기 또는 카르바모일옥시기를 나타내고 ;
    n4는 0, 1 또는 2이고 ;
    p2는 0 또는 1이며 ;
    R27은 수소원자 또는 탄소수 1~3의 비치환 알킬기를 나타내고 ;
    R28및 R29는 동일하거나 상이하며, 각기 수소원자, 탄소수 1~3의 비치환알킬기, 또는 탄소수 1~3이고 하기 정의된 하나 이상의 치환체 C1로 치환된 치환 알킬로부터 선택되며 ;
    p3는 1 또는 2이고 ;
    R30은 수소원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 탄소수 1~3이고 하기에 정의되는 하나 이상의 치환체 D1로 최환되는 치환 알킬기, 탄소수 3 또는 4의 알케닐기, 탄소수 3 또는 4의 알키닐기 또는 식 -C(=NH)R33(R33는 수소원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 탄소수 1~3이며, 할로겐원자 및 탄소수 1~3의 알콕시기로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 치환 알킬기, 고리 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 또는 시클로알킬 부분이 고리 탄소수 3~6이며 알킬부분의 탄소수가 1~2인 시클로알킬알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내며 ;
    R31은 수소원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 탄소수 1~3이며 하기에 정의된 하나 이상의 치환체 F1로 치환된 치환 알킬기, 탄소수 3 또는 4의 알케닐기, 또는 탄소수 3 또는 4의 알키닐기를 나타내고 ;
    R32는 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기를 나타내며 ;
    R34는 수소원자, 또는 탄소수 1~3의 비치환 알킬기를 나타내고 ;
    R35는 수소원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 탄소수 1~3이며 하기에 정의된 하나 이상의 치환체 G1로 치환된 치환알킬기 탄소수 3 또는 4의 알케닐기, 탄소수 3 또는 4의 알키닐기, 또는 일반식 -C(=NH)R33(식중, R33은 상기 정의한 바와 동일)의 기를 나타내며 ;
    U는 이미다졸릴기, 트리아졸릴기 또는 테트라졸릴기를 나타내고 ;
    치환체 A1는 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 시아노기, 할로겐원자 및 이미노기로 구성된 군으로부터 선택되며 ;
    치환체 B1는 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 할로겐원자, 탄소수 1~3의 알콕시기, 탄소수 1~3의 알킬티오기, 탄소수 1~3의 알킬술피닐기, 탄소수 1~3의 알킬술포닐기, 탄소수 1~5의 알카노일아미노기, 탄소수 1~5의 알카노일옥시기, 탄소수 1~5의 알카노일기, 탄소수 2~5의 알콕시카르보닐기, 우레이도기, 카르바모일기, 탄소수 2~5의 알킬카르바모일기, 각 알킬부분의 탄소수 1~3인 디알킬카르바모일기, 카르바모일옥시기, 탄소수 2~5의 알킬카르바모일옥시기, 각 알킬 부분의 탄소수가 1~4인 디알킬카르바모일옥시기, 아미노기, 탄소수 1~4의 알킬아미노기, 각 알킬부분의 탄소수가 1~4인 디알킬아미노기, 산소원자 및 고리 탄소수 3~6인 시클로알킬기로부터 선택되며 ;
    치환체 C1는 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 할로겐원자 및 아미노기로부터 선택되고 ;
    치환체 D1는 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 시아노기, 우레이도기, 탄소수 1~3의 알콕시기, 탄소수 2~5의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1~5의 알카노일아미노기, 탄소수 1~5의 알카노일옥시기, 할로겐원자, 아미노기, 탄소수 1~3의 알킬아미노기, 각 알킬 부분의 탄소수가 1~3인 디알킬아미노기, 탄소수 2~5의 알킬카르바모일기, 각 알킬 부분의 탄소수가 1~3인 디알킬카르바모일기, 탄소수 2~5의 알킬카르바모일옥시기 및 각 알킬 부분의 탄소수가 1~3인 디알킬카르바모일옥시기로 구성된 군으로부터 선택되며 ;
    치환체 F1은 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 할로겐원자, 탄소수 1~3의 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되고 ;
    치환체 G1는 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 할로겐원자, 탄소수 1~3의 알콕시기 및 아미노기로 구성된 군으로 부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ;
    R2는 수소원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 탄소수 1~3이고 하기에 정의된 하나 이상의 치환체 A2로 치환된 치환 알킬기, 또는 Q가 4차 질소원자를 함유하지 않는다면 식 -C(=NH)R0(식중, R0는 수소원자 또는 탄소수 1~3의 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내며 ;
    R3는 수소원자 또는 음이온을 나타내고 ; 및
    Q는 제1항에서 정의된 일반식 (Q-I), (Q-Ⅱ), (Q-Ⅲ), (Q-IV), (Q-V), (Q-VI), (Q-VⅡ), (Q-VⅢ), (Q-IX), (Q-X), (Q-XI), (Q-XⅡ) 및 (Q-XⅢ)
    (식중,
    R4는 수소원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 또는 탄소수 1~3이며 하기에 정의된 하나 이상의 치환체 B2로 치환된 치환 알킬기를 나타내고 ;
    R5및 R6은 동일하거나 상이하며 각기 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 또는 탄소수 1~3이고 하기에 정의된 하나 이상의 치환체 B2로 치환된 치환 알킬기를 나타내며 ; 또는
    R4및 R5가 함께 식 -(CH2)m- (식중, m은 2 또는 3이다)의 기를 나타내며 ;
