JPH0641131A - 新規カルバペネム誘導体 - Google Patents
新規カルバペネム誘導体Info
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- JPH0641131A JPH0641131A JP5049082A JP4908293A JPH0641131A JP H0641131 A JPH0641131 A JP H0641131A JP 5049082 A JP5049082 A JP 5049082A JP 4908293 A JP4908293 A JP 4908293A JP H0641131 A JPH0641131 A JP H0641131A
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
【構成】式
【化５９】
を有するカルバペネム誘導体。式中、Ｒ1 は水素原子ま
たはメチル基を、Ｒ2 は水素原子またはアルキル基を、
Ｒ3 は水素原子または陰イオン電荷を、Ｑは四級窒素原
子を有するヘテロシクリル基を示す。 【効果】 化合物（１）はすぐれた抗菌剤である。
たはメチル基を、Ｒ2 は水素原子またはアルキル基を、
Ｒ3 は水素原子または陰イオン電荷を、Ｑは四級窒素原
子を有するヘテロシクリル基を示す。 【効果】 化合物（１）はすぐれた抗菌剤である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はすぐれた抗菌活性を示す
チエナマイシン誘導体（１）に関する。
チエナマイシン誘導体（１）に関する。
【０００２】
【従来技術】チエナマイシン誘導体は、すぐれた抗菌活
性を有しているが、人体内でデヒドロペプチダーゼＩに
よって分解されてその活性を失い、尿中回収率が低いこ
とが報告されている（H.Kropp et al.，Antimicrob，Ag
ents.Chemother., 22 ，62,(1982)；S.R.Norrby et a
l., ibid., 23, 300(1983) ）。
性を有しているが、人体内でデヒドロペプチダーゼＩに
よって分解されてその活性を失い、尿中回収率が低いこ
とが報告されている（H.Kropp et al.，Antimicrob，Ag
ents.Chemother., 22 ，62,(1982)；S.R.Norrby et a
l., ibid., 23, 300(1983) ）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】発明者等は、新規なカ
ルバペネム誘導体（１）がすぐれた抗菌活性を示し、か
つデヒドロペプチダーゼＩに対しても安定であることを
見出し、本発明を完成した。
ルバペネム誘導体（１）がすぐれた抗菌活性を示し、か
つデヒドロペプチダーゼＩに対しても安定であることを
見出し、本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は式
【０００５】
【化９】
【０００６】を有する新規なカルバペネム誘導体または
その塩である。
その塩である。
【０００７】式中、Ｒ1 は水素原子またはメチル基を示
す。Ｒ2 は水素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ3
は水素原子、陰イオン電荷またはカルボキシル基の保護
基を示し、Ｒ3 が水素原子または保護基であるときは対
イオンが存在する。Ｑは次の一般式からのうちいず
れかの第四級窒素原子を含む基を示す。
す。Ｒ2 は水素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ3
は水素原子、陰イオン電荷またはカルボキシル基の保護
基を示し、Ｒ3 が水素原子または保護基であるときは対
イオンが存在する。Ｑは次の一般式からのうちいず
れかの第四級窒素原子を含む基を示す。
【０００８】一般式
【０００９】
【化１０】
【００１０】（式中、Ｒ4 は水素原子または置換基を有
してもよい低級アルキル基を示す。Ｒ4 およびＲ5 は互
に独立に置換基を有してもよい低級アルキル基を示すか
若しくはＲ4 とＲ5 が結合してもよい−(CH2)m−基（ｍ
は２または３を示す。）を示し、Ｒ10は水素原子、カル
バモイル基または置換基を有してもよい低級アルキル基
を示し、ｎは０または１を示す。） 一般式
してもよい低級アルキル基を示す。Ｒ4 およびＲ5 は互
に独立に置換基を有してもよい低級アルキル基を示すか
若しくはＲ4 とＲ5 が結合してもよい−(CH2)m−基（ｍ
は２または３を示す。）を示し、Ｒ10は水素原子、カル
バモイル基または置換基を有してもよい低級アルキル基
を示し、ｎは０または１を示す。） 一般式
【００１１】
【化１１】
【００１２】（式中、Ｒ7 ，Ｒ8 またはＲ9 は互に独立
に置換基を有してもよい低級アルキル基またはＲ7 とＲ
8 若しくはＲ7 とＲ10が結合してもよい−(CH2)p(W)w(C
H2)q−基（ｐ，ｑは互に独立に０，１，２または３を示
し、Ｗは単結合、酸素原子または硫黄原子を示し、ｗは
０または１を示し、ｐ＋ｑ＋ｗは２乃至６を示す。）、
Ｒ10は水素原子、カルバモイル基または置換基を有して
も良い低級アルキル基を示し、ｎは０または１を示
す。） 一般式
に置換基を有してもよい低級アルキル基またはＲ7 とＲ
8 若しくはＲ7 とＲ10が結合してもよい−(CH2)p(W)w(C
H2)q−基（ｐ，ｑは互に独立に０，１，２または３を示
し、Ｗは単結合、酸素原子または硫黄原子を示し、ｗは
０または１を示し、ｐ＋ｑ＋ｗは２乃至６を示す。）、
Ｒ10は水素原子、カルバモイル基または置換基を有して
も良い低級アルキル基を示し、ｎは０または１を示
す。） 一般式
【００１３】
【化１２】
【００１４】（式中、ｎは１または２を示し、Ｚは次の
基：
基：
【００１５】
【化１３】
【００１６】（式中、Ｒ11，Ｒ12は置換基を有してもよ
い低級アルキル基を示し、Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15は置換基を
有してもよい低級アルキル基若しくはカルバモイル基を
示す。）を示す。） 一般式
い低級アルキル基を示し、Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15は置換基を
有してもよい低級アルキル基若しくはカルバモイル基を
示す。）を示す。） 一般式
【００１７】
【化１４】
【００１８】（式中、ｎは１または２を示し、Ｒ16は置
換基を有してもよい低級アルキル基を示し、Ｘは硫黄原
子またはＮ−Ｒ17基（式中、Ｒ17は低級アルキル基を示
す。）を示す。） 一般式
換基を有してもよい低級アルキル基を示し、Ｘは硫黄原
子またはＮ−Ｒ17基（式中、Ｒ17は低級アルキル基を示
す。）を示す。） 一般式
【００１９】
【化１５】
【００２０】（式中、ｎは１または２を示し、Ｒ18は置
換基を有してもよい低級アルキル基を示す。） 一般式
換基を有してもよい低級アルキル基を示す。） 一般式
【００２１】
【化１６】
【００２２】（式中、ｎは１または２を示し、Ｒ19は置
換基を有してもよい低級アルキル基を示し、ＹはＣＨま
たは窒素原子を示す。） 前記式中のＲ2 およびＲ17の低級アルキル基は、たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルま
たはイソブチルがあげられる。Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ
7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 ，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，
Ｒ15，Ｒ16，Ｒ18およびＲ19の置換基を有してもよい低
級アルキル基の低級アルキル基は前述したＲ2およびＲ
17の低級アルキル基と同意義を示し、その置換基はたと
えば、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、スルホ
ン酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキルチオ
基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、
アルカノイルアミノ基、アルカノイルオキシ基、アルカ
ノイル基、アルコキシカルボニル基、ウレイド基、カル
バモイル基、モノまたはジ置換低級アルキルカルバモイ
ル基、カルバモイルオキシ基、モノまたはジ置換低級ア
ルキルカルバモイルオキシ基、アミノ基、モノもしくは
ジアルキルアミノ基、スルファモイル基、またはオキソ
基があげられる。上記のハロゲン原子は、たとえば弗
素、塩素または臭素原子があげられる。アルコキシ基
は、たとえば、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシ
があげられる。アルキルチオ基、アルキルスルフィニル
基およびアルキルスルホニル基のアルキル基はＲ2 およ
びＲ17の低級アルキル基と同意義を示す。アルカノイル
アミノ基は、たとえばアセチルアミノまたはプロピオニ
ルアミノがあげられる。アルカノイルオキシ基は、たと
えばアセトキシまたはプロピオニルオキシがあげられ
る。アルカノイル基は、たとえばアセチルまたはプロピ
オニルがあげられる。アルコキシカルボニル基は、たと
えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルがあ
げられる。モノまたはジ置換低級アルキルカルバモイル
基、モノまたはジ置換低級アルキルカルバモイルオキシ
基の低級アルキル基は、前述したＲ2 およびＲ17の低級
アルキル基と同意義を示す。
換基を有してもよい低級アルキル基を示し、ＹはＣＨま
たは窒素原子を示す。） 前記式中のＲ2 およびＲ17の低級アルキル基は、たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルま
たはイソブチルがあげられる。Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ
7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 ，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，
Ｒ15，Ｒ16，Ｒ18およびＲ19の置換基を有してもよい低
級アルキル基の低級アルキル基は前述したＲ2およびＲ
17の低級アルキル基と同意義を示し、その置換基はたと
えば、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、スルホ
ン酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキルチオ
基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、
アルカノイルアミノ基、アルカノイルオキシ基、アルカ
ノイル基、アルコキシカルボニル基、ウレイド基、カル
バモイル基、モノまたはジ置換低級アルキルカルバモイ
ル基、カルバモイルオキシ基、モノまたはジ置換低級ア
ルキルカルバモイルオキシ基、アミノ基、モノもしくは
ジアルキルアミノ基、スルファモイル基、またはオキソ
基があげられる。上記のハロゲン原子は、たとえば弗
素、塩素または臭素原子があげられる。アルコキシ基
は、たとえば、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシ
があげられる。アルキルチオ基、アルキルスルフィニル
基およびアルキルスルホニル基のアルキル基はＲ2 およ
びＲ17の低級アルキル基と同意義を示す。アルカノイル
アミノ基は、たとえばアセチルアミノまたはプロピオニ
ルアミノがあげられる。アルカノイルオキシ基は、たと
えばアセトキシまたはプロピオニルオキシがあげられ
る。アルカノイル基は、たとえばアセチルまたはプロピ
オニルがあげられる。アルコキシカルボニル基は、たと
えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルがあ
げられる。モノまたはジ置換低級アルキルカルバモイル
基、モノまたはジ置換低級アルキルカルバモイルオキシ
基の低級アルキル基は、前述したＲ2 およびＲ17の低級
アルキル基と同意義を示す。
【００２３】Ｒ3 のカルボキシ保護基は、たとえばメチ
ル、エチルもしくはｔ−ブチルのようなアルキル基；ベ
ンジル、ジフェニルメチル、４−ニトロベンジルもしく
は２−ニトロベンジルのようなアラルキル基；アリル、
２−クロロアリルもしくは２−メチルアリルのようなア
ルケニル基；２，２，２−トリクロロエチル、２，２−
ジブロモエチルもしくは２，２，２−トリブロモエチル
のようなハロゲノアルキル基、２−トリメチルシリルエ
チル基、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチルの
ようなアルカノイルオキシアルキル基、１−（エトキシ
カルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチルのようなアルコキシカルボニルオ
キシアルキル基、フタリジル、インダニル、メトキシメ
チルまたは２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソ
レン−４−イルメチルがあげられる。
ル、エチルもしくはｔ−ブチルのようなアルキル基；ベ
ンジル、ジフェニルメチル、４−ニトロベンジルもしく
は２−ニトロベンジルのようなアラルキル基；アリル、
２−クロロアリルもしくは２−メチルアリルのようなア
ルケニル基；２，２，２−トリクロロエチル、２，２−
ジブロモエチルもしくは２，２，２−トリブロモエチル
のようなハロゲノアルキル基、２−トリメチルシリルエ
チル基、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチルの
ようなアルカノイルオキシアルキル基、１−（エトキシ
カルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチルのようなアルコキシカルボニルオ
キシアルキル基、フタリジル、インダニル、メトキシメ
チルまたは２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソ
レン−４−イルメチルがあげられる。
【００２４】化合物（１）の塩としては無毒性の酸付加
塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、リン
酸、硫酸、硝酸などのような無機酸との塩、フルオロス
ルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸のようなスルホン酸塩、シュウ酸、
酒石酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息
香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン
酸、リンゴ酸などのような有機酸との塩があげられる。
化合物（１）とＨＸ′との酸付加塩は次のように書くこ
とができる。
塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、リン
酸、硫酸、硝酸などのような無機酸との塩、フルオロス
ルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸のようなスルホン酸塩、シュウ酸、
酒石酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息
香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン
酸、リンゴ酸などのような有機酸との塩があげられる。
化合物（１）とＨＸ′との酸付加塩は次のように書くこ
とができる。
【００２５】
【化１７】
【００２６】酸性の基または塩基性の基がＱ基中に存在
するとき、本発明はこれらの官能基の塩基塩または酸塩
をも包含し、たとえば塩基性の基の場合は前述の酸付加
塩、酸性の基の場合には金属塩、たとえばナトリウム
塩、カリウム塩、カルシュウム塩、アンモニウム塩、ト
リエチルアミンのようなトリアルキルアミン、プロカイ
ン、ジベンジルアミンまたはフェネチルアミンのような
有機塩基との塩があげられる。式（１）を有する化合物
はその不斉炭素に基づく種々の異性体が存在する。式
（１）はこれらの異性体の一つまたは混合物を示す。そ
れらの異性体で好適なものとしてはＲ1 が水素原子では
チエナマイシンと同一配位である（５Ｒ，６Ｓ）配位並
びに６位置換基の水酸基を有するα位の配位がＲ配位で
ある化合物をあげることができる。Ｒ1 がメチル基にお
いては１位の配位がＲ配位であり、５位および６位はチ
エナマイシンと同一配位である（５Ｓ，６Ｓ）配位並び
に６位置換基の水酸基を有するα位の配位が、Ｒ配位で
ある化合物をあげることができる。式（１）の好適な例
を以下に示す。
するとき、本発明はこれらの官能基の塩基塩または酸塩
をも包含し、たとえば塩基性の基の場合は前述の酸付加
塩、酸性の基の場合には金属塩、たとえばナトリウム
塩、カリウム塩、カルシュウム塩、アンモニウム塩、ト
リエチルアミンのようなトリアルキルアミン、プロカイ
ン、ジベンジルアミンまたはフェネチルアミンのような
有機塩基との塩があげられる。式（１）を有する化合物
はその不斉炭素に基づく種々の異性体が存在する。式
（１）はこれらの異性体の一つまたは混合物を示す。そ
れらの異性体で好適なものとしてはＲ1 が水素原子では
チエナマイシンと同一配位である（５Ｒ，６Ｓ）配位並
びに６位置換基の水酸基を有するα位の配位がＲ配位で
ある化合物をあげることができる。Ｒ1 がメチル基にお
いては１位の配位がＲ配位であり、５位および６位はチ
エナマイシンと同一配位である（５Ｓ，６Ｓ）配位並び
に６位置換基の水酸基を有するα位の配位が、Ｒ配位で
ある化合物をあげることができる。式（１）の好適な例
を以下に示す。
【００２７】
【化１８】
【００２８】
【化１９】
【００２９】
【化２０】
【００３０】
【化２１】
【００３１】
【化２２】
【００３２】
【化２３】
【００３３】
【化２４】
【００３４】
【化２５】
【００３５】
【化２６】
【００３６】
【化２７】
【００３７】
【化２８】
【００３８】
【化２９】
【００３９】
【化３０】
【００４０】
【化３１】
【００４１】
【化３２】
【００４２】
【化３３】
【００４３】
【化３４】
【００４４】
【化３５】
【００４５】式（１）を有する化合物は以下に示す方法
（Ａ，Ｂ法）によって製造することができる。なおＡ，
Ｂ，ＣおよびＤ法の説明においてＱに置換基としてアミ
ノ基、水酸基または／およびカルボキシ基が存在する場
合にはそれらの基が通常の保護基（T.W.Greene著 Prot
ective Groups in Organic Synthesis John Wiley ＆So
n 出版）で保護されていることをも示す。
（Ａ，Ｂ法）によって製造することができる。なおＡ，
Ｂ，ＣおよびＤ法の説明においてＱに置換基としてアミ
ノ基、水酸基または／およびカルボキシ基が存在する場
合にはそれらの基が通常の保護基（T.W.Greene著 Prot
ective Groups in Organic Synthesis John Wiley ＆So
n 出版）で保護されていることをも示す。
【００４６】Ａ法：
【００４７】
【化３６】
【００４８】Ｂ法：
【００４９】
【化３７】
【００５０】Ｒ20はカルボキシ基の保護基を示し、たと
えばメチル、エチルもしくはｔ−ブチルのようなアルキ
ル基；ベンジル、ジフェニルメチル、４−ニトロベンジ
ルもしくは２−ニトロベンジルのようなアラルキル基；
アリル、２−クロロアリルもしくは２−メチルアリルの
ようなアルケニル基；２，２，２−トリクロロエチル、
２，２−ジブロモエチルもしくは２，２，２−トリブロ
モエチルのようなハロゲノアルキル基または２−トリメ
チルシリルエチル基があげられる。Ｒ21は、たとえばメ
タンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、エタ
ンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスル
ホニルもしくはブタンスルホニルのようなアルカンスル
ホニル基、フェニルスルホニル、トリルスルホニルもし
くはナフチルスルホニルのようなアリールスルホニル
基；ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジプロ
ピルホスホリル、ジイソプロピルホスホリル、ジブチル
ホスホリルもしくはジペンチルホスホリルのようなジア
ルキルホスホリル基またはジフェニルホスホリルもしく
はジトリルホスホリルのようなジアリールホスホリル基
を示す。Ｒ22は窒素原子の保護基または低級アルキル基
を示す。Ｘ″は塩素原子、臭素原子、沃素原子、モノメ
チルスルフェート基、スルフェート基、メタンスルホニ
ルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ基またはフルオロスルホニル
オキシ基を示す。本合成法は式（３）を有する化合物に
塩基の存在下、無水アルカンスルホン酸、無水アリール
スルホン酸、ジアルキルホスホリルハライドまたはジア
リールホスホリルハライドを反応させて式（４）を有す
る化合物を製造し、得られた化合物（４）を単離するこ
となく塩基の存在下式（５）を有するメルカプタンを反
応させて式（６）を有する化合物を製造し、必要に応じ
てカルボキシ基の保護基Ｒ20の除去反応に付して式
（１）を有する目的化合物を製造するものである。化合
物（３）から化合物（４）を得る反応において使用され
る無水アルカンスルホン酸としてはたとえば無水メタン
スルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水
エタンスルホン酸、無水アリールスルホン酸としてはた
とえば無水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−トルエンスル
ホン酸、ジアルキルホスホリルハライドとしてはたとえ
ばジメチルホスホリルクロライド、ジエチルホスホリル
クロライド、ジアリールホスホリルハライドとしてはた
とえばジフェニルホスホリルクロライド、ジフェニルホ
スホリルブロマイドなどをあげることができるが、これ
らの試剤のうちでは特に無水ｐ−トルエンスルホン酸ま
たはジフェニルホスホリルクロライドが好適である。使
用される溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定
はなく、たとえば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタ
ン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセ
トニトリルのようなニトリル類またはＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような
アミド類があげられる。使用される塩基としては化合物
の他の部分、特にβ−ラクタム環に影響を与えないもの
であれば特に限定はないが、好適にはトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノ
ピリジンのような有機塩基があげられる。反応温度は特
に限定はないが、副反応を抑えるためには比較的低温で
行うのが望ましく、通常は−２０℃乃至４０℃位で行わ
れる。反応時間は主に反応温度、反応試薬の種類によっ
て異なるが１０分乃至５時間である。かくして得られた
化合物（４）は単離することなく反応混合液を塩基の存
在下式（５）を有するメルカプタンと処理することがで
きる。本工程において使用される塩基としては特に限定
はないが好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミンのような有機塩基または炭酸カリウム、炭酸
ナトリウムのような無機塩基があげられる。反応温度に
は特に限定はないが、通常は−２０℃乃至室温で行われ
る。反応時間は３０分乃至５日間である。反応終了後、
本反応の目的化合物（６）は常法に従って反応混合物か
ら採取される。たとえば反応混合物の溶剤を留去し、得
られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、
再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製
することができる。また反応混合液を直接再沈殿に付す
ことによっても精製することができる。また所望に応じ
て目的化合物（６）を単離することなく次のカルボキシ
基の保護基除去反応に付すこともできる。得られた化合
物（６）は必要に応じて常法に従ってカルボキシ基の保
護基Ｒ20の除去処理を行ってカルボン酸誘導体（１）に
変換することができる。保護基の除去はその種類によっ
て異なるが、一般にこの分野の技術で知られている方法
によって除去される。好適には反応は式（６）を有する
化合物のうちの置換基Ｒ20がハロゲノアルキル基、アラ
ルキル基、ベンズヒドリル基などの還元処理によって除
去し得る保護基である化合物を還元剤と接触させること
によって達成される。本反応に使用される還元剤として
はカルボキシ基の保護基がたとえば２，２−ジブロモエ
チル、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲノ
アルキル基である場合には亜鉛および酢酸が好適であ
り、保護基がたとえばベンジル、４−ニトロベンジルの
ようなアラルキル基またはベンズヒドリル基である場合
には水素およびパラジウム−炭素のような接触還元触媒
または硫化ナトリウムもしくは硫化カリウムのようなア
ルカリ金属硫化物が好適である。反応は溶剤の存在下で
行われ、使用される溶剤としては本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、メタノール、エタノール
のようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸およびこれ
らの有機溶剤と水との混合溶剤が好適である。反応温度
は通常は０℃乃至室温付近であり、反応時間は原料化合
物および還元剤の種類によって異なるが、通常は５分間
乃至１２時間である。反応終了後、カルボキシ基の保護
基の除去反応の目的化合物は常法に従って反応混合物か
ら採取される。たとえば反応混合物より析出した不溶物
をろ去した後、溶剤を留去することによって得ることが
できる。このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法、たとえば再結晶法、分取用薄層クロマトグラ
フィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製す
ることができる。また上述の保護基を除去する反応に付
して得られた化合物のカルボキシ基を生理学的条件下で
加水分解されるエステル基に公知の方法によって変換す
ることができる。Ｒ3 がピバロイルオキシメチル、アセ
トキシメチルのようなアルカノイルオキシアルキル基、
１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソ
プロポキシカルボニルオキシ）エチルのようなアルコキ
シカルボニルオキシアルキル基、フタリジル、インダニ
ル、メトキシメチル、２−オキソ−５−メチル−１，３
−ジオキソレン−４−イルメチルなどのような生理学的
に加水分解しうるエステルである場合、式（１）の化合
物は生理学的条件下、生体内で加水分解されるので、脱
保護なしに患者に直接投与することができる。また、式
（１）を有する化合物は以下に示す方法（Ｂ法）によっ
ても製造することができる。Ａ法で使用された式（４）
を有する化合物に塩基の存在下窒素原子が第四級化され
ていない式（７）を有するメルカプタンと反応させ、式
（８）を有する化合物を製造し、次いで窒素原子をあと
から第四級化することにより、Ａ法で得られたものと同
じ式（６）を有する化合物を製造し、Ａ法で述べたよう
に必要に応じてカルボキシル基の保護基Ｒ20除去反応に
付して式（１）を有する目的化合物を製造するものであ
る。メルカプタン（７）においてＱ1 は窒素原子が第四
級化される前の基を示し、通常知られている方法で第四
級化することによりＱに変換される基を示している。化
合物（４）から塩基の存在下（７）を反応させ、式
（８）を有する化合物を得る工程において、使用される
塩基としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミンのような有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウムのような無機塩基があげられる。反応温度は特に限
定はないが、通常−２０℃乃至室温で行われる。反応時
間は３０分乃至５日間である。使用される溶剤としては
本反応に関与しなければ特に限定はなく、式（４）を得
るために用いられた溶剤を使用することができる。反応
終了後、本反応の目的化合物（８）は常法に従って反応
混合物から採取される。たとえば反応混合物の溶剤を留
去し、有機溶剤による抽出、水洗、乾燥後溶剤を留去
し、得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再
結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更
に精製することができる。得られた化合物（８）は一般
に知られている第四級化の方法によってＡ法で得られた
化合物（６）に導くことができる。前記式中ＲＸ″のＲ
は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、その置
換基は前述したＲ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 ，
Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16，Ｒ18およ
びＲ19の置換基を有してもよいアルキル基の置換基と同
