JP3411589B2 - カルバペネム誘導体 - Google Patents
カルバペネム誘導体Info
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- JP3411589B2 JP3411589B2 JP11738692A JP11738692A JP3411589B2 JP 3411589 B2 JP3411589 B2 JP 3411589B2 JP 11738692 A JP11738692 A JP 11738692A JP 11738692 A JP11738692 A JP 11738692A JP 3411589 B2 JP3411589 B2 JP 3411589B2
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- Japan
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- hydroxyethyl
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カルバペネム骨格を有
する新規な抗生物質に関する。
する新規な抗生物質に関する。
【０００２】
【従来の技術】１９７６年に発見されたカルバペネム骨
格を有するチエナマイシンはそれまでの抗生物質に対す
る耐性菌にも有効であり、かつ、優れた抗菌活性を示す
ことから、新しい抗生物質として有望視された。
格を有するチエナマイシンはそれまでの抗生物質に対す
る耐性菌にも有効であり、かつ、優れた抗菌活性を示す
ことから、新しい抗生物質として有望視された。
【０００３】
【解決しようとする問題点】チエナマイシンおよびその
後数多く報告されたカルバペネム誘導体は、物理化学的
に不安定であることと、腎臓のデヒドロペプチダーゼ
（ＤＨＰ）等の酵素によって簡単に分解される欠点があ
り、腎毒性等の副作用をもたらすためにＤＨＰ阻害剤と
の合剤として使用せざるを得ない。また、特開昭６０−
２３３０７６号公報にはβーラクタマーゼ産生菌に安定
であり、物理化学的にも安定で強い抗菌活性を示す１−
β−メチルカルバペネム化合物が開示されている。しか
しながら、これらの化合物もＤＨＰに対する安定性や抗
菌活性についてはなお満足すべきものではない。本発明
者は、さらに優れたカルバペネム誘導体を見いだすべく
鋭意研究を重ねた結果、緑膿菌を含む各種菌株に有効で
かつ安全性に優れ、ＤＨＰ等の加水分解酵素にも安定な
化合物を見出し本発明を完成した。
後数多く報告されたカルバペネム誘導体は、物理化学的
に不安定であることと、腎臓のデヒドロペプチダーゼ
（ＤＨＰ）等の酵素によって簡単に分解される欠点があ
り、腎毒性等の副作用をもたらすためにＤＨＰ阻害剤と
の合剤として使用せざるを得ない。また、特開昭６０−
２３３０７６号公報にはβーラクタマーゼ産生菌に安定
であり、物理化学的にも安定で強い抗菌活性を示す１−
β−メチルカルバペネム化合物が開示されている。しか
しながら、これらの化合物もＤＨＰに対する安定性や抗
菌活性についてはなお満足すべきものではない。本発明
者は、さらに優れたカルバペネム誘導体を見いだすべく
鋭意研究を重ねた結果、緑膿菌を含む各種菌株に有効で
かつ安全性に優れ、ＤＨＰ等の加水分解酵素にも安定な
化合物を見出し本発明を完成した。
【０００４】
【０００５】
【発明の構成】本発明は一般式Ｉ
【０００６】
【化２】
で表されるカルバペネム誘導体及びその塩に関する。
【０００７】本明細書でカルバペネムとは、次の骨格を
有する化合物を意味し、本発明はこの骨格に種々の置換
基を有するカルバペネム誘導体に関する。
有する化合物を意味し、本発明はこの骨格に種々の置換
基を有するカルバペネム誘導体に関する。
【０００８】
【化３】
上記一般式中の置換基について説明する。
【０００９】R1はアルキル基を、または保護基を有する
ここともあるヒドロキシアルキル基を意味する。１ーヒ
ドロキシエチル基、特に１ーヒドロキシエチル基がカル
バペネム骨格の６位炭素原子上にＳ配置となるように結
合し、そのヒドロキシル基がこのエチル基の１位（一般
にカルバペネム８位といわれる）にＲ配置に結合してい
る場合が好適例として挙げられる。
ここともあるヒドロキシアルキル基を意味する。１ーヒ
ドロキシエチル基、特に１ーヒドロキシエチル基がカル
バペネム骨格の６位炭素原子上にＳ配置となるように結
合し、そのヒドロキシル基がこのエチル基の１位（一般
にカルバペネム８位といわれる）にＲ配置に結合してい
る場合が好適例として挙げられる。
【００１０】R2としては水素原子またはアルキル基を意
味するが、メチル、エチル、プロピル等のＣ１〜Ｃ４の
直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基が、特にメチルが好
適である。この際１位の不斉炭素原子に関する立体配置
としてはＲ配置のものが適当である。
味するが、メチル、エチル、プロピル等のＣ１〜Ｃ４の
直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基が、特にメチルが好
適である。この際１位の不斉炭素原子に関する立体配置
としてはＲ配置のものが適当である。
【００１１】R3はエステル化されていることもあるカル
ボキシル基を意味する。エステル残基としては、メチ
ル、エチル、イソブチル、第三級ブチル等の直鎖状若し
くは分岐鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、メトキシメチル、
メトキシエチル等のＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６ア
ルキル基、ピバロイルオキシメチル基等のＣ２〜Ｃ７脂
肪族アシルオキシメチル基、フタリジル基等を挙げるこ
とができる。更に、カルボキシル基の保護基を兼ね、温
和な条件で容易に除去しうるエステル残基として、例え
ば、p-ニトロベンジル、o-ニトロベンジル、ベンズヒド
リルおよび2-ナフチルメチル等のアラルキル基や、アリ
ル基(CH2=CH-CH2-) およびトリメチルシリル等のＣ１〜
Ｃ６アルキル置換シリル基等が挙げられる。合成に際
し、カルボキシル基の保護基として好適なエステル残基
はp-ニトロベンジル基、アリル基等である。また、代謝
されうるエステル残基であってもよく、その好ましい例
としては、ピバロイルオキシメチル基、フタリジル基、
アセトキシカルボニルオキシメチル基が挙げられる。カ
ルボキシル基は他の置換基、塩等の関係でカルボキシレ
ートアニオンになることがあってもよい。
ボキシル基を意味する。エステル残基としては、メチ
ル、エチル、イソブチル、第三級ブチル等の直鎖状若し
くは分岐鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、メトキシメチル、
メトキシエチル等のＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６ア
ルキル基、ピバロイルオキシメチル基等のＣ２〜Ｃ７脂
肪族アシルオキシメチル基、フタリジル基等を挙げるこ
とができる。更に、カルボキシル基の保護基を兼ね、温
和な条件で容易に除去しうるエステル残基として、例え
ば、p-ニトロベンジル、o-ニトロベンジル、ベンズヒド
リルおよび2-ナフチルメチル等のアラルキル基や、アリ
ル基(CH2=CH-CH2-) およびトリメチルシリル等のＣ１〜
Ｃ６アルキル置換シリル基等が挙げられる。合成に際
し、カルボキシル基の保護基として好適なエステル残基
はp-ニトロベンジル基、アリル基等である。また、代謝
されうるエステル残基であってもよく、その好ましい例
としては、ピバロイルオキシメチル基、フタリジル基、
アセトキシカルボニルオキシメチル基が挙げられる。カ
ルボキシル基は他の置換基、塩等の関係でカルボキシレ
ートアニオンになることがあってもよい。
【００１２】R4としては水素原子またはメチル、エチ
ル、プロピル等のＣ１〜Ｃ６の直鎖状もしくは分岐鎖状
アルキル基あるいはβ−ラクタム系抗生物質で通常用い
られるアミノ基の保護基、例えば、p-ニトロベンジルオ
キシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、アリルオ
キシカルボニル基等が挙げられる。
ル、プロピル等のＣ１〜Ｃ６の直鎖状もしくは分岐鎖状
アルキル基あるいはβ−ラクタム系抗生物質で通常用い
られるアミノ基の保護基、例えば、p-ニトロベンジルオ
キシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、アリルオ
キシカルボニル基等が挙げられる。
【００１３】R5は保護基もしくはアルキル基を有するこ
ともあるアミノ基を置換基として有し、シクロアルキル
基がスピロ縮合している環状アミノ基、または (１) 保護基もしくはアルキル基を有することもあるア
ミノオキシ基、もしくは (２) 式 -N(R10)CO-Z-N(R11)(R12)（ここで、R10はア
ミノ基の保護基、水素原子もしくはアルキル基を意味
し、R11はアミノ基の保護基、水素原子もしくはアルキ
ル基を意味し、R12はアミノ基の保護基、水素原子もし
くはアルキル基を意味し、Zはアルキレン基を意味し、
水酸基、ハロゲン原子および／もしくはアルキル基を有
することがある。）を置換基として有する環状アミノ基
を意味する。環状アミノ基の例としては、アゼチジン、
ピロリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、モルホリン、
ホモピペラジンを挙げることができる。
ともあるアミノ基を置換基として有し、シクロアルキル
基がスピロ縮合している環状アミノ基、または (１) 保護基もしくはアルキル基を有することもあるア
ミノオキシ基、もしくは (２) 式 -N(R10)CO-Z-N(R11)(R12)（ここで、R10はア
ミノ基の保護基、水素原子もしくはアルキル基を意味
し、R11はアミノ基の保護基、水素原子もしくはアルキ
ル基を意味し、R12はアミノ基の保護基、水素原子もし
くはアルキル基を意味し、Zはアルキレン基を意味し、
水酸基、ハロゲン原子および／もしくはアルキル基を有
することがある。）を置換基として有する環状アミノ基
を意味する。環状アミノ基の例としては、アゼチジン、
ピロリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、モルホリン、
ホモピペラジンを挙げることができる。
【００１４】アルキル基としては、メチル基、エチル
基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基等の炭
素数１乃至６個（以下炭素数１個乃至６個をＣ１〜Ｃ６
と表わし、数の違う場合もこれに準じて表現する。）の
アルキル基が適当である。
基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基等の炭
素数１乃至６個（以下炭素数１個乃至６個をＣ１〜Ｃ６
と表わし、数の違う場合もこれに準じて表現する。）の
アルキル基が適当である。
【００１５】アミノ基の保護基としてはβ−ラクタム系
抗生物質で通常用いられるもの、例えばp-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、アリ
ルオキシカルボニル基等が適当である。
抗生物質で通常用いられるもの、例えばp-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、アリ
ルオキシカルボニル基等が適当である。
【００１６】カルバペネム骨格の２位の置換基である置
換ピロリジニルチオ基に関する立体配置に関しては２
Ｓ，４Ｓであるものが好ましい。
換ピロリジニルチオ基に関する立体配置に関しては２
Ｓ，４Ｓであるものが好ましい。
【００１７】なお、本発明化合物およびその製造中間体
のあるものは互変異性体の構造をとることも考えられ
る。本明細書ではこれらを一種類の構造式で表すが、こ
れは限定を意味するものではない。
のあるものは互変異性体の構造をとることも考えられ
る。本明細書ではこれらを一種類の構造式で表すが、こ
れは限定を意味するものではない。
【００１８】本発明の化合物は、薬理学的に許容される
塩として用いてよいが、その例としては次のようなもの
がある。すなわち、カルボン酸の無毒性塩、例えばナト
リウム、カリウム、アルミニウム、マグネシウム等の金
属塩、アンモニウム塩およびトリエチルアミン、プロカ
イン、ベンジルアミンとの塩を、ならびに、ペニシリン
類、セファロスポリン類の塩形成に用いられる他のアミ
ン類との塩である。特に好適な塩としてはナトリウム
塩、カリウム塩を挙げることができる。本発明のカルバ
ペネム誘導体には塩基性基が存在するので、医薬として
許容される酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン
酸、硫酸等の鉱酸、あるいは酢酸、クエン酸、コハク
酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸等の有機酸との
塩とすることもできる。特に好適な塩としては、塩酸塩
および硫酸塩を挙げることができる。また、本発明化合
物は種々の溶媒和物でもよく、例えば、水和物として用
いてもよい。
塩として用いてよいが、その例としては次のようなもの
がある。すなわち、カルボン酸の無毒性塩、例えばナト
リウム、カリウム、アルミニウム、マグネシウム等の金
属塩、アンモニウム塩およびトリエチルアミン、プロカ
イン、ベンジルアミンとの塩を、ならびに、ペニシリン
類、セファロスポリン類の塩形成に用いられる他のアミ
ン類との塩である。特に好適な塩としてはナトリウム
塩、カリウム塩を挙げることができる。本発明のカルバ
ペネム誘導体には塩基性基が存在するので、医薬として
許容される酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン
酸、硫酸等の鉱酸、あるいは酢酸、クエン酸、コハク
酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸等の有機酸との
塩とすることもできる。特に好適な塩としては、塩酸塩
および硫酸塩を挙げることができる。また、本発明化合
物は種々の溶媒和物でもよく、例えば、水和物として用
いてもよい。
【００１９】
実施例１
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-((3R)-3- アミノピロリジ
ン-1- イルカルボニル)ピロリジン-4- イル) チオ-6-(1
-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペネム-3-カルボン
酸
ン-1- イルカルボニル)ピロリジン-4- イル) チオ-6-(1
-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペネム-3-カルボン
酸
【００２０】1) (2S,4R)- 4- ヒドロキシプロリン 25g
を水100ml に溶解し、 ジオキサン100ml を加えて氷冷下
撹拌反応させた。この溶液に、p-ニトロベンジルオキシ
カルボニルクロリド41.4g を加え3 時間撹拌反応させ
た。反応液を減圧濃縮し、 残渣に10% クエン酸水溶液10
0ml を加えて酸性とし、2- ブタノンを用いて抽出した。
有機層を水洗した後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を
留去して54.3g の(2S,4R)-1-(p- ニトロベンジルオキシ
カルボニル)-4-ヒドロキシプロリンを得た。 NMR(DMSO-d6)δ;1.80-2.15(1H,m) 3.00-3.60(4H,m)
4.05-4.25(1H,m) 4.31(2H,s) 7.60(2H,d) 8.22(2H,d)
を水100ml に溶解し、 ジオキサン100ml を加えて氷冷下
撹拌反応させた。この溶液に、p-ニトロベンジルオキシ
カルボニルクロリド41.4g を加え3 時間撹拌反応させ
た。反応液を減圧濃縮し、 残渣に10% クエン酸水溶液10
0ml を加えて酸性とし、2- ブタノンを用いて抽出した。
有機層を水洗した後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を
留去して54.3g の(2S,4R)-1-(p- ニトロベンジルオキシ
カルボニル)-4-ヒドロキシプロリンを得た。 NMR(DMSO-d6)δ;1.80-2.15(1H,m) 3.00-3.60(4H,m)
4.05-4.25(1H,m) 4.31(2H,s) 7.60(2H,d) 8.22(2H,d)
【００２１】2) この化合物54.3g をDMF540mlに溶解
し、p- メトキシベンジルクロリド47.5mlおよびトリエチ
ルアミン51.2mlを加えた。アルゴン気流下70℃に加熱、
撹拌した。14時間後溶媒を減圧濃縮して残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィにより精製し、p- メトキシベ
ンジル (2S,4R)-1-(p-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)-4-ヒドロキシピロリジン-2- カルボキシレート57.1
g を得た。 NMR(CDCl3)δ;1.80-2.40(2H,m) 3.60-3.90(2H,m) 3.8
0(3H,s) 4.40-4.47(2H,m) 5.00-5.32(4H,m) 6.70-8.40(8H,m)
し、p- メトキシベンジルクロリド47.5mlおよびトリエチ
ルアミン51.2mlを加えた。アルゴン気流下70℃に加熱、
撹拌した。14時間後溶媒を減圧濃縮して残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィにより精製し、p- メトキシベ
ンジル (2S,4R)-1-(p-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)-4-ヒドロキシピロリジン-2- カルボキシレート57.1
g を得た。 NMR(CDCl3)δ;1.80-2.40(2H,m) 3.60-3.90(2H,m) 3.8
0(3H,s) 4.40-4.47(2H,m) 5.00-5.32(4H,m) 6.70-8.40(8H,m)
【００２２】3) トリフェニルホスフィン 27.5gを400m
l のテトラヒドロフランに溶解し、ジエチルアゾジカル
ボキシレ- ト16.5ml をー20℃に冷却しつつ滴下する
と、 白色結晶が析出した。 2) で得た化合物30.1g 及び
チオ安息香酸12.4mlのテトラヒドロフラン溶液を徐々に
滴下し、 冷浴を外し室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧
濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付
し、p- メトキシベンジル(2S,4S)-1-(p- ニトロベンジル
オキシカルボニル)-4-ベンゾイルチオピロリジン-2- カ
ルボキシレート37.5g を得た。 NMR(CDCl3)δ;1.92-2.40(1H,m) 2.50-3.05(1H,m) 3.4
0-3.75(1H,m) 3.74(3H,s) 3.95-4.35(2H,m) 4.35-4.70(1H,m) 4.90-5.35(4H,m)
6.60-8.30(13H,m)
l のテトラヒドロフランに溶解し、ジエチルアゾジカル
ボキシレ- ト16.5ml をー20℃に冷却しつつ滴下する
と、 白色結晶が析出した。 2) で得た化合物30.1g 及び
チオ安息香酸12.4mlのテトラヒドロフラン溶液を徐々に
滴下し、 冷浴を外し室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧
濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付
し、p- メトキシベンジル(2S,4S)-1-(p- ニトロベンジル
オキシカルボニル)-4-ベンゾイルチオピロリジン-2- カ
ルボキシレート37.5g を得た。 NMR(CDCl3)δ;1.92-2.40(1H,m) 2.50-3.05(1H,m) 3.4
0-3.75(1H,m) 3.74(3H,s) 3.95-4.35(2H,m) 4.35-4.70(1H,m) 4.90-5.35(4H,m)
6.60-8.30(13H,m)
【００２３】4) 上記化合物37.5g にアニソール15mlを
加え氷冷下撹拌した。トリフルオロ酢酸100ml を加え、
さらに室温下2 時間反応させた。トリフルオロ酢酸を減
圧濃縮し、残渣にキシレン50mlを加えて再度減圧濃縮し
た。2 時間減圧下に放置した後、クロロホルムを加える
と結晶が析出した。これを濾取して(2S,4S)-1-(p- ニト
ロベンジルオキシカルボニル)-4-ベンゾイルチオピロリ
ジン-2- カルボン酸を19.9g 得た。 NMR(DMSO-d6)δ;1.80-2.25(1H,m) 2.60-3.65(3H,m)
3.95-4.60(2H,m) 5.25(2H,m) 7.40-8.30(9H,m)
加え氷冷下撹拌した。トリフルオロ酢酸100ml を加え、
さらに室温下2 時間反応させた。トリフルオロ酢酸を減
圧濃縮し、残渣にキシレン50mlを加えて再度減圧濃縮し
た。2 時間減圧下に放置した後、クロロホルムを加える
と結晶が析出した。これを濾取して(2S,4S)-1-(p- ニト
ロベンジルオキシカルボニル)-4-ベンゾイルチオピロリ
ジン-2- カルボン酸を19.9g 得た。 NMR(DMSO-d6)δ;1.80-2.25(1H,m) 2.60-3.65(3H,m)
3.95-4.60(2H,m) 5.25(2H,m) 7.40-8.30(9H,m)
【００２４】5) (2S,4S)-1-(p-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)-4-ベンゾイルチオピロリジン-2- カルボン酸
430mg のジクロルメタン溶液に、 室温下オキザリルクロ
リド0.174ml およびジメチルホルムアミド1 滴を加えて
1.5 時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣にベンゼンを加
えて過剰のオキザリルクロリドを除いた。得られた酸ク
ロリドを100ml のジクロルメタンに溶解し、0℃に冷却下
(3R)-3-(t-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン205m
g 及びトリエチルアミン0.209ml を加えて同温度で1.5
時間、 室温にて一晩撹拌した。溶媒を留去し、 残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィに付し、(2S,4S)-1-(p-
ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-((3R)-3-(t- ブト
キシカルボニルアミノ) ピロリジン-1- イルカルボニ
ル)-4-ベンゾイルチオピロリジン 672mgを無色泡状とし
て得た。 NMR(CDCl3)δ；1.44(9H,s) 1.8-2.3(3H,m) 2.6-3.0(1
H,m) 3.2-4.7(9H,m) 5.21(2H,s) 7.4-8.0(7H,m) 8.21(2H,d)
ルボニル)-4-ベンゾイルチオピロリジン-2- カルボン酸
430mg のジクロルメタン溶液に、 室温下オキザリルクロ
リド0.174ml およびジメチルホルムアミド1 滴を加えて
1.5 時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣にベンゼンを加
えて過剰のオキザリルクロリドを除いた。得られた酸ク
ロリドを100ml のジクロルメタンに溶解し、0℃に冷却下
(3R)-3-(t-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン205m
g 及びトリエチルアミン0.209ml を加えて同温度で1.5
時間、 室温にて一晩撹拌した。溶媒を留去し、 残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィに付し、(2S,4S)-1-(p-
ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-((3R)-3-(t- ブト
キシカルボニルアミノ) ピロリジン-1- イルカルボニ
ル)-4-ベンゾイルチオピロリジン 672mgを無色泡状とし
て得た。 NMR(CDCl3)δ；1.44(9H,s) 1.8-2.3(3H,m) 2.6-3.0(1
H,m) 3.2-4.7(9H,m) 5.21(2H,s) 7.4-8.0(7H,m) 8.21(2H,d)
【００２５】6) 上記化合物 598mgを0 ℃に冷却しアニ
ソール 2ml、トリフルオロ酢酸2ml を加えて室温下1.5
時間撹拌した。溶媒を留去し、 キシレンで残留したトリ
フルオロ酢酸を共沸で除き、 石油エーテルで洗浄後残渣
をジクロルメタン10mlに溶解した。0℃に溶液を冷却下、
p- ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド237mg 、
トリエチルアミン0.348ml を加えて同温度で一晩撹拌し
た。溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィにて精製し、(2S,4S)-1-(p-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)-2-((3R)-3-(p- ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ) ピロリジン-1- イルカルボニ
ル)-4-ベンゾイルチオピロリジンを定量的に725mg 得
た。 NMR(CDCl3)δ；1.8-3.0(4H,m) 3.2-4.7(9H,m) 5.21(4
H,s) 7.4-8.0(9H,m) 8.18(4H,d)
ソール 2ml、トリフルオロ酢酸2ml を加えて室温下1.5
時間撹拌した。溶媒を留去し、 キシレンで残留したトリ
フルオロ酢酸を共沸で除き、 石油エーテルで洗浄後残渣
をジクロルメタン10mlに溶解した。0℃に溶液を冷却下、
p- ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド237mg 、
トリエチルアミン0.348ml を加えて同温度で一晩撹拌し
た。溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィにて精製し、(2S,4S)-1-(p-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)-2-((3R)-3-(p- ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ) ピロリジン-1- イルカルボニ
ル)-4-ベンゾイルチオピロリジンを定量的に725mg 得
た。 NMR(CDCl3)δ；1.8-3.0(4H,m) 3.2-4.7(9H,m) 5.21(4
H,s) 7.4-8.0(9H,m) 8.18(4H,d)
【００２６】7) 6) で得た化合物373mg をメタノールー
テトラヒドロフラン混液(1:1)8mlに溶解し、 アルゴン気
流下、0℃に冷却しナトリウムメトキサイド36mgを加え、
同温度で1 時間撹拌し脱ベンゾイルした。反応物を1N塩
酸で中和し、 溶媒を留去したのち残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィで精製し、(2S,4S)-1-(p-ニトロベン
ジルオキシカルボニル)-2-((3R)-3-(p- ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1- イルカルボニ
ル)-4-メルカプトピロリジン315mg 無色泡状化合物とし
て得た。 NMR(CDCl3)δ；1.6-2.3(4H,m) 2.4-2.8(1H,m) 3.0-4.
