JPH0463076B2

JPH0463076B2 -

Info

Publication number: JPH0463076B2
Application number: JP58127485A
Authority: JP
Inventors: Jun Sunakawa; Haruki Matsumura; Takaaki Inoe; Masatomo Fukazawa; Masuhiro Kato
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1983-07-12
Filing date: 1983-07-12
Publication date: 1992-10-08
Also published as: JPS6019787A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式〔〕〔式中、R₁は水素原子または水酸基の保護基
を、R₂は水素原子またはアミノ基の保護基を、
R₃は水素原子またはカルボキシル基の保護基を
示す。R₄，R₅は水素原子、低級アルキル基、低
級アルケニル基、アラルキル基もしくは置換低級
アルキル基を示すか、またはR₄およびR₅は互い
に結合せるアルキレン鎖または酸素原子、硫黄原
子もしくは低級アルキル置換窒素原子を介するア
ルキレン鎖を表わして、隣接する窒素原子と共に
４〜７員環の環状アミノ基を表わす。ただし、
R₄とR₅が同時に水素原子であることはない。〕で表わされる新規なβ−ラクタム化合物およびそ
の薬理学上許容される塩並びにその製造方法に関
する。前記一般式〔〕中、R₁における水酸基の保
護基またはR₂におけるアミノ基の保護基として
は、好適には例えばtert−ブチルオキシカルボニ
ルのような低級アルコキシカルボニル基、例えば
２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２
−トリクロロエチルオキシカルボニルのようなハ
ロゲノアルコキシカルボニル基、例えばベンジル
オキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのよう
なアラルキルオキシカルボニル基、例えばトリメ
チルシリル、tert−ブチルジメチルシリルのよう
なトリアルキルシリル基である。R₃におけるカ
ルボキシル基の保護基としては、好適には例えば
メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチルの
ような直鎖状、若しくは分枝鎖状の低級アルキル
基、例えば２−ヨウ化エチル、２，２，２−トリ
クロロエチルのようなハロゲノ低級アルキル基、
例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブ
トキシメチルのような低級アルコキシメチル基、
例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメ
チル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチルのような低級脂肪族アシルオキシメチル
基、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−エトキシカルボニルオキシエチルのよう
な１−低級アルコキシカルボニルオキシエチル
基、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ
−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルのような
アラルキル基、ベンズヒドリル基またはフタリジ
ル基である。 R₄とR₅は同一であるか、あるいは互いに異な
り、低級アルキル基としては例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等
の炭素数１〜４の低級アルキル基を、低級アルケ
ニル基としては例えばプロペニル、ブテニル等の
炭素数２〜４のアルケニル基を、アラルキル基と
しては例えばベンジル、置換ベンジル、フエネチ
ル等のフエニル基もしくは置換フエニル基で置換
された炭素数１〜３のアルキル基を、置換低級ア
ルキル基としては例えば水酸基、ジ低級アルキル
アミノ基、カルバモイル基等で置換されたメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル等の炭素数１〜４の低
級アルキル基を挙げることができる。またR₄およびR₅が互いに結合せるアルキレン
鎖または炭素原子、硫黄原子もしくは低級アルキ
ル置換窒素原子を介するアルキレン鎖を表わし
て、隣接する窒素原子と共に４〜７員環の環状ア
ミノ基を示す場合としては、例えばアゼチジノ
基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ
基、チオモルホリノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基
等を挙げることができる。前記一般式〔〕においてR₃が水素原子であ
るカルボン酸化合物は必要に応じて薬理学上、許
容される塩の形にすることができる。そのような
塩としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩あ
るいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウ
ム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチルア
ンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげるこ
とができるが好適にはナトリウム塩およびカリウ
ム塩である。本発明の一般式〔〕で表わされるβ−ラクタ
ム化合物はカルバペネム（１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２
−カルボン酸）誘導体に属し、その３位に一般式で示される各種の２−アミノカルボニルピロリジ
ン−４−イルチオ基を有し、６位に各種０−置換
−２−ヒドロキシエチル基を有する新規な化合物
であり、これらの化合物は強力な抗菌活性を有し
医薬として有用な化合物であるか、または抗菌活
性を表わす化合物の重要中間体であることを見出
し本発明を完成した。以下に本発明化合物の製造方法について詳細に
述べる。一般式〔〕〔式中、R₆は水酸基の保護基を、R₇はカルボ
キシル基の保護基を示す。〕で表わされるアルコールの反応性エステルと一般
式〔〕〔式中、R₂，R₄およびR₅は前述と同じ意味を
有する。〕で表わされるメルカプタンとを塩基の存在下に不
活性溶媒中で反応させることにより一般式〔〕〔式中、R₂，R₄，R₅，R₆およびR₇は前述と同
じ意味を有する。〕で表わされるβ−ラクタム化合物を製造すること
ができる。ここでアルコールの反応性エステルとは、例え
ばアルコール〔〕の置換もしくは無置換アリー
ルスルホン酸エステル、低級アルカンスルホン酸
エステル、ハロゲノ低級アルカンスルホン酸エス
テルまたはジアリールホスホリツクアシツドエス
テルを示すか、またはハロゲン化水素とのエステ
ルであるハロゲン化物を示す。さらに置換もしく
は無置換アリールスルホン酸エステルとしては、
例えばベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエ
ンスルホン酸エステル、ｐ−ニトロベンゼンスル
ホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸
エステルなどを、低級アルカンスルホン酸エステ
ルとしては、例えばメタンスルホン酸エステル、
エタンスルホン酸エステルなどを、ハロゲノ低級
アルカンスルホン酸エステルとしては、例えばト
リフルオロメタンスルホン酸エステルなどを、ジ
アリールホスホリツクアシツドエステルとして
は、例えばジフエニルホスホリツクアシツドエス
テルなどを、またハロゲン化物としては、例えば
塩素、臭素、ヨウ素化物などを挙げることができ
る。このようなアルコールの反応性エステルの中
で好適なものとしては、ｐ−トルエンスルホン酸
エステル、メタンスルホン酸エステル、ジフエニ
ルホスホリツクアシツドエステルを挙げることが
できる。 R₆における水酸基の保護基およびR₇における
カルボキシル基の保護基は、各々前記R₁および
R₃における各保護基に対応し、好適な保護基と
しても同様の例を挙げることができる。本反応で用いられる不活性溶媒としてはジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミ
ド等を挙げることができ、塩基としては炭酸カリ
ウム、炭素水素ナトリウム、トリエチルアミン、
ジイソプロピルアミンを挙げることができる。原料メルカプタン〔〕は反応が十分進行する
だけの量が必要であり、大過剰量を用いることが
できるが、アルコール〔〕の反応性エステルに
対して通常１〜1.5当量を用いて行うことができ
る。反応温度は−78℃〜60℃の範囲で行われるが、
−40℃〜40℃の範囲が好適である。なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によ
つて成績体をとり出すことができる。次に、このようにして得られた一般式〔〕で
表わされる化合物からは、公知の方法に従つて水
酸基の保護基R₆の除去反応、R₂におけるアミノ
基の保護基の除去反応、カルボキシル基の保護基
R₇の除去反応を必要に応じて適宜組合せた処理
を行うことにより一般式〔〕で表わされるβ−
ラクタム化合物を得ることができる。保護基の除去方法はその種類により異なるが、
一般に知られている方法によつて除去される。例
えば前記一般式〔〕において水酸基の保護基
R₆および／またはR₂におけるアミノ基の保護基
がハロゲノアルコキシカルボニル基、アラルキル
オキシカルボニル基である化合物、カルボキシル
基の保護基R₇がハロゲノアルキル基、アラルキ
ル基またはベンズヒドリル基である化合物は適当
な還元反応に付することによつて保護基を除去す
ることができる。そのような還元反応としては保
護基がハロゲノアルコキシカルボニル基やハロゲ
ノアルキル基である場合には酢酸、テトラヒドロ
フラン、メタノール等の有機溶媒と亜鉛による還
元が好適であり、保護基がアラルキルオキシカル
ボニル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基であ
る場合には白金あるいはパラジウム−炭素のよう
な触媒を用いる接触還元反応が好適である。この
接触還元反応で使用される溶媒としてはメタノー
ル、エタノールのような低級アルコール類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
もしくは酢酸またはこれらの有機溶媒と、水ある
いはリン酸、モルホリノプロパンスルホン酸等の
緩衝液との混合溶剤が好適である。反応温度とし
ては０℃〜100℃の範囲で行われるが０℃〜40℃
の範囲が好適である。また水素圧は常圧あるいは
加圧下で行うことができる。なお反応終了後は通常の有機化学的手法によつ
て成績体をとり出すことができる。なお、前記一般式〔〕で示される化合物は５
位、６位および８位の不斉炭素に基く光学異性体
および立体異性体が存在し、これらの異性体が便
宜上すべて単一の式で示されているが、これによ
つて本発明の記載の範囲は限定されるものではな
い。しかしながら、好適には、５位の炭素原子が
Ｒ配位を有する（5R，6S）配位、（5R，6R）配
位の化合物を挙げることができる。８位について
は、好適なものとしてＲ配位を有する化合物を選
択することができる。このような配位を有する異性体を製造する場合
には、原料化合物〔〕において各々対応する異
性体を使用することができる。さらに2′−置換ピロリジン−4′イルチオ基につ
いても〔2′S，4′S〕配位、〔2′S，4′R〕配位、
〔2′R，4′S〕配位、〔2′R，4′R〕配位の４種の異
性体があり、一般式〔〕等の一般式では単一の
式で表わされているがそれらによつてなんら限定
されるものではない。それらのうちで好適な立体
配位としては〔2′S，4′S〕配位、〔2′R，4′R〕配
位の化合物を挙げることができる。前記一般式〔〕で示される本発明化合物は３
位に各種の２−カルバモイルピロリジン−４−イ
ルチオ基を有する新規なカルバペネム誘導体群で
あり、これらの化合物は優れた抗菌活性を表わ
し、医薬として有用な化合物であるか、あるいは
それらの活性を表わす化合物の重要中間体であ
る。本発明によつて得られる前記一般式〔〕を有
する化合物としては、例えば以下に記載する化合