意義を示し、低級アルキル基は、前述したＲ2 およびＲ
17の低級アルキル基と同意義を示す。Ｘ″は塩素原子、
臭素原子、沃素原子、モノメチルスルフェート、スルフ
ェート、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニル
オキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはフ
ルオロスルホニルオキシを示す。第四級化の反応は化合
物（８）とＲＸ″を直接反応させてもよく、又溶剤を使
用してもよい。使用される溶剤は特に限定はなく、塩化
メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのよ
うなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルのようなニ
トリル類、テトラヒドロフランのようなエーテル類、酢
酸エチルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド
類があげられる。反応温度は化合物の種類によって異な
るが通常−２０℃乃至１００℃である。反応終了後、本
反応の目的化合物（６）は常法に従って反応混合物から
採取される。たとえば反応混合物の溶剤を留去し、得ら
れた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再
沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製す
ることができる。また反応混合液を直接沈殿に付すこと
によっても精製することができる。また所望に応じて目
的化合物（６）を単離することなく次のカルボキシ基の
保護基除去反応に付すこともできる。得られた化合物
（６）から化合物（１）はＡ法と同様に導くことができ
る。また、式（１）を有する化合物は以下に示す方法
（Ｃ，Ｄ法）によっても製造することができる。Ｃ法に
おいて、 Ｃ法：
えばメチル、エチルもしくはｔ−ブチルのようなアルキ
ル基；ベンジル、ジフェニルメチル、４−ニトロベンジ
ルもしくは２−ニトロベンジルのようなアラルキル基；
アリル、２−クロロアリルもしくは２−メチルアリルの
ようなアルケニル基；２，２，２−トリクロロエチル、
２，２−ジブロモエチルもしくは２，２，２−トリブロ
モエチルのようなハロゲノアルキル基または２−トリメ
チルシリルエチル基があげられる。Ｒ21は、たとえばメ
タンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、エタ
ンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスル
ホニルもしくはブタンスルホニルのようなアルカンスル
ホニル基、フェニルスルホニル、トリルスルホニルもし
くはナフチルスルホニルのようなアリールスルホニル
基；ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジプロ
ピルホスホリル、ジイソプロピルホスホリル、ジブチル
ホスホリルもしくはジペンチルホスホリルのようなジア
ルキルホスホリル基またはジフェニルホスホリルもしく
はジトリルホスホリルのようなジアリールホスホリル基
を示す。Ｒ22は窒素原子の保護基または低級アルキル基
を示す。Ｘ″は塩素原子、臭素原子、沃素原子、モノメ
チルスルフェート基、スルフェート基、メタンスルホニ
ルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ基またはフルオロスルホニル
オキシ基を示す。本合成法は式（３）を有する化合物に
塩基の存在下、無水アルカンスルホン酸、無水アリール
スルホン酸、ジアルキルホスホリルハライドまたはジア
リールホスホリルハライドを反応させて式（４）を有す
る化合物を製造し、得られた化合物（４）を単離するこ
となく塩基の存在下式（５）を有するメルカプタンを反
応させて式（６）を有する化合物を製造し、必要に応じ
てカルボキシ基の保護基Ｒ20の除去反応に付して式
（１）を有する目的化合物を製造するものである。化合
物（３）から化合物（４）を得る反応において使用され
る無水アルカンスルホン酸としてはたとえば無水メタン
スルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水
エタンスルホン酸、無水アリールスルホン酸としてはた
とえば無水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−トルエンスル
ホン酸、ジアルキルホスホリルハライドとしてはたとえ
ばジメチルホスホリルクロライド、ジエチルホスホリル
クロライド、ジアリールホスホリルハライドとしてはた
とえばジフェニルホスホリルクロライド、ジフェニルホ
スホリルブロマイドなどをあげることができるが、これ
らの試剤のうちでは特に無水ｐ−トルエンスルホン酸ま
たはジフェニルホスホリルクロライドが好適である。使
用される溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定
はなく、たとえば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタ
ン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセ
トニトリルのようなニトリル類またはＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような
アミド類があげられる。使用される塩基としては化合物
の他の部分、特にβ−ラクタム環に影響を与えないもの
であれば特に限定はないが、好適にはトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノ
ピリジンのような有機塩基があげられる。反応温度は特
に限定はないが、副反応を抑えるためには比較的低温で
行うのが望ましく、通常は−２０℃乃至４０℃位で行わ
れる。反応時間は主に反応温度、反応試薬の種類によっ
て異なるが１０分乃至５時間である。かくして得られた
化合物（４）は単離することなく反応混合液を塩基の存
在下式（５）を有するメルカプタンと処理することがで
きる。本工程において使用される塩基としては特に限定
はないが好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミンのような有機塩基または炭酸カリウム、炭酸
ナトリウムのような無機塩基があげられる。反応温度に
は特に限定はないが、通常は−２０℃乃至室温で行われ
る。反応時間は３０分乃至５日間である。反応終了後、
本反応の目的化合物（６）は常法に従って反応混合物か
ら採取される。たとえば反応混合物の溶剤を留去し、得
られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、
再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製
することができる。また反応混合液を直接再沈殿に付す
ことによっても精製することができる。また所望に応じ
て目的化合物（６）を単離することなく次のカルボキシ
基の保護基除去反応に付すこともできる。得られた化合
物（６）は必要に応じて常法に従ってカルボキシ基の保
護基Ｒ20の除去処理を行ってカルボン酸誘導体（１）に
変換することができる。保護基の除去はその種類によっ
て異なるが、一般にこの分野の技術で知られている方法
によって除去される。好適には反応は式（６）を有する
化合物のうちの置換基Ｒ20がハロゲノアルキル基、アラ
ルキル基、ベンズヒドリル基などの還元処理によって除
去し得る保護基である化合物を還元剤と接触させること
によって達成される。本反応に使用される還元剤として
はカルボキシ基の保護基がたとえば２，２−ジブロモエ
チル、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲノ
アルキル基である場合には亜鉛および酢酸が好適であ
り、保護基がたとえばベンジル、４−ニトロベンジルの
ようなアラルキル基またはベンズヒドリル基である場合
には水素およびパラジウム−炭素のような接触還元触媒
または硫化ナトリウムもしくは硫化カリウムのようなア
ルカリ金属硫化物が好適である。反応は溶剤の存在下で
行われ、使用される溶剤としては本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、メタノール、エタノール
のようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸およびこれ
らの有機溶剤と水との混合溶剤が好適である。反応温度
は通常は０℃乃至室温付近であり、反応時間は原料化合
物および還元剤の種類によって異なるが、通常は５分間
乃至１２時間である。反応終了後、カルボキシ基の保護
基の除去反応の目的化合物は常法に従って反応混合物か
ら採取される。たとえば反応混合物より析出した不溶物
をろ去した後、溶剤を留去することによって得ることが
できる。このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法、たとえば再結晶法、分取用薄層クロマトグラ
フィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製す
ることができる。また上述の保護基を除去する反応に付
して得られた化合物のカルボキシ基を生理学的条件下で
加水分解されるエステル基に公知の方法によって変換す
ることができる。Ｒ3 がピバロイルオキシメチル、アセ
トキシメチルのようなアルカノイルオキシアルキル基、
１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソ
プロポキシカルボニルオキシ）エチルのようなアルコキ
シカルボニルオキシアルキル基、フタリジル、インダニ
ル、メトキシメチル、２−オキソ−５−メチル−１，３
−ジオキソレン−４−イルメチルなどのような生理学的
に加水分解しうるエステルである場合、式（１）の化合
物は生理学的条件下、生体内で加水分解されるので、脱
保護なしに患者に直接投与することができる。また、式
（１）を有する化合物は以下に示す方法（Ｂ法）によっ
ても製造することができる。Ａ法で使用された式（４）
を有する化合物に塩基の存在下窒素原子が第四級化され
ていない式（７）を有するメルカプタンと反応させ、式
（８）を有する化合物を製造し、次いで窒素原子をあと
から第四級化することにより、Ａ法で得られたものと同
じ式（６）を有する化合物を製造し、Ａ法で述べたよう
に必要に応じてカルボキシル基の保護基Ｒ20除去反応に
付して式（１）を有する目的化合物を製造するものであ
る。メルカプタン（７）においてＱ1 は窒素原子が第四
級化される前の基を示し、通常知られている方法で第四
級化することによりＱに変換される基を示している。化
合物（４）から塩基の存在下（７）を反応させ、式
（８）を有する化合物を得る工程において、使用される
塩基としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミンのような有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウムのような無機塩基があげられる。反応温度は特に限
定はないが、通常−２０℃乃至室温で行われる。反応時
間は３０分乃至５日間である。使用される溶剤としては
本反応に関与しなければ特に限定はなく、式（４）を得
るために用いられた溶剤を使用することができる。反応
終了後、本反応の目的化合物（８）は常法に従って反応
混合物から採取される。たとえば反応混合物の溶剤を留
去し、有機溶剤による抽出、水洗、乾燥後溶剤を留去
し、得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再
結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更
に精製することができる。得られた化合物（８）は一般
に知られている第四級化の方法によってＡ法で得られた
化合物（６）に導くことができる。前記式中ＲＸ″のＲ
は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、その置
換基は前述したＲ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 ，
Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16，Ｒ18およ
びＲ19の置換基を有してもよいアルキル基の置換基と同
意義を示し、低級アルキル基は、前述したＲ2 およびＲ
17の低級アルキル基と同意義を示す。Ｘ″は塩素原子、
臭素原子、沃素原子、モノメチルスルフェート、スルフ
ェート、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニル
オキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはフ
ルオロスルホニルオキシを示す。第四級化の反応は化合
物（８）とＲＸ″を直接反応させてもよく、又溶剤を使
用してもよい。使用される溶剤は特に限定はなく、塩化
メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのよ
うなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルのようなニ
トリル類、テトラヒドロフランのようなエーテル類、酢
酸エチルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド
類があげられる。反応温度は化合物の種類によって異な
るが通常−２０℃乃至１００℃である。反応終了後、本
反応の目的化合物（６）は常法に従って反応混合物から
採取される。たとえば反応混合物の溶剤を留去し、得ら
れた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再
沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製す
ることができる。また反応混合液を直接沈殿に付すこと
によっても精製することができる。また所望に応じて目
的化合物（６）を単離することなく次のカルボキシ基の
保護基除去反応に付すこともできる。得られた化合物
（６）から化合物（１）はＡ法と同様に導くことができ
る。また、式（１）を有する化合物は以下に示す方法
（Ｃ，Ｄ法）によっても製造することができる。Ｃ法に
おいて、 Ｃ法：
【００５１】
【化３８】
【００５２】Ｄ法：
【００５３】
【化３９】
【００５４】Ｒ23はメチル、エチル、プロピルもしくは
イソプロピルのようなアルキル基；フルオロメチル、ク
ロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、フルオロ
プロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジク
ロロエチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロ
エチルのようなハロゲノアルキル基；２−アセチルアミ
ノエチル基：２−アセチルアミノビニル基：置換基を有
してもよいフェニルもしくはナフチルのようなアリール
基、（これらのアリール基は以下に示す同一または異な
る１〜３個の置換基を有してもよい。その置換基は、弗
素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニル、ニトロ、カルバモイル基、モノまた
はジ置換アルキルカルバモイル基（たとえばアルキルは
メチル、エチル、プロピルがあげられる。）、水酸基も
しくはシアノ基があげられる。）または置換基を有して
もよいピリジルもしくはピリミジニルのようなヘテロア
リール基、（これらのヘテロアリール基は以下に示す同
一または異なる１〜３個の置換基を有してもよい。その
置換基は弗素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル
もしくはイソプロピルがあげられる）があげられる。本
合成法における式（９）を有する化合物は特開昭６２−
３０７８１号公報において開示されている方法により合
成することができる。式（９）を有する化合物に塩基の
存在下メルカプタン（５）を反応させて一般式（６）を
有する化合物を製造する反応は不活性溶剤中行われる。
使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特に限
定はなく、たとえばテトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水
またはこれはの混合溶剤があげられる。また使用される
塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環に
影響を与えないものであれば特に限定はないが、ジイソ
プロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル
ピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機
塩基、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム等の無機塩基が
あげられる。反応温度には特に限定はないが、副反応を
抑えるためには比較的低温で行うのが望ましく通常は−
２０℃乃至４０℃で行われる。反応時間は主に反応温
度、反応試薬の種類によって異なるが、通常５分間乃至
５日間である。反応終了後、本反応の目的化合物（６）
は、常法に従って反応混合物から採取することができ
る。式（６）を有する化合物を必要に応じてＡ法に述べ
たカルボキシ基の保護基の除去反応に付すことにより式
（１）を有する化合物を得ることができる。Ｄ法は式
（９）を有する化合物に塩基の存在下、窒素原子が第四
級化されていない式（７）を有するメルカプタンと反応
させ、式（８）を有する化合物を製造するものである。
使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特に限
定はなく、たとえばテトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶剤
があげられる。また使用される塩基としては化合物の他
の部分、特にβ−ラクタム環に影響を与えないものであ
れば特に限定はないが、ジイソプロピルエチルアミン、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジンのような有機塩基、炭酸カリウム、重
炭酸ナトリウム等の無機塩基があげられる。反応温度に
は特に限定はないが、副反応を抑えるためには比較的低
温で行うのが望ましく通常は−２０℃乃至４０℃で行わ
れる。反応時間は主に反応温度、反応試薬の種類によっ
て異なるが、通常５分間乃至５日間である。反応終了
後、本反応の目的化合物（８）は、常法に従って反応混
合物から採取することができる。化合物（８）からＢ法
において述べたように化合物（６）を経由して目的化合
物（１）を得ることができる。なお、Ａ，Ｂ，Ｃおよび
Ｄ法において、Ａまたは／およびＱの置換基として保護
されたアミノ基、保護された水酸基または／および保護
されたカルボキシ基を有する場合は通常の方法（T.W.Gr
eene著 Protective Groups in Organic Synthesis Joh
n Wiley & Son 出版）でこれらの基を除去する工程を
追加することにより目的化合物へ導くことができる。一
方、用いられる原料メルカプタン（５）または（７）は
特開平２−２８１８０，特開平２−３６８７号およびＥ
Ｐ−４４３８８３号公報に記載された方法に準じて製造
することができる。
イソプロピルのようなアルキル基；フルオロメチル、ク
ロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、フルオロ
プロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジク
ロロエチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロ
エチルのようなハロゲノアルキル基；２−アセチルアミ
ノエチル基：２−アセチルアミノビニル基：置換基を有
してもよいフェニルもしくはナフチルのようなアリール
基、（これらのアリール基は以下に示す同一または異な
る１〜３個の置換基を有してもよい。その置換基は、弗
素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニル、ニトロ、カルバモイル基、モノまた
はジ置換アルキルカルバモイル基（たとえばアルキルは
メチル、エチル、プロピルがあげられる。）、水酸基も
しくはシアノ基があげられる。）または置換基を有して
もよいピリジルもしくはピリミジニルのようなヘテロア
リール基、（これらのヘテロアリール基は以下に示す同
一または異なる１〜３個の置換基を有してもよい。その
置換基は弗素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル
もしくはイソプロピルがあげられる）があげられる。本
合成法における式（９）を有する化合物は特開昭６２−
３０７８１号公報において開示されている方法により合
成することができる。式（９）を有する化合物に塩基の
存在下メルカプタン（５）を反応させて一般式（６）を
有する化合物を製造する反応は不活性溶剤中行われる。
使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特に限
定はなく、たとえばテトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水
またはこれはの混合溶剤があげられる。また使用される
塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環に
影響を与えないものであれば特に限定はないが、ジイソ
プロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル
ピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機
塩基、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム等の無機塩基が
あげられる。反応温度には特に限定はないが、副反応を
抑えるためには比較的低温で行うのが望ましく通常は−
２０℃乃至４０℃で行われる。反応時間は主に反応温
度、反応試薬の種類によって異なるが、通常５分間乃至
５日間である。反応終了後、本反応の目的化合物（６）
は、常法に従って反応混合物から採取することができ
る。式（６）を有する化合物を必要に応じてＡ法に述べ
たカルボキシ基の保護基の除去反応に付すことにより式
（１）を有する化合物を得ることができる。Ｄ法は式
（９）を有する化合物に塩基の存在下、窒素原子が第四
級化されていない式（７）を有するメルカプタンと反応
させ、式（８）を有する化合物を製造するものである。
使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特に限
定はなく、たとえばテトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶剤
があげられる。また使用される塩基としては化合物の他
の部分、特にβ−ラクタム環に影響を与えないものであ
れば特に限定はないが、ジイソプロピルエチルアミン、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジンのような有機塩基、炭酸カリウム、重
炭酸ナトリウム等の無機塩基があげられる。反応温度に
は特に限定はないが、副反応を抑えるためには比較的低
温で行うのが望ましく通常は−２０℃乃至４０℃で行わ
れる。反応時間は主に反応温度、反応試薬の種類によっ
て異なるが、通常５分間乃至５日間である。反応終了
後、本反応の目的化合物（８）は、常法に従って反応混
合物から採取することができる。化合物（８）からＢ法
において述べたように化合物（６）を経由して目的化合
物（１）を得ることができる。なお、Ａ，Ｂ，Ｃおよび
Ｄ法において、Ａまたは／およびＱの置換基として保護
されたアミノ基、保護された水酸基または／および保護
されたカルボキシ基を有する場合は通常の方法（T.W.Gr
eene著 Protective Groups in Organic Synthesis Joh
n Wiley & Son 出版）でこれらの基を除去する工程を
追加することにより目的化合物へ導くことができる。一
方、用いられる原料メルカプタン（５）または（７）は
特開平２−２８１８０，特開平２−３６８７号およびＥ
Ｐ−４４３８８３号公報に記載された方法に準じて製造
することができる。
【００５５】
【効果】本発明の式（１）を有するカルバペネム−３−
カルボン酸誘導体は、広域スペクトルを有するすぐれた
抗菌作用を示し、β−ラクタマーゼ抑制活性を有してい
る。さらに、チエナマイシン系化合物が哺乳類によって
代謝を受けやすいが、チエナマイシンの不活性化を触媒
する酵素として知られているデヒドロペプチダーゼＩに
対してもすぐれた安定性を示し、また尿中回収率等にお
いてもすぐれた性質を有している。抗菌作用については
その活性を寒天平板希釈法により測定したところ、たと
えば黄色ブドウ球菌、腸球菌などのグラム陽性菌、大腸
菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エンテロバ
クター、緑膿菌などのグラム陰性菌およびバクテロイデ
スフラジリスなどの嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌
に対して強力な活性を示した。従ってこのような化合物
はこれらの病原菌による細菌感染症を治療する抗菌剤と
して有用である。その目的のための投与形態としては、
例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤な
どによる経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射など
による非経口投与があげられる。投与量は年令、体重、
症状など並びに投与形態および投与回数によって異なる
が、通常成人に対して１日約１００mg乃至3000mgを１回
または数回に分けて投与する。以下本発明の化合物を参
考例および実施例をあげてさらに具体的に説明する。
尚、実施例および参考例中の核磁気共鳴スペクトルにつ
いてはD2O 中の測定には特にことわりのない限りテトラ
メチルシランを外部標準に用い、その他の溶媒ではテト
ラメチルシランを内部標準に用いて測定した。
カルボン酸誘導体は、広域スペクトルを有するすぐれた
抗菌作用を示し、β−ラクタマーゼ抑制活性を有してい
る。さらに、チエナマイシン系化合物が哺乳類によって
代謝を受けやすいが、チエナマイシンの不活性化を触媒
する酵素として知られているデヒドロペプチダーゼＩに
対してもすぐれた安定性を示し、また尿中回収率等にお
いてもすぐれた性質を有している。抗菌作用については
その活性を寒天平板希釈法により測定したところ、たと
えば黄色ブドウ球菌、腸球菌などのグラム陽性菌、大腸
菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エンテロバ
クター、緑膿菌などのグラム陰性菌およびバクテロイデ
スフラジリスなどの嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌
に対して強力な活性を示した。従ってこのような化合物
はこれらの病原菌による細菌感染症を治療する抗菌剤と
して有用である。その目的のための投与形態としては、
例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤な
どによる経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射など
による非経口投与があげられる。投与量は年令、体重、
症状など並びに投与形態および投与回数によって異なる
が、通常成人に対して１日約１００mg乃至3000mgを１回
または数回に分けて投与する。以下本発明の化合物を参
考例および実施例をあげてさらに具体的に説明する。
尚、実施例および参考例中の核磁気共鳴スペクトルにつ
いてはD2O 中の測定には特にことわりのない限りテトラ
メチルシランを外部標準に用い、その他の溶媒ではテト
ラメチルシランを内部標準に用いて測定した。
【００５６】
実施例１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−トリメチルアンモニオピロリジン−１
−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート塩酸塩
［（３Ｓ）−３−トリメチルアンモニオピロリジン−１
−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート塩酸塩
【００５７】
【化４０】
【００５８】（１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸（９２４mg）を
乾燥テトラヒドロフラン（１０ml）に溶解して−２０℃
に冷却してトリエチルアミン（２０９mg）を加え、次い
でピバロイルクロリド（２５０mg）を加え、同温で５分
間撹拌した。次いで（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロ
リジントリフルオロ酢酸塩（６５１mg）とジイソプロピ
ルエチルアミン（５６０mg）と乾燥アセトニトリル（７
ml）の混合物を加え、徐々に昇温し、０℃で１時間撹拌
した。反応液を濾過して溶剤を留去し、残渣を酢酸エチ
ルで希釈した後、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、及
び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィー（展開剤アセトニトリル／メタノール