5(9H,m) 5.20(4H,s) 7.4-7.6(4H,m) 8.1-8.3(4H,m)
テトラヒドロフラン混液(1:1)8mlに溶解し、 アルゴン気
流下、0℃に冷却しナトリウムメトキサイド36mgを加え、
同温度で1 時間撹拌し脱ベンゾイルした。反応物を1N塩
酸で中和し、 溶媒を留去したのち残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィで精製し、(2S,4S)-1-(p-ニトロベン
ジルオキシカルボニル)-2-((3R)-3-(p- ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1- イルカルボニ
ル)-4-メルカプトピロリジン315mg 無色泡状化合物とし
て得た。 NMR(CDCl3)δ；1.6-2.3(4H,m) 2.4-2.8(1H,m) 3.0-4.
5(9H,m) 5.20(4H,s) 7.4-7.6(4H,m) 8.1-8.3(4H,m)
【００２７】8) p-ニトロベンジル (1R,5S,6S,8R)-6-
(1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2- オキソカルバペネ
ム-3- カルボキシレート183mg のアセトニトリル溶液を
0 ℃に冷却し、 ジフェニルホスホリルクロライド0.136m
l 及びジイソプロピルエチルアミン0.119ml を加え1 時
間撹拌した。ー30℃に反応物を冷却し、7) で得た(2S,4
S)-1-(p- ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-((3R)-3
-(p- ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ) ピロリ
ジン-1- イルカルボニル)-4-メルカプトピロリジン315m
g 及びジイソプロピルエチルアミン0.132ml を加え、2.5
時間同温度で反応させた。溶媒を留去して得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、 置換生
成体p-ニトロベンジル (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-
(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-((3R)-3-(p-
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-
イルカルボニル) ピロリジン-4- イル) チオ-6-(1-ヒ
ドロキシエチル)-1-メチルカルバペネム-3- カルボキシ
レート422mg を得た。 NMR(CDCl3)δ；1.0-1.4(6H,m) 1.8-2.8(4H,m) 3.1-4.
6(13H,m) 5.19(4H,s) 5.26(1H,d) 5.50(1H,d) 7.3-7.7(6H,m) 8.0-8.3(6H,
m)
(1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2- オキソカルバペネ
ム-3- カルボキシレート183mg のアセトニトリル溶液を
0 ℃に冷却し、 ジフェニルホスホリルクロライド0.136m
l 及びジイソプロピルエチルアミン0.119ml を加え1 時
間撹拌した。ー30℃に反応物を冷却し、7) で得た(2S,4
S)-1-(p- ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-((3R)-3
-(p- ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ) ピロリ
ジン-1- イルカルボニル)-4-メルカプトピロリジン315m
g 及びジイソプロピルエチルアミン0.132ml を加え、2.5
時間同温度で反応させた。溶媒を留去して得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、 置換生
成体p-ニトロベンジル (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-
(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-((3R)-3-(p-
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-
イルカルボニル) ピロリジン-4- イル) チオ-6-(1-ヒ
ドロキシエチル)-1-メチルカルバペネム-3- カルボキシ
レート422mg を得た。 NMR(CDCl3)δ；1.0-1.4(6H,m) 1.8-2.8(4H,m) 3.1-4.
6(13H,m) 5.19(4H,s) 5.26(1H,d) 5.50(1H,d) 7.3-7.7(6H,m) 8.0-8.3(6H,
m)
【００２８】9) 8)で得た置換生成体442mg をテトラヒ
ドロフランーリン酸緩衝液混合液(1:1) 36mlに溶解し、
酸化白金140mg 加え4.4kg/cm2 の水素気流下振とうし
た。触媒を濾去し、 濃縮した濾液をダイアイオンHP-20
を用いたカラムクロマトグラフィに付し、 水ーテトラヒ
ドロフラン混合溶液から溶出した画分から粗製の目的物
を得た。この画分を濃縮し、HPLC で精製して標題化合物
31.7mgを得た。 NMR(D2O)δ；1.21(3H,d) 1.29(3H,d) 1.50-1.75(1H,
m) 2.00-2.20(1H,m) 2.25-2.45(1H,m) 2.70-2.85(1H,m) 3.05-3.15(1H,m)
3.20-3.30(1H,m) 3.35-3.45(2H,m) 3.50-4.15(6H,m) 4.15-4.25(2H,m)
ドロフランーリン酸緩衝液混合液(1:1) 36mlに溶解し、
酸化白金140mg 加え4.4kg/cm2 の水素気流下振とうし
た。触媒を濾去し、 濃縮した濾液をダイアイオンHP-20
を用いたカラムクロマトグラフィに付し、 水ーテトラヒ
ドロフラン混合溶液から溶出した画分から粗製の目的物
を得た。この画分を濃縮し、HPLC で精製して標題化合物
31.7mgを得た。 NMR(D2O)δ；1.21(3H,d) 1.29(3H,d) 1.50-1.75(1H,
m) 2.00-2.20(1H,m) 2.25-2.45(1H,m) 2.70-2.85(1H,m) 3.05-3.15(1H,m)
3.20-3.30(1H,m) 3.35-3.45(2H,m) 3.50-4.15(6H,m) 4.15-4.25(2H,m)
【００２９】実施例２
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-((3S)-3- アミノピロリジ
ン-1- イルカルボニル)ピロリジン-4- イル) チオ-6-(1
-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペネム-3-カルボン
酸 (3S)-3-(t-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジンを原
料に実施例１と同様に処理することにより、 標題化合物
16.2mgを得た。 NMR(D2O)δ；1.20(3H,d) 1.29(3H,d) 1.55-1.70(1H,
m) 1.85-2.15(1H,m) 2.25-2.45(1H,m) 2.65-2.95(1H,m) 3.00-3.10(1H,m)
3.10-3.20(1H,m) 3.35-3.45(2H,m) 3.50-4.05(7H,m) 4.15-4.25(2H,m)
ン-1- イルカルボニル)ピロリジン-4- イル) チオ-6-(1
-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペネム-3-カルボン
酸 (3S)-3-(t-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジンを原
料に実施例１と同様に処理することにより、 標題化合物
16.2mgを得た。 NMR(D2O)δ；1.20(3H,d) 1.29(3H,d) 1.55-1.70(1H,
m) 1.85-2.15(1H,m) 2.25-2.45(1H,m) 2.65-2.95(1H,m) 3.00-3.10(1H,m)
3.10-3.20(1H,m) 3.35-3.45(2H,m) 3.50-4.05(7H,m) 4.15-4.25(2H,m)
【００３０】実施例３
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-( アミノメチル) ピロ
リジン-1- イルカルボニル)ピロリジン-4- イル) チオ-
6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペネム-3- カ
ルボン酸 1) 1- ベンジル-3- アミノメチルピロリジン959mg をジ
オキサン30mlに溶解し、室温にて2-(t- ブトキシカルボ
ニルオキシイミノ)-2-フェニルアセトニトリル1.37g を
加え30分撹拌した。溶媒を留去後、 酢酸エチルエステル
で抽出、 酢酸エチルエステル層を0.5Nカセイソーダ水、
水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィで精製して1-ベンジル-3-(t-ブトキシカル
ボニルアミノメチル)-1-ベンジルピロリジン1.13g を得
た。 NMR(CDCl3)δ；1.44(9H,s) 1.9-2.8(7H,m) 3.10(2H,
