JPH059426B2

JPH059426B2 -

Info

Publication number: JPH059426B2
Application number: JP2178208A
Authority: JP
Inventors: Jun Sunakawa; Haruki Matsumura; Takaaki Inoe; Masatomo Fukazawa; Masuhiro Kato
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1990-07-04
Filing date: 1990-07-04
Publication date: 1993-02-04
Also published as: JPH0341066A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式〔〕〔式中、R₁は水素原子を、R₂は水素原子また
はアミノ基の保護基を、R₃は水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、も
しくは置換低級アルキル基を、およびR₄は低級
アルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、
もしくは置換低級アルキル基を、あるいはR₃お
よびR₄は互いに結合せるアルキレン鎖または酸
素原子、硫黄原子もしくは低級アルキル置換窒素
原子を介するアルキレン鎖を表して隣接する窒素
原子とともに４〜７員環の環状アミノ基を示す。〕で表される新規な２−置換アミノカルボニル−４
−メルカプトピロリジン誘導体に関する。前記一般式〔〕中、R₂におけるアミノ基の
保護基としては、好適には例えばtert−ブチルオ
キシカルボニルのような低級アルコキシカルボニ
ル基、例えば２−ヨウ化エチルオキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボ
ニルのようなハロゲノアルコキシカルボニル基、
例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジル
オキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル
基、例えばトリメチルシリル、tert−ブチルジメ
チルシリルのようなトリアルキルシリル基であ
る。 R₃またはR₄における低級アルキル基としては
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル等の炭素数１〜４の低級アルキ
ル基を、低級アルケニル基としては例えばプロペ
ニル、ブテニル等の炭素数２〜４のアルケニル基
を、アラルキル基としては例えばベンジル、置換
ベンジル、フエネチル等のフエニル基もしくは置
換フエニル基で置換された炭素数１〜３のアルキ
ル基を、置換低級アルキル基としては例えば水酸
基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基等
で置換されたメチル、エチル、ｎ−プロピル等の
炭素数１〜４の低級アルキル基を挙げることがで
きる。またR₃およびR₄が互いに結合せるアルキレン
鎖または酸素原子、硫黄原子もしくは低級アルキ
ル置換窒素原子を介するアルキレン鎖を表して、
隣接する窒素原子と共に４〜７員環の環状アミノ
基を示す場合としては、例えばアゼチジノ基、ピ
ペリジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、チオ
モルホリノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基等を挙げ
ることができる。なお、前記一般式〔〕で示される化合物は２
位および４位の不斉炭素に基く光学異性体および
立体異性体が存在し、これらの異性体が便宜上す
べて単一の式で示されているが、これによつて本
発明の記載の範囲は限定されるものではない。し
かしながら、好適には、〔2S，4S〕配位、〔2R，
4R〕配位の化合物を挙げることができる。本発明者らは前記一般式〔〕で示される本発
明化合物が優れた抗菌活性を有するペネムあるい
はカルバペネム化合物の重要な合成中間体として
有用な化合物であることを見い出し本発明を完成
した。本発明によつて得られる前記一般式〔〕を有
する化合物としては、例えば以下に記載する化合
物を挙げることができる。 (1) ２−メチルアミノカルボニル−４−メルカプ
トピロリジン (2) ２−エチルアミノカルボニル−４−メルカプ
トピロリジン (3) ２−ｎ−プロピルアミノカルボニル−４−メ
ルカプトピロリジン (4) ２−イソプロピルアミノカルボニル−４−メ
ルカプトピロリジン (5) ２−ｎ−ブチルアミノカルボニル−４−メル
カプトピロリジン (6) ２−イソブチルアミノカルボニル−４−メル
カプトピロリジン (7) ２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカ
プトピロリジン (8) ２−ジエチルアミノカルボニル−４−メルカ
プトピロリジン (9) ２−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル−４
−メルカプトピロリジン (10) ２−ジイソプロピルアミノカルボニル−４−
メルカプトピロリジン (11) ２−ジ−ｎ−ブチルアミノカルボニル−４−
メルカプトピロリジン (12) ２−ジイソブチルアミノカルボニル−４−メ
ルカプトピロリジン (13) ２−エチルメチルアミノカルボニル−４−メ
ルカプトピロリジン (14) ２−ｎ−ブチルメチルアミノカルボニル−４
−メルカプトピロリジン (15) ２−ｎ−ブチルエチルアミノカルボニル−４
−メルカプトピロリジン (16) ２−（２−ヒドロキシルエチル）アミノカル