３／１）で精製すると粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−
（４−メトキシベンジルチオ）−２−［（３Ｓ）−３−
ジメチルアミノ−１−ピロリジニルカルボニル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（８８４mg）が得られた。
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸（９２４mg）を
乾燥テトラヒドロフラン（１０ml）に溶解して−２０℃
に冷却してトリエチルアミン（２０９mg）を加え、次い
でピバロイルクロリド（２５０mg）を加え、同温で５分
間撹拌した。次いで（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロ
リジントリフルオロ酢酸塩（６５１mg）とジイソプロピ
ルエチルアミン（５６０mg）と乾燥アセトニトリル（７
ml）の混合物を加え、徐々に昇温し、０℃で１時間撹拌
した。反応液を濾過して溶剤を留去し、残渣を酢酸エチ
ルで希釈した後、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、及
び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィー（展開剤アセトニトリル／メタノール
３／１）で精製すると粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−
（４−メトキシベンジルチオ）−２−［（３Ｓ）−３−
ジメチルアミノ−１−ピロリジニルカルボニル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（８８４mg）が得られた。
【００５９】赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：171
0,1654,1512,1345,1109,857,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm ：1.49-
3.31(15H,m),3.35-3.57(2H,m),3.71-4.00(6H,m),4.44-
4.56(1H,m),5.00-5.21(2H,m),6.88(2H,d,J=8.79Hz),7.2
7(2H,d,J=8.31Hz),7.51-7.61(2H,m),8.19-8.26(2H,m) （２）（１）で得られた化合物（８４５mg）をアニソー
ル(1.7ml) に懸濁させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸(8.5
ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸(0.28ml)を加え、
室温で１時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣をヘキサン
で洗いアニソールを除き、更にジエチルエーテルを入れ
−７８℃まで冷却して生成物を固化して砕き、デカント
するという手法を数回行って洗浄し、粉末状の（２Ｓ，
４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−ジメチ
ルアミノ−１−ピロリジニルカルボニル］−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジントリフル
オロメタンスルホン酸塩（1.14ｇ）を得た。
0,1654,1512,1345,1109,857,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm ：1.49-
3.31(15H,m),3.35-3.57(2H,m),3.71-4.00(6H,m),4.44-
4.56(1H,m),5.00-5.21(2H,m),6.88(2H,d,J=8.79Hz),7.2
7(2H,d,J=8.31Hz),7.51-7.61(2H,m),8.19-8.26(2H,m) （２）（１）で得られた化合物（８４５mg）をアニソー
ル(1.7ml) に懸濁させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸(8.5
ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸(0.28ml)を加え、
室温で１時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣をヘキサン
で洗いアニソールを除き、更にジエチルエーテルを入れ
−７８℃まで冷却して生成物を固化して砕き、デカント
するという手法を数回行って洗浄し、粉末状の（２Ｓ，
４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（３Ｓ）−３−ジメチ
ルアミノ−１−ピロリジニルカルボニル］−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジントリフル
オロメタンスルホン酸塩（1.14ｇ）を得た。
【００６０】赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：170
5,1656,1523,1348,857 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)：1.70-4.1
0(18H,m),4.47-4.66(1H,m),5.04-5.27(2H,m),7.51-7.65
(2H,m) （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−オキソ−１−カルバペナ
ム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（５４
４mg）を乾燥アセトニトリル(5.4ml) に溶解し、氷冷下
ジフェニルホスホリルクロリド（４２４mg）とジイソプ
ロピルエチルアミン（２０４mg）を滴下し、同温で１時
間撹拌した。次いで、氷冷下ジイソプロピルエチルアミ
ン（５８２mg）と上記で得られた塩（1.10ｇ）の乾燥ア
セトニトリル溶液（４ml）を滴下し、同温度で６時間撹
拌した。溶剤を留去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、
水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗っ
た。水層は塩化メチレンで抽出し、すべての有機層は無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣を
シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィー（展開剤
塩化メチレン／メタノール＝１４／１）で精製すると粉
末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
２−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ１−ピロリジニル
カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステ
ル（８１４mg）が得られた。
5,1656,1523,1348,857 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)：1.70-4.1
0(18H,m),4.47-4.66(1H,m),5.04-5.27(2H,m),7.51-7.65
(2H,m) （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−オキソ−１−カルバペナ
ム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（５４
４mg）を乾燥アセトニトリル(5.4ml) に溶解し、氷冷下
ジフェニルホスホリルクロリド（４２４mg）とジイソプ
ロピルエチルアミン（２０４mg）を滴下し、同温で１時
間撹拌した。次いで、氷冷下ジイソプロピルエチルアミ
ン（５８２mg）と上記で得られた塩（1.10ｇ）の乾燥ア
セトニトリル溶液（４ml）を滴下し、同温度で６時間撹
拌した。溶剤を留去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、
水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗っ
た。水層は塩化メチレンで抽出し、すべての有機層は無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣を
シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィー（展開剤
塩化メチレン／メタノール＝１４／１）で精製すると粉
末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
２−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ１−ピロリジニル
カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステ
ル（８１４mg）が得られた。
【００６１】赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：１７
７３，１７１１，１６５０，１６０７，１５２２，１３
４６，８５４，７３８ 核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δppm ：1.15(3H,d,J=3.42Hz),1.18(3H,d,J=3.90
Hz),2.09(2H,d,J=8.3Hz),2.17(1H,s),2.49-2.51(1H,m),
2.70-3.93(16H,m),3.95-4.08(1H,m),4.11-4.20(1H,m),
4.23-4.29(1H,m),4.55-4.66(1H,m),5.06-5.75(4H,m),7.
53-7.74(4H,m),8.21-8.25(4H,m) （３）（２）で得られた化合物（７７１mg）を乾燥アセ
トニトリル（８ml）に溶解し、氷冷下でトリフルオロメ
タンスルホン酸メチル（１８２mg）を加え、同温で１時
間撹拌した。溶剤を留去して得られた粉末状の生成物を
テトラヒドロフラン（７ml）、水（３ml）の混合溶媒に
溶かし、１０％パラジウム炭素触媒（２ｇ）の存在下、
室温で１時間水素添加した。触媒を濾過して除き、テト
ラヒドロフランを減圧下で留去した後、水相をジエチル
エーテルで洗浄した。水相は減圧下で濃縮した後、イオ
ン交換のクロマトグラフィー（ダウケミカル社製、ダウ
エックス１−Ｘ４ ５０〜１００MESH、Cl FORM ）に付
し、水で溶出して所望の化合物を含む画分を集めて凍結
乾燥し、粉末状の粗生成物４６０mgを得た。
７３，１７１１，１６５０，１６０７，１５２２，１３
４６，８５４，７３８ 核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δppm ：1.15(3H,d,J=3.42Hz),1.18(3H,d,J=3.90
Hz),2.09(2H,d,J=8.3Hz),2.17(1H,s),2.49-2.51(1H,m),
2.70-3.93(16H,m),3.95-4.08(1H,m),4.11-4.20(1H,m),
4.23-4.29(1H,m),4.55-4.66(1H,m),5.06-5.75(4H,m),7.
53-7.74(4H,m),8.21-8.25(4H,m) （３）（２）で得られた化合物（７７１mg）を乾燥アセ
トニトリル（８ml）に溶解し、氷冷下でトリフルオロメ
タンスルホン酸メチル（１８２mg）を加え、同温で１時
間撹拌した。溶剤を留去して得られた粉末状の生成物を
テトラヒドロフラン（７ml）、水（３ml）の混合溶媒に
溶かし、１０％パラジウム炭素触媒（２ｇ）の存在下、
室温で１時間水素添加した。触媒を濾過して除き、テト
ラヒドロフランを減圧下で留去した後、水相をジエチル
エーテルで洗浄した。水相は減圧下で濃縮した後、イオ
ン交換のクロマトグラフィー（ダウケミカル社製、ダウ
エックス１−Ｘ４ ５０〜１００MESH、Cl FORM ）に付
し、水で溶出して所望の化合物を含む画分を集めて凍結
乾燥し、粉末状の粗生成物４６０mgを得た。
【００６２】この粗生成物をカラム（ナカライ社製コス
モシール７５Ｃ18−プレップ）に付し、水により溶出し
た。所望の化合物を含む画分を合わせて濃縮し、凍結乾
燥して無色粉末状の目的化合物（１８２mg）を得た。
モシール７５Ｃ18−プレップ）に付し、水により溶出し
た。所望の化合物を含む画分を合わせて濃縮し、凍結乾
燥して無色粉末状の目的化合物（１８２mg）を得た。
【００６３】赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：175
6,1656,1599,1479,1373 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm ：1.21(3H,d,
J=6.83Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),1.95-2.10(1H,m),2.40
-2.65(2H,m),3.00-3.15(1H,m),3.21(6H,s),3.23(3H,s),
3.37(1H,dd,J=7.32,9.28Hz),4.20-4.30(2H,m),3.40-4.2
0(9H,m),4.65-4.75(1H,m) 実施例２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−トリメチルアンモニオピロリジン−１
−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート塩酸塩
6,1656,1599,1479,1373 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm ：1.21(3H,d,
J=6.83Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),1.95-2.10(1H,m),2.40
-2.65(2H,m),3.00-3.15(1H,m),3.21(6H,s),3.23(3H,s),
3.37(1H,dd,J=7.32,9.28Hz),4.20-4.30(2H,m),3.40-4.2
0(9H,m),4.65-4.75(1H,m) 実施例２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−トリメチルアンモニオピロリジン−１
−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート塩酸塩
【００６４】
【化４１】
【００６５】（１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸（2.60ｇ）を乾
燥テトラヒドロフラン（２０ml）に溶解して−２０℃に
冷却してトリエチルアミン（５９０mg）を加え、次いで
ピバロイルクロリド（７０４mg）を加え、同温で５分間
撹拌した。次いで（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリ
ジントリフルオロ酢酸塩（2.00ｇ）とジイソプロピルエ
チルアミン（７８８mg）と乾燥アセトニトリル（２０m
l）の混合物を加え、徐々に昇温し、０℃で１時間撹拌
した。反応液を濾過して溶剤を留去し、残渣を酢酸エチ
ルで希釈した後、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、及
び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィー（展開剤アセトニトリル／メタノール
＝３／１）で精製すると粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−
（４−メトキシベンジルチオ）−２−［（３Ｒ）−３−
ジメチルアミノ−１−ピロリジニルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（2.56ｇ）が得られた。
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸（2.60ｇ）を乾
燥テトラヒドロフラン（２０ml）に溶解して−２０℃に
冷却してトリエチルアミン（５９０mg）を加え、次いで
ピバロイルクロリド（７０４mg）を加え、同温で５分間
撹拌した。次いで（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリ
ジントリフルオロ酢酸塩（2.00ｇ）とジイソプロピルエ
チルアミン（７８８mg）と乾燥アセトニトリル（２０m
l）の混合物を加え、徐々に昇温し、０℃で１時間撹拌
した。反応液を濾過して溶剤を留去し、残渣を酢酸エチ
ルで希釈した後、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、及
び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィー（展開剤アセトニトリル／メタノール
＝３／１）で精製すると粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−
（４−メトキシベンジルチオ）−２−［（３Ｒ）−３−
ジメチルアミノ−１−ピロリジニルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（2.56ｇ）が得られた。
【００６６】赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：171
0,1655,1512,1344,1110,857,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm ：1.28-
3.31(15H,m),3.40-3.63(2H,m),3.72-3.92(6H,m),4.36-
4.53(1H,m),4.95-5.22(2H,m),6.88(2H,d,J=8.79Hz),7.2
7(2H,d,J=8.31Hz),7.51-7.61(2H,m),8.18-8.26(2H,m) （２）（１）で得られた化合物（2.56ｇ）をアニソール
(5.1ml) に懸濁させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸(25.5m
l)、トリフルオロメタンスルホン酸(0.83ml)を加え、室
温で３時間撹拌した。溶剤を留去し、１，２−ジクロロ
エタンを入れ共沸させ酸を除き、ヘキサンを用いたデカ
ンテーションを行い、次いでジエチルエーテルで粉末化
した。デカンテーション、減圧乾燥して粉末状の生成物
（3.65ｇ）が得られた。
0,1655,1512,1344,1110,857,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm ：1.28-
3.31(15H,m),3.40-3.63(2H,m),3.72-3.92(6H,m),4.36-
4.53(1H,m),4.95-5.22(2H,m),6.88(2H,d,J=8.79Hz),7.2
7(2H,d,J=8.31Hz),7.51-7.61(2H,m),8.18-8.26(2H,m) （２）（１）で得られた化合物（2.56ｇ）をアニソール
(5.1ml) に懸濁させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸(25.5m
l)、トリフルオロメタンスルホン酸(0.83ml)を加え、室
温で３時間撹拌した。溶剤を留去し、１，２−ジクロロ
エタンを入れ共沸させ酸を除き、ヘキサンを用いたデカ
ンテーションを行い、次いでジエチルエーテルで粉末化
した。デカンテーション、減圧乾燥して粉末状の生成物
（3.65ｇ）が得られた。
【００６７】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエ
ステル（1.71ｇ）を乾燥アセトニトリル（１７ml）に溶
解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド(1.34mg)と
ジイソプロピルエチルアミン（６４６mg）を滴下し、同
温で１時間撹拌した。次いで、氷冷下ジイソプロピルエ
チルアミン（1.84ｇ）と上記で得られた塩（3.65ｇ）の
乾燥アセトニトリル溶液（３５ml）を滴下し、同温度で
７時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣を塩化メチレンに
溶解し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水で洗った。水層は塩化メチレンで抽出し、すべての有
機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去
し、残渣をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィ
ー（展開剤塩化メチレン／メタノール＝１２／１）で精
製すると粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−１
−ピロリジニルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベ
ンジルエステル（2.60ｇ）が得られた。
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエ
ステル（1.71ｇ）を乾燥アセトニトリル（１７ml）に溶
解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド(1.34mg)と
ジイソプロピルエチルアミン（６４６mg）を滴下し、同
温で１時間撹拌した。次いで、氷冷下ジイソプロピルエ
チルアミン（1.84ｇ）と上記で得られた塩（3.65ｇ）の
乾燥アセトニトリル溶液（３５ml）を滴下し、同温度で
７時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣を塩化メチレンに
溶解し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水で洗った。水層は塩化メチレンで抽出し、すべての有
機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去
し、残渣をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィ
ー（展開剤塩化メチレン／メタノール＝１２／１）で精
製すると粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−１
−ピロリジニルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベ
ンジルエステル（2.60ｇ）が得られた。
【００６８】赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：177
3,1712,1652,1608,1523,1346,855,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm ：1.15(3
H,d,J=3.91Hz),1.18(3H,d,J=4.39Hz),2.07(2H,s),2.16
(2H,d,J=4.88),2.49-2.51(1H,m),2.7-4.2(16H,m),3.9-
4.0(1H,m),4.2-4.3(1H,m),4.4-4.6(1H,m),5.0-5.5(4H,
m),7.5-7.8(4H,m),8.2-8.3(4H,m) （３）（２）で得られた化合物（1.30ｇ）を乾燥アセト
ニトリル（１３ml）に溶解し、氷冷下でトリフルオロメ
タンスルホン酸メチル（３０７mg）を加え、同温で１時
間撹拌した。溶剤を留去して得られた粉末状の生成物を
テトラヒドロフラン（１２ml）、水（５ml）の混合溶媒
に溶かし、１０％パラジウム炭素触媒（３ｇ）の存在
下、室温で1.5 時間水素添加した。触媒を濾過して除
き、テトラヒドロフランを減圧下で留去した後、水相を
ジエチルエーテルで洗浄した。水相は減圧下で濃縮した
後、イオン交換のクロマトグラフィー（ダウケミカル社
製、ダウエックス１−Ｘ４ ５０〜１００MESH、Cl FOR
M ）に付し、水で溶出して所望の化合物を含む画分を集
めて凍結乾燥し、粉末状の粗生成物を得た。
3,1712,1652,1608,1523,1346,855,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm ：1.15(3
H,d,J=3.91Hz),1.18(3H,d,J=4.39Hz),2.07(2H,s),2.16
(2H,d,J=4.88),2.49-2.51(1H,m),2.7-4.2(16H,m),3.9-
4.0(1H,m),4.2-4.3(1H,m),4.4-4.6(1H,m),5.0-5.5(4H,
m),7.5-7.8(4H,m),8.2-8.3(4H,m) （３）（２）で得られた化合物（1.30ｇ）を乾燥アセト
ニトリル（１３ml）に溶解し、氷冷下でトリフルオロメ
タンスルホン酸メチル（３０７mg）を加え、同温で１時
間撹拌した。溶剤を留去して得られた粉末状の生成物を
テトラヒドロフラン（１２ml）、水（５ml）の混合溶媒
に溶かし、１０％パラジウム炭素触媒（３ｇ）の存在
下、室温で1.5 時間水素添加した。触媒を濾過して除
き、テトラヒドロフランを減圧下で留去した後、水相を
ジエチルエーテルで洗浄した。水相は減圧下で濃縮した
後、イオン交換のクロマトグラフィー（ダウケミカル社
製、ダウエックス１−Ｘ４ ５０〜１００MESH、Cl FOR
M ）に付し、水で溶出して所望の化合物を含む画分を集
めて凍結乾燥し、粉末状の粗生成物を得た。
【００６９】この粗生成物をカラム（ナカライ社製コス
モシール７５Ｃ18−プレップ）に付し、水により溶出し
た。所望の化合物を含む画分を合わせて濃縮し、凍結乾
燥して無色粉末状の目的化合物（１７３mg）を得た。
モシール７５Ｃ18−プレップ）に付し、水により溶出し
た。所望の化合物を含む画分を合わせて濃縮し、凍結乾
燥して無色粉末状の目的化合物（１７３mg）を得た。
【００７０】赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：175
8,1656,1600,1479,1374 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm ：1.21(3H,d,
J=7.32Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),1.95-2.10(1H,m),2.45
-2.60(2H,m),3.05-3.25(1H,m),3.20(6H,s),3.21(3H,s),
3.37(1H,dd,J=7.32,9.27Hz),3.45-3.55(2H,m),3.60-4.2
0(9H,m),4.20-4.35(2H,m),4.63-4.72(1H,m) 実施例３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−１，１−ジメチル−３−ピロリジニオアミ
ノカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート塩酸塩
8,1656,1600,1479,1374 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm ：1.21(3H,d,
J=7.32Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),1.95-2.10(1H,m),2.45
-2.60(2H,m),3.05-3.25(1H,m),3.20(6H,s),3.21(3H,s),
3.37(1H,dd,J=7.32,9.27Hz),3.45-3.55(2H,m),3.60-4.2
0(9H,m),4.20-4.35(2H,m),4.63-4.72(1H,m) 実施例３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−１，１−ジメチル−３−ピロリジニオアミ
ノカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート塩酸塩
【００７１】
【化４２】
【００７２】（１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸（7.99ｇ）を乾
燥アセトニトリル（８０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ′−カル
ボジイミダゾール（3.05ｇ）を加え、室温で２時間撹拌
した。反応液を０℃に冷却した後、（３Ｓ）−３−アミ
ノ−１−ターシャルブトキシカルボニルピロリジン（3.
34ｇ）の乾燥アセトニトリル（３０ml）溶液を加え、同
温で２０分、室温で1.4 時間、次いで３２℃で４５分撹
拌した。反応液を濃縮し酢酸エチル（２００ml）で希釈
したのち、水で２回、飽和食塩水で２回洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶剤を留去し、
残渣をジエチルエーテルで再結晶し、粉末（9.11ｇ）を
得た。
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸（7.99ｇ）を乾
燥アセトニトリル（８０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ′−カル
ボジイミダゾール（3.05ｇ）を加え、室温で２時間撹拌
した。反応液を０℃に冷却した後、（３Ｓ）−３−アミ
ノ−１−ターシャルブトキシカルボニルピロリジン（3.