t) 3.58(2H,s) 7.30(5H,s)
リジン-1- イルカルボニル)ピロリジン-4- イル) チオ-
6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペネム-3- カ
ルボン酸 1) 1- ベンジル-3- アミノメチルピロリジン959mg をジ
オキサン30mlに溶解し、室温にて2-(t- ブトキシカルボ
ニルオキシイミノ)-2-フェニルアセトニトリル1.37g を
加え30分撹拌した。溶媒を留去後、 酢酸エチルエステル
で抽出、 酢酸エチルエステル層を0.5Nカセイソーダ水、
水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィで精製して1-ベンジル-3-(t-ブトキシカル
ボニルアミノメチル)-1-ベンジルピロリジン1.13g を得
た。 NMR(CDCl3)δ；1.44(9H,s) 1.9-2.8(7H,m) 3.10(2H,
t) 3.58(2H,s) 7.30(5H,s)
【００３１】2) この化合物1.13g のエタノール溶液に
10% パラジウム炭素1.1gを加えランプ照射下、2時間接触
還元を実施した。溶媒を濾過し、 濾液を留去して3-(t-
ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン951mg を
得た。1-(p- ニトロベンジルオキシカルボニル)-4-( ベ
ンゾイルチオ) プロリン1.67g をジクロルメタン30mlに
溶解し、オキザリルクロリド0.679ml びジメチルホルム
アミド2 滴を加え3 時間撹拌した。溶媒を留去し、 残渣
にベンゼンを加えて過剰のオキザリルクロリドを除き、
これをジクロルメタン50mlに溶解し0 ℃に冷却して先の
3-(t- ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン及
びトリエチルアミン1.08mlを加えて1.5 時間更に室温に
て15時間撹拌した。溶媒を留去し、 残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィで精製し、(2S,4S)-1-(p-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)-2-(3-(ブトキシカルボニル
アミノメチル) ピロリジン-1- イルカルボニル)-4-ベン
ゾイルチオピロリジン2.11gを得た。 NMR(CDCl3)δ；1.44(9H,s) 1.8-4.7(15H,m) 5.22(2H,
s) 7.4-8.0(7H,m) 8.21(2H,d)
10% パラジウム炭素1.1gを加えランプ照射下、2時間接触
還元を実施した。溶媒を濾過し、 濾液を留去して3-(t-
ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン951mg を
得た。1-(p- ニトロベンジルオキシカルボニル)-4-( ベ
ンゾイルチオ) プロリン1.67g をジクロルメタン30mlに
溶解し、オキザリルクロリド0.679ml びジメチルホルム
アミド2 滴を加え3 時間撹拌した。溶媒を留去し、 残渣
にベンゼンを加えて過剰のオキザリルクロリドを除き、
これをジクロルメタン50mlに溶解し0 ℃に冷却して先の
3-(t- ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン及
びトリエチルアミン1.08mlを加えて1.5 時間更に室温に
て15時間撹拌した。溶媒を留去し、 残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィで精製し、(2S,4S)-1-(p-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)-2-(3-(ブトキシカルボニル
アミノメチル) ピロリジン-1- イルカルボニル)-4-ベン
ゾイルチオピロリジン2.11gを得た。 NMR(CDCl3)δ；1.44(9H,s) 1.8-4.7(15H,m) 5.22(2H,
s) 7.4-8.0(7H,m) 8.21(2H,d)
【００３２】3) 2) で得た化合物785mg に0 ℃にてアニ
ソール1.5ml およびトリフルオロ酢酸1.5ml を加え室温
にて1.5 時間撹拌反応させた。溶媒を留去後、 残渣を石
油エーテルで洗浄し、 ジクロルメタンに溶解した。 0℃
にこれを冷却しp-ニトロベンジルオキシカルボニルクロ
リド298mg およびトリエチルアミン0.438ml を加えて同
温度で2時間反応させた。溶媒を留去し得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、(2S,4S)-1
-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-(3-(p-ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1
- イルカルボニル)-4-ベンゾイルチオピロリジン826mg
を得た。このものの745mg をメタノールとテトラヒドロ
フラン混合液(1:1)16ml に溶解し、 アルゴン気流下、0℃
に冷却しナトリウムメトキシド70mgを加え、 同温度で1
時間反応させた。氷冷下1N塩酸で中和し、 溶媒を留去
後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し
て(2S,4S)-1-(p- ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-
(3-p- ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチル)
ピロリジン-1- イルカルボニル)-4-メルカプトピロリジ
ン590mg を得た。 NMR(CDCl3)δ；1.5-4.2(15H,m) 4.3-4.6(1H,m) 5.20
(4H,s) 7.50(4H,d) 8.19(4H,d)
ソール1.5ml およびトリフルオロ酢酸1.5ml を加え室温
にて1.5 時間撹拌反応させた。溶媒を留去後、 残渣を石
油エーテルで洗浄し、 ジクロルメタンに溶解した。 0℃
にこれを冷却しp-ニトロベンジルオキシカルボニルクロ
リド298mg およびトリエチルアミン0.438ml を加えて同
温度で2時間反応させた。溶媒を留去し得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、(2S,4S)-1
-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-(3-(p-ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1
- イルカルボニル)-4-ベンゾイルチオピロリジン826mg
を得た。このものの745mg をメタノールとテトラヒドロ
フラン混合液(1:1)16ml に溶解し、 アルゴン気流下、0℃
に冷却しナトリウムメトキシド70mgを加え、 同温度で1
時間反応させた。氷冷下1N塩酸で中和し、 溶媒を留去
後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し
て(2S,4S)-1-(p- ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-
(3-p- ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチル)
ピロリジン-1- イルカルボニル)-4-メルカプトピロリジ
ン590mg を得た。 NMR(CDCl3)δ；1.5-4.2(15H,m) 4.3-4.6(1H,m) 5.20
(4H,s) 7.50(4H,d) 8.19(4H,d)
【００３３】4) p-ニトロベンジル (1R,5S,6S,8R)-6-
(1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2- オキソカルバペネ
ム-3- カルボキシレート362mg をアセトニトリル4ml に
加え、 ジフェニルホスホリルクロライド0.178ml 及びジ
イソプロピルエチルアミン0.24mlを0 ℃で加え同温度で
1 時間撹拌した。ー30℃に反応液を冷却し、(2S,4S)-1-
(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-(3-p- ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1
- イルカルボニル)-4-メルカプトピロリジン590mg のア
セトニトリル溶液6ml 及びジイソプロピルエチルアミン
0.270ml を加え2.5 時間反応させた。溶媒を留去して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製
し、p- ニトロベンジル (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3
-(p-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチル) ピ
ロリジン-1- イルカルボニル)-1-(p- ニトロベンジルオ
キシカルボニル) ピロリジン-4- イル) チオ-6-(1-ヒド
ロキシエチル)-1-メチルカルバペネム-3- カルボキシレ
ート771mg を得た NMR(CDCl3)δ；1.1-1.4(6H,m) 1.6-2.8(5H,m) 3.1-4.