ボニル−４−メルカプトピロリジン (17) ２−（３−ヒドロキシルプロピル）アミノカ
ルボニル−４−メルカプトピロリジン (18) ２−（２−ヒドロキシルプロピル）アミノカ
ルボニル−４−メルカプトピロリジン (19) ２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）
アミノカルボニル−４−メルカプト−ピロリジ
ン (20) ２−（２−ジメチルアミノエチル）アミノカ
ルボニル−４−メルカプトピロリジン (21) ２−（２−ジエチルアミノエチル）アミノ
カルボニル−４−メルカプトピロリジン (22) ２−（３−ジメチルアミノプロピル）アミ
ノカルボニル−４−メルカプトピロリジン (23) ２−（３−ジエチルアミノプロピル）アミ
ノカルボニル−４−メルカプトピロリジン (24) ２−（２−ジメチルアミノエチル）エチル
アミノカルボニル−４−メルカプト−ピロリジ
ン (25) ２−（２−ジエチルアミノエチル）エチル
アミノカルボニル−４−メルカプト−ピロリジ
ン (26) ２−（２−カルバモイルメチル）アミノカ
ルボニル−４−メルカプトピロリジン (27) ２−（２−カルバモイルエチル）アミノカ
ルボニル−４−メルカプトピロリジン (28) ２−ベンジルアミノカルボニル−４−メル
カプトピロリジン (29) ２−（２−ヒドロキシルエチル）メチルア
ミノカルボニル−４−メルカプトピロリジン (30) ２−（２−ヒドロキシルエチル）エチルア
ミノカルボニル−４−メルカプトピロリジン (31) ２−（２−ジメチルアミノエチル）メチル
アミノカルボニル−４−メルカプト−ピロリジ
ン (32) ２−ベンジルメチルアミノエルボニル−４
−メルカプトピロリジン (33) ２−ベンジルエチルアミノカルボニル−４
−メルカプトピロリジン (34) ２−（１−アゼチジノカルボニル）−４−メ
ルカプトピロリジン (35) ２−（１−ピロリジノカルボニル）−４−メ
ルカプトピロリジン (36) ２−（１−ピペリジノカルボニル）−４−メ
ルカプトピロリジン (37) ２−（１−モルホリノカルボニル）−４−メ
ルカプトピロリジン (38) ２−（１−チオモルホリノカルボニル）−４
−メルカプトピロリジン (39) ２−（１−Ｎ−メチルピペラジノカルボニ
ル）−４−メルカプトピロリジン (40) ２−（１−Ｎ−エチルピペラジノカルボニ
ル）−４−メルカプトピロリジン本例示化合物においては前述したように立体異
性体が存在し、単一の名称であげたが、それによ
つて何ら限定されるものではない。しかしながら
好適なものとして、（2S，4S），（2R，4R）配位
を有するものを挙げることができる。以下に本発明化合物の製造方法について詳細に
述べる。一般式〔〕〔式中、R₂，R₃およびR₄は前述と同じ意味を、
R₅はアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フ
エニルアセチル等のアシル基、あるいはエトキシ
カルボニル基を示す。〕で表されるピロリジン誘導体を加水分解反応また
は加溶媒分解反応に付すことにより一般式〔〕
で表される２−置換アミノカルボニル−４−メル
カプトピロリジン誘導体を製造することができ
る。本反応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の塩基の存在下で行う。本反応で使用する不活性溶媒としてはメタノー
ル、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、アセトン、塩化メチレンな
どの有機溶媒およびこれらの有機溶媒の混合溶
媒、水、およびさきの有機溶媒と水との混合溶媒
を挙げることができる。反応温度は特に限定はないが、副反応を抑制す
るため−20℃〜40℃の範囲で実施することが好ま
しい。反応終了後は通常の有機化学的手法によつて成
績体を取り出すことができる。例えば、反応混合
物を塩酸、硫酸、リン酸、酢酸などの酸により中
和し、水と分離する有機溶媒にて抽出、水洗の
後、溶媒を留去することにより得ることができ
る。なお、原料のピロリジン誘導体〔〕は各種の
方法によつて製造することが可能であるが、例え
ば以下に示す方法によつて、トランス−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリン１〜を原料化合物として2S
配位を有するピロリジン誘導体〔ａ〕，〔ｂ〕、
あるいは〔ｃ〕を製造することができる。〔式中、R₃，R₄およびR₅は前述と同じ意味を
有する。R₆はアミノ基の保護基を示し、R₇はカ
ルボキシル基の保護基を示す。〕Ａ工程一般によく用いられる各種公知のアミノ
酸のアミノ基の保護反応によつて容易に達成す
ることができ、例えば塩基の存在下でアリール
メチルオキシカルボニルクロリド等と反応させ
る方法、あるいはｓ−アシル−４，６−ジメチ
ル−２−メルカプトピリミジン等を用いる方法
等を挙げることができる。Ｂ工程カルボン酸よりエステルを得る各種の公
知の方法が可能であるが、例えば塩基の存在下
でカルボン酸２〜を各種のアルキルハライドある
いはアラルキルハライド等と反応させることに
より達成することができる。Ｃ工程水酸基を保護されたチオール基に変換す
る各種の公知方法が可能であるが、例えば水酸
基の活性エステル体に誘導後、チオ酢酸、チオ
安息香酸、トリチルメルカプタン等の各種のチ
オ化試薬と塩基存在下で反応させることにより
達成することができる。また本工程はアルコール誘導体をトリフエニ
ルホスフイン、ジエチルアゾジカルボキシレー
トの存在下に、テトラヒドロフラン等の不活性
溶媒中、チオ酢酸等のチオ化試薬と反応させて
も得ることができる。Ｄ工程エステルをカルボキシル基に変換する各
種公知の方法が可能であるが、例えばアルカリ
加水分解、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸等を
用いる酸による方法、または亜鉛を用いる還元