34ｇ）の乾燥アセトニトリル（３０ml）溶液を加え、同
温で２０分、室温で1.4 時間、次いで３２℃で４５分撹
拌した。反応液を濃縮し酢酸エチル（２００ml）で希釈
したのち、水で２回、飽和食塩水で２回洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶剤を留去し、
残渣をジエチルエーテルで再結晶し、粉末（9.11ｇ）を
得た。
【００７３】上記の粉末（1.00ｇ）を酢酸エチル（１０
ml）と混合、熱で溶かした後、４規定塩酸／酢酸エチル
(2.5ml) を加え、３０分間加熱還流した。溶剤を留去
し、更に酢酸エチルを加えて溶剤を留去することで酸を
除き、得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化し、デ
カンテーションした。減圧下で溶剤を留去することによ
り、吸湿性粉末（６３０mg）を得た。
ml）と混合、熱で溶かした後、４規定塩酸／酢酸エチル
(2.5ml) を加え、３０分間加熱還流した。溶剤を留去
し、更に酢酸エチルを加えて溶剤を留去することで酸を
除き、得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化し、デ
カンテーションした。減圧下で溶剤を留去することによ
り、吸湿性粉末（６３０mg）を得た。
【００７４】上記の粉末（2.5 ｇ）をジオキサン（２５
ml）と混合、１０℃で５規定水酸化ナトリウム水溶液
(2.00ml)、次いでジメチル硫酸(0.47ml)を加え、同温で
５０分、室温で４０分撹拌した。溶剤を留去し、酢酸エ
チルで希釈、有機層を飽和食塩水で洗い、水層は酢酸エ
チルで抽出し、有機層をまとめて無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶剤を留去し、得られた残渣をシリカゲル
を用いてクロマトグラフィー（展開剤酢酸エチル／メタ
ノール１／１→１／５）で溶出し、粉末状の（２Ｓ，４
Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−［（３
Ｓ）−１−メチル−３−ピロリジニルアミノカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（８５０mg）を得た。
ml）と混合、１０℃で５規定水酸化ナトリウム水溶液
(2.00ml)、次いでジメチル硫酸(0.47ml)を加え、同温で
５０分、室温で４０分撹拌した。溶剤を留去し、酢酸エ
チルで希釈、有機層を飽和食塩水で洗い、水層は酢酸エ
チルで抽出し、有機層をまとめて無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶剤を留去し、得られた残渣をシリカゲル
を用いてクロマトグラフィー（展開剤酢酸エチル／メタ
ノール１／１→１／５）で溶出し、粉末状の（２Ｓ，４
Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−［（３
Ｓ）−１−メチル−３−ピロリジニルアミノカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（８５０mg）を得た。
【００７５】赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：171
3,1648,1523,1346,1244,1030,850,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm ：1.87-3.7
1(16H,m),3.79(3H,s),4.15-4.50(2H,m),5.10-5.30(2H,
m),6.82-6.87(2H,m),7.19-7.23(2H,m),7.49(2H,d,J=8.7
9Hz),8.22(2H,d,J=8.30Hz) （２）（１）で得られた化合物（８３４mg）をアニソー
ル(1.7ml) に懸濁させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸(8.6
ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸(0.28ml)を加え、
室温で１時間撹拌した。溶剤を留去し、１，２−ジクロ
ロエタンを入れ共沸させ酸を除き、ヘキサンを用いたデ
カンテーションを行い、次いでジエチルエーテルで粉末
化した。デカンテーション、減圧乾燥して粉末状の生成
物が得られた。（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−
１−カルバペナム−３−カルボン酸４−ニトロベンジル
エステル（５７２mg）を乾燥アセトニトリル (5.7ml)に
溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド（４４５
mg）とジイソプロピルエチルアミン（２１４mg）を滴下
し、同温で１時間撹拌した。次いで、氷冷下ジイソプロ
ピルエチルアミン（６１３mg）と上記で得られた塩の乾
燥アセトニトリル溶液(6.1ml) を滴下し、同温度で６時
間撹拌した。溶剤を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で
洗った。水層は酢酸エチルで抽出し、すべての有機層は
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣
をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィー（展開
剤塩化メチレン／メタノール＝６／１）で精製すると粉
末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
２−［（３Ｓ）−１−メチル−３−ピロリジニルアミノ
カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
（５６６mg）が得られた。
3,1648,1523,1346,1244,1030,850,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm ：1.87-3.7
1(16H,m),3.79(3H,s),4.15-4.50(2H,m),5.10-5.30(2H,
m),6.82-6.87(2H,m),7.19-7.23(2H,m),7.49(2H,d,J=8.7
9Hz),8.22(2H,d,J=8.30Hz) （２）（１）で得られた化合物（８３４mg）をアニソー
ル(1.7ml) に懸濁させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸(8.6
ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸(0.28ml)を加え、
室温で１時間撹拌した。溶剤を留去し、１，２−ジクロ
ロエタンを入れ共沸させ酸を除き、ヘキサンを用いたデ
カンテーションを行い、次いでジエチルエーテルで粉末
化した。デカンテーション、減圧乾燥して粉末状の生成
物が得られた。（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−
１−カルバペナム−３−カルボン酸４−ニトロベンジル
エステル（５７２mg）を乾燥アセトニトリル (5.7ml)に
溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド（４４５
mg）とジイソプロピルエチルアミン（２１４mg）を滴下
し、同温で１時間撹拌した。次いで、氷冷下ジイソプロ
ピルエチルアミン（６１３mg）と上記で得られた塩の乾
燥アセトニトリル溶液(6.1ml) を滴下し、同温度で６時
間撹拌した。溶剤を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で
洗った。水層は酢酸エチルで抽出し、すべての有機層は
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣
をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィー（展開
剤塩化メチレン／メタノール＝６／１）で精製すると粉
末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
２−［（３Ｓ）−１−メチル−３−ピロリジニルアミノ
カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
（５６６mg）が得られた。
【００７６】赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：177
5,1712,1670,1606,1522,1346,852,737 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm ：1.
15(3H,d,J=1.47Hz),1.17(3H,d,J=2.44Hz),1.39-3.35(12
H,m),3.29(1H,dd,J=2.44,6.35Hz),3.54-3.66(1H,m),3.7
9-4.32(6H,m),5.09-5.48(4H,m),7.57-7.74(4H,m),8.19-
8.25(4H,m) （３）（２）で得られた化合物（５５２mg）を乾燥アセ
トニトリル（５ml) に溶解し、氷冷下でトリフルオロメ
タンスルホン酸メチル（１３２mg）を加え、同温で３０
分間撹拌した。溶剤を留去して得られた粉末状の生成物
をテトラヒドロフラン（１４ml）、水（７ml）の混合溶
媒に溶かし、１０％パラジウム炭素触媒(1.2ｇ) の存在
下、室温で１時間水素添加した。触媒を濾過して除き、
テトラヒドロフランを減圧下で留去した後、水層をジエ
チルエーテルで洗浄した。水層は減圧下で濃縮した後、
イオン交換のクロマトグラフィー（ダウケミカル社製、
ダウエックス１−Ｘ４ ５０〜１００MESH、Cl FORM ）
に付し、水で溶出して所望の化合物を含む画分を集めて
凍結乾燥し、粉末状の粗生成物を得た。
5,1712,1670,1606,1522,1346,852,737 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm ：1.
15(3H,d,J=1.47Hz),1.17(3H,d,J=2.44Hz),1.39-3.35(12
H,m),3.29(1H,dd,J=2.44,6.35Hz),3.54-3.66(1H,m),3.7
9-4.32(6H,m),5.09-5.48(4H,m),7.57-7.74(4H,m),8.19-
8.25(4H,m) （３）（２）で得られた化合物（５５２mg）を乾燥アセ
トニトリル（５ml) に溶解し、氷冷下でトリフルオロメ
タンスルホン酸メチル（１３２mg）を加え、同温で３０
分間撹拌した。溶剤を留去して得られた粉末状の生成物
をテトラヒドロフラン（１４ml）、水（７ml）の混合溶
媒に溶かし、１０％パラジウム炭素触媒(1.2ｇ) の存在
下、室温で１時間水素添加した。触媒を濾過して除き、
テトラヒドロフランを減圧下で留去した後、水層をジエ
チルエーテルで洗浄した。水層は減圧下で濃縮した後、
イオン交換のクロマトグラフィー（ダウケミカル社製、
ダウエックス１−Ｘ４ ５０〜１００MESH、Cl FORM ）
に付し、水で溶出して所望の化合物を含む画分を集めて
凍結乾燥し、粉末状の粗生成物を得た。
【００７７】この粗生成物をカラム（ナカライ社製コス
モシール７５Ｃ18−プレップ）に付し、水により溶出し
た。所望の化合物を含む画分を合わせて濃縮し、凍結乾
燥して無色粉末状の目的化合物（１８７mg）を得た。
モシール７５Ｃ18−プレップ）に付し、水により溶出し
た。所望の化合物を含む画分を合わせて濃縮し、凍結乾
燥して無色粉末状の目的化合物（１８７mg）を得た。
【００７８】赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：175
8,1683,1595,1562,1452,1384 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm ：1.21(3H,d,
J=7.32Hz),1.29(3H,d,J=6.35Hz),2.10-2.20(1H,m),2.25
-2.40(1H,m),2.70-2.85(1H,m),2.85-3.00(1H,m),3.24(3
H,s),3.28(3H,s),3.35(1H,dd,7.33,9.28Hz),3.40-4.10
(9H,m),4.20-4.30(2H,m),4.48(1H,dd,J=5.86,9.28Hz) 実施例４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−１，１−ジメチル−３−ピロリジニオアミ
ノカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート塩酸塩
8,1683,1595,1562,1452,1384 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm ：1.21(3H,d,
J=7.32Hz),1.29(3H,d,J=6.35Hz),2.10-2.20(1H,m),2.25
-2.40(1H,m),2.70-2.85(1H,m),2.85-3.00(1H,m),3.24(3
H,s),3.28(3H,s),3.35(1H,dd,7.33,9.28Hz),3.40-4.10
(9H,m),4.20-4.30(2H,m),4.48(1H,dd,J=5.86,9.28Hz) 実施例４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−１，１−ジメチル−３−ピロリジニオアミ
ノカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート塩酸塩
【００７９】
【化４３】
【００８０】（１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸（8.00ｇ）を乾
燥アセトニトリル（８０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ′−カル
ボジイミダゾール（3.05ｇ）を加え、室温で２時間撹拌
した。反応液を０℃に冷却した後、（３Ｒ）−３−アミ
ノ−１−ターシャルブトキシカルボニルピロリジン（3.
67ｇ）の乾燥アセトニトリル（７ml）溶液を加え、同温
で１０分、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し酢酸
エチル（２００ml）で希釈した後水（１００ml×２）、
次いで飽和食塩水（１００ml）で順次洗った。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィー（展開
剤酢酸エチル／シクロヘキサン＝３／１）で精製し、白
色粉末（9.26ｇ）を得た。
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸（8.00ｇ）を乾
燥アセトニトリル（８０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ′−カル
ボジイミダゾール（3.05ｇ）を加え、室温で２時間撹拌
した。反応液を０℃に冷却した後、（３Ｒ）−３−アミ
ノ−１−ターシャルブトキシカルボニルピロリジン（3.
67ｇ）の乾燥アセトニトリル（７ml）溶液を加え、同温
で１０分、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し酢酸
エチル（２００ml）で希釈した後水（１００ml×２）、
次いで飽和食塩水（１００ml）で順次洗った。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィー（展開
剤酢酸エチル／シクロヘキサン＝３／１）で精製し、白
色粉末（9.26ｇ）を得た。
【００８１】上記の粉末（4.80ｇ）を酢酸エチル４５ml
に溶かした後、４規定塩酸／酢酸エチル(15.6ml)を加
え、３０分間加熱還流した。溶剤を留去し、更に酢酸エ
チルを加えて溶剤を留去することで酸を除き、得られた
残渣をジエチルエーテルで粉末化し、デカンテーション
した。減圧下で溶剤を留去することにより、白色粉末
（4.47ｇ）を得た。
に溶かした後、４規定塩酸／酢酸エチル(15.6ml)を加
え、３０分間加熱還流した。溶剤を留去し、更に酢酸エ
チルを加えて溶剤を留去することで酸を除き、得られた
残渣をジエチルエーテルで粉末化し、デカンテーション
した。減圧下で溶剤を留去することにより、白色粉末
（4.47ｇ）を得た。
【００８２】上記の粉末(1.98 ｇ) をジオキサン（２０
ml）と混合、１０℃で５規定水酸化ナトリウム水溶液
(1.58ml)とジメチル硫酸(0.41ml)を加え、同温で３０分
撹拌した。溶剤を留去し、酢酸エチルで希釈、有機層を
飽和食塩水で洗い、水層は酢酸エチルで抽出し、有機層
をまとめて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留
去し、得られた残渣をシリカゲルを用いてカラムクロマ
トグラフィー（展開剤酢酸エチル／メタノール＝１／
５）で溶出し、粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メ
トキシベンジルチオ）−２−［（３Ｒ）−１−メチル−
３−ピロリジニルアミノカルボニル］−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（５５０mg）
を得た。
ml）と混合、１０℃で５規定水酸化ナトリウム水溶液
(1.58ml)とジメチル硫酸(0.41ml)を加え、同温で３０分
撹拌した。溶剤を留去し、酢酸エチルで希釈、有機層を
飽和食塩水で洗い、水層は酢酸エチルで抽出し、有機層
をまとめて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留
去し、得られた残渣をシリカゲルを用いてカラムクロマ
トグラフィー（展開剤酢酸エチル／メタノール＝１／
５）で溶出し、粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メ
トキシベンジルチオ）−２−［（３Ｒ）−１−メチル−
３−ピロリジニルアミノカルボニル］−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（５５０mg）
を得た。
【００８３】（２）（１）で得られた化合物（５５０m
g）をアニソール(1.1ml) に懸濁させ、氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸(5.5ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸
(0.18ml)を加え、室温で１時間撹拌した。溶剤を留去
し、１，２−ジクロロエタンを入れ共沸させ酸を除き、
ヘキサンを用いたデカンテーションを行い、次いでジエ
チルエーテルで粉末化した。デカンテーション、減圧乾
燥して粉末状の生成物を得た。
g）をアニソール(1.1ml) に懸濁させ、氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸(5.5ml) 、トリフルオロメタンスルホン酸
(0.18ml)を加え、室温で１時間撹拌した。溶剤を留去
し、１，２−ジクロロエタンを入れ共沸させ酸を除き、
ヘキサンを用いたデカンテーションを行い、次いでジエ
チルエーテルで粉末化した。デカンテーション、減圧乾
燥して粉末状の生成物を得た。
【００８４】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエ
ステル（３７７mg）を乾燥アセトニトリル(3.7ml) に溶
解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド（２９３m
g）とジイソプロピルエチルアミン（１４１mg）を滴下
し、同温で１時間撹拌した。次いで氷冷下ジイソプロピ
ルエチルアミン（４０３mg）と上記で得られた塩の乾燥
アセトニトリル溶液（４ml）を滴下し、同温で１時間撹
拌し、冷蔵庫中に一晩放置した。その後氷冷下で1.5 時
間撹拌し、溶剤を留去し、残渣を塩化メチレン１０mlに
溶解し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いてクロマ
トグラフィー（展開剤酢酸エチル：塩化メチレン：メタ
ノール＝３：１：３）で精製すると粉末状の（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−１
−メチル−３−ピロリジニルアミノカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸４−ニトロベンジルエステル（２３０mg）が得
られた。
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエ
ステル（３７７mg）を乾燥アセトニトリル(3.7ml) に溶
解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド（２９３m
g）とジイソプロピルエチルアミン（１４１mg）を滴下
し、同温で１時間撹拌した。次いで氷冷下ジイソプロピ
ルエチルアミン（４０３mg）と上記で得られた塩の乾燥
アセトニトリル溶液（４ml）を滴下し、同温で１時間撹
拌し、冷蔵庫中に一晩放置した。その後氷冷下で1.5 時
間撹拌し、溶剤を留去し、残渣を塩化メチレン１０mlに
溶解し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いてクロマ
トグラフィー（展開剤酢酸エチル：塩化メチレン：メタ
ノール＝３：１：３）で精製すると粉末状の（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｒ）−１
−メチル−３−ピロリジニルアミノカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸４−ニトロベンジルエステル（２３０mg）が得
られた。
【００８５】赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：177
5,1712,1670,1617,1522,1345,853,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm ：1.
15(3H,d,J=1.15Hz),1.17(3H,d,J=1.95Hz),1.47-1.56(1
H,m),1.72-1.75(1H,m),1.98-3.39(17H,m),3.54-3.62(1
H,m),3.84-4.34(6H,m),5.08-5.49(4H,m),7.57-7.74(4H,
m),8.19-8.25(4H,m) （３）（２）で得られた化合物（２３０mg）を乾燥アセ
トニトリル（２ml）に溶解し、氷冷下でトリフルオロメ
タンスルホン酸メチル(55.3mg)を加え、同温で３０分間
撹拌した。溶剤を留去して得られた粉末状の生成物をテ
トラヒドロフラン（７ml) 、水（３ml）の混合溶媒に溶
かし、１０％パラジウム炭素触媒(0.6ｇ)の存在下、室
温で0.5 時間水素添加した。触媒を濾過して除き、テト
ラヒドロフランを減圧下で留去した後、水層をジエチル
エーテルで洗浄した。水層は減圧下で濃縮した後、イオ
ン交換のクロマトグラフィー（ダウケミカル社製、ダウ
エックス１−Ｘ４ ５０〜１００MESH、Cl FORM ）に付
し、水で溶出して所望の化合物を含む画分を集めて凍結
乾燥し、粉末状の粗生成物を得た。
5,1712,1670,1617,1522,1345,853,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm ：1.
15(3H,d,J=1.15Hz),1.17(3H,d,J=1.95Hz),1.47-1.56(1
H,m),1.72-1.75(1H,m),1.98-3.39(17H,m),3.54-3.62(1
H,m),3.84-4.34(6H,m),5.08-5.49(4H,m),7.57-7.74(4H,
m),8.19-8.25(4H,m) （３）（２）で得られた化合物（２３０mg）を乾燥アセ
トニトリル（２ml）に溶解し、氷冷下でトリフルオロメ
タンスルホン酸メチル(55.3mg)を加え、同温で３０分間
撹拌した。溶剤を留去して得られた粉末状の生成物をテ
トラヒドロフラン（７ml) 、水（３ml）の混合溶媒に溶
かし、１０％パラジウム炭素触媒(0.6ｇ)の存在下、室
温で0.5 時間水素添加した。触媒を濾過して除き、テト
ラヒドロフランを減圧下で留去した後、水層をジエチル
エーテルで洗浄した。水層は減圧下で濃縮した後、イオ
ン交換のクロマトグラフィー（ダウケミカル社製、ダウ
エックス１−Ｘ４ ５０〜１００MESH、Cl FORM ）に付
し、水で溶出して所望の化合物を含む画分を集めて凍結
乾燥し、粉末状の粗生成物を得た。
【００８６】この粗生成物をカラム（ナカライ社製コス
モシール７５Ｃ18−プレップ）に付し、水により溶出し
た。所望の化合物を含む画分を合わせて濃縮し、凍結乾
燥して無色粉末状の目的化合物（４２mg）を得た。
モシール７５Ｃ18−プレップ）に付し、水により溶出し
た。所望の化合物を含む画分を合わせて濃縮し、凍結乾
燥して無色粉末状の目的化合物（４２mg）を得た。
【００８７】赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：175
8,1683,1593,1559,1458,1386 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm ：1.20(3H,d,
J=6.83Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),2.11-2.35(2H,m),2.71
-3.02(2H,m),3.20(3H,s),3.27(3H,s),3.34(1H,dd,J=7.3
3,9.28Hz),3.45-4.09(9H,m),4.21-4.27(2H,m),4.51(1H,
dd,J=6.84,9.28Hz) 実施例５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−トリメチル
アンモニオピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート
8,1683,1593,1559,1458,1386 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm ：1.20(3H,d,
J=6.83Hz),1.28(3H,d,J=6.35Hz),2.11-2.35(2H,m),2.71
-3.02(2H,m),3.20(3H,s),3.27(3H,s),3.34(1H,dd,J=7.3
3,9.28Hz),3.45-4.09(9H,m),4.21-4.27(2H,m),4.51(1H,
dd,J=6.84,9.28Hz) 実施例５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−トリメチル
アンモニオピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート
【００８８】
【化４４】
【００８９】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエ
ステル（８６６mg）を乾燥アセトニトリル（８ml）に溶
解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド（５２０μ
l ）とジイソプロピルエチルアミン（４３７μl ）を滴
下し、同温度で４５分間撹拌した。次いで氷冷下、ジイ
ソプロピルエチルアミン（８９５μl ）と（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−
ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニル］−４
−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジントリフルオロメタンスルホン酸塩（1.
62ｇ）の乾燥アセトニトリル溶液（７ml）を滴下し、同
温度で３０分間撹拌した後、氷冷下、一夜放置した。実
施例１−（２）と同様に処理し、シリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／メタノー
ル＝８０／２０〜７０／３０で溶出した画分を合わせて
濃縮し、淡褐色粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバ
モイル−４−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカル
ボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
（５２１mg）を得た。上記化合物（５０５mg）を乾燥ア
セトニトリル（６ml）に溶解し、氷冷下、フルオロスル
ホン酸メチル（８１μl ）を加え同温度で１時間撹拌し
た。溶剤を留去し、得られた粗生成物を実施例１−
（３）と同様に水素添加反応に付し、処理、精製して、
無色粉末状の目的化合物（１６１mg）を得た。
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエ
ステル（８６６mg）を乾燥アセトニトリル（８ml）に溶
解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド（５２０μ
l ）とジイソプロピルエチルアミン（４３７μl ）を滴
下し、同温度で４５分間撹拌した。次いで氷冷下、ジイ
ソプロピルエチルアミン（８９５μl ）と（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−
ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニル］−４
−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジントリフルオロメタンスルホン酸塩（1.
62ｇ）の乾燥アセトニトリル溶液（７ml）を滴下し、同
温度で３０分間撹拌した後、氷冷下、一夜放置した。実
施例１−（２）と同様に処理し、シリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／メタノー
ル＝８０／２０〜７０／３０で溶出した画分を合わせて
濃縮し、淡褐色粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバ
モイル−４−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカル
ボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
（５２１mg）を得た。上記化合物（５０５mg）を乾燥ア
セトニトリル（６ml）に溶解し、氷冷下、フルオロスル
ホン酸メチル（８１μl ）を加え同温度で１時間撹拌し
た。溶剤を留去し、得られた粗生成物を実施例１−
（３）と同様に水素添加反応に付し、処理、精製して、
無色粉末状の目的化合物（１６１mg）を得た。
【００９０】赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：175
4,1668,1600,1436,1382,1288,1264,1225 紫外線吸収スペクトル(H20) λmax nm：298.0 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm ：1.
04(3H,d,J=6.84Hz),1.15(3H,d,J=6.35Hz),2.05-2.17(1
H,m),2.47-2.65(3H,m),2.96-3.19(2H,m),3.07(9H,s),3.