物を挙げることができる。 (1) ３−〔（２−（１−アゼチジンカルボニル））ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (2) ３−〔（２−Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (3) ３−〔（２−Ｎ−エチルアミノカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (4) ３−〔（２−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸 (5) ３−〔（２−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸 (6) ３−〔（２−Ｎ−ｎ−ブチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
ン酸 (7) ３−〔（２−Ｎ−イソブチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
ン酸 (8) ３−〔（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸 (9) ３−〔（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸 (10) ３−〔（２−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸 (11) ３−〔（２−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸 (12) ３−〔（２−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸 (13) ３−〔（２−ジイソブチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
ン酸 (14) ３−〔（２−メチルエチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
ン酸 (15) ３−〔（２−ｎ−ブチルメチルアミノカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボン酸 (16) ３−〔（２−ｎ−ブチルエチルアミノカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カ
ルボン酸 (17) ３−〔（２−（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシク
ロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボン酸 (18) ３−〔（２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
エチル）アミノカルボニル）ピロリジン−４−
イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボン酸 (19) ３−〔（２−（カルバモイルメチル）アミノ
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン７−オン−２
−カルボン酸 (20) ３−〔（２−ベンジルアミノカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (21) ３−〔（２−（２−ヒドロキシエチル）メチ
ルアミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボン酸 (22) ３−〔（２−（２−ヒドロキシエチル）エチ
ルアミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボン酸 (23) ３−〔（２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
エチル）メチルアミノカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (24) ３−〔（２−ベンジルメチルアミノカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸 (25) ３−〔（２−ベンジル、エチルアミノカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カ
ルボン酸 (26) ３−〔（２−（１−ピロリジニルカルボニ
ル））ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カ
ルボン酸 (27) ３−〔（２−（１−ピペリジニルカルボニ
ル））ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボン酸 (28) ３−〔（２−（１−モルホリニルカルボニ
ル））ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボン酸 (29) ３−〔（２−（１−チオモルホリニルカルボ
ニル））ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボン酸 (30) ３−〔（２−（１−Ｎ−メチルピペラジニル
カルボニル））ピロリジン−４−イルチオ〕−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸 (31) ３−〔（２−（１−Ｎ−エチルピペラジニル
カルボニル））ピロリジン−４−イルチオ〕−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸 (32) ３−〔（２−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
エチル）アミノカルボニル）ピロリジン−４−
イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボン酸 (33) ３−〔（２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
エチル）エチルアミノカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (34) ３−〔（２−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
エチル）エチルアミノカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 (35) ３−〔（２−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
プロピル）アミノカルボニル）ピロリジン−４
−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボン酸 (36) ３−〔（２−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
プロピル）アミノカルボニル）ピロリジン−４
−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボン酸 (37) ３−〔（２−（３−ヒドロキシプロピル）ア
ミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボン酸 (38) ３−〔（２−（２−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）アミノカルボニル）ピロリジン−４−
イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボン酸 (39) ３−〔（２−（２−ヒドロキシプロピル）ア
ミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボン酸 (40) ３−〔（２−（２−カルバモイルエチル）ア
ミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボン酸本例示化合物においては前述したように立体異
性体が存在し、単一の名称であげたが、それによ
つて何ら限定されるものではない。しかしながら
好適なものとして、カルバペネム骨格としては
（5R，6S，8R）、（5R，6R，8R）配位を有するも
のを挙げることができる。また３位置換基である
ピロリジニルチオ基については好適なものとして
（2′S，4′S）、（2′R，4′R）配位を有するものを挙
げることができる。原料化合物である化合物〔〕は既に報告され
ている種々の方法によつて製造することができ
る。例えば次に示すような文献等により化合物自
体が公知であるか、またはそれらに記載の方法に
準じて化合物〔〕を得ることができる。 (1) 特開昭55−27169号公報 (2) ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサエテイ（J.Am.Chem.Soc.）第103巻、第
6765〜6767頁（1981年） (3) ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサエテイ・
パーキン（J.Chem.Soc.Perkin）第964〜
968頁（1981年）またテトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Letters）第2293〜2296頁（1982年）に記載され
ている方法あるいは特開昭58−96060号公報に記
載の方法で得られる一般式(a) 〔式中、R₆は前述と同じ意味を示し、Acはア
セチル基を示す。〕で表わされる化合物を原料として、上記文献等(1)
〜(3)に記載の方法に準じて化合物〔〕を合成す
ることができる。さらにまた、特開昭58−96060号公報に記載の
方法にて得られる一般式(b) 〔式中、DAMはジ−ｐ−アニシルメチル基を
示す。〕で表わされる化合物をアルント・アインスタート
（Arndt−Einstert）反応等の増炭反応に付し、次
いでオキシマーキユレーシヨン反応等によりエテ
ニル基を1′−ヒドロキシエチル基に変換し、必要
に応じてカルボキシル基の保護・脱保護反応及び
水酸基の保護反応を組合わせることによつて得ら
れる一般式(c) 〔式中、R₆およびDAMは前述のとおり。〕で表わされる化合物より、特開昭57−167964号公
報に記載の方法に準じて化合物〔〕を得ること
ができる。原料化合物〔〕の反応性エステルの製造方法
の一例を以下のスキームにて示し、各工程につい
て説明する。〔式中、R₆，R₇，DAMは前述と同じ意味を有
する。〕化合物１はβ−ラクタム誘導体(c)を特願昭56−
195470号明細書に記載の方法、すなわちアルン
ト、アインスタート反応によつて増炭し次いでア
ルキルハライドあるいはアラルキルハライド類と
塩基の存在下で反応させてカルボキシル基をエス
テルへと誘導した後、オキシマキユレーシヨン反
応によつてエテニル基を水酸基に変換することに
よつて得られる。化合物２は通常の水酸基の保護反応によつて得
られ、例えば各種のアシル化剤あるいはシリル化
剤と反応させることによつて達成される。化合物３はアルカリ加水分解、トリフルオロ
酢酸等の酸による加溶媒反応、または接触還元等
の通常用いられるカルボン酸の脱保護反応によつ
て得ることができる。化合物４は化合物３より特開昭57−167964号公
報に記載の反応あるいはヘテロサイクルズ
（Heterocycles）第14巻、第1305〜第1306頁
（1980年）に記載の反応を利用して得ることがで
きる。さらに化合物５は化合物４をテトラヘドロン・
レターズ第31〜34頁（1980年）に記載されている
ごとく、例えばカルボキシベンゼンスルホンアジ
ド等のジアゾ化剤と塩基の存在下で反応させるこ
とによつて得ることができる。以上のようにして得た化合物５は不活性溶媒中
硝酸第二セリウムアンモニウム（Ceric Amm−
onium nitrate）を用いDAM基の酸化的除去反
応に付すことによつて化合物６へ導くことができ
る。さらに化合物７は化合物６をテトラキスアセテ
ートジロジウム等の金属塩触媒の存在下、または
光反応によつて閉環反応に付すことによつて得ら
れる。最後に一般式〔ａ〕で表わされる原料化合物
は化合物７を不活性溶媒中、塩基の存在下でジフ
エニルホスホリルクロリドと反応させることによ
つて得ることができる。通常カルバペネム誘導体の製造にあたつては化