的方法によつて行うことができる。Ｅ工程カルボン酸をアミド基に変換する各種の
公知の方法が可能であるが、例えばカルボン酸
基をハロゲン化剤、アシル化剤等によつて、活
性エステル誘導体とし、一般式

【式】〔式中、R₃，R₄は前述と同じ意味を有す
る。〕で表されるアミンと処理する方法によつて達成
される。Ｆ工程水酸基をカルボニル基に変換する各種公
知の酸化反応が可能であるが、例えばアセトン
中クロム酸−硫酸等の酸化反応によつて達成す
ることができる。Ｇ工程カルボニル基を水酸基に変換する各種公
知の還元反応が可能であるが、例えば水素化ホ
ウ素ナトリウム等で処理することにより化合物
３〜と３の水酸基の立体が異なる化合物８〜の混合
物を得ることができる。なお、３〜と８〜の生成比は条件によつて異なる
が、それぞれの化合物は再結晶、クロマロトグ
ラフイー等の精製により単一化合物として得る
ことができる。４位水酸基の異性化は上記ＦおよびＧ工程を
経て達成することができるが、次に述べるＨお
よびＩ工程を経る方法によつても達成すること
ができる。Ｈ，Ｉ工程アルコール誘導体をトリフエニルホ
スフイン、ジエチルアゾジカルボキシレートの
存在下に、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒
中でギ酸と反応させホルミルオキシ誘導体11と
した後、アルカリ加水分解等の方法により、ホ
ルミル基をを除去することによつて達成するこ
とができる。Ｊ工程一般によく用いられる各種公知のアミノ
基の脱保護法が可能であるが、例えばトリフル
オロ酢酸や臭化水素酸等の酸を用いる方法、亜
鉛やリチウム−液体アンモニア等を用いる還元
的方法、あるいは接触還元等によつて達成する
ことができる。また2R体のピロリジン誘導体〔〕の製造
にあたつては原料化合物としてシス−４−ヒド
ロキシ−Ｄ−プロリンを用いる前述の2S体の
製造法に準じて、すなわち、2S体の製造で述
べた諸反応を組合せることによつて製造するこ
とができる。以上の方法で得られた本発明の化合物〔〕は
下記の反応式に示す方法により、優れた抗菌活性
を有するペネム、あるいはカルバペネム化合物に
導かれる。〔式中、R₂，R₃，R₄およびR₇は前述と同じ意
味を有する。R₈は水酸基の保護基を示す。〕次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具
体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによ
つて何ら限定されるものではない。なお以下の実施例および参考例で用いた略号の
意味は次のとおりである。 PNZ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基 PMZ：ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
基 PMB：ｐ−メトキシベンジル基 PNB：ｐ−ニトロベンジル基 Ph ：フエニル基 Ac ：アセチル基 tBu：ｔ−ブチル基 Me ：メチル基 Et ：エチル基参考例１−１トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（6.55ｇ）、トリエチルアミン（7.5ml）を水（15
ml）に溶解させ、これに室温でＳ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−４，６−ジメチル−２
−メルカプトピリミジン（15.95ｇ）のジオキサ
ン（35ml）溶液を滴下し、そのまま室温で1.5時
間攪拌し、一夜放置した。反応液に氷冷下2N−
水酸化ナトリウム（30ml）を加えエーテルで抽
出、エーテル層を1N−水酸化ナトリウム（20ml）
で洗浄後アルカリ水層を合わせ、2N−塩酸水
（100ml）を用いて酸性とし、これを酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を2N−塩酸水で順次洗
浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、得られる粗結晶を
酢酸エチルでリパルプ精製してトランス１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリンを得た。 m.p. 134.3〜135.5℃ IR_naxcm^-1（Nujol）：3300（br），1738，1660，
1605，1520，1340，1205，1172，1070，
965 参考例１−２トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（15.0ｇ）トリエチルアミン（13.5ml）を乾燥ジ
メチルホルムアミド（150ml）に溶解させ、窒素
気流下、ｐ−メトキシベンジルクロリド（12.66
ml）を滴下し、70℃で10時間攪拌した。反応液を
酢酸エチル（500ml）で希釈し、水洗、芒硝乾燥、
溶媒留去し、残渣をエーテルから結晶化し、トラ
ンス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−メト
キシベンジルエステルを得た。 m.p. 83〜85℃ IR_naxcm^-1（film）：3430，1735，1705，1510，
1340，1245，1160 参考例１−３トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ
−メトキシベンジルエステル（8.6ｇ）、トリフエ
ニルホスフイン（7.86ｇ）を乾燥テトラヒドロフ
ラン（20ml）に溶解し、氷冷、窒素気流下、ジエ
チルアゾジカーボネート（5.22ｇ）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（５ml）溶液を滴下しそのままで30
分間攪拌した後、チオ酢酸（2.28ｇ）を滴下し、