52-3.78(4H,m),3.84-4.07(3H,m),4.21-4.34(1H,m),4.40
-4.56(2H,m) 実施例６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−（カルバモイルメチルジメチルアンモ
ニオ）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート塩酸塩
4,1668,1600,1436,1382,1288,1264,1225 紫外線吸収スペクトル(H20) λmax nm：298.0 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm ：1.
04(3H,d,J=6.84Hz),1.15(3H,d,J=6.35Hz),2.05-2.17(1
H,m),2.47-2.65(3H,m),2.96-3.19(2H,m),3.07(9H,s),3.
52-3.78(4H,m),3.84-4.07(3H,m),4.21-4.34(1H,m),4.40
-4.56(2H,m) 実施例６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−（カルバモイルメチルジメチルアンモ
ニオ）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート塩酸塩
【００９１】
【化４５】
【００９２】実施例１−（２）で得られた化合物（1.00
ｇ）を乾燥アセトニトリル（１０ml）に溶解し、２−ヨ
ードアセトアミド（1.21ｇ）を加え、７０℃で1.5 時間
撹拌した。溶剤を留去し、残渣をジエチルエーテルを用
いてデカンテーションすることによって洗浄し、減圧乾
燥して粉末状物（1.28ｇ）を得た。この化合物をテトラ
ヒドロフラン（１２ml）、水（１２ml）に溶解し、１０
％パラジウム−炭素触媒（1.00ｇ）を加えた後、室温で
２時間水素添加した。実施例１−（３）と同様に処理、
精製、凍結乾燥して無色粉末状の目的化合物（１５５m
g）を得た。
ｇ）を乾燥アセトニトリル（１０ml）に溶解し、２−ヨ
ードアセトアミド（1.21ｇ）を加え、７０℃で1.5 時間
撹拌した。溶剤を留去し、残渣をジエチルエーテルを用
いてデカンテーションすることによって洗浄し、減圧乾
燥して粉末状物（1.28ｇ）を得た。この化合物をテトラ
ヒドロフラン（１２ml）、水（１２ml）に溶解し、１０
％パラジウム−炭素触媒（1.00ｇ）を加えた後、室温で
２時間水素添加した。実施例１−（３）と同様に処理、
精製、凍結乾燥して無色粉末状の目的化合物（１５５m
g）を得た。
【００９３】赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：175
8,1695,1656,1600,1469,1375,1286,1226,1182 紫外線吸収スペクトル(H20) λmax nm：296.9 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm ：1.14(3
H,d,J=6.84Hz),1.15(3H,d,J=6.34Hz),1.52-1.74(1H,m),
2.18-2.94(4H,m),3.19(1H,dd,J=6.35,2.44Hz),3.25(3H,
s),3.26(3H,s),3.25-4.25(15H,m),4.44-4.63(1H,m),5.0
8(1H,br-s) 実施例７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−［（２−ヒドロキシエチル）ジメチル
アンモニオ）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート塩酸塩
8,1695,1656,1600,1469,1375,1286,1226,1182 紫外線吸収スペクトル(H20) λmax nm：296.9 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm ：1.14(3
H,d,J=6.84Hz),1.15(3H,d,J=6.34Hz),1.52-1.74(1H,m),
2.18-2.94(4H,m),3.19(1H,dd,J=6.35,2.44Hz),3.25(3H,
s),3.26(3H,s),3.25-4.25(15H,m),4.44-4.63(1H,m),5.0
8(1H,br-s) 実施例７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−［（２−ヒドロキシエチル）ジメチル
アンモニオ）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート塩酸塩
【００９４】
【化４６】
【００９５】実施例１−（２）で得られた化合物（1.68
ｇ）を乾燥アセトニトリル（１２ml）に溶解し、２−ヨ
ードエタノール（1.68ｇ）を加え、７０℃〜７５℃で6.
5 時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣をジエチルエーテ
ルを用いてデカンテーションすることによって洗浄し、
減圧乾燥して粉末状物（1.66ｇ）を得た。この化合物を
テトラヒドロフラン（１５ml）、水（１５ml）に溶解
し、１０％パラジウム−炭素触媒（1.20ｇ）を加えた
後、室温で２時間水素添加した。実施例１−（３）と同
様に処理、精製、凍結乾燥して無色粉末状の目的化合物
（２５０mg）を得た。
ｇ）を乾燥アセトニトリル（１２ml）に溶解し、２−ヨ
ードエタノール（1.68ｇ）を加え、７０℃〜７５℃で6.
5 時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣をジエチルエーテ
ルを用いてデカンテーションすることによって洗浄し、
減圧乾燥して粉末状物（1.66ｇ）を得た。この化合物を
テトラヒドロフラン（１５ml）、水（１５ml）に溶解
し、１０％パラジウム−炭素触媒（1.20ｇ）を加えた
後、室温で２時間水素添加した。実施例１−（３）と同
様に処理、精製、凍結乾燥して無色粉末状の目的化合物
（２５０mg）を得た。
【００９６】赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：175
8,1656,1599,1469,1374,1286,1258,1227,1148 紫外線吸収スペクトル(H20) λmax nm：296.2 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm ：1.21(3H,d,
J=6.84Hz),1.29(3H,d,J=6.34Hz),1.96-2.13(1H,m),2.30
-2.64(2H,m),2.94-3.16(1H,m),3.22,3.25(6H,s×2),3.2
5-3.70(6H,m),3.72-4.84(11H,m) 実施例８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−（ジメチルカルバモイルメチルジメチ
ルアンモニオ）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート塩酸塩
8,1656,1599,1469,1374,1286,1258,1227,1148 紫外線吸収スペクトル(H20) λmax nm：296.2 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm ：1.21(3H,d,
J=6.84Hz),1.29(3H,d,J=6.34Hz),1.96-2.13(1H,m),2.30
-2.64(2H,m),2.94-3.16(1H,m),3.22,3.25(6H,s×2),3.2
5-3.70(6H,m),3.72-4.84(11H,m) 実施例８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−（ジメチルカルバモイルメチルジメチ
ルアンモニオ）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート塩酸塩
【００９７】
【化４７】
【００９８】実施例１−（２）で得られた化合物（５０
０mg）を乾燥アセトニトリル（５ml）に溶かし、２−ヨ
ード−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（７００mg）を加
え、８０℃で４時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣をジ
エチルエーテルで洗浄することにより、粉末状物（６７
０mg）を得た。これをテトラヒドロフラン（１０ml）、
水（８ml）の混合溶媒に溶かし、１０％パラジウム炭素
触媒(2.0ｇ) を加え、２８〜３０℃にて２時間水素添加
した。実施例１−（３）と同様に処理、精製、凍結乾燥
して、無色粉末状の目的化合物（８２mg）を得た。
０mg）を乾燥アセトニトリル（５ml）に溶かし、２−ヨ
ード−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（７００mg）を加
え、８０℃で４時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣をジ
エチルエーテルで洗浄することにより、粉末状物（６７
０mg）を得た。これをテトラヒドロフラン（１０ml）、
水（８ml）の混合溶媒に溶かし、１０％パラジウム炭素
触媒(2.0ｇ) を加え、２８〜３０℃にて２時間水素添加
した。実施例１−（３）と同様に処理、精製、凍結乾燥
して、無色粉末状の目的化合物（８２mg）を得た。
【００９９】赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：175
9,1657,1603,1461,1370,1147 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準物質トリメ
チルシリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm ：1.21(3
H,d,J=6.8Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),1.98-2.07(1H,m),2.
49-2.56(2H,m),2.97(3H,s),3.03(3H,s),2.95-3.13(1H,
m),3.37(6H,s),3.31-3.51(3H,m),3.54-3.66(1H,m),3.75
-3.89(2H,m),3.92-3.97(2H,m),4.02-4.17(1H,m),4.20-
4.29(2H,m),4.47(2H,s),4.69-4.81(1H,m),4.86-4.98(1
H,m) 実施例９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−［（２−フルオロエチル）ジメチルア
ンモニオ）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート塩酸塩
9,1657,1603,1461,1370,1147 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準物質トリメ
チルシリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm ：1.21(3
H,d,J=6.8Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),1.98-2.07(1H,m),2.
49-2.56(2H,m),2.97(3H,s),3.03(3H,s),2.95-3.13(1H,
m),3.37(6H,s),3.31-3.51(3H,m),3.54-3.66(1H,m),3.75
-3.89(2H,m),3.92-3.97(2H,m),4.02-4.17(1H,m),4.20-
4.29(2H,m),4.47(2H,s),4.69-4.81(1H,m),4.86-4.98(1
H,m) 実施例９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−［（２−フルオロエチル）ジメチルア
ンモニオ）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート塩酸塩
【０１００】
【化４８】
【０１０１】実施例１−（２）で得られた化合物（５０
１mg）を乾燥アセトニトリル（３ml）に溶解し、ヨウ化
ナトリウム（４９５mg）、１−ブロモ−２−フルオロエ
タン（４１９mg）を加え、１３時間加熱還流した。反応
液を濾過し、溶剤を留去し、粉末状物（６３１ｍｇ）を
得た。この化合物をテトラヒドロフラン（１０ml）、水
（６ml）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒(1.2ｇ)
の存在下室温で1.5 時間水素添加した。実施例１−
（３）と同様に処理、精製、凍結乾燥して無色粉末状の
目的化合物(36.0mg)を得た。
１mg）を乾燥アセトニトリル（３ml）に溶解し、ヨウ化
ナトリウム（４９５mg）、１−ブロモ−２−フルオロエ
タン（４１９mg）を加え、１３時間加熱還流した。反応
液を濾過し、溶剤を留去し、粉末状物（６３１ｍｇ）を
得た。この化合物をテトラヒドロフラン（１０ml）、水
（６ml）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒(1.2ｇ)
の存在下室温で1.5 時間水素添加した。実施例１−
（３）と同様に処理、精製、凍結乾燥して無色粉末状の
目的化合物(36.0mg)を得た。
【０１０２】赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：175
8,1656,1599,1470,1375 紫外線吸収スペクトル(H20) λmax nm：296.8 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm ：1.22(3H,d,
J=7.26Hz),1.30(3H,d,J=6.59Hz),1.97-2.10(1H,m),2.40
-2.65(2H,m),3.00-3.15(1H,m),3.26(4H,s),3.28(2H,s),
3.30-5.20(17H,m) 実施例１０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［４−（３−メチルイミダゾリオ）ピペリジン−１−イ
ルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート塩酸塩
8,1656,1599,1470,1375 紫外線吸収スペクトル(H20) λmax nm：296.8 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm ：1.22(3H,d,
J=7.26Hz),1.30(3H,d,J=6.59Hz),1.97-2.10(1H,m),2.40
-2.65(2H,m),3.00-3.15(1H,m),3.26(4H,s),3.28(2H,s),
3.30-5.20(17H,m) 実施例１０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［４−（３−メチルイミダゾリオ）ピペリジン−１−イ
ルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート塩酸塩
【０１０３】
【化４９】
【０１０４】（１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸(1520mg)を乾燥
アセトニトリル（１５ml）に溶かし、Ｎ，Ｎ, −カルボ
ニルジイミダゾ−ル（６６０mg）を加え、室温で３０分
間撹拌した。次いで、４−（イミダゾ−ル−１−イル）
ピペリジン（５３８mg）を乾燥アセトニトリル（５ml）
に溶かして加え、室温にて３０分、さらに４０℃にて７
時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶
かし、重そう水、水、食塩水で順次洗浄したのち、無水
硫酸ナトリウム乾燥した。溶媒を留去し、残渣を逆相シ
リカゲル（コスモシール７５Ｃ18−PREP、ナカライ化
学）（２００ml）を用いたカラムクロマトグラフィーに
付し、アセトニトリル−水（５０：５０〜５５：４５）
で展開した。目的の画分を集めて濃縮し、粉末状の（２
Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−
［４−（イミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−イル
カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン(1450mg)を得た。
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸(1520mg)を乾燥
アセトニトリル（１５ml）に溶かし、Ｎ，Ｎ, −カルボ
ニルジイミダゾ−ル（６６０mg）を加え、室温で３０分
間撹拌した。次いで、４−（イミダゾ−ル−１−イル）
ピペリジン（５３８mg）を乾燥アセトニトリル（５ml）
に溶かして加え、室温にて３０分、さらに４０℃にて７
時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶
かし、重そう水、水、食塩水で順次洗浄したのち、無水
硫酸ナトリウム乾燥した。溶媒を留去し、残渣を逆相シ
リカゲル（コスモシール７５Ｃ18−PREP、ナカライ化
学）（２００ml）を用いたカラムクロマトグラフィーに
付し、アセトニトリル−水（５０：５０〜５５：４５）
で展開した。目的の画分を集めて濃縮し、粉末状の（２
Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−
［４−（イミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−イル
カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン(1450mg)を得た。
【０１０５】赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：170
9,1655,1609,1512,1345,1246,1110 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm ：1.70-1.9
5(2H,m),2.05-2.23(3H,m),2.40-2.55(1H,m),2.60-2.85
(1H,m),3.03-3.43(3H,m),3.73(3H,s),3.77-4.25(5H,m),
4.59-4.84(2H,m),5.02-5.35(2H,m),6.85(2H,d,J=8.8H
z),6.96(1H,s),7.07 and 7.09(1H,s ×2),7.23(2H,d,J=
8.8Hz),7.47(2H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,s),8.23(2H,d,J=
8.8Hz) （２）（１）で得た化合物（1.44ｇ）をアニソール(1.5
ml) とトリフルオロ酢酸(7.5ml) に溶かし、氷冷下にト
リフルオロメタンスルホン酸（３５０μl ）を加えた。
室温にて１時間、次いで３５℃にて３０分撹拌したの
ち、減圧濃縮した。残渣をエーテルで４回洗浄して、無
色の粉末を得た。これを酢酸エチルに懸濁させ、重そう
水を加えてアルカリ性とした。酢酸エチル層を分取し、
食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで脱水し
た。溶媒を留去して無色粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−
メルカプト−２−［４−（イミダゾル−１−イル）ピペ
リジン−１−イルカルボニル］ピロリジン(1150mg)を得
た。
9,1655,1609,1512,1345,1246,1110 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm ：1.70-1.9
5(2H,m),2.05-2.23(3H,m),2.40-2.55(1H,m),2.60-2.85
(1H,m),3.03-3.43(3H,m),3.73(3H,s),3.77-4.25(5H,m),
4.59-4.84(2H,m),5.02-5.35(2H,m),6.85(2H,d,J=8.8H
z),6.96(1H,s),7.07 and 7.09(1H,s ×2),7.23(2H,d,J=
8.8Hz),7.47(2H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,s),8.23(2H,d,J=
8.8Hz) （２）（１）で得た化合物（1.44ｇ）をアニソール(1.5
ml) とトリフルオロ酢酸(7.5ml) に溶かし、氷冷下にト
リフルオロメタンスルホン酸（３５０μl ）を加えた。
室温にて１時間、次いで３５℃にて３０分撹拌したの
ち、減圧濃縮した。残渣をエーテルで４回洗浄して、無
色の粉末を得た。これを酢酸エチルに懸濁させ、重そう
水を加えてアルカリ性とした。酢酸エチル層を分取し、
食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで脱水し
た。溶媒を留去して無色粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−
メルカプト−２−［４−（イミダゾル−１−イル）ピペ
リジン−１−イルカルボニル］ピロリジン(1150mg)を得
た。
【０１０６】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δ
ppm ：1.55-1.85(3H,m),2.00-2.11(2H,m),2.63-2.89(2
H,m),3.05-3.30(4H,m),3.92-4.15(2H,m),4.25-4.59(2H,
m),4.71-4.92(1H,m),5.03-5.27(2H,m),6.92-8.28(7H,m) 赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：1705,1652,1523,1
442,1347,1268,1170,1035 （３）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１−カル
バペナム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
（９１０mg）を乾燥アセトニトリル（１０ml) に溶か
し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド（５６０μl
）とジイソプロピルエチルアミン（４７０μl ）を滴
下し、同条件下３０分撹拌した。次いで、（２）で得た
化合物(1140mg)のアセトニトリル溶液（１０ml）とジイ
ソプロピルエチルアミン（４３５μl ）を滴下し、氷冷
下２時間撹拌したのち、４℃にて一夜静置した。反応液
を等量の水で希釈し、炭酸水素ナトリウム（８００mg）
を加えたのち、逆相シリカゲル（コスモシール７５Ｃ18
−PREP、ナカライ）（２００ml）を用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、アセトニトリル−水（１：１）で
展開した。目的の画分を集めて濃縮し、粉末状の（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−
（イミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−イルカルボ
ニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル(1.4
0 ｇ) を得た。
ppm ：1.55-1.85(3H,m),2.00-2.11(2H,m),2.63-2.89(2
H,m),3.05-3.30(4H,m),3.92-4.15(2H,m),4.25-4.59(2H,
m),4.71-4.92(1H,m),5.03-5.27(2H,m),6.92-8.28(7H,m) 赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：1705,1652,1523,1
442,1347,1268,1170,1035 （３）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１−カル
バペナム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
（９１０mg）を乾燥アセトニトリル（１０ml) に溶か
し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド（５６０μl
）とジイソプロピルエチルアミン（４７０μl ）を滴
下し、同条件下３０分撹拌した。次いで、（２）で得た
化合物(1140mg)のアセトニトリル溶液（１０ml）とジイ
ソプロピルエチルアミン（４３５μl ）を滴下し、氷冷
下２時間撹拌したのち、４℃にて一夜静置した。反応液
を等量の水で希釈し、炭酸水素ナトリウム（８００mg）
を加えたのち、逆相シリカゲル（コスモシール７５Ｃ18
−PREP、ナカライ）（２００ml）を用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、アセトニトリル−水（１：１）で
展開した。目的の画分を集めて濃縮し、粉末状の（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−
（イミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−イルカルボ
ニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル(1.4
0 ｇ) を得た。
【０１０７】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δ
ppm ：1.12-1.20(6H,m),1.58-1.90(3H,m),1.91-2.06(2
H,m),2.62-2.79(1H,m),2.80-2.97(1H,m),3.06-3.37(4H,
m),3.55-3.70(1H,m),3.71-3.93(1H,m),3.94-4.56(5H,
m),4.74-4.97(1H,m),5.04-5.49(5H,m),6.81-8.28(11H,
m) 赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：1773,1710,1656,1
522,1346,1208 （４）（３）で得た化合物(1000mg)を乾燥アセトニトリ
ル（１０ml）に溶かし、氷冷下にトリフルオロメタンス
ルホン酸メチル（１５０μl ）を滴下し、同温にて１０
分間、次いで室温にて３０分撹拌した。反応液を濃縮し
て得た残渣(1213mg)をテトラヒドロフラン（２０ml）と
水（１５ml）の混合溶媒に溶かし、１０％パラジウム−
炭素触媒(1.3ｇ) を加え、水素ガス中、２８℃〜３０℃
にて1.7 時間激しく撹拌した。触媒を濾過して除き、濾
液をエーテル洗浄（１００ml×３回）した。水層を減圧
濃縮したのち、イオン交換カラムクロマトグラフィー
（ダウエックス１−Ｘ４、Cl−型、３０ml）に付し、水
で展開した。目的の画分を濃縮し、逆相シリカゲル（コ
スモシール７５Ｃ18−PREP、５０ml）を用いたカラムク
ロマトグラフィーに付し、水で溶出した。目的の画分を
集めて、凍結乾燥し、無色粉末状の標記化合物（２６０
mg）を得た。
ppm ：1.12-1.20(6H,m),1.58-1.90(3H,m),1.91-2.06(2
H,m),2.62-2.79(1H,m),2.80-2.97(1H,m),3.06-3.37(4H,
m),3.55-3.70(1H,m),3.71-3.93(1H,m),3.94-4.56(5H,
m),4.74-4.97(1H,m),5.04-5.49(5H,m),6.81-8.28(11H,
m) 赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：1773,1710,1656,1
522,1346,1208 （４）（３）で得た化合物(1000mg)を乾燥アセトニトリ
ル（１０ml）に溶かし、氷冷下にトリフルオロメタンス
ルホン酸メチル（１５０μl ）を滴下し、同温にて１０
分間、次いで室温にて３０分撹拌した。反応液を濃縮し
て得た残渣(1213mg)をテトラヒドロフラン（２０ml）と
水（１５ml）の混合溶媒に溶かし、１０％パラジウム−
炭素触媒(1.3ｇ) を加え、水素ガス中、２８℃〜３０℃
にて1.7 時間激しく撹拌した。触媒を濾過して除き、濾
液をエーテル洗浄（１００ml×３回）した。水層を減圧
濃縮したのち、イオン交換カラムクロマトグラフィー
（ダウエックス１−Ｘ４、Cl−型、３０ml）に付し、水
で展開した。目的の画分を濃縮し、逆相シリカゲル（コ
スモシール７５Ｃ18−PREP、５０ml）を用いたカラムク
ロマトグラフィーに付し、水で溶出した。目的の画分を
集めて、凍結乾燥し、無色粉末状の標記化合物（２６０
mg）を得た。
【０１０８】紫外線吸収スペクトル(H20) λmax nm：29
7 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm ：1.22(3H,d,
J=7.3Hz),1.29(3H,d,J=6.0Hz),1.88-2.09(3H,m),2.28-
2.43(2H,m),2.96-3.16(2H,m),3.33-3.55(4H,m),3.73-3.
84(1H,m),3.90(3H,s),3.91-4.12(2H,m),4.20-4.31(2H,
m),4.55-4.73(2H,m),4.83-4.93(1H,m),7.47(1H,s),7.57
-7.60(1H,m),8.85(1H,d,J=7.9Hz) 赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：1758,1652,1599,1
374,1271,1233,1166 実施例１１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−（３−メチルイミダゾリオ）ピロリジ
ン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ
ル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
塩酸塩
7 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm ：1.22(3H,d,
J=7.3Hz),1.29(3H,d,J=6.0Hz),1.88-2.09(3H,m),2.28-
2.43(2H,m),2.96-3.16(2H,m),3.33-3.55(4H,m),3.73-3.