    R7, R8및 R9는 동일하거나 상이하며, 각기 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 또는 탄소수 1~3이며 하기에 정의된 하나 이상의 치환체 B2로 치환된 치환 알킬기를 나타내고 ;
    R10은 수소원자, 카르바모일기, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 또는 탄소수 1~3이며 히드록시기, 아미노기 및 할로겐 원자로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 치환 알킬기를 나타내며 ;
    또는
    R7및 R8은 함께 식 -(CH2)p-(W)W-(CH2)q(식중, p은 1 또는 2이고, q는 1, 2 또는 3이며, W은 산소 또는 황원자이고 ; w는 0 또는 1이며, 단 (p+q+w)는 4~6의 정수이다)의 기를 나타내거나 ;
    또는
    R7및 R10은 함께 식 -(CH2)p'-(식중, p'은 1, 2 또는 3이다)의 기를 나타내고 ;
    n은 0 또는 1이며 ;
    Z은 상기 정의된 식 (Z-I), (Z-Ⅱ), (Z-Ⅲ), (Z-IV), (Z-V), (Z-VI), (Z-VⅡ) 또는 (Z-VⅢ)의 기를 나타내고,
    식중 :
    R11및 R12는 동일하거나 상이하며, 각기 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 또는 하기 정의되는 하나 이상의 치환체 B2로 치환된 탄소수 1~3의 치환 알킬기를 나타내며 ;
    R13, R14및 R15는 동일하거나 상이하며, 각기 카르바모일기, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 또는 하기 정의되는 하나 이상의 치환체 B2에 의해 치환된 탄소수 1~3의 치환 알킬기를 나타내며 ;
    m1은 0 또는 1이고 n1은 0, 1 또는 2이며, 단, (m1+n1)은 1~3의 정수이고 ;
    R16은 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 또는 하기 정의되는 하나이상의 치환체 B2에 의해 치환된 탄소수 1~3의 치환 알킬기를 나타내며 ;
    R18은 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 또는 하기 정의되는 하나 이상의 치환체 B2에 의해 치환된 탄소수 1~3의 치환 알킬기를 나타내고 ;
    X은 황원자 또는 식 〉NR17(식중, R17은 탄소수 1~3의 비치환 알킬기 또는 카르바모일기 및 히드록시기로 부터 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환된 탄소수 1~3의 치환 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내며 ;
    n2은 1 또는 2이고 ;
    R19은 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 또는 카르바모일기 및 히드록시기로 부터 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환된 탄소수 1~3의 치환 알킬기를 나타내며 ;
    Y는 식또는의 기를 나타내고 ;
    R20, R21및 R22은 동일하거나 상이하며, 각기 수소원자 및 탄소수 1~3의 비치환 알킬기를 나타내며; 또는
    R20및 R21또는 R20및 R22은 함께 식 -(CH2)s-(W)w'-(CH2)t- (식중, s은 1 또는 2이고 ; t은 1 또는 2이며 ; W은 산소 또는 황원자를 나타내고 ; w'은 0 또는 1이며, 단 (s+w'+t)은 2, 3 또는 4이다)의 기를 나타내고 ;
    R23및 R24는 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 카르바모일기, 카르복시기, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기 또는 히드록시기, 아미노기 및 카르바모일기에서 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환된 탄소수 1~3의 치환 알킬기를 나타내며 ;
    n3은 1, 2 또는 3이고 ;
    R25는 수소원자, 또는 메틸기를 나타내며 ;
    R26은 수소원자를 나타내고 ;
    n4는 0, 1 또는 2이고 ;
    p2는 0 또는 1이며 ;
    R27은 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 ;
    R28및 R29는 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자 및 메틸기를 나타내고 ;
    p3는 1 또는 2이며 ;
    R30은 수소원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 하기 정의되는 1개 이상의 치환체 D2에 의해 치환된 탄소수 1~3의 치환 알킬기, 탄소수 3의 알케닐기, 탄소수 3의 알키닐기, 또는 식 -C(=NH)R33(식중, R33는 수소원자, 메틸기, 할로겐원자 및 메톡시기로 부터 선택된 치환체 1개 이상에 의해 치환된 탄소수 1 또는 2의 치환 알킬기, 시클로프로필기 또는 시클로프로필메틸기를 나타낸다)의 기를 나타내고 ;
    R31은 수소원자 또는 탄소수 1~3의 비치환 알킬기를 나타내며 ;
    R32는 수소원자를 나타내고 ;
    R34는 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 ;
    R35는 수소원자, 탄소수 1~3의 비치환 알킬기, 하기 정의되는 1개 이상의 치환체 G2에 의해 치환된 탄소수 1~3의 치환 알킬기, 또는 식 -C(=NH)R33(식중, R33은 상기 정의된 바와 같다)의 기를 나타내고 ; 및
    U는 이미다졸릴기, 트리아졸릴기 또는 테트라졸릴기를 나타내고 ;
    치환체 A2는 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 할로겐원자 및 아미노기에서 선택되고 ;