合物７より原料化合物〔ａ〕を製造し、そのま
ま単離することなく各種のメルカプタン類と反応
させることによつて得ることができるが原料化合
物〔ａ〕を一度単離し、その後メルカプタン誘
導体〔〕との反応を行い一般式〔〕で表わさ
れる化合物を得ることもできる。光学活性な反応性エステル、例えば〔ａ〕を
所望する場合には、原料となるβ−ラクタム誘導
体(c)において対応する立体配位を有する異性体を
用いることにより、上記反応と同様にして得るこ
とができる。一方、原料メルカプタン〔〕は各種の方法に
よつて製造することが可能であるが、例えば以下
に示す方法によつて、トランス−４−ヒドロキシ
−Ｌ−プロリン８を原料化合物として2′S配位を
有するメルカプタン〔ａ〕，〔ｂ〕，〔ｃ〕を
製造することができる。〔式中、R₄，R₅およびR₇は前述と同じ意味を
有する。R₈はアミノ基の保護基を示し、R₉はチ
オール基の保護基を示す。〕Ａ工程一般によく用いられる各種公知のアミノ
酸のアミノ基の保護反応によつて容易に達成す
ることができ、例えば塩基の存在下でアリール
メチルオキシカルボニルクロリド等と反応させ
る方法、あるいはＳ−アシル−４，６−ジメチ
ル−２−メルカプトピリミジン等を用いる方法
等を挙げることができる。Ｂ工程カルボン酸よりエステルを得る各種の公
知の方法が可能であるが、例えば塩基の存在下
でカルボン酸９を各種のアルキルハライドある
いはアラルキルハライド等と反応させることに
より達成することができる。Ｃ工程水酸基を保護されたチオール基に変換す
る各種の公知方法が可能であるが、たとえば水
酸基の活性エステル体に誘導後、チオ酢酸、チ
オ安息香酸、トリチルメルカプタン等の各種の
チオ化試薬と塩基存在下で反応させることに達
成することができる。また本工程はアルコール誘導体をトリフエニ
ルホスフイン、ジエチルアゾジカルボキシレー
トの存在下に、テトラヒドロフラン等の不活性
溶媒中、チオ酢酸等のチオ化試薬と反応させて
も得ることができる。Ｄ工程エステルをカルボキシル基に変換する
各種公知の方法が可能であるが、例えばアルカ
リ加水分解、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸等
を用いる酸による方法、または亜鉛を用いる還
元的方法によつて行うことができる。Ｅ工程カルボン酸をアミド基に変換する各種の
公知の方法が可能であるが、例えばカルボン酸
基をハロゲン化剤、アシル化剤等によつて、活
性エステル誘導体とし、一般式〔式中、R₄，R₅は前述と同じ意味を有す
る。〕で表わされるアミンと処理する方法によつて達
成される。Ｆ工程各種公知のチオール保護基の脱保護法が
可能であるが、例えばチオール保護基がアシル
基である場合、アルカリ加水分解等の方法によ
つて除去することが可能である。Ｇ工程水酸
基をカルボニル基に変換する各種公知の酸化反
応が可能であるがたとえばアセトン中クロム酸
−硫酸等の酸化反応によつて達成することがで
きる。Ｈ工程カルボニル基を水酸基に変換する各種公
知の還元反応が可能であるが、たとえば水素化
ホウ素ナトリウム等で処理することにより化合
物10と10の水酸基の立体が異なる化合物16の混
合物を得ることができる。なお、10と16の生成比は条件によつて異なる
が、それぞれの化合物は再結晶、クロマトグラ
フイー等の精製により単一化合物として得るこ
とができる。４位水酸基の異性化は上記ＧおよびＨ工程を
経て達成することができるが、次に述べるＩお
よびＪ工程を経る方法によつても達成すること
ができる。 I.J工程アルコール誘導体をトリフエニルホス
フイン、ジエチルアゾジカルボキシレートの存
在下に、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中
でギ酸と反応させホルミルオキシ誘導体20とし
た後、アルカリ加水分解等の方法によりホルミ
ル基を除去することによつて達成することがで
きる。Ｋ工程一般によく用いられる各種公知のアミノ
基の脱保護法が可能であるが、例えばトリフル
オロ酢酸や臭化水素酸等の酸を用いる方法、亜
鉛やリチウム−液体アンモニア等を用いる還元
的方法、あるいは接触還元等によつて達成する
ことができる。また2′R体のメルカプタン〔〕の製造にあた
つては原料化合物としてシス−４−ヒドロキシ−
Ｄ−プロリンを用い前述の2′S体の製造法に準じ
て、すなわち、2′S体の製造で述べた諸反応を組
合せることによつて製造することができる。本発明の前記一般式〔〕で表わされる新規な
β−ラクタム化合物のうちR₁，R₂およびR₃が水
素原子である化合物は、スタフイロコツクス・オ
ウレウス・スタフイロコツカス・エピデルミデイ
ス、ストレプトコツカス・パイロジエンス、スト
レプトコツカス・フエカーリスなどのグラム陽性
菌、エシエリキア・コリ、プロテウス・ミラビリ
ス、セラシア・マルセツセンス、シユードモナ
ス・エルギノーサなどのグラム陰性菌を包含する
広範囲な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有
し、抗菌剤として有用な化合物である。さらに、
β−ラクタメース産生菌に対してもすぐれた抗菌
活性を有する特徴のある化合物である。またその
他の本発明化合物は、上記のような抗菌作用を示
す化合物を合成する上で重要な合成中間体であ
る。また本発明化合物は、各々の化合物によつて異
なるが、一般的に物理化学的安定性も高く、水へ
の溶解性にもすぐれているということも特徴とし
て挙げることができる。本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤と
して用いるための投与形態としては、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、シロツズ剤等による経口
投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与
などによる非経口投与があげられる。投与量は病状、年令、体重、投与形態、投与回
数等によつて異なるが、通常は成人に対し１日約
200〜3000mgを１回または数回に分けて投与する。
必要に応じて減量あるいは増量することができ
る。また、本発明化合物は必要に応じてＺ−７−
（Ｌ−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２−ヘプテノイン酸ナトリウム等のジペプ
チダーゼ阻害剤（特開昭56−81518号公報記載の
化合物群）と組合せて投与することができる。次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具
体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによ
つて何ら限定されるものではない。なお以下の実施例および参考例で用いた略号の
意味は次のとおりである。 PNZ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基 PMZ：ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル基 PMB：ｐ−メトキシベンジル基 PNB：ｐ−ニトロベンジル基 Ph：フエニル基 Ac：アセチル基 Ms：メタンスルホニル基 tBu：ｔ−ブチル基 Me：メチル基 Et：エチル基実施例１ａ（5R，6S，8R）−ｐ−ニトロベンジル−３
−（ジフエニルホスホリルオキシ−６−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（122mg）を乾燥アセトニトリル（３ml）にとか
し、窒素気流中、氷冷下にジイソプロピルエチ
ルアミン（31mg）を加え、次いで〔2S，4S〕−
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２
−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプト
ピロリジン（60mg）を加え、そのまま１時間攪
拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒留去した。
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーによ
り精製し、（5R，6S，8R，2′S，4′S）−ｐ−ニ
トロベンジル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカ
ルボニル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（95mg）を得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1780，1745，1705，1650，1605
，
1515，1342，1257 NMRδ（CDCl₃）：1.49（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
2.99（3H，ｓ），3.11（3H，ｓ），5.25
（4H，ｓ），5.23および5.46（2H，
ABq，Ｊ＝14Hz），7.53（4H，ｄ，Ｊ
＝8.5Hz），7.62（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），
8.18（6H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）〔α〕²⁸ _D＋7.7°（ｃ＝0.303，アセトン）ｂ（5R，6S，8R，2′S，4′S）−ｐ−ニトロベン
ジル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニ
ル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート（95mg）
をジオキサン（20ml）に溶かしモルホリノプロ
パンスルホン酸緩衝液（PH＝7.0，10ml）及び
酸化白金（35mg）を加え3.5気圧の水素圧下6.5
時間水素添加した。触媒を過した後、減圧下
ジオキサンを留去し、残液を酢酸エチルで洗浄
し水層を再度減圧下有機溶媒を留去し、残液を
ポリマークロマトグラフイー（CHP−20P）に
付すと水で溶出される部分から（5R，6S，
8R，2′S，4′S）−３−〔４−（２−ジメチルアミ
ノカルボニル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カ
ルボン酸を得た。 UV^H2O _nax _on：297 IR^KBr _naxcm^-1：1755，1627，1393，1252，1130 NMRδ（D₂Ｏ）：1.25（3H，ｄ，Ｊ＝6.4），1.81
〜1.96（1H，ｍ），2.96（3H，ｓ），303
（3H，ｓ），3.14〜3.20（3H，ｍ），
3.31〜3.41（2H，ｍ），３，62〜3.72
（1H，ｍ），3.90〜4.00（1H，ｍ），
4.14〜4.26（2H，ｍ），4.63（1H，ｔ，
Ｊ＝8.5Hz）実施例２−１ａ（5R，6S，8R）−ｐ−ニトロベンジル−３
−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（129mg）と〔2S，4S〕−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノ
カルボニル−４−メルカプトピロリジン（67
mg）を用い実施例２−１(a)と同様の方法により
（5R，6S，8R，2′S，4′R）−ｐ−ニトロベンジ
ル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−ジメチルアミノカルボニル）
ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボキシレート（40mg）を得
た。 IR^film _nax（cm^-1）：1775，1745，1705，1650，1520
，
1400，1345，1260，1130 NMRδ（CDCl₃）：1.48（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
2.96（3H，ｓ），3.12（3H，ｓ），5.22
（4H，ｓ），7.44，7.50および7.58
（each2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），8.17（6H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz）〔α〕²⁷ _D＋31.1°（ｃ＝0.193，アセトン）ｂ（5R，6S，8R，2′S，4′R）−ｐ−ニトロベ