84(1H,m),3.90(3H,s),3.91-4.12(2H,m),4.20-4.31(2H,
m),4.55-4.73(2H,m),4.83-4.93(1H,m),7.47(1H,s),7.57
-7.60(1H,m),8.85(1H,d,J=7.9Hz) 赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：1758,1652,1599,1
374,1271,1233,1166 実施例１１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−（３−メチルイミダゾリオ）ピロリジ
ン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］
−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ
ル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
塩酸塩
【０１０９】
【化５０】
【０１１０】（１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸(2500mg)と（３
Ｒ）−３−（イミダゾ−ル−１−イル）ピロリジン（８
０５mg）を用いて、実施例１０−（１）と同様の操作を
行い、粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベ
ンジルチオ）−２−［（３Ｒ）−３−（イミダゾ−ル−
１−イル）ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン(2
540mg)を得た。
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸(2500mg)と（３
Ｒ）−３−（イミダゾ−ル−１−イル）ピロリジン（８
０５mg）を用いて、実施例１０−（１）と同様の操作を
行い、粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベ
ンジルチオ）−２−［（３Ｒ）−３−（イミダゾ−ル−
１−イル）ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン(2
540mg)を得た。
【０１１１】赤外線吸収スペクトルνmax KBrcm-1：170
8,1656,1609,1512,1438,1404,1345,1246,1173,1110 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm ：1.88-2.0
5(1H,m),2.15-2.31(1H,m),2.36-2.57(2H,m),3.02-3.18
(1H,m),3.31-3.40(1H,m),3.49-3.63(1H,m),3.73and 3.7
4(2H,s×2),3.78 and 3.79(3H, s×2),3.80-4.08(3H,
m),4.26-4.48(2H,m),4.71-4.89(1H,m),5.00-5.34(2H,
m),6.76-7.60(9H,m),8.15-8.27(2H,m) （２）（１）で得た化合物（2.5 ｇ）を、実施例１０−
（２）〜（３）と同様の反応、操作に付し、粉末状の
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（イミダゾ−ル−１−イル）ピロリジ
ン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベ
ンジルエステル（2.31ｇ）を得た。
8,1656,1609,1512,1438,1404,1345,1246,1173,1110 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm ：1.88-2.0
5(1H,m),2.15-2.31(1H,m),2.36-2.57(2H,m),3.02-3.18
(1H,m),3.31-3.40(1H,m),3.49-3.63(1H,m),3.73and 3.7
4(2H,s×2),3.78 and 3.79(3H, s×2),3.80-4.08(3H,
m),4.26-4.48(2H,m),4.71-4.89(1H,m),5.00-5.34(2H,
m),6.76-7.60(9H,m),8.15-8.27(2H,m) （２）（１）で得た化合物（2.5 ｇ）を、実施例１０−
（２）〜（３）と同様の反応、操作に付し、粉末状の
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｒ）−３−（イミダゾ−ル−１−イル）ピロリジ
ン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベ
ンジルエステル（2.31ｇ）を得た。
【０１１２】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δpp
m ：1.25-1.39(6H,m),2.00-2.80(4H,m),3.25-4.96(13H,
m),5.05-5.53(4H,m),6.82-8.29(11H,m) （３）（２）で得た化合物(1.2ｇ) を実施例１０−
（４）と同様の反応操作に付し、無色粉末状の標準化合
物（３４０mg）を得た。
m ：1.25-1.39(6H,m),2.00-2.80(4H,m),3.25-4.96(13H,
m),5.05-5.53(4H,m),6.82-8.29(11H,m) （３）（２）で得た化合物(1.2ｇ) を実施例１０−
（４）と同様の反応操作に付し、無色粉末状の標準化合
物（３４０mg）を得た。
【０１１３】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標
準トリメチルシリルプロピオン酸-d4)δppm ：1.19-1.3
1(6H,m),1.82-2.07(1H,m),2.40-2.58(1H,m),2.60-2.80
(1H,m),2.92(1H,m),3.32-3.51(3H,m),3.71-4.31(11H,
m),3.60-3.75(1H,m),5.17-5.27(1H,m),7.50 and 7.54(1
H,s× 2),7.60(1H,s),8.90 and 8.92(1H, s×2) 紫外線吸収スペクトル(H20) λmax nm：297 実施例１２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔（３Ｓ）−３−（４−メチル−１−１，２，４−トリ
アゾリオ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピロリジ
ン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレ−ト 塩酸塩
準トリメチルシリルプロピオン酸-d4)δppm ：1.19-1.3
1(6H,m),1.82-2.07(1H,m),2.40-2.58(1H,m),2.60-2.80
(1H,m),2.92(1H,m),3.32-3.51(3H,m),3.71-4.31(11H,
m),3.60-3.75(1H,m),5.17-5.27(1H,m),7.50 and 7.54(1
H,s× 2),7.60(1H,s),8.90 and 8.92(1H, s×2) 紫外線吸収スペクトル(H20) λmax nm：297 実施例１２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔（３Ｓ）−３−（４−メチル−１−１，２，４−トリ
アゾリオ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピロリジ
ン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレ−ト 塩酸塩
【０１１４】
【化５１】
【０１１５】（１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸（７６８mg）を
乾燥テトラヒドロフラン（８ml）に溶解し０℃に冷却し
てトリエチルアミン（１９１mg）を加え、次いでピバロ
イルクロリド（２１８mg）を加え、同温で５分間撹拌し
た。次いで（３Ｓ）−３−（１−１，２，４−トリアゾ
リル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩（２３８mg）（ジ
イソプロピルエチルアミン（４４０mg）と乾燥アセトニ
トリル（６ml）の混合物を加え、徐々に昇温し、０℃で
１５分、室温で２時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣を
酢酸エチルで希釈した後、溶液を炭酸水素ナトリウム水
溶液、及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィー（展開剤酢酸エチル／メタノー
ル ７／１）で精製すると粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４
−（４−メトキシベンジルチオ）−２−〔（３Ｓ）−３
−（１−１，２，４−トリアゾリル）−１−ピロリジニ
ルカルボニル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（８０３mg）が得られた。
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸（７６８mg）を
乾燥テトラヒドロフラン（８ml）に溶解し０℃に冷却し
てトリエチルアミン（１９１mg）を加え、次いでピバロ
イルクロリド（２１８mg）を加え、同温で５分間撹拌し
た。次いで（３Ｓ）−３−（１−１，２，４−トリアゾ
リル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩（２３８mg）（ジ
イソプロピルエチルアミン（４４０mg）と乾燥アセトニ
トリル（６ml）の混合物を加え、徐々に昇温し、０℃で
１５分、室温で２時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣を
酢酸エチルで希釈した後、溶液を炭酸水素ナトリウム水
溶液、及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィー（展開剤酢酸エチル／メタノー
ル ７／１）で精製すると粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４
−（４−メトキシベンジルチオ）−２−〔（３Ｓ）−３
−（１−１，２，４−トリアゾリル）−１−ピロリジニ
ルカルボニル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（８０３mg）が得られた。
【０１１６】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 :
1709,1656,1512,1346,857,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm : 1.40-
1.70(1H,m),2.20-2.80(2H,m),2.95-3.15(1H,m),3.15-3.
95(11H,m),4.35-4.65(1H,m),5.00-5.30(4H,m),6.80-6.9
5(2H,m),7.20-7.35(2H,m),7.40-7.70(2H,m),8.00(1H,
m),8.13-8.26(2H,m),8.49-8.61(1H,m) （２）（１）で得られた化合物（７８３mg）をアニソー
ル（1.5ml)に懸濁させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸（7.
5ml)、トリフルオロメタンスルホン酸（0.24ml）を加
え、室温で 1.5時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣をヘ
キサンで洗いアニソールを除き、更にジエチルエーテル
を入れ生成物を固化して砕き、デカントするという手法
を数回行って洗浄し粉末を得た。さらにそれを酢酸エチ
ル４０ml、炭酸水素ナトリウム水溶液５mlと混合して分
液して有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、
濃縮して粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２
−〔（３Ｓ）−３−（１−１，２，４−トリアゾリル）
−１−ピロリジニルカルボニル〕−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン（７１３mg）を得
た。
1709,1656,1512,1346,857,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm : 1.40-
1.70(1H,m),2.20-2.80(2H,m),2.95-3.15(1H,m),3.15-3.
95(11H,m),4.35-4.65(1H,m),5.00-5.30(4H,m),6.80-6.9
5(2H,m),7.20-7.35(2H,m),7.40-7.70(2H,m),8.00(1H,
m),8.13-8.26(2H,m),8.49-8.61(1H,m) （２）（１）で得られた化合物（７８３mg）をアニソー
ル（1.5ml)に懸濁させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸（7.
5ml)、トリフルオロメタンスルホン酸（0.24ml）を加
え、室温で 1.5時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣をヘ
キサンで洗いアニソールを除き、更にジエチルエーテル
を入れ生成物を固化して砕き、デカントするという手法
を数回行って洗浄し粉末を得た。さらにそれを酢酸エチ
ル４０ml、炭酸水素ナトリウム水溶液５mlと混合して分
液して有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、
濃縮して粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２
−〔（３Ｓ）−３−（１−１，２，４−トリアゾリル）
−１−ピロリジニルカルボニル〕−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン（７１３mg）を得
た。
【０１１７】赤外線吸収スペクトルνmax KBr cm-1 : 1
706,1652,1522,1346,857,739 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm : 1.15-
1.25(1H,m),1.50-1.80(1H,m),2.20-2.60(2H,m),2.60-2.
90(1H,m),3.10-4.10(8H,m),4.40-4.65(1H,m),5.00-5.30
(2H,m),7.45-7.70(2H,m),8.00-8.02(1H,m),8.10-8.30(2
H,m),8.50-8.62(1H,m) （３）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチル−２−オキソ−１−カル
バペナム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
（４８６mg）を乾燥アセトニトリル（５ml）に溶解し、
氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド（３７９mg）とジ
イソプロピルエチルアミン（１８２mg）を滴下し、同温
で１時間撹拌した。次いで、氷冷下ジイソプロピルエチ
ルアミン（１７３mg）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプ
ト−２−〔（３Ｓ）−３−（１−１，２，３−トリアゾ
リル）−１−ピロリジニルカルボニル〕−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジンの粉末（６
９０mg）の乾燥アセトニトリル溶液（４ml）を滴下し、
同温度で６時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣を酢酸エ
チルに溶解し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽
和食塩水で洗った。水層は塩化メチレンで抽出し、すべ
ての有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を
留去し、残渣をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラ
フィー（展開剤酢酸エチル／メタノール＝５／１）で精
製すると粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２
Ｓ，４Ｓ）−２−〔（３Ｓ）−３−（１−１，２，４−
トリアゾリル）−１−ピロリジニルカルボニル〕−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ〕６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸４−ニトロベンジルエステル（７４４mg）が得
られた。
706,1652,1522,1346,857,739 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm : 1.15-
1.25(1H,m),1.50-1.80(1H,m),2.20-2.60(2H,m),2.60-2.
90(1H,m),3.10-4.10(8H,m),4.40-4.65(1H,m),5.00-5.30
(2H,m),7.45-7.70(2H,m),8.00-8.02(1H,m),8.10-8.30(2
H,m),8.50-8.62(1H,m) （３）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチル−２−オキソ−１−カル
バペナム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
（４８６mg）を乾燥アセトニトリル（５ml）に溶解し、
氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド（３７９mg）とジ
イソプロピルエチルアミン（１８２mg）を滴下し、同温
で１時間撹拌した。次いで、氷冷下ジイソプロピルエチ
ルアミン（１７３mg）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプ
ト−２−〔（３Ｓ）−３−（１−１，２，３−トリアゾ
リル）−１−ピロリジニルカルボニル〕−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジンの粉末（６
９０mg）の乾燥アセトニトリル溶液（４ml）を滴下し、
同温度で６時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣を酢酸エ
チルに溶解し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽
和食塩水で洗った。水層は塩化メチレンで抽出し、すべ
ての有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を
留去し、残渣をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラ
フィー（展開剤酢酸エチル／メタノール＝５／１）で精
製すると粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２
Ｓ，４Ｓ）−２−〔（３Ｓ）−３−（１−１，２，４−
トリアゾリル）−１−ピロリジニルカルボニル〕−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ〕６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸４−ニトロベンジルエステル（７４４mg）が得
られた。
【０１１８】赤外線吸収スペクトルνmax KBr cm-1 : 1
772,1709,1655,1607,1522,1346,854,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm : 1.
50-1.80(1H,m),2.20-2.50(2H,m),2.70-2.95(2H,m),3.10
-4.30(12H,m),4.45-4.75(1H,m),5.00-5.50(4H,m),7.45-
7.78(4H,m),7.80-8.00(1H,m),8.15-8.28(4H,m),8.50-8.
60(1H,m) （４）（３）で得られた化合物（５２８mg）を乾燥アセ
トニトリル（６ml）に溶解し、氷冷下でトリフルオロメ
タンスルホン酸メチル（１２１mg）を加え、同温で３０
分間撹拌した。溶剤を留去して得られた粉末状の生成物
をテトラヒドロフラン（７ml）、水（５ml）の混合溶媒
に溶かし、１０％パラジウム炭素触媒（１ｇ）の存在
下、室温で１時間水素添加した。触媒を濾過して除き、
テトラヒドロフランを減圧下で留去した後、水層をジエ
チルエーテルで洗浄した。水層は減圧下で濃縮した後、
イオン交換のクロマトグラフィー（ダウケミカル社製、
ダウエックス１−Ｘ４ ５０〜１００MESH、C1 FORM)に
付し、水で溶出して所望の化合物を含む画分を集めて減
圧下 1.5mlまで濃縮した。
772,1709,1655,1607,1522,1346,854,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm : 1.
50-1.80(1H,m),2.20-2.50(2H,m),2.70-2.95(2H,m),3.10
-4.30(12H,m),4.45-4.75(1H,m),5.00-5.50(4H,m),7.45-
7.78(4H,m),7.80-8.00(1H,m),8.15-8.28(4H,m),8.50-8.
60(1H,m) （４）（３）で得られた化合物（５２８mg）を乾燥アセ
トニトリル（６ml）に溶解し、氷冷下でトリフルオロメ
タンスルホン酸メチル（１２１mg）を加え、同温で３０
分間撹拌した。溶剤を留去して得られた粉末状の生成物
をテトラヒドロフラン（７ml）、水（５ml）の混合溶媒
に溶かし、１０％パラジウム炭素触媒（１ｇ）の存在
下、室温で１時間水素添加した。触媒を濾過して除き、
テトラヒドロフランを減圧下で留去した後、水層をジエ
チルエーテルで洗浄した。水層は減圧下で濃縮した後、
イオン交換のクロマトグラフィー（ダウケミカル社製、
ダウエックス１−Ｘ４ ５０〜１００MESH、C1 FORM)に
付し、水で溶出して所望の化合物を含む画分を集めて減
圧下 1.5mlまで濃縮した。
【０１１９】この水溶液をカラム（ナカライ社製コスモ
シール７５Ｃ18−プレップ）に付し、水により溶出し
た。所望の化合物を含む画分を合わせて濃縮し、凍結乾
燥して無色粉末状の目的化合物（８５mg）を得た。
シール７５Ｃ18−プレップ）に付し、水により溶出し
た。所望の化合物を含む画分を合わせて濃縮し、凍結乾
燥して無色粉末状の目的化合物（８５mg）を得た。
【０１２０】紫外線吸収スペクトル(H2O) λmax nm : 2
96.7 赤外線吸収スペクトルνmax KBr cm-1 : 3394,1758,165
5,1586,1460,1373 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm : 1.18-1.23
(3H,m),1.27-1.30(3H,m),1.95-2.11(1H,m),2.40-2.80(2
H,m),2.95-3.20(1H,m),3.30-3.40(1H,m),3.40-3.54(2H,
m),3.70-3.85(2H,m),3.85-4.05(3H,m),4.05-4.15(3H,
m),4.15-4.30(2H,m),4.70-4.85(3H,m),5.45-5.60(1H,
m),8.84,8.87(1H, S ×2) 実施例１３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−（４−メチル−１−１，２，４−トリアゾリオ）
アゼチジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルチオ−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レ−ト 塩酸塩
96.7 赤外線吸収スペクトルνmax KBr cm-1 : 3394,1758,165
5,1586,1460,1373 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm : 1.18-1.23
(3H,m),1.27-1.30(3H,m),1.95-2.11(1H,m),2.40-2.80(2
H,m),2.95-3.20(1H,m),3.30-3.40(1H,m),3.40-3.54(2H,
m),3.70-3.85(2H,m),3.85-4.05(3H,m),4.05-4.15(3H,
m),4.15-4.30(2H,m),4.70-4.85(3H,m),5.45-5.60(1H,
m),8.84,8.87(1H, S ×2) 実施例１３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−（４−メチル−１−１，２，４−トリアゾリオ）
アゼチジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルチオ−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レ−ト 塩酸塩
【０１２１】
【化５２】
【０１２２】（１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸（1.13ｇ）を乾
燥テトラヒドロフラン（１１ml）に溶解して０℃に冷却
してトリエチルアミン（２８０mg）を加え、次いでピバ
ロイルクロリド（３２０mg）を加え、同温で５分間撹拌
した。次いで実施例１５−（１）（２）のイミダゾール
の代りに１，２，４−トリアゾールを用いて合成した３
−（１−１，２，４−トリアゾリル）アゼチジン塩酸塩
（1.36ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（９５６mg）
と乾燥アセトニトリル６mlを加え、０℃で３０分、次い
で室温で３０分撹拌した。反応液を濾過して溶剤を留去
し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、溶液を炭酸水素ナ
トリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフィー（展開剤酢酸エチル
／メタノール １０／１）で精製すると粉末状の（２
Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−
〔３−（１−１，２，４−トリアゾリル）−１−アゼチ
ジニルカルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（８７０mg）が得られた。
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸（1.13ｇ）を乾
燥テトラヒドロフラン（１１ml）に溶解して０℃に冷却
してトリエチルアミン（２８０mg）を加え、次いでピバ
ロイルクロリド（３２０mg）を加え、同温で５分間撹拌
した。次いで実施例１５−（１）（２）のイミダゾール
の代りに１，２，４−トリアゾールを用いて合成した３
−（１−１，２，４−トリアゾリル）アゼチジン塩酸塩
（1.36ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（９５６mg）
と乾燥アセトニトリル６mlを加え、０℃で３０分、次い
で室温で３０分撹拌した。反応液を濾過して溶剤を留去
し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、溶液を炭酸水素ナ
トリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフィー（展開剤酢酸エチル
／メタノール １０／１）で精製すると粉末状の（２
Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２−
〔３−（１−１，２，４−トリアゾリル）−１−アゼチ
ジニルカルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（８７０mg）が得られた。
【０１２３】赤外線吸収スペクトルνmax KBr cm-1 : 1
708,1665,1512,1346,854,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm : 1.60-
1.80(1H,m),2.50-2.70(1H,m),3.00-3.15(1H,m),3.15-3.
25(1H,m),3.65-3.90(6H,m),4.05-4.80(4H,m),5.10-5.50
(4H,m),6.88(2H,d,J=8.50Hz),7.27(2H,d,J=8.36Hz),7.5
9-7.62(2H,m),7.90-8.10(1H,m),8.21-8.28(2H,m),8.57-
8.66(1H,m) （２）（１）で得られた化合物（８５８mg）をアニソー
ル（1.7ml)に懸濁させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸（8.
4ml)、トリフルオロメタンスルホン酸（0.27ml）を加
え、０℃で３０分、次いで室温で３０分撹拌した。溶剤
を留去し、残渣をヘキサンで洗ってアニソールを除き、
ジエチルエーテルを入れて更に洗い、得られた化合物を
酢酸エチル（１００ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（３０ml）と混合し分液、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後濾過、濃縮し、白色粉末状の（２Ｓ，
４Ｓ）−４−メルカプト−２−〔３−（１−１，２，４
−トリアゾリル）−１−アゼチジニルカルボニル〕−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（８７３mg）が得られた。
708,1665,1512,1346,854,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm : 1.60-
1.80(1H,m),2.50-2.70(1H,m),3.00-3.15(1H,m),3.15-3.
25(1H,m),3.65-3.90(6H,m),4.05-4.80(4H,m),5.10-5.50
(4H,m),6.88(2H,d,J=8.50Hz),7.27(2H,d,J=8.36Hz),7.5
9-7.62(2H,m),7.90-8.10(1H,m),8.21-8.28(2H,m),8.57-
8.66(1H,m) （２）（１）で得られた化合物（８５８mg）をアニソー
ル（1.7ml)に懸濁させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸（8.
4ml)、トリフルオロメタンスルホン酸（0.27ml）を加
え、０℃で３０分、次いで室温で３０分撹拌した。溶剤
を留去し、残渣をヘキサンで洗ってアニソールを除き、
ジエチルエーテルを入れて更に洗い、得られた化合物を
酢酸エチル（１００ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（３０ml）と混合し分液、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後濾過、濃縮し、白色粉末状の（２Ｓ，
４Ｓ）−４−メルカプト−２−〔３−（１−１，２，４
−トリアゾリル）−１−アゼチジニルカルボニル〕−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（８７３mg）が得られた。
【０１２４】赤外線吸収スペクトルνmax KBr cm-1 : 1
706,1663,1522,1347,854,739 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm : 1.
70-1.85(1H,m),2.60-2.75(1H,m),3.05-3.25(1H,m),3.25
-3.40(1H,m),3.65-4.90(7H,m),5.10-5.50(4H,m),7.55-
7.70(2H,m),7.95-8.15(1H,m),8.20-8.30(2H,m),8.55-8.
70(1H,m) （３）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホ
リルオキシ）６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸４−ニトロベンジルエステル（８８６mg）を乾燥ア
セトニトリル（１０ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピ
ルエチルアミン（0.26ml）及び乾燥アセトニトリル５ml
に溶解した（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−〔３
−（１−１，２，４−トリアゾリル）−１−アゼチジニ
ルカルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（８７３mg）を同時に加え、同温で
３時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで希
釈して、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した後
減圧で濃縮して、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロ
マトグラフィー（展開液 酢酸エチル：メタノール
６：１→４：１）で精製すると粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔３−（１−１，
２，４−トリアゾリル）−１−アゼチジニルカルボニ
ル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６〔（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（６６１
mg）が得られた。
706,1663,1522,1347,854,739 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6+D2O)δppm : 1.