6(14H,m) 5.19(4H,s) 5.26, 5.50( 各1H, 各d) 7.3-7.7(6H,m) 8.1-8.3(6H,
m)
(1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2- オキソカルバペネ
ム-3- カルボキシレート362mg をアセトニトリル4ml に
加え、 ジフェニルホスホリルクロライド0.178ml 及びジ
イソプロピルエチルアミン0.24mlを0 ℃で加え同温度で
1 時間撹拌した。ー30℃に反応液を冷却し、(2S,4S)-1-
(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-(3-p- ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1
- イルカルボニル)-4-メルカプトピロリジン590mg のア
セトニトリル溶液6ml 及びジイソプロピルエチルアミン
0.270ml を加え2.5 時間反応させた。溶媒を留去して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製
し、p- ニトロベンジル (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3
-(p-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチル) ピ
ロリジン-1- イルカルボニル)-1-(p- ニトロベンジルオ
キシカルボニル) ピロリジン-4- イル) チオ-6-(1-ヒド
ロキシエチル)-1-メチルカルバペネム-3- カルボキシレ
ート771mg を得た NMR(CDCl3)δ；1.1-1.4(6H,m) 1.6-2.8(5H,m) 3.1-4.
6(14H,m) 5.19(4H,s) 5.26, 5.50( 各1H, 各d) 7.3-7.7(6H,m) 8.1-8.3(6H,
m)
【００３４】5) 4)で得た置換生成体771mg をテトラヒ
ドロフランとリン酸緩衝液(1:1)50mlに溶解し、200mgの
酸化白金を加えて5 気圧で水素気流下2.5 時間反応させ
た。触媒を濾去し、 濾液を濃縮後ダイヤイオンHP-20 を
用いたカラムクロマトグラフィで精製し、 目的物を含む
画分をさらにHPLCで精製し、 異性体Ａ及び異性体Ｂをそ
れぞれ32mgおよび18mg得た。 異性体Ａ NMR(D2O)δ；1.21(3H,d) 1.29(3H,d) 1.55-2.75(5H,
m) 3.00-3.25(4H,m) 3.35-4.05(7H,m) 4.15-4.25(2H,m) 異性体Ｂ NMR(D2O)δ；1.21(3H,d) 1.29(3H,d) 1.55-2.75(5H,
m) 3.00-3.25(4H,m) 3.35-4.00(7H,m) 4.15-4.25(2H,m)
ドロフランとリン酸緩衝液(1:1)50mlに溶解し、200mgの
酸化白金を加えて5 気圧で水素気流下2.5 時間反応させ
た。触媒を濾去し、 濾液を濃縮後ダイヤイオンHP-20 を
用いたカラムクロマトグラフィで精製し、 目的物を含む
画分をさらにHPLCで精製し、 異性体Ａ及び異性体Ｂをそ
れぞれ32mgおよび18mg得た。 異性体Ａ NMR(D2O)δ；1.21(3H,d) 1.29(3H,d) 1.55-2.75(5H,
m) 3.00-3.25(4H,m) 3.35-4.05(7H,m) 4.15-4.25(2H,m) 異性体Ｂ NMR(D2O)δ；1.21(3H,d) 1.29(3H,d) 1.55-2.75(5H,
m) 3.00-3.25(4H,m) 3.35-4.00(7H,m) 4.15-4.25(2H,m)
【００３５】実施例４
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-((3R,1'S)-3-(1-アミノプ
ロピル) ピロリジン-1-イルカルボニル) ピロリジン-4-
イル) チオ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバ
ペネム-3- カルボン酸 3-(3R)-(1-(1'S)-t-ブトキシカルボニルアミノ) プロピ
ルピロリジンを原料に実施例１と同様に処理して標題化
合物を得た。 NMR(D2O)δ；0.99(3H,t) 1.19(3H,d) 1.27(3H,d) 1.
55-1.85(4H,m) 2.10-2.20(1H,m) 2.45-2.65(1H,m) 2.65-2.75(1H,m)
3.00-3.10(1H,m) 3.10-3.30(3H,m) 3.35-3.50(3H,m) 3.65-3.90(2H,m)
3.95-4.05(1H,m)4.15-4.30(2H,m)4.80(1H,m)
ロピル) ピロリジン-1-イルカルボニル) ピロリジン-4-
イル) チオ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバ
ペネム-3- カルボン酸 3-(3R)-(1-(1'S)-t-ブトキシカルボニルアミノ) プロピ
ルピロリジンを原料に実施例１と同様に処理して標題化
合物を得た。 NMR(D2O)δ；0.99(3H,t) 1.19(3H,d) 1.27(3H,d) 1.