氷冷下１時間、その後室温で３時間攪拌し、反応
液を濃縮。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、シス−１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プ
ロリン−ｐ−メトキシベンジルエステル得た。 IR_naxcm^-1（film）：1740（sh），1715，1520，
1405，1348，1120 NMR δ（CDCl₃）：2.31（3H，ｓ），3.79（3H，
ｓ），5.10（2H，ｓ），5.24（2H，ｓ），7.49
（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），8.18（2H，ｄ，Ｊ
＝9.0Hz）参考例１−４シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン−ｐ−
メトキシベンジルエステル（9.76ｇ）、アニソー
ル（4.32ｇ）をトリフロロ酢酸（35ml）とともに
30分室温で攪拌。減圧下濃縮し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、シス−１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ア
セチルチオ−Ｌ−プロリンを得た。 m.p. 107〜109℃ IR_naxcm^-1（Nujol）：1725，1685，1660（sh），
1340，1180，1110 参考例１−５シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン（180
mg）を乾燥テトラヒドロフラン（２ml）にとか
し、ジメチルアミン塩酸塩（48mg）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン（78mg）、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（152mg）を順次加え、一夜攪
拌した。不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで希
釈し、希塩酸、水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒
留去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフイー
に付し（2S，4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−ジメチルアミノカルボニ
ル−４−アセチルチオピロリジンを得た。 IR_naxcm^-1（film）：1705，1650，1515，1400，
1340，1105 NMR δ（CDCl₃）：2.32（3H，ｓ），2.97（3H，
ｓ），3.11（3H，ｓ），5.21（2H，ｓ），8.18
（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）〔α〕³⁰ _D＋5.21°（ｃ＝0.379アセトン）以下参考例１−５と同様にして各々対応するア
ミンを用いて以下のチオアセテートを得た。

【表】

【表】参考例２−１オキザリルクロリド（0.2ml）の乾燥塩化メチ
レン（５ml）溶液に−60〜−70℃でジメチルスル
ホキシド（0.35ml）の乾燥塩化メチレン溶液（１
ml）に滴下し、10分後、トランス−１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シ−Ｌ−プロリンｐ−メトキシベンジルエステ
ル（860mg）の乾燥塩化メチレン溶液（10ml）を
−50℃以下で滴下し、15分間攪拌した。次にトリ
エチルアミン（1.01ｇ）を滴下し、室温まで加
温、塩化メチレンで希釈し、希塩酸水で洗浄し、
芒硝乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−４−オキソ−Ｌ−プロ
リンｐ−メトキシベンジルエステル IR_naxcm^-1（film）：1762，1740，1710，1512，
1345，1245，1155 NMR δ（CDCl₃）：3.78（3H，ｓ），3.95（2H，
ｓ），5.08（2H，ｓ），6.85（2H，ｄ，Ｊ＝
９Hz），8.12（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）参考例２−２１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−オキソ−Ｌ−プロリンｐ−メトキシベンジ
ルエステル（650mg）をエタノール（45ml）にと
かし、室温で、水素化ホウ素ナトリウム（86mg）
を２回にわけて加える。30分後、30°以下で減圧
濃縮し、濃縮液を酢酸エチルで希釈し、水洗、芒
硝乾燥、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、シス−１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ
−Ｌ−プロリンｐ−メトキシベンジルエステル
とトランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プリンｐ−
メトキシベンジルエステルを得た。トランス体：IR，NMRは参考例１−２の化合
物のスペクトルデータと一致した。シス体：IR_naxcm^-1（film）：3400（br），1725，
1515，1405，1350，1250，1170，1120 NMR δ（CDCl₃）：3.78（3H，ｓ），5.08（2H，