ンジル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニ
ル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート（40mg）
を実施例２−１(b)と同様の方法により（5R，
6S，8R，2′S，4′R）−３−〔４−（２−ジメチル
アミノカルボニル）ピロリジニルチオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸を得た。 UV^H2O _nax _on：297 実施例２−２ａ（5R，6S，8R）−ｐ−ニトロベンジル−３
−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（61mg）と〔2R，4S〕−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカ
ルボニル−４−メルカプトピロリジン（31mg）
を用い、実施例２−１(a)と同様の方法により
（5R，6S，8R，2′R，4′S）−ｐ−ニトロベンジ
ル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−ジメチルアミノカルボニル）
ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボキシレート（37mg）を得
た。 IR^film _nax（cm^-1）：1775，1745，1705，1650，1520
，
1400，1345，1260，1130 NMRδ（CDCl₃）：1.49（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），
2.98（3H，ｓ），3.16（3H，ｓ），5.27
（4H，ｓ）5.19および5.47（2H，ABq，
Ｊ＝14Hz），7.50，7.55，7.64
（each2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），8.20（4H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz），8.22（2H，ｄ，Ｊ＝
8.5Hz）〔α〕²⁹ _D＋26.8°（ｃ＝0.243，アセトン）ｂ（5R，6S，8R，2′R，4′S）−ｐ−ニトロベ
ンジル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニ
ル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート（37mg）
を実施例２−１(b)と同様の方法により（5R，
6S，8R，2′R，4′S）−３−〔４−（２−ジメチル
アミノカルボニル）ピロリジニルチオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸を得た。 UV^H2O _nax _on：297 実施例２−３ａ（5R，6S，8R）−ｐ−ニトロベンジル−３
−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（76mg）と〔2R，4R〕−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノ
カルボニル−４−メルカプトピロリジン（39
mg）を用い、実施例２−１(a)と同様の方法によ
り（5R，6S，8R，2′R，4′R）−ｐ−ニトロベ
ンジル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニ
ル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート（35mg）
を得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1775，1745，1705，1650，1520
，
1440，1342，1260，1120 NMRδ（CDCl₃）：1.49（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），
2.98（3H，ｓ），3.09（3H，ｓ），5.25
（4H，ｓ），5.26および5.44（2H，
ABq，Ｊ＝14Hz），8.20（6H，ｄ，Ｊ
＝8.5Hz）〔α〕³⁰ _D＋23.3°（ｃ＝0.329，アセトン）ｂ（5R，6S，8R，2′R，4′R）−ｐ−ニトロベ
ンジル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニ
ル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート（35mg）
を実施例２−１(b)と同様の方法によつて（5R，
6S，8R，2′R，4′R）−３−〔４−（２−ジメチル
アミノカルボニル）ピロリジニルチオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸を得た。 UV^H2O _nax _on：297 以下実施例１および２と同様にして各々対応す
るメルカプタン誘導体より以下の化合物を得た。

【表】

【表】実施例10において、R₁〜R₄がＨでありR₅が
CH₂CH₂CH₃およびCH₂CH＝CH₂である２つの
化合物は、R₁およびR₂がPNZでありR₃がPNBで
ありR₄がＨでありR₅がCH₂CH＝CH₂である化合
物を、実施例２−１(b)と同様の処理に付した際に
同時に得られた。

【表】

【表】実施例 17 ａ（5R，6S，8R）−ｐ−ニトロベンジル−３
−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（76mg）と〔2S，4S〕−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−（１−ピロリジン
カルボニル）−４−メルカプトピロリジン（36
mg）を用い、実施例２−１(a)と同様の方法によ
り（5R，6S，8R，2′S′，4′S）−ｐ−ニトロベ
ンジル−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−（１−ピロリジンカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（35mg）を得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1780，1745，1707，1645，1520
，
1440，1350，1262 NMRδ（CDCl₃）：1.49（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），
5.26（4H，ｓ），5.24および5.43（2H，
ABq，Ｊ＝14Hz），7.44（2H，ｄ，Ｊ
＝９Hz），7.48（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），
7.63（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.19（6H，
ｄ，Ｊ＝９Hz）ｂ（5R，6S，8R，2′S，4′S）−ｐ−ニトロベン
ジル−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−（１−ピロリジンカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（35mg）を実施例２−１(b)と同様の方法により
（5R，6S，8R，2′S，4′S）−３−〔２−（１−ピ
ロリジンカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−７−オ
ン−２−カルボン酸を得た。 UV^H2O _nax _on：298 NMRδ（D₂Ｏ）：1.27（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
1.83（4H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.94〜2.09
（1H，ｍ），2.42（4H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），2.77〜2.92（1H，ｍ），3.11〜3.42
（5H，ｍ），3.81〜3.99（1H，ｍ），
4.14〜4.29（2H，ｍ）実施例 18 ａ（5R，6S，8R）−ｐ−ニトロベンジル−３
−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（76mg）と〔2S，4S〕−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−（１−アゼチジン
カルボニル）−４−メルカプトピロリジン（35
mg）を用い、実施例２−１(a)と同様の方法によ
り（5R，6S，8R，2′S，4′S）−ｐ−ニトロベン
ジル−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−（１−アゼチジンカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト−
２−エン−７−オン−カルボキシレート（50
mg）を得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1782，1750，1710，1660，1522
，
1445，1355，1270，1140， NMRδ（CDCl₃）：1.48（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
5.26（4H，ｓ），5.18および5.42（2H，
ABq，Ｊ＝14Hz），7.50（2H，ｄ，Ｊ
＝8.5Hz），7.53（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），
7.62（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），8.19（6H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz）ｂ（5R，6S，8R，2′S，4′S）−ｐ−ニトロベン
ジル−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−（１−アゼチジンカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ〕−６−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２
−エン−７−オン−２−カルボキシレート（50
mg）を実施例２−１(b)と同様の方法により
（5R，6S，8R，2′S，4′S）−３−〔２−（１−ア
ゼチジンカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボン酸を得た。 UV^H2O _naxnm：298 参考例１−１トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（6.55ｇ）、トリエチルアミン（7.5ml）を水（15
ml）に溶解させ、これに室温でＳ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−４，６−ジメチル−２
−メルカプトピリミジン（15.95ｇ）のジオキサ
ン（35ml）溶液を滴下し、そのまま室温で1.5時
間攪拌し、一夜放置した。反応液に氷冷下2N−
水酸化ナトリウム（30ml）を加えエーテルで抽
出、エーテル層を1N−水酸化ナトリウム（20ml）
で洗浄後アルカリ水層を合わせ、2N−塩酸水
（100ml）を用いて塩酸酸性とし、これを酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を2N−塩酸水で順
次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、得られる粗結
晶を酢酸エチルでリパルプ精製してトランス１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリンを得た。 m.p. 134.3〜135.5℃ IR^Nujol _nax（cm^-1）：3300（br），1738，1660，1605
，
1520，1340，1205，1172，1070，965 参考例１−２トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（15.0ｇ）トリエチルアミン（13.5ml）を乾燥ジ