70-1.85(1H,m),2.60-2.75(1H,m),3.05-3.25(1H,m),3.25
-3.40(1H,m),3.65-4.90(7H,m),5.10-5.50(4H,m),7.55-
7.70(2H,m),7.95-8.15(1H,m),8.20-8.30(2H,m),8.55-8.
70(1H,m) （３）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホ
リルオキシ）６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸４−ニトロベンジルエステル（８８６mg）を乾燥ア
セトニトリル（１０ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピ
ルエチルアミン（0.26ml）及び乾燥アセトニトリル５ml
に溶解した（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−〔３
−（１−１，２，４−トリアゾリル）−１−アゼチジニ
ルカルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（８７３mg）を同時に加え、同温で
３時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで希
釈して、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した後
減圧で濃縮して、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロ
マトグラフィー（展開液 酢酸エチル：メタノール
６：１→４：１）で精製すると粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔３−（１−１，
２，４−トリアゾリル）−１−アゼチジニルカルボニ
ル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６〔（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（６６１
mg）が得られた。
【０１２５】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 :
3402,1709,1665,1608,854,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm : 1.10-
1.30(6H,m),1.75-1.90(1H,m),2.70-2.85(1H,m),3.55-3.
65(1H,m),3.20-5.10(12H,m),5.15-5.55(5H,m),7.55-7.8
0(4H,m),7.95-8.10(1H,m),8.20-8.30(4H,m),8.55-8.75
(1H,m) （４）（３）で得られた化合物６６０mgを乾燥アセトニ
トリル７mlに溶解し、氷冷下でトリフルオロメタンスル
ホン酸メチル（１５４mg）を加え、同温で３０分間撹拌
した。溶剤を留去して得られた粉末状の生成物をテトラ
ヒドロフラン（１４ml）、水（１４ml）の混合溶媒に溶
かし、１０％パラジウム炭素触媒(1.6ｇ）の存在下、室
温で１時間水素添加した。触媒を濾過して除き、テトラ
ヒドロフランを減圧下で留去した後、水層をジエチルエ
ーテルで洗浄した。水層は減圧下で濃縮した後、イオン
交換のクロマトグラフィー（ダウケミカル社製、ダウエ
ックス１−Ｘ４ ５０〜１００MESH、C1 FORM)に付し、
水で溶出して所望の化合物を含む画分を集めて濃縮し
た。
3402,1709,1665,1608,854,738 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm : 1.10-
1.30(6H,m),1.75-1.90(1H,m),2.70-2.85(1H,m),3.55-3.
65(1H,m),3.20-5.10(12H,m),5.15-5.55(5H,m),7.55-7.8
0(4H,m),7.95-8.10(1H,m),8.20-8.30(4H,m),8.55-8.75
(1H,m) （４）（３）で得られた化合物６６０mgを乾燥アセトニ
トリル７mlに溶解し、氷冷下でトリフルオロメタンスル
ホン酸メチル（１５４mg）を加え、同温で３０分間撹拌
した。溶剤を留去して得られた粉末状の生成物をテトラ
ヒドロフラン（１４ml）、水（１４ml）の混合溶媒に溶
かし、１０％パラジウム炭素触媒(1.6ｇ）の存在下、室
温で１時間水素添加した。触媒を濾過して除き、テトラ
ヒドロフランを減圧下で留去した後、水層をジエチルエ
ーテルで洗浄した。水層は減圧下で濃縮した後、イオン
交換のクロマトグラフィー（ダウケミカル社製、ダウエ
ックス１−Ｘ４ ５０〜１００MESH、C1 FORM)に付し、
水で溶出して所望の化合物を含む画分を集めて濃縮し
た。
【０１２６】この水溶液をカラム（ナカライ社製コスモ
シール７５Ｃ18−プレップ）に付し、水により溶出し
た。所望の化合物を含む画分を合わせて濃縮し、凍結乾
燥して無色粉末状の目的化合物（１３９mg）を得た。
シール７５Ｃ18−プレップ）に付し、水により溶出し
た。所望の化合物を含む画分を合わせて濃縮し、凍結乾
燥して無色粉末状の目的化合物（１３９mg）を得た。
【０１２７】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 :
3390,1759,1664,1586,1455,1369 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm : 1.21(3H,d,
J=5.99Hz),1.29(3H,d,J=6.29Hz),1.80-2.20(2H,m),2.90
-3.10(1H,m),3.30-3.40(1H,m),3.40-3.50(1H,m),3.75-
3.80(1H,m),4.20-4.30(2H,m),3.90-5.20(8H,m),5.45-5.
65(1H,m),5.70-5.80(1H,m),8.96, 8.97(1H, S×2) 実施例１４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−トリメチルアンモニオアゼチジン−１−イルカル
ボニル〕ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート塩酸塩
3390,1759,1664,1586,1455,1369 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm : 1.21(3H,d,
J=5.99Hz),1.29(3H,d,J=6.29Hz),1.80-2.20(2H,m),2.90
-3.10(1H,m),3.30-3.40(1H,m),3.40-3.50(1H,m),3.75-
3.80(1H,m),4.20-4.30(2H,m),3.90-5.20(8H,m),5.45-5.
65(1H,m),5.70-5.80(1H,m),8.96, 8.97(1H, S×2) 実施例１４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−トリメチルアンモニオアゼチジン−１−イルカル
ボニル〕ピロリジン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート塩酸塩
【０１２８】
【化５３】
【０１２９】（１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸（2.05ｇ）を乾
燥アセトニトリル（２０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾール（0.78ｇ）を加え、４０℃で１時
間撹拌した。これを、３−アミノアゼチジン２塩酸塩
（1.00ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（2.40ml）と
のメタノール（１０ml）溶液に、氷冷下、滴下によって
加え、同温にて１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、
濾液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び
食塩水の順で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウ
ムで脱水、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（メルク社製、シリカゲル６０ ９３８
５ １００ｇ）に付し、酢酸エチル：メタノール（６
５：３５）で溶出した画分から、アモルファス状の（２
Ｓ，４Ｓ）−２−（３−アミノアゼチジン−１−イルカ
ルボニル）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（2.56ｇ）を得た。
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸（2.05ｇ）を乾
燥アセトニトリル（２０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾール（0.78ｇ）を加え、４０℃で１時
間撹拌した。これを、３−アミノアゼチジン２塩酸塩
（1.00ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（2.40ml）と
のメタノール（１０ml）溶液に、氷冷下、滴下によって
加え、同温にて１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、
濾液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び
食塩水の順で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウ
ムで脱水、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（メルク社製、シリカゲル６０ ９３８
５ １００ｇ）に付し、酢酸エチル：メタノール（６
５：３５）で溶出した画分から、アモルファス状の（２
Ｓ，４Ｓ）−２−（３−アミノアゼチジン−１−イルカ
ルボニル）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（2.56ｇ）を得た。
【０１３０】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 :
1708,1660,1609,1513,1442,1404,1346,1248 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.88-2.0
4(1H,m),2.38-3.20(4H,m),3.25-3.34(1H,m),3.67-4.62
(6H,m),3.72(2H,s),3.78,3.79(3H, s×2),5.09-5.37(2
H,m),6.84(2H,d,J=8.78Hz),7.22(2H,d,J=8.78),7.45(2
H,d,J=8.78Hz),8.21(2H,d,J=8.78Hz) （２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−アミノアゼチジン−
１−イルカルボニル）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（1.75ｇ）に氷冷下、ぎ酸（６４４mg）と３５
％ホルムアルデヒド液（７５０mg）を加え、５０℃で５
時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、溶液を炭酸水
素ナトリウム水溶液、水、及び飽和食塩水で洗い無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリ
カゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、塩化
メチレン／酢酸エチル／メタノール＝４５／４５／１０
で溶出した画分から無色粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イルカルボニ
ル）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.45
ｇ）を得た。
1708,1660,1609,1513,1442,1404,1346,1248 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.88-2.0
4(1H,m),2.38-3.20(4H,m),3.25-3.34(1H,m),3.67-4.62
(6H,m),3.72(2H,s),3.78,3.79(3H, s×2),5.09-5.37(2
H,m),6.84(2H,d,J=8.78Hz),7.22(2H,d,J=8.78),7.45(2
H,d,J=8.78Hz),8.21(2H,d,J=8.78Hz) （２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−アミノアゼチジン−
１−イルカルボニル）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（1.75ｇ）に氷冷下、ぎ酸（６４４mg）と３５
％ホルムアルデヒド液（７５０mg）を加え、５０℃で５
時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、溶液を炭酸水
素ナトリウム水溶液、水、及び飽和食塩水で洗い無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリ
カゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、塩化
メチレン／酢酸エチル／メタノール＝４５／４５／１０
で溶出した画分から無色粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イルカルボニ
ル）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.45
ｇ）を得た。
【０１３１】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 :
1710,1664,1609,1513,1442,1403,1345,1248,1172 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.86-2.0
5(1H,m),2.11,2.13,2.27(6H, s×3),2.34-2.52(1H,m),
2.83-3.36(3H,m),3.73(2H,s),3.79,3.80(3H,s×2),3.68
-4.51(6H,m),5.05-5.36(2H,m),6.85(2H,d,J=8.52Hz),7.
23(2H,d,J=8.52Hz),7.46,7.50(2H, d×2,J=8.57Hz),8.2
3(2H,d,J=8.57Hz) （３）（２）で得られた化合物（1.47ｇ）をアニソール
（3.02ml）に溶解させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸（1
0.71ml)、トリフルオロメタンスルホン酸（0.488ml)を
加え、同温度で１時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣を
ｎ−ヘキサン及びエーテルの順に、デカンテーションを
くり返すことにより洗浄した。残渣に、酢酸エチルと飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、酢
酸エチル層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶剤を留去することにより、粉末状の標記化合
物（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ジメチルアミノアゼチジ
ン−１−イルカルボニル）−４−メルカプト−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.01
ｇ）を得た。
1710,1664,1609,1513,1442,1403,1345,1248,1172 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.86-2.0
5(1H,m),2.11,2.13,2.27(6H, s×3),2.34-2.52(1H,m),
2.83-3.36(3H,m),3.73(2H,s),3.79,3.80(3H,s×2),3.68
-4.51(6H,m),5.05-5.36(2H,m),6.85(2H,d,J=8.52Hz),7.
23(2H,d,J=8.52Hz),7.46,7.50(2H, d×2,J=8.57Hz),8.2
3(2H,d,J=8.57Hz) （３）（２）で得られた化合物（1.47ｇ）をアニソール
（3.02ml）に溶解させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸（1
0.71ml)、トリフルオロメタンスルホン酸（0.488ml)を
加え、同温度で１時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣を
ｎ−ヘキサン及びエーテルの順に、デカンテーションを
くり返すことにより洗浄した。残渣に、酢酸エチルと飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、酢
酸エチル層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶剤を留去することにより、粉末状の標記化合
物（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ジメチルアミノアゼチジ
ン−１−イルカルボニル）−４−メルカプト−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（1.01
ｇ）を得た。
【０１３２】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 :
1710,1645,1607,1517,1459,1432,1403,1343,1169 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.87-2.0
5(2H,m),2.11,2.13,2.25(6H, s×3),2.58-2.73(1H,m),
2.82-3.46(3H,m),3.75-4.54(6H,m),5.05-5.37(2H,m),7.
50(2H,d,J=8.57Hz),8.22(2H,d,J=8.57Hz) （４）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホ
リルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸４−ニトロベンジルエステル（1.43ｇ）の乾燥
アセトニトリル（２５ml）溶液に、氷冷下、（２Ｓ，４
Ｓ）−２−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル
カルボニル）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（0.98ｇ）の乾燥ア
セトニトリル（２０ml）溶液とジイソプロピルエチルア
ミン（0.418ml)を同時に滴下し、同温度で２時間撹拌し
た。さらに冷蔵庫中に一夜放置後、反応液を減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し
た。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮
後、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル／メタノール＝７５／２５で溶出
した画分を合せて濃縮し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ジメチルアミ
ノアゼチジン−１−イルカルボニル）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４
−ニトロベンジルエステル（1.16ｇ）を得た。
1710,1645,1607,1517,1459,1432,1403,1343,1169 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.87-2.0
5(2H,m),2.11,2.13,2.25(6H, s×3),2.58-2.73(1H,m),
2.82-3.46(3H,m),3.75-4.54(6H,m),5.05-5.37(2H,m),7.
50(2H,d,J=8.57Hz),8.22(2H,d,J=8.57Hz) （４）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホ
リルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸４−ニトロベンジルエステル（1.43ｇ）の乾燥
アセトニトリル（２５ml）溶液に、氷冷下、（２Ｓ，４
Ｓ）−２−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル
カルボニル）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（0.98ｇ）の乾燥ア
セトニトリル（２０ml）溶液とジイソプロピルエチルア
ミン（0.418ml)を同時に滴下し、同温度で２時間撹拌し
た。さらに冷蔵庫中に一夜放置後、反応液を減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し
た。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮
後、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル／メタノール＝７５／２５で溶出
した画分を合せて濃縮し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ジメチルアミ
ノアゼチジン−１−イルカルボニル）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４
−ニトロベンジルエステル（1.16ｇ）を得た。
【０１３３】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 :
1774,1712,1663,1607,1522,1456,1404,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3+D2O)δppm : 1.26
(3H,d,J=7.11Hz),1.36(3H,d,J=6.13Hz),2.00-2.18(1H,
m),2.10,2.14,2.25,2.28(6H,s×４），２．５１−２．
７３（１Ｈ，ｍ），２．８６−４．５６（１３Ｈ，
ｍ），５．０８−５．５４（４Ｈ，ｍ），７．５０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５７Ｈｚ），８．２３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５７
Ｈｚ） （５）（４）で得られた化合物（１．００ｇ）を乾燥ア
セトニトリル（１２ml）に溶解し、氷冷下でトリフルオ
ロメタンスルホン酸メチル（２４３mg）を加え、同温度
で１時間撹拌した。溶剤を留去して得られた粉末状の生
成物をテトラヒドロフラン（２０ml）、水（２０ml）の
混合溶媒に溶かし、１０％パラジウム炭素触媒（1.00
ｇ）の存在下、室温で２時間水素添加した。触媒を濾過
して除き、濾液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮し
た後、残渣をイオン交換カラムクロマトグラフィー（ダ
ウケミカル社製、ダウエックス１−Ｘ４ ５０〜１００
メッシュ、C1- 型）に付し、水で溶出した。所望の画分
を濃縮し、これを、逆相カラムクロマトグラフィー（ナ
カライテスク製 コスモシール７５Ｃ18−ＰＲＥＰ）に
付し、水より溶出した画分から、所望の化合物を含む画
分を濃縮、凍結乾燥することにより粉末状の目的化合物
（２６５mg）を得た。
1774,1712,1663,1607,1522,1456,1404,1346 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3+D2O)δppm : 1.26
(3H,d,J=7.11Hz),1.36(3H,d,J=6.13Hz),2.00-2.18(1H,
m),2.10,2.14,2.25,2.28(6H,s×４），２．５１−２．
７３（１Ｈ，ｍ），２．８６−４．５６（１３Ｈ，
ｍ），５．０８−５．５４（４Ｈ，ｍ），７．５０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５７Ｈｚ），８．２３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５７
Ｈｚ） （５）（４）で得られた化合物（１．００ｇ）を乾燥ア
セトニトリル（１２ml）に溶解し、氷冷下でトリフルオ
ロメタンスルホン酸メチル（２４３mg）を加え、同温度
で１時間撹拌した。溶剤を留去して得られた粉末状の生
成物をテトラヒドロフラン（２０ml）、水（２０ml）の
混合溶媒に溶かし、１０％パラジウム炭素触媒（1.00
ｇ）の存在下、室温で２時間水素添加した。触媒を濾過
して除き、濾液をエーテルで洗浄し、水層を減圧濃縮し
た後、残渣をイオン交換カラムクロマトグラフィー（ダ
ウケミカル社製、ダウエックス１−Ｘ４ ５０〜１００
メッシュ、C1- 型）に付し、水で溶出した。所望の画分
を濃縮し、これを、逆相カラムクロマトグラフィー（ナ
カライテスク製 コスモシール７５Ｃ18−ＰＲＥＰ）に
付し、水より溶出した画分から、所望の化合物を含む画
分を濃縮、凍結乾燥することにより粉末状の目的化合物
（２６５mg）を得た。
【０１３４】紫外線吸収スペクトル(H2O) λmax nm : 2
96 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 : 1758,1665,1
594,1482,1373,1285,1255,1145 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm : 1.21(3H,d,
J=7.17Hz),1.28(3H,d,J=6.29Hz),1.98-2.09(1H,m),2.93
-3.05(1H,m),3.21,3.22(9H,s×2)3.32-3.50(3H,m),3.78
(1H,dd,J=12.26,6.60Hz),4.01-4.12(1H,m),4.20-4.29(2
H,m),4.43-4.85(6H,m) 実施例１５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔３−（３−メチル−１−イミダゾリオ）アゼチジン−
１−イルカルボニル〕ピロリジン−４−イルチオ〕−６
−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート 塩
酸塩
96 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 : 1758,1665,1
594,1482,1373,1285,1255,1145 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm : 1.21(3H,d,
J=7.17Hz),1.28(3H,d,J=6.29Hz),1.98-2.09(1H,m),2.93
-3.05(1H,m),3.21,3.22(9H,s×2)3.32-3.50(3H,m),3.78
(1H,dd,J=12.26,6.60Hz),4.01-4.12(1H,m),4.20-4.29(2
H,m),4.43-4.85(6H,m) 実施例１５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔３−（３−メチル−１−イミダゾリオ）アゼチジン−
１−イルカルボニル〕ピロリジン−４−イルチオ〕−６
−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート 塩
酸塩
【０１３５】
【化５４】
【０１３６】（１）水素化ナトリウム（５５％含有2.10
ｇ）のジメチルホルムアミド（２５ml）懸濁液に氷冷
下、イミダゾール（3.20ｇ）のジメチルホルムアミド
（２５ml）溶液を加えた。室温で１時間撹拌後、１−ベ
ンツヒドリル−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
（5.00ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ml）溶液を加
え、７０℃、１７時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで
希釈し水及び食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マ
グネシウムで脱水し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／メタノール＝９
５／５で溶出した画分から粉末状の１−ベンツヒドリル
−３−（１−イミダゾリル）アゼチジン（2.88ｇ）を得
た。
ｇ）のジメチルホルムアミド（２５ml）懸濁液に氷冷
下、イミダゾール（3.20ｇ）のジメチルホルムアミド
（２５ml）溶液を加えた。室温で１時間撹拌後、１−ベ
ンツヒドリル−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
（5.00ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ml）溶液を加
え、７０℃、１７時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで
希釈し水及び食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マ
グネシウムで脱水し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／メタノール＝９
５／５で溶出した画分から粉末状の１−ベンツヒドリル
−３−（１−イミダゾリル）アゼチジン（2.88ｇ）を得
た。
【０１３７】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 :
1490,1452,1311,1236,1074,905,755,707 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 3.23-3.3
5(2H,m),3.60-3.69(2H,m),4.43(1H,s),4.67-4.79(1H,
m),7.08-7.69(13H,m) （２）（１）で得られた化合物（3.20ｇ）のメタノール
（３０ml）溶液に、氷冷下、１０％塩化水素メタノール
溶液（8.90ml）を加えた。次いで２０％水酸化パラジウ
ム炭素触媒（1.60ｇ）を加え、５０℃で４０分間水素添
加をおこなった。触媒を濾過によって除去し、濾液を減
圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルを用いて洗浄し、減
圧乾燥することに粉末状の３−（１−イミダゾリル）ア
ゼチジン二塩酸塩を得た。
1490,1452,1311,1236,1074,905,755,707 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 3.23-3.3
5(2H,m),3.60-3.69(2H,m),4.43(1H,s),4.67-4.79(1H,
m),7.08-7.69(13H,m) （２）（１）で得られた化合物（3.20ｇ）のメタノール
（３０ml）溶液に、氷冷下、１０％塩化水素メタノール
溶液（8.90ml）を加えた。次いで２０％水酸化パラジウ
ム炭素触媒（1.60ｇ）を加え、５０℃で４０分間水素添
加をおこなった。触媒を濾過によって除去し、濾液を減
圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルを用いて洗浄し、減
圧乾燥することに粉末状の３−（１−イミダゾリル）ア
ゼチジン二塩酸塩を得た。
【０１３８】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 :
1581,1554,1509,1435,1303,1092,839,637,623 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm : 4.27-
4.35(2H,m),4.39-4.46(2H,m),5.40-5.50(1H,m),7.48(1
H,s),8.03(1H,s),8.85(1H,s) （３）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
ピロリジンカルボン酸（3.80ｇ）を乾燥アセトニトリル
（４０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾ
ール（1.65ｇ）を加え、４０℃で１時間撹拌した。この
反応液に、（２）で得られた化合物（2.00ｇ）とジイソ
プロピルエチルアミン（2.90ｇ）の乾燥アセトニトリル
（３０ml）及びメタノール（５ml）溶液を室温下加え、
同温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残
渣を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。酢
酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮後、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル／メタノール＝８５／１５で溶出した画分から粉末状
の（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔３−（１−イミダゾリル）ア
ゼチジン−１−イルカルボニル〕−４−（４−メトキシ
ベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（4.00ｇ）を得た。
1581,1554,1509,1435,1303,1092,839,637,623 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d6)δppm : 4.27-
4.35(2H,m),4.39-4.46(2H,m),5.40-5.50(1H,m),7.48(1
H,s),8.03(1H,s),8.85(1H,s) （３）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
ピロリジンカルボン酸（3.80ｇ）を乾燥アセトニトリル
（４０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾ
ール（1.65ｇ）を加え、４０℃で１時間撹拌した。この
反応液に、（２）で得られた化合物（2.00ｇ）とジイソ
プロピルエチルアミン（2.90ｇ）の乾燥アセトニトリル
（３０ml）及びメタノール（５ml）溶液を室温下加え、
同温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残
渣を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。酢
酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮後、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル／メタノール＝８５／１５で溶出した画分から粉末状
の（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔３−（１−イミダゾリル）ア
ゼチジン−１−イルカルボニル〕−４−（４−メトキシ
ベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（4.00ｇ）を得た。
【０１３９】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 :
1706,1667,1609,1512,1442,1403,1346,1245 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.05-3.3
8(4H,m),3.75(2H,s),3.79(3H,s),4.12-5.45(9H,m),6.84
-8.29(11H,m) （４）（３）で得られた化合物（4.00ｇ）をアニソール
（7.88ml）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（27.9
ml）、トリフルオロメタンスルホン酸（1.27ml）を加
え、同条件下で１時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣を
ｎ−ヘキサン及びジエチルエーテルを用いて洗浄し、減
圧乾燥することにより粉末状のトリフルオロメタンスル
ホン酸塩とした。本化合物に、酢酸エチルと飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、酢酸エチル
層を食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶剤
を留去することにより粉末状の標記化合物（3.10ｇ）を
得た。
1706,1667,1609,1512,1442,1403,1346,1245 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.05-3.3
8(4H,m),3.75(2H,s),3.79(3H,s),4.12-5.45(9H,m),6.84
-8.29(11H,m) （４）（３）で得られた化合物（4.00ｇ）をアニソール
（7.88ml）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（27.9
ml）、トリフルオロメタンスルホン酸（1.27ml）を加
え、同条件下で１時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣を
ｎ−ヘキサン及びジエチルエーテルを用いて洗浄し、減
圧乾燥することにより粉末状のトリフルオロメタンスル
ホン酸塩とした。本化合物に、酢酸エチルと飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、酢酸エチル
層を食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶剤
を留去することにより粉末状の標記化合物（3.10ｇ）を
得た。
【０１４０】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 :
2606,1746,1722,1623,1569,1468,1419,1378,1344,1250 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3+D2O)δppm : 2.01
-3.50(4H,m),4.00-5.35(9H,m),7.10-8.30(7H,m) （５）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホ
リルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（4.27ｇ）の乾
燥アセトニトリル（５５ml）溶液に氷冷下、（２Ｓ，４
Ｓ）−２−〔３−（１−イミダゾリル）アゼチジン−１
−イルカルボニル〕−４−メルカプト−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（3.10ｇ）の
乾燥アセトニトリル（２５ml）とジイソプロピルエチル
アミン（1.25ml）を同時に滴下し、同温度で１時間、さ
らに冷蔵庫中一夜放置した。反応液を濃縮後、酢酸エチ
ルで希釈し水及び食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチ
レン／酢酸エチル／メタノール＝７／７／６で溶出した
画分を合せて濃縮し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔３−（１−イミダゾリ
ル）アゼチジン−１−イルカルボニル〕−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イル
チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル（2.94ｇ）を得た。
2606,1746,1722,1623,1569,1468,1419,1378,1344,1250 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3+D2O)δppm : 2.01
-3.50(4H,m),4.00-5.35(9H,m),7.10-8.30(7H,m) （５）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホ
リルオキシ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（4.27ｇ）の乾
燥アセトニトリル（５５ml）溶液に氷冷下、（２Ｓ，４
Ｓ）−２−〔３−（１−イミダゾリル）アゼチジン−１
−イルカルボニル〕−４−メルカプト−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（3.10ｇ）の
乾燥アセトニトリル（２５ml）とジイソプロピルエチル
アミン（1.25ml）を同時に滴下し、同温度で１時間、さ
らに冷蔵庫中一夜放置した。反応液を濃縮後、酢酸エチ
ルで希釈し水及び食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチ
レン／酢酸エチル／メタノール＝７／７／６で溶出した
画分を合せて濃縮し、粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔３−（１−イミダゾリ
ル）アゼチジン−１−イルカルボニル〕−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イル
チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル（2.94ｇ）を得た。
【０１４１】赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 :
1772,1708,1667,1607,1522,1449,1403,1346,1209 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3+D2O)δppm : 1.27
(3H,d,J=7.19Hz),1.36(3H,d,J=6.14Hz),2.15-5.55(19H,
m),7.10-8.28(11H,m) （６）（５）で得られた化合物（1.72ｇ）を乾燥アセト
ニトリル（１８ml）に溶解し、氷冷下でトリフルオロメ
タンスルホン酸メチル（0.28ml）を加え、同温度で１時
間撹拌した。溶剤を留去して得られた粉末状の生成物を
テトラヒドロフラン（３０ml）、水（３０ml）の混合溶
媒に溶かし、１０％パラジウム炭素触媒（2.10ｇ）の存
在下、室温で２時間水素添加した。実施例１３−（４）
と同様に処理、精製、凍結乾燥して無色粉末状の目的化
合物（３８３mg）を得た。
1772,1708,1667,1607,1522,1449,1403,1346,1209 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3+D2O)δppm : 1.27
(3H,d,J=7.19Hz),1.36(3H,d,J=6.14Hz),2.15-5.55(19H,
m),7.10-8.28(11H,m) （６）（５）で得られた化合物（1.72ｇ）を乾燥アセト
ニトリル（１８ml）に溶解し、氷冷下でトリフルオロメ
タンスルホン酸メチル（0.28ml）を加え、同温度で１時
間撹拌した。溶剤を留去して得られた粉末状の生成物を
テトラヒドロフラン（３０ml）、水（３０ml）の混合溶
媒に溶かし、１０％パラジウム炭素触媒（2.10ｇ）の存
在下、室温で２時間水素添加した。実施例１３−（４）
と同様に処理、精製、凍結乾燥して無色粉末状の目的化
合物（３８３mg）を得た。
【０１４２】紫外線吸収スペクトル(H2O) λmax nm : 2
96 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 : 1759,1664,1
597,1561,1466,1373,1284,1184,1147 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm : 1.21(3H,d,
J=7.21Hz),1.29(3H,d,J=6.38Hz),2.00-2.14(1H,m),2.93
-3.05(1H,m),3.30-3.51(3H,m),3.73-3.82(1H,m),3.92(3
H,s),4.01-4.10(1H,m),4.20-4.30(2H,m),4.38-4.47(1H,
m),4.55-4.96(4H,m),5.45-5.55(1H,m),7.55(1H,s),7.80
(1H,s),9.00,9.02(1H, s×2) 実施例１６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔３−〔３−（２−フルオロエチル）−１−イミダゾリ
オ）アゼチジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン−４
−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート 塩酸塩
96 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 : 1759,1664,1
597,1561,1466,1373,1284,1184,1147 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm : 1.21(3H,d,
J=7.21Hz),1.29(3H,d,J=6.38Hz),2.00-2.14(1H,m),2.93
-3.05(1H,m),3.30-3.51(3H,m),3.73-3.82(1H,m),3.92(3
H,s),4.01-4.10(1H,m),4.20-4.30(2H,m),4.38-4.47(1H,
m),4.55-4.96(4H,m),5.45-5.55(1H,m),7.55(1H,s),7.80
(1H,s),9.00,9.02(1H, s×2) 実施例１６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔３−〔３−（２−フルオロエチル）−１−イミダゾリ
オ）アゼチジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン−４
−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート 塩酸塩
【０１４３】
【化５５】
【０１４４】実施例１５−（５）で得られた化合物（0.
87ｇ）を乾燥アセトニトリル（１０ml）に溶解し、１−
ブロモ−２−フルオロエタン（0.63ml）、よう化ナトリ
ウム（0.84ｇ）、炭酸ナトリウム（８０ml）を加え、１
４時間、加熱、還流した。不溶物を濾過し、濾液を濃縮
後、残渣を塩化メチレン及びエーテルの順に、デカンテ
ーションをくり返す事により洗浄し、減圧乾燥して粉末
状物(0.494ｇ）を得た。この化合物をテトラヒドロフラ
ン（12.5ml）、水（12.5ml）に溶解し、１０％パラジウ
ム炭素触媒（0.48ｇ）を加えた後、室温で１時間水素添
加をおこなった。実施例１３−（４）と同様に処理、精
製、凍結乾燥して無色粉末状の目的化合物（４２mg）を
得た。
87ｇ）を乾燥アセトニトリル（１０ml）に溶解し、１−
ブロモ−２−フルオロエタン（0.63ml）、よう化ナトリ
ウム（0.84ｇ）、炭酸ナトリウム（８０ml）を加え、１
４時間、加熱、還流した。不溶物を濾過し、濾液を濃縮
後、残渣を塩化メチレン及びエーテルの順に、デカンテ
ーションをくり返す事により洗浄し、減圧乾燥して粉末
状物(0.494ｇ）を得た。この化合物をテトラヒドロフラ
ン（12.5ml）、水（12.5ml）に溶解し、１０％パラジウ
ム炭素触媒（0.48ｇ）を加えた後、室温で１時間水素添
加をおこなった。実施例１３−（４）と同様に処理、精
製、凍結乾燥して無色粉末状の目的化合物（４２mg）を
得た。
【０１４５】紫外線吸収スペクトル(H2O) λmax nm : 2
97 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 : 1759,1664,1
597,1563,1467,1374,1284,1222,1183 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm : 1.21(3H,d,
J=6.97Hz),1.28(3H,d,J=6.28Hz),2.02-2.14(1H,m),2.93
-3.07(1H,m),3.31-3.51(3H,m),3.74-3.83(1H,m),4.02-
4.10(1H,m),4.20-4.30(2H,m),4.41-4.49(1H,m),4.54-4.
98(9H,m),5.48-5.59(1H,m),7.68(1H,s),7.88(1H,s),9.1
5,9.17(1H,s×2) 実施例１７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔３−（カルバモイルメチル）ジメチルアンモニオ〕ア
ゼチジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン−４−イル
チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
塩酸塩
97 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 : 1759,1664,1
597,1563,1467,1374,1284,1222,1183 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm : 1.21(3H,d,
J=6.97Hz),1.28(3H,d,J=6.28Hz),2.02-2.14(1H,m),2.93
-3.07(1H,m),3.31-3.51(3H,m),3.74-3.83(1H,m),4.02-
4.10(1H,m),4.20-4.30(2H,m),4.41-4.49(1H,m),4.54-4.
98(9H,m),5.48-5.59(1H,m),7.68(1H,s),7.88(1H,s),9.1
5,9.17(1H,s×2) 実施例１７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔３−（カルバモイルメチル）ジメチルアンモニオ〕ア
ゼチジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン−４−イル
チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
塩酸塩
【０１４６】
【化５６】
【０１４７】実施例１４−（４）で得られた化合物（0.
60ｇ）を乾燥アセトニトリル（８ml）に溶解し、２−ヨ
ードアセトアミド（0.74ｇ）を加え、７０℃で２時間撹
拌した。溶剤を留去し、残渣を塩化メチレン及びエーテ
ルの順に、デカンテーションをくり返すことにより洗浄
し、減圧乾燥して粉末状物（0.90ｇ）を得た。この化合
物をテトラヒドロフラン（２４ml）、水（１６ml）に溶
解し、１０％パラジウム炭素触媒（0.95ｇ）を加えた
後、室温で 1.5時間水素添加を行なった。
60ｇ）を乾燥アセトニトリル（８ml）に溶解し、２−ヨ
ードアセトアミド（0.74ｇ）を加え、７０℃で２時間撹
拌した。溶剤を留去し、残渣を塩化メチレン及びエーテ
ルの順に、デカンテーションをくり返すことにより洗浄
し、減圧乾燥して粉末状物（0.90ｇ）を得た。この化合
物をテトラヒドロフラン（２４ml）、水（１６ml）に溶
解し、１０％パラジウム炭素触媒（0.95ｇ）を加えた
後、室温で 1.5時間水素添加を行なった。
【０１４８】実施例１３−（４）と同様に処理、精製、
凍結乾燥して無色粉末状の目的化合物（１５６mg）を得
た。
凍結乾燥して無色粉末状の目的化合物（１５６mg）を得
た。
【０１４９】紫外線吸収スペクトル(H2O) λmax nm : 2
97 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 : 1767,1701,1
607,1521,1445,1404,1346,1170 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm : 1.21(3H,d,
J=7.18Hz),1.29(3H,d,J=6.37Hz),1.98-2.10(1H,m),2.93
-3.04(1H,m),3.38,3.40(6H,s×2),3.30-3.50(3H,m),3.7
4-3.80(1H,m),4.01-4.10(1H,m),4.15-4.30(4H,m),4.43-
4.88(5H,m),4.94-5.03(1H,m) 実施例１８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔３−〔（２−フルオロエチル）ジメチルアンモニオ〕
アゼチジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン−４−イ
ルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート 塩酸塩
97 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 : 1767,1701,1
607,1521,1445,1404,1346,1170 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm : 1.21(3H,d,
J=7.18Hz),1.29(3H,d,J=6.37Hz),1.98-2.10(1H,m),2.93
-3.04(1H,m),3.38,3.40(6H,s×2),3.30-3.50(3H,m),3.7
4-3.80(1H,m),4.01-4.10(1H,m),4.15-4.30(4H,m),4.43-
4.88(5H,m),4.94-5.03(1H,m) 実施例１８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔３−〔（２−フルオロエチル）ジメチルアンモニオ〕
アゼチジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン−４−イ
ルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート 塩酸塩
【０１５０】
【化５７】
【０１５１】実施例１４−（４）で得られた化合物（７
１５mg）を乾燥アセトニトリル（７ml）に溶解し、１−
ブロモ−２−フルオロエタン（1.22ｇ）、よう化ナトリ
ウム（７２１mg）、炭酸ナトリウム（６７mg）を加え、
２３時間、加熱、還流した。不溶物を濾過し、濾液を濃
縮後、残渣を塩化メチレン及びエーテルの順に、デカン
テーションをくり返す事により洗浄し、減圧乾燥して粉
末状物（４００mg）得た。この化合物をテトラヒドロフ
ラン（８ml）、水（８ml）に溶解し、１０％パラジウム
炭素触媒（0.40ｇ）を加えた後、室温で 1.5時間水素添
加をおこなった。実施例１３−（４）と同様に処理、精
製、凍結乾燥して無色粉末状の目的化合物（３９mg）を
得た。
１５mg）を乾燥アセトニトリル（７ml）に溶解し、１−
ブロモ−２−フルオロエタン（1.22ｇ）、よう化ナトリ
ウム（７２１mg）、炭酸ナトリウム（６７mg）を加え、
２３時間、加熱、還流した。不溶物を濾過し、濾液を濃
縮後、残渣を塩化メチレン及びエーテルの順に、デカン
テーションをくり返す事により洗浄し、減圧乾燥して粉
末状物（４００mg）得た。この化合物をテトラヒドロフ
ラン（８ml）、水（８ml）に溶解し、１０％パラジウム
炭素触媒（0.40ｇ）を加えた後、室温で 1.5時間水素添
加をおこなった。実施例１３−（４）と同様に処理、精
製、凍結乾燥して無色粉末状の目的化合物（３９mg）を
得た。
【０１５２】紫外線吸収スペクトル(H2O) λmax nm : 2
96 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 : 1759,1668,1
598,1476,1374,1285,1226,1180 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm : 1.21(3H,d,
J=7.18Hz),1.28(3H,d,J=6.26Hz),1.98-2.10(1H,m),2.93
-3.04(1H,m),3.27,3.29(6H,s×2),3.33-3.51(3H,m),3.7
5-3.92(3H,m),4.02-4.11(1H,m),4.20-4.28(2H,m),4.43-
4.85(6H,m),4.90-5.06(2H,m) 実施例１９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔３−〔（２−ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニ
オ〕アゼチジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン−４
−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート 塩酸塩
96 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 : 1759,1668,1
598,1476,1374,1285,1226,1180 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm : 1.21(3H,d,
J=7.18Hz),1.28(3H,d,J=6.26Hz),1.98-2.10(1H,m),2.93
-3.04(1H,m),3.27,3.29(6H,s×2),3.33-3.51(3H,m),3.7
5-3.92(3H,m),4.02-4.11(1H,m),4.20-4.28(2H,m),4.43-
4.85(6H,m),4.90-5.06(2H,m) 実施例１９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔３−〔（２−ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニ
オ〕アゼチジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン−４
−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート 塩酸塩
【０１５３】
【化５８】
【０１５４】実施例１４−（４）で得られた化合物（0.
65ｇ）を乾燥アセトニトリル（７ml）に溶解し、２−ヨ
ードエタノール（1.05ｇ）を加え、５時間加熱、還流し
た。溶剤を留去し、残渣を塩化メチレン及びエーテルの
順に、デカンテーションをくり返すことにより洗浄し、
減圧乾燥して粉末状物（0.84ｇ）を得た。この化合物を
テトラヒドロフラン（２１ml）、水（１４ml）に溶解
し、１０％パラジウム炭素触媒（0.90ｇ）を加えた後、
室温で 1.5時間、水素添加をおこなった。実施例１３−
（４）と同様に処理、精製、凍結乾燥して無色粉末状の
目的化合物（５５mg）を得た。
65ｇ）を乾燥アセトニトリル（７ml）に溶解し、２−ヨ
ードエタノール（1.05ｇ）を加え、５時間加熱、還流し
た。溶剤を留去し、残渣を塩化メチレン及びエーテルの
順に、デカンテーションをくり返すことにより洗浄し、
減圧乾燥して粉末状物（0.84ｇ）を得た。この化合物を
テトラヒドロフラン（２１ml）、水（１４ml）に溶解
し、１０％パラジウム炭素触媒（0.90ｇ）を加えた後、
室温で 1.5時間、水素添加をおこなった。実施例１３−
（４）と同様に処理、精製、凍結乾燥して無色粉末状の
目的化合物（５５mg）を得た。
【０１５５】紫外線吸収スペクトル(H2O) λmax nm : 2
97 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 : 1758,1665,1
595,1477,1374,1261,1227,1149 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm : 1.21(3H,d,
J=7.20Hz),1.28(3H,d,J=6.36Hz),1.98-2.10(1H,m),2.93
-3.04(1H,m),3.25,3.26(6H,s×２），３．３１−３．６
０（５Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２
３，６．６３Ｈｚ），４．００−４．１０（３Ｈ，
ｍ），４．２１−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．４２−
４．８６（６Ｈ，ｍ）
97 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm-1 : 1758,1665,1
595,1477,1374,1261,1227,1149 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,D2O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d4)δppm : 1.21(3H,d,
J=7.20Hz),1.28(3H,d,J=6.36Hz),1.98-2.10(1H,m),2.93
-3.04(1H,m),3.25,3.26(6H,s×２），３．３１−３．６
０（５Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２
３，６．６３Ｈｚ），４．００−４．１０（３Ｈ，
ｍ），４．２１−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．４２−
４．８６（６Ｈ，ｍ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/41 9360−4Ｃ 31/415 9360−4Ｃ 31/425 9360−4Ｃ 31/435 9360−4Ｃ 31/50 9360−4Ｃ 31/53 9360−4Ｃ (72)発明者 石川 勝也 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 安田 紘 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 大屋 哲 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 宇津井 幸男 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】 式 【化１】 を有する新規なカルバペネム誘導体またはその塩。式
中、Ｒ1 は水素原子またはメチル基を示す。Ｒ2 は水素
原子または低級アルキル基を示す。Ｒ3 は水素原子、陰
イオン電荷またはカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ3
が水素原子または保護基であるときは対イオンが存在す
る。Ｑは次の一般式からのうちいずれかの第四級窒
素原子を含む基を示す。一般式 【化２】 （式中、Ｒ4 は水素原子または置換基を有してもよい低
級アルキル基を示す。Ｒ5 およびＲ6 は互に独立に置換
基を有してもよい低級アルキル基を示すか若しくはＲ4
とＲ5 が結合してもよい−(CH2)m−基（ｍは２または３
を示す。）を示し、Ｒ10は水素原子、カルバモイル基ま
たは置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、ｎは
０または１を示す。） 一般式 【化３】 （式中、Ｒ7 ，Ｒ8 またはＲ9 は互に独立に置換基を有
してもよい低級アルキル基またはＲ7 とＲ8 若しくはＲ
7 とＲ10が結合してもよい−(CH2)p(W)w(CH2)q−基
（ｐ，ｑは互に独立に０，１，２または３を示し、Ｗは
単結合、酸素原子または硫黄原子を示し、ｗは０または
１を示し、ｐ＋ｑ＋ｗは２乃至６を示す。）、Ｒ10は水
素原子、カルバモイル基または置換基を有しても良い低
級アルキル基を示し、ｎは０または１を示す。） 一般式 【化４】 （式中、ｎは１または２を示し、Ｚは次の基： 【化５】 （式中、Ｒ11，Ｒ12は置換基を有してもよい低級アルキ
ル基を示し、Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15は置換基を有してもよい
低級アルキル基若しくはカルバモイル基を示す。）を示
す。） 一般式 【化６】 （式中、ｎは１または２を示し、Ｒ16は置換基を有して
もよい低級アルキル基を示し、Ｘは硫黄原子またはＮ−
Ｒ17基（式中、Ｒ17は低級アルキル基を示す。）を示
す。） 一般式 【化７】 （式中、ｎは１または２を示し、Ｒ18は置換基を有して
もよい低級アルキル基を示す。） 一般式 【化８】 （式中、ｎは１または２を示し、Ｒ19は置換基を有して
もよい低級アルキル基を示し、ＹはＣＨまたは窒素原子
を示す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5049082A JPH0641131A (ja) | 1992-03-11 | 1993-03-10 | 新規カルバペネム誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4-52163 | 1992-03-11 | ||
| JP5216392 | 1992-03-11 | ||
| JP5049082A JPH0641131A (ja) | 1992-03-11 | 1993-03-10 | 新規カルバペネム誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0641131A true JPH0641131A (ja) | 1994-02-15 |
Family
ID=12907169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5049082A Pending JPH0641131A (ja) | 1992-03-11 | 1993-03-10 | 新規カルバペネム誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0641131A (ja) |
| ZA (1) | ZA931761B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005063704A1 (ja) * | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | アゼチジン環化合物およびその医薬 |
-
1993
- 1993-03-10 JP JP5049082A patent/JPH0641131A/ja active Pending
- 1993-03-11 ZA ZA931761A patent/ZA931761B/xx unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005063704A1 (ja) * | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | アゼチジン環化合物およびその医薬 |
| US7511159B2 (en) | 2003-12-25 | 2009-03-31 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Azetidine ring compounds and drugs comprising the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA931761B (en) | 1993-09-28 |
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