ｓ），6.82（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.12（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz）参考例２−３シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンｐ−メ
トキシベンジルエステル（610mg）を用いて、参
考例１−３および１−４と同様の方法によりトラ
ンス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリンを得た。 IR_naxcm^-1（film）：〜3000，1700，1515，
1430，1400，1345，1205，1165 NMR δ（CDCl₃）：2.32（3H，ｓ），5.20（2H，
br，ｓ），7.42（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.12
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）参考例３−１シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンより参考
例１−１および１−２と同様の方法により得たシ
ス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ−メトキシベ
ンジルエステル（166mg）と、トリフエニルホス
フイン（202mg）を乾燥テトラヒドロフラン（1.5
ml）にとかし、次にギ酸（27mg）を加える。さら
にジエチルアゾジカーボネート（134mg）を室温
窒素気流下で加え、30分攪拌後、溶媒留去。残渣
をシリカゲルクロマトグラフイーで精製し、トラ
ンス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−４−ホルミルオキシ−Ｄ−プロリン−ｐ−メト
キシベンジルエステルを得た。 IR_naxcm^-1（film）：1720，1515，1402，1342，
1245，1165，1120， NMR δ（CDCl₃）：3.76（3H，ｓ），4.50（2H，
ｔ，Ｊ＝８Hz），5.08（2H，ｓ），5.15（2H，
ABq，Ｊ＝16Hz），5.41（1H，ｍ），7.97
（1H，ｓ）参考例３−２トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ホルミルオキシ−Ｄ−プロリン−ｐ
−メトキシベンジルエステル（215mg）をテトラ
ヒドロフラン（1.1ml）にとかし、1N−NaOH
（0.93ml）を加え、10分攪拌後、酢酸エチルで希
釈し、飽和食塩水で洗浄。芒硝乾燥後溶媒留去。
残渣を薄層クロマトグラフイーで精製し、トラン
ス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ−メトキシベ
ンジルエステルを得た。 IR_naxcm^-1（film）：3425（br），1735，1705，
1510，1400，1340，1240，1162 NMR δ（CDCl₃）：2.33（2H，ｍ），3.58（2H，
ｄ，Ｊ＝3.5Hz），3.73（3H，ｓ），5.03
（2H，ｓ），5.07（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），
6.73（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），6.77（2H，ｄ，
Ｊ＝９Hz），8.00（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），
8.07（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）参考例４−１トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（500mg）
とｐ−ニトロベンジルプロミド（383mg）を用い、
参考例１−２と同様の方法によりトランス−１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジルエス
テルを得た。 IR_naxcm^-1（CHCl₃）：3380（br），1750，1705，
1520，1425，1400，1342，1160 NMR δ（CDCl₃）：2.20（3H，ｍ），3.67（2H，
ｄ，Ｊ＝３Hz），4.60（2H，ｔ，Ｊ＝８
Hz），5.15（2H，ｓ），5.23（2H，ABq），
7.47（4H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），8.15（4H，ｄ，
Ｊ＝8.5Hz）参考例４−２トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−ニ
トロベンジルエステルを参考例１−３および実施
例１と同様の方法によりシス−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−４−メルカプト−Ｌ−
プロリン−ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。 IR_naxcm^-1（film）：1700，1685，1600，1510，
1430，1400，1340，1105 参考例４−３ａシス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−４−メルカプト−Ｌ−プロリン−ｐ−ニ
トロベンジルエステル（115mg）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（３ml）にとかし、トリエチルア
ミン（30mg）を加えた後、氷冷下クロルギ酸エ
チル（28.5mg）を滴下し、10分間攪拌後、酢酸
エチルで希釈し、希塩酸、水で順次洗浄し、芒