メチルホルムアミド（150ml）に溶解させ、窒素
気流下、ｐ−メトキシベンジルクロリド（12.66
ｇ）を滴下し、70℃で10時間攪拌した。反応液を
酢酸エチル（500ml）で希釈し、水洗、芒硝乾燥、
溶媒留去し残渣をエーテルから結晶化し、トラン
ス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−メトキシ
ベンジルエステルを得た。 m.p， 83〜85℃ IR^Film _nax（cm^-1）：3430，1735，1705，1510，1340
，
1245，1160 参考例１−３トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ
−メトキシベンジルエステル（8.6ｇ）、トリフエ
ニルホスフイン（7.86ｇ）を乾燥テトラヒドロフ
ラン（20ml）に溶解し、氷冷、窒素気流下、ジエ
チルアゾジカーボネート（5.22ｇ）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（５ml）溶液を滴下しそのまま30分
間攪拌した後、チオ酢酸（2.28ｇ）を滴下し、氷
冷下１時間、その後室温で３時間攪拌し、反応液
を濃縮。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロ
リン−ｐ−メトキシベンジルエステルを得た。 IR^Film _nax（cm^-1）：1740（sh），1715，1520，1405
，
1348，1120 NMRδ（CDCl₃）：2.31（3H，ｓ），3.79（3H，
ｓ），5.10（2H，ｓ），5.24（2H，ｓ）
7.49（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz）8.18（2H，
ｄ，Ｊ＝9.0Hz）参考例１−４シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン−Ｐ−
メトキシベンジルエステル（9.76ｇ）、アニソー
ル（4.32ｇ）をトリフロロ酢酸（35ml）とともに
30分室温で攪拌。減圧した濃縮し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、シス−１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ア
セチルチオ−Ｌ−プロリンを得た。 m.p， 107〜109℃ IR^Nujol _nax（cm^-1）：1725，1685，1660（sh），1340
，
1180，1110 参考例１−５シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン（180mg）
を乾燥テトラヒドロフラン（20ml）にとかし、ジ
メチルアミン塩酸塩（48mg）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジン（78mg）、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（152mg）を順次加え、一夜攪拌した。
不溶物を去し、液を酢酸エチルで希釈し、希
塩酸、水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、
残渣を、シリカゲルクロマトグラフイーに付し
（2S，4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−ジメチルアミノカルボニル−４−
アセチルチオピロリジンを得た。 IR^Film _nax（cm^-1）：1705，1650，1515，1400，1340
，
1105 NMRδ（CDCl₃）：2.32（3H，ｓ），2.97（3H，
ｓ）3.11（3H，ｓ），5.21（2H，ｓ）
8.18（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）〔α〕³⁰ _D＋5.21°（ｃ＝0.379アセトン）参考例１−６（2S，4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−ジメチルアミノカルボニル−
４−アセチルチオピロリジン（40mg）をメタノー
ル（４ml）にとかし、1N−NaoH（0.1ml）を室
温15分間攪拌した。その後1N−HCl（0.11ml）を
加え、減圧下濃縮、濃縮液を酢酸エチルで希釈
し、水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去し（2S，4S）−
１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプトピ
ロリジンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1705，1650，1515，1400，1840
，
1165，1105， NMRδ（CDCl₃）：1.90（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、
2.97（3H，ｓ）、3.08（3H，ｓ）、5.19
（2H，ｓ）、7.48（2H，ｄ，Ｊ＝9.Hz）、
8.15（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）以下参考例１−５と同様にして各々対応するア
ミンを用いて以下のチオアセテートを得た。

【表】

【表】参考例２オキザリルクロリド（0.2ml）の乾燥塩化メチ
レン（５ml）溶液に−60〜−70℃でジメチルスル
ホキシド（0.35ml）の乾燥塩化メチレン溶液（１
ml）を滴下し、10分後、トランス−１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シ−Ｌ−プロリンｐ−メトキシベンジルエステ
ル（860mg）の乾燥塩化メチレン溶液（10ml）を
−50℃以下で滴下し、15分間攪拌した。次にトリ
エチルアミン（1.01ｇ）を滴下し、室温まで加
温、塩化メチレンで希釈し、希塩酸水で洗浄し
、芒硝乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−４−オキソ−Ｌ−
プロリンｐ−メトキシベンジルエステル IR^film _nax（cm^-1）：1762，1740，1710，15121345，
1245，1155 NMRδ（CDCl₃）：3.78（3H，ｓ）、3.95（2H，
ｓ）、5.08（2H，ｓ）、6.85（2H，ｄ，
Ｊ＝９Hz）、8.12（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）参考例３−１１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−オキソ−Ｌ−プロリンｐ−メトキシベンジ
ルエステル（650mg）をエタノール（45ml）にと
かし、室温で、水素化ホウ素ナトリウム（86mg）
を２回にわけて加える。30分後、30℃以下で減圧
濃縮し、濃縮液を酢酸エチルで希釈し、洗浄、芒
硝乾燥、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、シス−１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ
−Ｌ−プロリンｐ−メトキシベンジルエステル
とトランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンｐ
−メトキシベンジルエステルを得た。トランス体：IR，NMRは参考例１−２の化合
物のスペクトルデータと一致した。シス体：IR^film _nax（cm^-1）：3400（br），1725，151
5，
1405，1350，1250，1170，1120 NMRδ（CDCl₃）：3.78（3H，ｓ）、5.08（2H，
ｓ）、6.82（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.12
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）参考例３−２シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンｐ−メト
キシベンジルエステル（610mg）を用いて、参考
例１−３および１−４と同様の方法によりトラン
ス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：〜3000，1700，1515，1430，
1400，1345，1205，1165 NMRδ（CDCl₃）：2.32（3H，ｓ）、5.26（2H，
br，ｓ）、7.42（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、
8.12（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）参考例３−３ａトランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリ
ン（180mg）を用い、参考例１−５と同様の方
法により〔2S，4R〕−１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−ジメチルアミノカ
ルボニル−４−アセチルチオピロリジン（100
mg）を得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1700，1655，1515，1400，1340
，
1115 〔α〕³⁰ _D＋32.8°（ｃ＝0.375，アセトン）ｂ上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（80
mg）を参考例１−６と同様の方法により〔2S，
4R〕−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−ジメチルアミノカルボニル−４−
メルカプトピロリジンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1700，1650，1510，1420，1400
，
1340，1120 NMRδ（CDCl₃）：1.77（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、
2.97（3H，ｓ）、3.16（3H，ｓ）、5.22
（2H，ｓ）、8.16（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）参考例４−１シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンより参考
例１−１および１−２と同様の方法により得たシ
ス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ−メトキシベ
ンジルエステル（166mg）と、トリフエニルホス
フイン（202mg）を乾燥テトラヒドロフラン（1.5
ml）にとかし、次にギ酸（27mg）を加える。さら
にジエチルアゾジカーボネート（134mg）を室温
窒素気流下で加え、30分攪拌後、溶媒留去。残渣
をシリカゲルクロマトグラフイーで精製し、トラ
ンス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−４−ホルミルオキシ−Ｄ−プロリン−ｐ−メト
キシベンジルエステルを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1720，1515，1402，1342，1245
，
1165，1120 NMRδ（CDCl₃）：3.76（3H，ｓ）、4.50（2H，
ｔ，Ｊ＝８Hz）、5.08（2H，ｓ）、5.15
（2H，ABq，Ｊ＝16Hz）、5.41（1H，
ｍ）、7.97（1H，ｓ）参考例４−２トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ホルミルオキシ−Ｄ−プロリン−Ｐ
−メトキシベンジルエステル（215mg）をテトラ
ヒドロフラン（1.1ml）にとかし、1N−NaOH水
0.93mlを加え、10分攪拌後、酢酸エチルで希釈
し、飽和食塩水で洗浄。芒硝乾燥後溶媒留去。残
渣を薄層クロマトグラフイーで精製し、トランス
−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ−メトキシベン