55-1.85(4H,m) 2.10-2.20(1H,m) 2.45-2.65(1H,m) 2.65-2.75(1H,m)
3.00-3.10(1H,m) 3.10-3.30(3H,m) 3.35-3.50(3H,m) 3.65-3.90(2H,m)
3.95-4.05(1H,m)4.15-4.30(2H,m)4.80(1H,m)
【００３６】実施例５
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-((3,4- シス)-3-ヒドロキ
シ-4- アミノピロリジン-1- イルカルボニル) ピロリジ
ン-4- イル) チオ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカ
ルバペム-3- カルボン酸 NMR(D2O)δ；1.20(3H,d) 1.28(3H,d) 1.80-1.90(1H,
m) 2.85-2.95(1H,m) 3.25-3.70(7H,m) 3.75-4.00(3H,m) 4.15-4.25(4H,m)
シ-4- アミノピロリジン-1- イルカルボニル) ピロリジ
ン-4- イル) チオ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカ
ルバペム-3- カルボン酸 NMR(D2O)δ；1.20(3H,d) 1.28(3H,d) 1.80-1.90(1H,
m) 2.85-2.95(1H,m) 3.25-3.70(7H,m) 3.75-4.00(3H,m) 4.15-4.25(4H,m)
【００３７】実施例６
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-((3,4- トランス)-3-ヒド
ロキシ-4- アミノピロリジン-1- イルカルボニル) ピロ
リジン-4- イル) チオ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチ
ルカルバペム-3- カルボン酸 NMR(D2O)δ；1.21(3H,d) 1.29(3H,d) 1.75-1.83(1H,
m) 2.81-2.89(1H,m) 3.16-3.23(1H,m) 3.26-3.61(6H,m) 3.77-3.99(3H,m)
4.17-4.34(4H,m)
ロキシ-4- アミノピロリジン-1- イルカルボニル) ピロ
リジン-4- イル) チオ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチ
ルカルバペム-3- カルボン酸 NMR(D2O)δ；1.21(3H,d) 1.29(3H,d) 1.75-1.83(1H,
m) 2.81-2.89(1H,m) 3.16-3.23(1H,m) 3.26-3.61(6H,m) 3.77-3.99(3H,m)
4.17-4.34(4H,m)
【００３８】実施例７
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-((3,4- シス)-3-ヒドロキ
シ-4- アミノメチルピロリジン-1- イルカルボニル) ピ
ロリジン-4- イル) チオ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メ
チルカルバペム-3- カルボン酸 NMR(D2O)δ；1.20(3H,d) 1.28(3H,d) 1.55-1.70(1H,
m) 2.55-2.80(2H,m) 3.00-3.50(8H,m) 3.55-4.05(4H,m) 4.15-4.25(2H,m)
4.45-4.55(1H,m)
シ-4- アミノメチルピロリジン-1- イルカルボニル) ピ
ロリジン-4- イル) チオ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メ
チルカルバペム-3- カルボン酸 NMR(D2O)δ；1.20(3H,d) 1.28(3H,d) 1.55-1.70(1H,
m) 2.55-2.80(2H,m) 3.00-3.50(8H,m) 3.55-4.05(4H,m) 4.15-4.25(2H,m)
4.45-4.55(1H,m)
【００３９】実施例８
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-((4S)-4- アミノ-6- アザ
スピロ[2.4] ヘプタン-6- イルカルボニル) ピロリジン
-4- イル) チオ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカル
バペム-3- カルボン酸 NMR(D2O)δ；0.70-1.10(4H,m) 1.21 and 1.22(3H,d)
1.30(3H,d) 1.74(1H,m) 2.73 and 2.84(1H,m) 3.12(1H,m) 3.20-3.55(5H,m)
3.55-4.15(7H,m)
スピロ[2.4] ヘプタン-6- イルカルボニル) ピロリジン
-4- イル) チオ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカル
バペム-3- カルボン酸 NMR(D2O)δ；0.70-1.10(4H,m) 1.21 and 1.22(3H,d)
1.30(3H,d) 1.74(1H,m) 2.73 and 2.84(1H,m) 3.12(1H,m) 3.20-3.55(5H,m)
3.55-4.15(7H,m)
【００４０】実施例９(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-((4
R)-4- アミノ-6- アザスピロ[2.4] ヘプタン-6- イルカ
ルボニル) ピロリジン-4- イル) チオ-6-(1-ヒドロキシ
エチル)-1-メチルカルバペム-3- カルボン酸 NMR(D2O)δ；0.70-1.00(4H,m) 1.23(3H,d) 1.31(3H,
d) 1.70(1H,m) 2.74(1H,m) 3.08(1H,m) 3.20(1H,m) 3.32(1H,m) 3.43(3H,m) 3.
65-4.09(5H,m) 4.20-4.30(2H,m)
R)-4- アミノ-6- アザスピロ[2.4] ヘプタン-6- イルカ
ルボニル) ピロリジン-4- イル) チオ-6-(1-ヒドロキシ
エチル)-1-メチルカルバペム-3- カルボン酸 NMR(D2O)δ；0.70-1.00(4H,m) 1.23(3H,d) 1.31(3H,
d) 1.70(1H,m) 2.74(1H,m) 3.08(1H,m) 3.20(1H,m) 3.32(1H,m) 3.43(3H,m) 3.
65-4.09(5H,m) 4.20-4.30(2H,m)
【００４１】実施例10
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-((2S)-2- アミノメチルピ
ロリジン-1- イルカルボニル) ピロリジン-4- イル) チ
オ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペム-3- カ
ルボン酸 NMR(D2O)δ；1.23(3H,d) 1.31(3H,d) 1.75-1.85(2H,
m) 1.90-2.10(2H,m) 2.10-2.25(1H,m) 2.70-2.85(1H,m) 3.05-3.30(4H,m)
3.50-3.60(1H,m) 3.60-3.70(1H,m)3.80-3.90(1H,m) 4.10(1H,dd) 4.20-
4.30(2H,m)4.30-4.40(1H,m)
ロリジン-1- イルカルボニル) ピロリジン-4- イル) チ
オ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペム-3- カ
ルボン酸 NMR(D2O)δ；1.23(3H,d) 1.31(3H,d) 1.75-1.85(2H,
m) 1.90-2.10(2H,m) 2.10-2.25(1H,m) 2.70-2.85(1H,m) 3.05-3.30(4H,m)
3.50-3.60(1H,m) 3.60-3.70(1H,m)3.80-3.90(1H,m) 4.10(1H,dd) 4.20-
4.30(2H,m)4.30-4.40(1H,m)
【００４２】実施例11
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-((2R)-2- アミノメチルピ
ロリジン-1- イルカルボニル) ピロリジン-4- イル) チ
オ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペム-3- カ
ルボン酸 NMR(D2O)δ；1.21(3H,d) 1.29(3H,d) 1.60-1.75(1H,
m) 1.75-1.85(1H,m) 1.95-2.05(2H,m) 2.05-2.20(1H,m) 2.70-2.80(1H,m)
3.08(1H,dd) 3.10-3.15(2H,m) 3,22(1H,dd) 3.35-3.45(2H,m) 3.50
-3.60(1H,m) 3.60-3.70(1H,m) 3.75-3.85(1H,m) 4.08(1H,dd) 4.1
5-4.30(2H,m) 4.30-4.40(1H,m)
ロリジン-1- イルカルボニル) ピロリジン-4- イル) チ
オ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペム-3- カ
ルボン酸 NMR(D2O)δ；1.21(3H,d) 1.29(3H,d) 1.60-1.75(1H,
m) 1.75-1.85(1H,m) 1.95-2.05(2H,m) 2.05-2.20(1H,m) 2.70-2.80(1H,m)
3.08(1H,dd) 3.10-3.15(2H,m) 3,22(1H,dd) 3.35-3.45(2H,m) 3.50
-3.60(1H,m) 3.60-3.70(1H,m) 3.75-3.85(1H,m) 4.08(1H,dd) 4.1
5-4.30(2H,m) 4.30-4.40(1H,m)
【００４３】実施例12
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-((3,4- シス)-4-フルオロ