硝乾燥。溶媒留去し、シス−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−４−エトキシカルボ
ニルチオ−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジル
エステル（133mg）を得た。 IR_naxcm^-1（film）：1755，1710，1610，1525，
1405，1350，1160，1015，850 ｂ上記ａで得たエステル誘導体（133mg）をテ
トラヒドロフラン−水（１：１）混液（５ml）
にとかし、1N−NaOH（0.26ml）を加え、室温
で2.5時間攪拌後、1N−HCl（0.3ml）加え、酢
酸エチルで抽出水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去。
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーに付
し、シス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−エトキシカルボニルチオ−Ｌ−プ
ロリンを得た。 IR_naxcm^-1（film）：1700，1520，1400，1340，
1165，1145 NMR δ（CDCl₃）：1.30（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
4.28（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.24（2H，ｓ），
7.50（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.17（2H，ｄ，
Ｊ＝９Hz）参考例４−４シス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−４−エトキシカルボニルチオ−Ｌ−プロリン
（72mg）を乾燥テトラヒドロフラン（３ml）にと
かし、トリエチルアミン（40mg）を加えた後、氷
冷下、クロルギ酸エチル（41mg）を滴下し、15分
攪拌後、メチルアミン（40％）水溶液（1.5ml）
を滴下し、更に15分攪拌。反応液を酢酸エチルで
希釈し、希塩酸、水で洗浄し芒硝乾燥。溶媒留去
し、〔2S，4S〕−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−メチルアミノカルボニル−４−
エトキシカルボニルチオピロリジンを得た。 IR_naxcm^-1（Nujol）：3290，1705，1660，1520，
1425，1405，1345，1180，1160 NMR δ（CDCl₃）：1.30（3H，ｔ，Ｊ＝８Hz），
2.80（3H，ｄ，Ｊ＝５Hz），4.27（2H，ｑ，
Ｊ＝８Hz），5.22（2H，ｓ），7.48（2H，ｄ，
Ｊ＝９Hz），8.18（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）以下参考例４−４と同様にして各々対応するア
ミンを用いて、以下のチオカーボネートを得た。

【表】参考例５ａトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（10ｇ）とＳ−ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル−４，６−ジメチル−２−メルカプト
ピリミジン（23.2ｇ）を用い、参考例１−１と
同様の方法によりトランス−１−（ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シ−Ｌ−プロリンを得た。 IR_naxcm^-1（film）：3400（br），1692，1430，
1355，1245，1170，1122 NMR δ（CDCl₃）：2.23（2H，ｍ），3.73（3H，
ｓ），5.00（2H，ｓ），6.78（2H，ｄ，Ｊ＝
９Hz），7.20（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）ｂ上記ａで得たプロリン誘導体（0.57ｇ）とベ
ンジルアミン（0.215ｇ）を用い、参考例２−
１と同様の方法によりトランス−１−ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキ
シ−Ｌ−ベンジルプロリンアミドを得た。 IR_naxcm^-1（Nujol）：3375，3300，1665，1248，
1165，1120，1025 NMR δ（CDCl₃）：3.76（3H，ｓ），4.35（4H，
ｍ），4.96（2H，ｓ），6.79（2H，ｄ，Ｊ＝
９Hz），7.20（5H，ｓ）ｃ上記ｂで得たベンジルプロリンアミド（0.5
ｇ）を用い、参考例１−３と同様の方法により
〔2S，4S〕−１−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−２−ベンジルアミノカルボニル−
４−アセチルチオピロリジンを得た。 IR_naxcm^-1（Nujol）：3280，1690，1675，1240 NMR δ（CDCl₃）：2.27（3H，ｓ），3.82（3H，
ｓ），4.42（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），5.05（2H，
ｓ），6.87（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.23（2H，
ｄ，Ｊ＝８Hz），7.28（5H，ｓ）実施例１〔2S，4S〕−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−ジメチルアミノカルボニル−
４−アセチルチオピロリジン（40mg）をメタノー
ル（４ml）にとかし、1N−NaOH（0.1ml）を室
温15分間攪拌した。その後1N−HCl（0.11ml）を