    치환체 B2는 시아노기, 히드록시기, 카르복시기, 할로겐원자, 탄소수 1~3의 알콕시기, 탄소수 1~5의 알카노일아미노기, 탄소수 1~5의 알카노일옥시기, 탄소수 1~5의 알카노일기, 탄소수 2~5의 알콕시카르보닐기, 우레이도기, 카르바모일기, 탄소수 2~5의 알킬카르바모일기, 각 알킬 부분의 탄소수가 1~3인 디알킬카르바모일기, 카르바모일옥시기, 탄소수 2~5의 알킬카르바모일옥시기, 각 알킬 부분의 탄소수가 1~4인 디알킬카르바모일옥시기, 아미노기, 탄소수 1~4의 알킬아미노기, 각 알킬 부분의 탄소수가 1~4인 디알킬아미노기 및 고리탄소수 3~6의 시클로알킬기에서 선택되며 ;
    치환체 D2는 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 할로겐원자, 아미노기, 탄소수 1~3의 알킬아미노기 및 각 알킬부분의 탄소수가 1~3인 디알킬아미노기로부터 선택되고 ;
    치환체 G2는 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 할로겐원자, 메톡시기 및 아미노기에서 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Q는 식 (Q-I), (Q-Ⅱ), (Q-Ⅲ), (Q-VⅡ), (Q-VⅢ) 또는 (Q-XI)의 기를 나타내는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Q는 (Q-Ⅱ), (Q-Ⅲ), (Q-VⅡ) 또는 (Q-XI)의 기를 나타내는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1은 메틸기를 나타내는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Q는 식 (Q-Ⅱ), (Q-Ⅲ), (Q-VⅡ) 또는 (Q-XI)을 나타내고, R1은 메틸기를 나타내는 화합물.
  8. 제2항에 있어서, Q는 식 (Q-Ⅱ), (Q-Ⅲ), (Q-VⅡ) 또는 (Q-XI)을 나타내고, R1은 메틸기를 나타내는 화합물.
  9. 제3항에 있어서, Q는 식 (Q-Ⅱ), (Q-Ⅲ), (Q-VⅡ) 또는 (Q-XI)을 나타내고, R1은 메틸기를 나타내는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 :
    6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[2-(3-트리메틸암모니오 피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 ;
    2-{2-[3-(카르바모일메틸디메틸암모니오)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트;
    2-[2-{3-[(2-히드록시에틸)디메틸암모니오]피롤리딘-1-일카르보닐}피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트;
    2-[2-{3-[N-(2-플루오로에틸)-N, N-디메틸암모니오]피롤리딘-1-일카르보닐}피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트;
    6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-{2-[3-(3-메틸이미다졸리오)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 ;
    2-[2-(4-아미디노피페라진-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일-티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
    2-[2-(4-아미디노피페라진-1-일카르보닐)-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
    2-[2-(4-아미디노호모피페라진-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
    2-[2-(4-아미디노호모피페라진-1-일카르보닐)-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
    2-[2-(3-아미노아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
    2-[2-(3-아세트이미도일아미노아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
    2-[2-(3-포름이미도일아미노아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
    2-[2-(3-아미노아제티딘-1-일카르보닐)-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 ;
    6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-{2-[3-(4-메틸-1-1,2,4-트리아졸리오)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 ;
    6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-{2-[3-(4-메틸-1-1,2,4-트리아졸리오)아제티딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 ;
    6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-[2-(3-트리메틸암모니오아제티딘-1-일카르보닐)피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 ;
    6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-{2-[3-(3-메틸-1-이미다졸리오)아제티딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오}-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트, 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 유효량의 항생제와 부가 혼합된 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 보조제를 함유하고, 상기 항생제가 제1항 내지 제10항중의 어느 한항에 기재된, 1종 이상의 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인 조성물.
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