ジルエステルを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：3425（br），1735，1705，1510
，
1400，1340，1240，1162 NMRδ（CDCl₃）：2.33（2H，ｍ）、3.58（2H，
ｄ，Ｊ＝3.5Hz）、3.73（3H，ｓ），5.03
（2H，ｓ）、5.07（2H，ABq，Ｊ＝18
Hz）、6.73（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、6.77
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.00（2H，ｄ，
Ｊ＝8.5Hz）、8.07（2H，ｄ，Ｊ＝8.5
Hz）参考例４−３ａトランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ
−メトキシベンジルエステル（110mg）を用い、
参考例１−３，１−４および１−５と同様の方
法により〔2R，4R〕−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカル
ボニル−４−アセチルチオピロリジンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1705，1650，1515，1435，1340
，
1115 〔α〕³⁰ _D−7.38°（ｃ＝0.210，アセトン）ｂ上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（42
mg）を用い参考例１−６と同様の方法により
〔2R，4R〕−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ジメチルカルバモイル−４−メ
ルカプトピロリジンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1710，1660，1525，1440，1347
，
1180，1122 参考例５−１ａシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（300
mg）より参考例１−１，１−２，１−３，１−
４および１−５と同様の方法により〔2R，4S〕
−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−ジメチルアミノカルボニル−４−アセチ
ルチオピロリジン（45mg）を得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1700，1650，1520，1400，1345
，
1120 〔α〕³⁰ _D−29.6°（ｃ＝0.215，アセトン）ｂ上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（30
mg）を参考例１−６と同様の方法により〔2R，
4S〕−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−ジメチルアミノカルボニル−４−
メルカプトピロリジンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1710，1655，1520，1430，1405
，
1347，1122 参考例６−１トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（500mg）
とｐ−ニトロベンジルブロミド（383mg）を用い、
参考例１−２と同様の方法によりトランス−１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジルエス
テルを得た。 IR^CHCl3 _nax（cm^-1）：3380（br），1750，1705，1520
，
1425，1400，1342，1160 NMRδ（CDCl₃）：2.20（3H，ｍ）、3.67（2H，
ｄ，Ｊ＝３Hz）、4.60（2H，ｔ，Ｊ＝
８Hz）、5.15（2H，ｓ）、5.23（2H，
ABq）、7.47（4H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）、
8.15（4H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）参考例６−２トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−ニ
トロベンジルエステルを参考例１−３および１−
６と同様の方法によりシス−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−４−メルカプト−Ｌ−プ
ロリン−ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1700，1685，1600，1510，1430
，
1400，1340，1105 参考例６−３ａシス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−４−メルカプト−Ｌ−プロリン−ｐ−ニ
トロベンジルエステル（115mg）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（３ml）にとかし、トリエチルア
ミン（30ml）を加えた後、氷冷下クロルギ酸エ
チル（28.5mg）を滴下し、10分間攪拌後、酢酸
エチルで希釈し、希塩酸、水で順次洗浄し、芒
硝乾燥。溶媒留去し、シス−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−４−エトキシカルボ
ニルチオ−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジル
エステル（133mg）を得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1755，1710，1610，1525，1405
，
1350，1160，1015，850 ｂ上記ａ）で得たエステル誘導体（133mg）を
テトラヒドロフラン−水（１：１）混液（５
ml）にとかし、1N−NaOH水（0.26ml）を加
え、室温で2.5時間攪拌後、1N−HCl（0.3ml）
加え、酢酸エチルで抽出水洗、芒硝乾燥後、溶
媒留去。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフ
イーに付しシス−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−４−エトキシカルボニルチオ−
Ｌ−プロリンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1700，1520，1400，1340，1165
，
1145 NMRδ（CDCl₃）：1.30（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、
4.28（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、5.24（2H，
ｓ）、7.50（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.17
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）参考例６−４ａシス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−４−エトキシカルボニルチオ−Ｌ−プロ
リン（72mg）を乾燥テトラヒドロフラン（３
ml）にとかし、トリエチルアミン（40mg）を加
えた後、氷冷下、クロルギ酸エチル（41mg）を
滴下し、15分攪拌後、メチルアミン（40％）水
溶液（1.5ml）を滴下し、更に15分攪拌。反応
液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水で洗浄し
芒硝乾燥。溶媒留去し、〔2S，4S〕−１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−２−メチル
アミノカルボニル−４−エトキシカルボニルチ
オピロリジンを得た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：3290，1705，1660，1520，
1425，1405，1345，1180，1160 NMRδ（CDCl₃）：1.30（3H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、
2.80（3H，ｄ，Ｊ＝５Hz）、4.27（2H，
ｑ，Ｊ＝８Hz）、5.22（2H，ｓ）、7.48
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.18（2H，ｄ，
Ｊ＝９Hz）ｂ上記ａ）で得たメチルアミノカルボニル誘導
体（82mg）をメタノール．水（１：１）混液
（４ml）にとかし、1N−NaOH0.25mlを加え
て、室温、30分攪拌後、1N−HCl0.27mlを加
え、酢酸エチルで抽出し、水洗、芒硝乾燥後溶
媒留去し〔2S，4S〕−１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−メチルアミノカルボニ
ル−４−メルカプトピロリジンを得た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：3280，1710，1650，1510，
1340，1165 NMRδ（CDCl₃）：2.79（3H，ｄ，Ｊ＝５Hz）、
4.27（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、5.23（2H，
ｓ）、7.50（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.20
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）以下参考例６−4a）と同様にして各々対応す
るアミンを用いて、以下のチオカーボネートを得
た。

【表】以下参考例１−６あるいは６−４(b)と同様にし
て以下のメルカプタンを得た。

【表】

【表】参考例８−１ａトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（10ｇ）とＳ−ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル−４，６−ジメチル−２−メルカプト
ピリミジン（23.2ｇ）を用い参考例１−１と同
様の方法によりトランス−１−（ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ
−Ｌ−プロリンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：3400（br），1692，1430，1355
，
1245，1170，1122 NMRδ（CDCl₃）：2.23（2H，ｍ）、3.73（3H，
ｓ）、5.00（2H，ｓ）、6.78（2H，ｄ，
Ｊ＝９Hz）、7.20（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）ｂ上記ａ）で得たプロリン誘導体（0.57ｇ）と
ベンジルアミン（0.215ｇ）を用い、参考例２
−１と同様の方法によりトランス−１−ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−ベンジルプロリンアミドを得た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：3375，3300，1665，1248，
1165，1120，1025 NMRδ（CDCl₃）：3.76（3H，ｓ）、4.35（4H，
ｍ）、4.96（2H，ｓ）、6.79（2H，ｄ，
Ｊ＝９Hz）、7.20（5H，ｓ）ｃ上記ｂ）で得たベンジルプロリンアミド
（0.5ｇ）を用い、参考例１−３と同様の方法に
より〔2S，4S〕−１−ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル−２−ベンジルアミノカルボニ
ル−４−アセチルチオピロリジンを得た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：3280，1690，1675，1240 NMRδ（CDCl₃）：2.27（3H，ｓ）、3.82（3H，
ｓ）、4.42（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、5.05