加え、減圧下濃縮。濃縮液を酢酸エチルで希釈
し、水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去し〔2S，4S〕−
１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプトピ
ロリジンを得た。 IR_naxcm^-1（film）：1705，1650，1515，1400，
1340，1165，1105 NMR δ（CDCl₃）：1.90（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），
2.97（3H，ｓ），3.08（3H，ｓ），5.19（2H，
ｓ），7.48（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.15（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz）実施例２ａトランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリ
ン（180mg）を用い、参考例１−５と同様の方
法により〔2S，4R〕−１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−ジメチルアミノカ
ルボニル−４−アセチルチオピロリジン（100
mg）を得た。 IR_naxcm^-1（film）：1700，1655，1515，1400，
1340，1115 〔α〕³⁰ _D＋32.8°（ｃ＝0.375、アセトン）ｂ上記ａで得たチオアセテート誘導体（80mg）
を実施例１と同様の方法により〔2S，4R〕−１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプト
ピロリジンを得た。 IR_naxcm^-1（film）：1700，1650，1510，1420，
1400，1340，1120 NMR δ（CDCl₃）：1.77（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz），
2.97（3H，ｓ），3.16（3H，ｓ），5.22（2H，
ｓ），8.16（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）実施例３ａトランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ
−メトキシベンジルエステル（110mg）を用い、
参考例１−３，１−４および１−５と同様の方
法により〔2R，4R〕−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカル
ボニル−４−アセチルチオピロリジンを得た。 IR_naxcm^-1（film）：1705，1650，1515，1435，
1340，1115 〔α〕³⁰ _D−7.38°（ｃ＝0.210、アセトン）ｂ上記ａで得たチオアセテート誘導体（42mg）
を用い実施例１と同様の方法により〔2R，
4R〕−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−ジメチルアミノカルボニル−４−メル
カプトピロリジンを得た。 IR_naxcm^-1（film）：1710，1660，1525，1440，
1347，1180，1122 実施例４ａシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（300
mg）より参考例１−１，１−２，１−３，１−
４および１−５と同様の方法により〔2R，4S〕
−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−ジメチルアミノカルボニル−４−アセチ
ルチオピロリジン（45mg）を得た。 IR_naxcm^-1（film）：1700，1650，1520，1400，
1345，1120 〔α〕³⁰ _D−29.6°（ｃ＝0.215、アセトン）ｂ上記ａで得たチオアセテート誘導体（30mg）
を実施例１と同様の方法により〔2R，4S〕−１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプト
ピロリジンを得た。 IR_naxcm^-1（film）：1710，1655，1520，1430，
1405，1347，1122 実施例５〔2S，4S〕−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−メチルアミノカルボニル−４−エ
トキシカルボニルチオピロリジン（82mg）をメタ
ノール：水（１：１）混液（４ml）にとかし、
1N−NaOH（0.25ml）を加えて、室温、30分攪拌
後、1N−HCl（0.27ml）を加え、酢酸エチルで抽
出し、水洗、芒硝乾燥後溶媒留去し〔2S，4S〕−
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
メチルアミノカルボニル−４−メルカプトピロリ
ジンを得た。 IR_naxcm^-1（Nujol）：3280，1710，1650，1510，
1340，1165 NMR δ（CDCl₃）：2.79（3H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
4.27（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），5.23（2H，ｓ），
7.50（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.20（2H，ｄ，
Ｊ＝９Hz）以下実施例１あるいは実施例５と同様にして以
下のメルカプタンを得た。

【表】

【表】参考例 17 ａ〔2S，4S〕−１−ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル−２−ベンジルアミノカルボニル
−４−アセチルチオピロリジン（177mg）とア
ニソール（86mg）をトリフロロ酢酸（0.5ml）
にとかし、室温で30分攪拌した。反応液を減圧
下濃縮し、酢酸エチルで希釈、重曹水及び水で
洗浄後、芒硝乾燥。溶媒留去し、残渣をシリカ
ゲル薄層クロマトグラフイーに付し、〔2S，
4S〕−２−ベンジルアミノカルボニル−４−ア
セチルチオピロリジンを得た。 IR_naxcm^-1（film）：3325，1690，1510，1400，
1350，1120，950 NMR δ（CDCl₃）：2.28（3H，ｓ），3.83（2H，
ｍ），4.42（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），7.32（5H，
ｓ）ｂ上記ａで得たチオアセテート誘導体（40mg）
を実施例１と同様の処理に付し、〔2S，4S〕−
２−ベンジルアミノカルボニル−４−メルカプ
トピロリジンを得た。 IR_naxcm^-1（film）：3250，1685，1610，1510，
1132 参考例６ａ〔5R，6S，8R〕−ｐ−ニトロベンジ−３−
（ジフエニルホスホリルオキシ−６−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（122mg）を乾燥アセトニトリル（３ml）にとか
し、窒素気流中、氷冷下にジイソプロピルエチ
ルアミン（31mg）を加え、次いで〔2S，4S〕−
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２
−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプト
ピロリジン（60mg）を加え、そのまま１時間攪
拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒留去した。
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーによ
り精製し、〔5R，6S，8R，3′S，5′S〕−ｐ−ニ
トロベンジル−３−〔３−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−５−ジメチルアミノカ
ルボニル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（95mg）を得た。 IR_naxcm^-1（film）：1780，1745，1705，1650，
1605，1515，1342，1257 NMR δ（CDCl₃）：1.49（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
2.99（3H，ｓ），3.11（3H，ｓ），5.25（4H，
ｓ），5.23および5.46（2H，ABq，Ｊ＝14
Hz），7.53（4H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），7.62
（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），8.18（6H，ｄ，Ｊ
＝8.5Hz）〔α〕²⁸ _D＋7.7°（ｃ＝0.303、アセトン）ｂ（5R，6S，8R，3′S，5′S）−ｐ−ニトロベン
ジル−３−〔３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−５−ジメチルアミノカルボニ
ル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート（95mg）
をジオキサン（20ml）に溶かしモルホリノプロ
パンスホン酸緩衝液（PH＝7.0，10ml）及び酸
化白金（35mg）を加え、3.5気圧の水素圧下6.5
時間水素添加した。触媒を濾過した後、減圧下
ジオキサンを留去し、残液を酢酸エチルで洗浄
し、水層を再度減圧下有機溶媒を留去し、残液
をポリマークロマトグラフイー（CHP−20P）
に付すと水で溶出される部分から〔5R，6S，
8R，3′S，5′S〕−３−〔３−（５−ジメチルアミ
ノカルボニル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カ
ルボン酸を得た。 UV_naxnm（H₂Ｏ）：297 IR_naxcm^-1（KBr）：1755，1627，1393，1252，
1130 NMR δ（D₂Ｏ）：1.25（3H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz），
1.81〜1.96（1H，ｍ），2.96（3H，ｓ），3.03
（3H，ｓ），3.14〜3.20（3H，ｍ），3.31〜
3.41（2H，ｍ），3.62〜3.72（1H，ｍ），3.90
〜4.00（1H，ｍ），4.14〜4.26（2H，ｍ），
4.63（1H，ｔ，Ｊ＝8.5Hz）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔〕〔式中、R₁は水素原子を、R₂は水素原子また
はアミノ基の保護基を、R₃は水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、も
しくは置換低級アルキル基を、およびR₄は低級
アルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、
もしくは置換低級アルキル基を、あるいはR₃お
よびR₄は互いに結合せるアルキレン鎖または酸
素原子、硫黄原子もしくは低級アルキル置換窒素
原子を介するアルキレン鎖を表して隣接する窒素
原子とともに４〜７員環の環状アミノ基を示す。〕で表される２−置換アミノカルボニル−４−メル
カプトピロリジン誘導体。