（2H，ｓ）、6.87（2H，ｄ，Ｊ＝８
Hz）、7.23（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、7.28
（5H，ｓ）参考例８−２ａ〔2S，4S〕−１−ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル−２−ベンジルアミノカルボニル
−４−アセチルチオピロリジン（177mg）とア
ニソール（86mg）をトリフロロ酢酸0.5mlにと
かし、室温で30分攪拌した。反応液を減圧下濃
縮し、酢酸エチルで希釈、重曹水及び水で洗浄
後、芒硝乾燥。溶媒留去し、残渣をシリカゲル
薄層クロマトグラフイーに付し、〔2S，4S〕−
２−ベンジルアミノカルボニル−４−アセチル
チオピロリジンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：3325，1690，1510，1400，1350
，
1120，950 NMRδ（CDCl₃）：2.28（3H，ｓ）、3.83（2H，
ｍ）、4.42（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、7.32
（5H，ｓ）、ｂ上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（40
mg）を参考例１−６と同様の処理に付し、
〔2S，4S〕−２−ベンジルアミノカルボニル−
４−メルカプトピロリジンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：3250，1685，1610，1510，1132 参考例９−１１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル
−４−カルボキシ−２−アゼチジノン（７ｇ）を
乾燥塩化メチレン（50ml）にとかし、ジメチルホ
ルムアミド（0.8ml）を加えた後、氷冷下オキザ
リルクロリド（２ml）を滴下し、室温で２時間攪
拌した。反応液を減圧下、濃縮し、濃縮液に乾燥
塩化メチレン（50ml）を加えて、再び減圧下濃
縮。残渣を真空下で乾燥した後、乾燥エーテル
（100ml）に溶解し、これをジアゾメタン−エーテ
ル（0.17M）溶液（120ml）にトリエチルアミン
（４ml）を加えたものに氷冷下で滴下、そのまま
1.5時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、1N−
HCl、水で順次洗浄、芒硝乾燥後、溶媒留去。油
状の残渣をシリカゲルクロマトグラフイーにより
１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル−
４−ジアゾアセチル−２−アゼチジノンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：2110，1755，1640，1612，1505
，
1240，1177，1030，828 NMRδ（CDCl₃）：3.78（6H，ｓ）、5.00（1H，
ｓ）、5.80（1H，ｓ）、6.84（4H，ｄ，
Ｊ＝8.5Hz）参考例９−２１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル
−４−ジアゾアセチル−２−アゼチジノン（0.7
ｇ）を塩化メチレン（300ml）に溶解し、水、（１
ml）を加え、氷冷下、脱酸素をしながら、高圧水
銀灯の光を１時間照射後、1N−NaOH水で抽出
した。水層を塩酸酸性にもどし、酢酸エチルで抽
出。水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去により１−（ジ
−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル−４−カ
ルボキシメチル−２−アゼチジノンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：〜3000，1700，1612，1510，
1300，1180，1030，820 NMRδ（CDCl₃）：2.35（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz）
3.73（6H，ｓ）、5.80（1H，ｓ）、6.78
（4H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz）、7.08（4H，ｄ，
Ｊ＝9.0Hz）参考例９−３１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル
−４−カルボキシメチル−２−アゼチジノン
（2.3ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（50ml）に
とかし、トリエチルアミン（1.5ml）を加え、次
にｐ−メトキシベンジルクロリド（1.3ｇ）を滴
下し、70℃で３時間攪拌後、酢酸エチルとエーテ
ルで希釈し、希塩酸、水で順次洗浄、芒硝乾燥、
溶媒留去、シリカゲルクロマトにより、１−（ジ
−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル−４−ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニルメチル−２
−アゼチジノンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1750，1612，1510，1250，1175
，
1033 NMRδ（CDCl₃）：2.36（2H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、
3.72（6H，ｓ）、3.75（3H，ｓ）、4.83
（2H，ｓ）、5.78（1H，ｓ）参考例９−４１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル
−４−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルメ
チル−２−アゼチジノン（2.85ｇ）をテトラヒド
ロフラン（14ml）に溶解し、水（７ml）と、酢酸
第二水銀（2.0ｇ）を加え、35℃で５時間攪拌し
た。1N−NaOH水（12ml）を０℃で加え、水素
化ホウ素ナトリウム（0.25ｇ）を1N−NaOH水
（１ml）に溶解した液を滴下し、同温度で15分間
攪拌後、2N−塩酸で中和し、エーテルを加えて
セライト過した。エーテル抽出、飽和食塩水洗
浄、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトに
より、１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１
−ヒドロキシエチル）−４−ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン
（2.6ｇ）を得た。 IR^film _nax（cm^-1）：3430，1730，1615，1510，1247
，
1178，1030，820 NMRδ（CDCl₃）：1.23（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）
2.42（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz）3.77（9H，
ｓ）4.95（2H，ｓ）5.78（1H，ｓ）参考例９−５１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ヒ
ドロキシエチル）−４−ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニルメチル−２−アゼチジノン（2.6
ｇ）を乾燥塩化メチレン（15ml）にとかし、４−
ジメチルアミノピリジン（1.22ｇ）を加え、氷冷
下、ｐ−ニトロベンジルクロロホーメート（1.3
ｇ）の乾燥塩化メチレン（７ml）溶液を滴下し、
室温で１時間攪拌後、塩化メチレンと水を加え、
塩化メチレン層を1N−塩酸、水、５％重曹水、
水で順次洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去し、シリカゲ
ルクロマトにより、１−（ジ−ｐ−アニシルメチ
ル）−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−４−ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン
（2.2ｇ）を得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1755，1610，1510，1350，1245
，
1175，1030 NMRδ（CDCl₃）：1.35（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、
2.40（2H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、3.09（1H，
dd，Ｊ＝2.5および６Hz）、3.73（6H，
ｓ）、3.77（3H，ｓ）、4.91（2H，ｓ）、
5.18（2H，ｓ）、5.71（1H，ｓ）参考例９−６１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルメチル−２−アゼチジノン（2.2ｇ）を乾燥塩
化メチレン（20ml）にとかし、ｍ−ジメトキシベ
ンゼン（0.88ｇ）、トリフルオロ酢酸（2.5ml）を
加え、室温で４時間攪拌後、溶媒留去し、油状の
残渣をシリカゲルクロマトに付し、１−（ジ−ｐ
−アニシルメチル）−３−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）−４−カルボ
キシメチル−２−アゼチジノン（1.75ｇ）を得
た。 IR^film _nax（cm^-1）：〜3000，1745，1615，1510，
1250，1180，1035 NMRδ（CDCl₃）：1.35（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、
2.35（2H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、3.10（1H，
ｍ）、3.73（6H，ｓ）、5.16（2H，ｓ）、
5.75（1H，ｓ）、6.73（4H，ｄ，Ｊ＝９
Hz）、7.46（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.10
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）参考例９−７１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−カルボキシメチル−２−アゼチジノン
（0.8ｇ）を乾燥塩化メチレン（20ml）に溶解し、
これにＮ−メチルモルホリン（0.17ml）を加え
る。次に−10℃以下に冷却し、クロルギ酸エチル
（0.15ml）を滴下し、30分攪拌した。一方、ｔ−ブチル−（ｐ−ニトロベンジル）マ
ロネート（0.81ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン
（15ml）に溶解し、氷冷、窒素気流下に水素化ナ
トリウム（50％純度）（0.14ｇ）を加え、そのま
ま30分攪拌した。この溶液を先に調製した混合酸
無水物の溶液に−10℃以下で滴下し、１時間攪
拌。室温まで昇温し、反応液を減圧下に濃縮し、
濃縮液を冷水および酢酸エチルで希釈し、1N−
塩酸、水で洗浄し、芒硝乾燥。溶媒留去し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフイーにて精製し、１
−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
４−〔３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−オキソプ
ロピル〕−２−アゼチジノンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1750，1610，1510，1345，1250 NMRδ（CDCl₃）：1.38（9H，ｓ）、3.75（6H，
ｓ）、5.17（4H，ｓ）、5.77（1H，br，
ｓ）、6.77（4H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）、7.45
（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.15（4H，ｄ，
Ｊ＝９Hz）、参考例９−８１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−〔３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−オ
キソプロピル〕−２−アゼチジノン（2.3ｇ）を乾
燥塩化メチレン（120ml）に溶解し、トリフロロ
酢酸（10ml）を加え、室温で１時間攪拌した。反
応液を重曹水、水で洗浄した後、芒硝乾燥し溶媒
留去。残渣をシリカゲルクロマトグラフイーにて
精製し、１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル）−４−〔３−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−３−オキソプロピル−２−アゼ
チジノンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1748，1720（sh），1610，1510
，
1345，1250 NMRδ（CDCl₃）：1.41（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、
2.61（2H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、3.27（2H，
ｓ）、3.76（6H，ｓ）、5.77（1H，ｓ）、
6.82（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、7.47（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz）、7.53（2H，ｄ，Ｊ＝
９Hz）、8.20（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz）参考例９−９１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−〔３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−オキソプロピル〕−２−アゼチジノ
ン（1.9ｇ）、ｐ−カルボキシベンゼンスルホニル
アジド（660mg）を乾燥アセトニトリル（50ml）
にとかし、窒素気流中、氷冷下にトリエチルアミ
ン（1.4ml）を滴下し、そのまま15分間攪拌、酢
酸エチルで希釈し、生じた沈殿を別し、液を
減圧下濃縮し、油状の残渣をシリカゲルクロマト
グラフイーに付し、１−（ジ−ｐ−アニシルメチ
ル）−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−４−〔３−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−オキソ−３−ジア
ゾプロピル〕−２−アゼチジノンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：2150，1750，1720（sh），1650
，
1510，1250，1350 NMRδ（CDCl₃）：1.38（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、
2.95（2H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、3.73（6H，
ｓ）、5.17（2H，ｓ）、5.24（2H，ｓ）、
5.74（1H，ｓ）6.71（2H，ｄ，Ｊ＝９
Hz）、6.76（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、7.08
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、7.14（2H，ｄ，
Ｊ＝９Hz）、7.42（4H，ｄ，Ｊ＝９
Hz）、8.11（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.16
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）参考例９−10 １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−〔３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−オキソ−３−ジアゾプロピル〕−２
−アゼチジノン（1.27ｇ）を10％H₂Ｏ−アセト
ニトリル（50ml）に溶解し、セリツク．アンモニ
ウムナイトレイト（ceric ammonium nitrate，
2.7ｇ）を氷冷下一度に加え、激しく攪拌後更に
室温にて30分間攪拌した。冷水を加え酢酸エチル
抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルク
ロマトにより３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル）−４−〔３−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−オキソ−
３−ジアゾプロピル〕−２−アゼチジノンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：2145，1750，1720，1650，1520
，
1345，1260 NMRδ（CDCl₃）：1.45（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、
3.01（1H，dd，Ｊ＝９および18Hz）、
3.29（1H，dd，Ｊ＝4.5および18Hz）、
4.00（1H，ｍ）、5.24（2H，ｓ）、5.36
（2H，ｓ）、6.12（1H，ｓ）、7.55（4H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz）、8.21（2H，ｄ，Ｊ＝
8.5Hz）、8.25（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）参考例９−11 ａ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−４−〔３−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−オキソ−３−ジ
アゾプロピル〕−２−アゼチジノン（0.55ｇ）
を脱気した乾燥ベンゼン（25ml）にとかし、触
媒量のロジウム（）アセテートを加え、約３
分間窒素ガスを吸込んだ後、20分間還流した。
次に反応液を冷却し、触媒を別、ベンゼンで
触媒を洗浄し液、洗液を減圧下濃縮してｐ−
ニトロベンジル−６−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）−１−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタン−３，７−ジ
オン−２−カルボキシレートを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1770，1745，1520，1350，1260 NMRδ（CDCl₃）：1.50（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、
2.50（1H，dd，Ｊ＝8.0および18Hz）、
2.89（1H，dd，Ｊ＝7.0および18Hz）、
3.39（1H，dd，Ｊ＝2.0および8.0Hz）、
4.14（1H，dt，Ｊ＝2.0および7.0Hz）、
4.77（1H，ｓ）、5.26（4H，ｓ）、7.52
（4H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）8.21（4H，ｄ，
Ｊ＝8.5Hz）ｂ上記で得られたケトエステル誘導体を乾燥ア
セトニトリル（25ml）にとかし氷冷下、ジイソ
プロピルエチルアミン（195mg）を加え、次に
ジフエニルクロロホスフエート（300mg）の乾
燥アセトニトリル（２ml）溶液を滴下し１時間
攪拌、酢酸エチルで希釈し、水洗、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下溶媒留去ｐ−ニトロベ
ンジル−５，６−トランス−３−（ジフエニル
ホスホリル）−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボキシレートを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1780，1745，1585，1517，1480
，
1345，1295，1255，1180，1158，965 NMRδ（CDCl₃）：1.46（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）
3.24（2H，br，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）3.40
（1H，dd，Ｊ＝3.0および8.5Hz）5.24
（2H，ｓ）、5.32（2H，ABq，Ｊ＝13
Hz）7.28（10H，ｓ）、7.53（4H，ｄ，
Ｊ＝8.5Hz）8.14（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）
8.23（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）また（3R，4S）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチ
ル）−３−エテニル−４−カルボキシ−２−アゼ
チジノン〔比旋光度〔α〕²² _D＝＋63.3°、（ｃ＝
0.12，CHCl₃）〕を用いることにより、（5R，6S，
8R）−ｐ−ニトロベンジル−３−（ジフエニルホ
スホリルオキシ）−６−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボキシレートを得た。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔〕〔式中、R₁は水素原子または水酸基の保護基
を、R₂は水素原子またはアミノ基の保護基を、
R₃は水素原子またはカルボキシル基の保護基を
示す。R₄，R₅は水素原子、低級アルキル基、低
級アルケニル基、アラルキル基もしくは置換低級
アルキル基を示すか、またはR₄およびR₅は互い
に結合せるアルキレン鎖または酸素原子、硫黄原
子もしくは低級アルキル置換窒素原子を介するア
ルキレン鎖を表わして、隣接する窒素原子と共に
４〜７員環の環状アミノ基を表わす。ただし、
R₄とR₅が同時に水素原子であることはない。〕で表わされるβ−ラクタム化合物およびその薬理
学上許容される塩。２ R₁，R₂およびR₃が水素原子である特許請求
の範囲第１項に記載のβ−ラクタム化合物および
その薬理学上許容される塩。３一般式〔〕〔式中、R₁は水素原子または水酸基の保護基
を、R₂は水素原子またはアミノ基の保護基を、
R₃は水素原子またはカルボキシル基の保護基を
示す。R₄，R₅は水素原子、低級アルキル基、低
級アルケニル基、アラルキル基もしくは置換低級
アルキル基を示すか、またはR₄およびR₅は互い
に結合せるアルキレン鎖または酸素原子、硫黄原
子もしくは低級アルキル置換窒素原子を介するア
ルキレン鎖を表わして、隣接する窒素原子と共に
４〜７員環の環状アミノ基を表わす。ただし、
R₄とR₅が同時に水素原子であることはない。〕で表わされるβ−ラクタム化合物を製造するにあ
たり、一般式〔〕〔式中、R₆は水酸基の保護基を、R₇はカルボ
キシル基の保護基を示す。〕で表わされるアルコールの反応性エステルと一般
式〔〕〔式中、R₂，R₄およびR₅は前述と同じ意味を
有する。〕で表わされるメルカプタンを塩基の存在下に反応
させて一般式〔〕〔式中、R₂，R₄，R₅，R₆およびR₇は前述と同
じ意味を有する。〕で表わされるβ−ラクタム化合物を製造し、R₁，
R₂および／またはR₃が水素原子であるβ−ラク
タム化合物を所望する場合には、次いでカルボキ
シル基の保護基R₇の除去反応、水酸基の保護基
R₆の除去反応およびR₂におけるアミノ基の保護
基の除去反応を必要に応じて適宜組合せた反応に
付することを特徴とする上記一般式〔〕で表わ
されるβ−ラクタム化合物およびその薬理学上許
容される塩の製造法。