-3- アミノピロリジン-1-イルカルボニル) ピロリジン-
4- イル) オ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバ
ペム-3- カルボン酸 異性体Ａ NMR(D2O)δ；1.20(3H,d) 1.28(3H,d) 1.80-2.00(1H,
m) 2.80-3.10(1H,m) 3.30-3.85(6H,m) 3.95-4.05(2H,m) 4.20-4.25(3H,m)
4.55-4.70(2H,m) 5.35-5.40(1H,m) 異性体Ｂ NMR(D2O)δ；1.19 and 1.20(3H,d) 1.28(3H,d) 1.80-
2.00(1H,m) 2.90-3.05(1H,m) 3.30-3.90(6H,m) 3.95-4.25(5H,m) 4.45-4.70(2H,m)
5.30-5.45(1H,m)
-3- アミノピロリジン-1-イルカルボニル) ピロリジン-
4- イル) オ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバ
ペム-3- カルボン酸 異性体Ａ NMR(D2O)δ；1.20(3H,d) 1.28(3H,d) 1.80-2.00(1H,
m) 2.80-3.10(1H,m) 3.30-3.85(6H,m) 3.95-4.05(2H,m) 4.20-4.25(3H,m)
4.55-4.70(2H,m) 5.35-5.40(1H,m) 異性体Ｂ NMR(D2O)δ；1.19 and 1.20(3H,d) 1.28(3H,d) 1.80-
2.00(1H,m) 2.90-3.05(1H,m) 3.30-3.90(6H,m) 3.95-4.25(5H,m) 4.45-4.70(2H,m)
5.30-5.45(1H,m)
【００４４】実施例13
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-アミノメチルアゼチジ
ン-1- イルカルボニル)ピロリジン-4- イル) チオ-6-(1
-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペム-3- カルボン
酸 NMR(D2O)δ；1.20(3H,d) 1.28(3H,d) 1.60-1.70(1H,
m) 2.60-2.70(1H,m) 3.00-3.10(2H,m) 3.15-3.25(1H,m) 3.31(2H,d) 3.35
-3.45(2H,m) 3.75-3.90(3H,m) 4.00-4.10(1H,m) 4.15-4.25(3H,m)
4.40-4.50(1H,m)
ン-1- イルカルボニル)ピロリジン-4- イル) チオ-6-(1
-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペム-3- カルボン
酸 NMR(D2O)δ；1.20(3H,d) 1.28(3H,d) 1.60-1.70(1H,
m) 2.60-2.70(1H,m) 3.00-3.10(2H,m) 3.15-3.25(1H,m) 3.31(2H,d) 3.35
-3.45(2H,m) 3.75-3.90(3H,m) 4.00-4.10(1H,m) 4.15-4.25(3H,m)
4.40-4.50(1H,m)
【００４５】実施例14
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-アミノ-3,3- ジメチル
ピロリジン-1- イルカルボニル) ピロリジン-4- イル)
チオ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペム-3-
カルボン酸 異性体A NMR(D2O)δ；1.08 and 1.12(3H,s) 1.15 and 1.18(3H,
s) 1.22(3H,d) 1.31(3H,d) 1.70(1H,m) 2.80(1H,m) 3.14(1H,m) 3.25-3.60(7H,
m) 3.86(1H,m) 3.91 and 4.04(1H,m) 4.12(1H,m) 4.24(2H,m) 異性体B NMR(D2O)δ；1.12 and 1.15(3H,s) 1.17 and 1.18(3H,
s) 1.22(3H,d) 1.31(3H,d) 1.75(1H,m) 2.84(1H,m) 3.18(1H,m) 3.31-3.67(7H,
m) 3.88(1H,m) 3.99(1H,m) 4.17(1H,m) 4.24(2H,m)
ピロリジン-1- イルカルボニル) ピロリジン-4- イル)
チオ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペム-3-
カルボン酸 異性体A NMR(D2O)δ；1.08 and 1.12(3H,s) 1.15 and 1.18(3H,
s) 1.22(3H,d) 1.31(3H,d) 1.70(1H,m) 2.80(1H,m) 3.14(1H,m) 3.25-3.60(7H,
m) 3.86(1H,m) 3.91 and 4.04(1H,m) 4.12(1H,m) 4.24(2H,m) 異性体B NMR(D2O)δ；1.12 and 1.15(3H,s) 1.17 and 1.18(3H,
s) 1.22(3H,d) 1.31(3H,d) 1.75(1H,m) 2.84(1H,m) 3.18(1H,m) 3.31-3.67(7H,
m) 3.88(1H,m) 3.99(1H,m) 4.17(1H,m) 4.24(2H,m)
【００４６】実施例15
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-アミノオキシピロリジ
ン-1- イルカルボニル)ピロリジン-4- イル) チオ-6-(1
-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペム-3- カルボン
酸 NMR(D2O)δ；1.22(3H,d) 1.30(3H,d) 1.90-2.30(3H,
m) 3.00-3.20(1H,m) 3.30-3.80(8H,m) 4.05(1H,m) 4.20-4.30(2H,m) 4.55
-4.70(2H,m)
ン-1- イルカルボニル)ピロリジン-4- イル) チオ-6-(1
-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペム-3- カルボン
酸 NMR(D2O)δ；1.22(3H,d) 1.30(3H,d) 1.90-2.30(3H,
m) 3.00-3.20(1H,m) 3.30-3.80(8H,m) 4.05(1H,m) 4.20-4.30(2H,m) 4.55
-4.70(2H,m)
【００４７】実施例16
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-アミノメチルピペリジ
ン-1- イルカルボニル)ピロリジン-4- イル) チオ-6-(1
-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペム-3- カルボン
酸 NMR(D2O)δ；1.11-1.32(7H,m) 1.51-1.67(1H,m) 1.76
-1.96(2H,m) 1.96-2.10(1H,m) 2.68-2.88(2H,m) 2.88-2.99(2H,m) 3.09-3.24(4H,m) 3.32-3.45(2H,m) 3.78-3.96(2H,m) 4.14-4.29(3H,m)
4.39-4.49(1H,m)
ン-1- イルカルボニル)ピロリジン-4- イル) チオ-6-(1
-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペム-3- カルボン
酸 NMR(D2O)δ；1.11-1.32(7H,m) 1.51-1.67(1H,m) 1.76
-1.96(2H,m) 1.96-2.10(1H,m) 2.68-2.88(2H,m) 2.88-2.99(2H,m) 3.09-3.24(4H,m) 3.32-3.45(2H,m) 3.78-3.96(2H,m) 4.14-4.29(3H,m)
4.39-4.49(1H,m)
【００４８】実施例17
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4 ーアミノピラゾリジン
-3- オキソ-1- イルカルボニル) ピロリジン-4- イル)
チオ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペム-3-
カルボン酸 異性体A NMR(D2O)δ；1.22(3H,d) 1.30(3H,d) 1.92-2.00(1H,
m) 2.93-3.00(1H,m) 3.35-3.47(3H,m) 3.64(1H,dd) 3.74(1H,m) 3.98-4.0
2(1H,m) 4.08-4.13(1H,m) 4.22-4.32(3H,m) 4.61(1H,t) 異性体B NMR(D2O)δ；1.21(3H,d) 1.30(3H,d) 1.86-1.92(1H,
m) 2.87-2.94(1H,m) 3.31(1H,dd) 3.36-3.47(2H,m) 3.56(1H,dd) 3.67(1
H,m) 3.95(1H,m) 4.05(1H,dd) 4.21-4.29(3H,m) 4.54(1H,t)
-3- オキソ-1- イルカルボニル) ピロリジン-4- イル)
チオ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペム-3-
カルボン酸 異性体A NMR(D2O)δ；1.22(3H,d) 1.30(3H,d) 1.92-2.00(1H,
m) 2.93-3.00(1H,m) 3.35-3.47(3H,m) 3.64(1H,dd) 3.74(1H,m) 3.98-4.0
2(1H,m) 4.08-4.13(1H,m) 4.22-4.32(3H,m) 4.61(1H,t) 異性体B NMR(D2O)δ；1.21(3H,d) 1.30(3H,d) 1.86-1.92(1H,
m) 2.87-2.94(1H,m) 3.31(1H,dd) 3.36-3.47(2H,m) 3.56(1H,dd) 3.67(1
H,m) 3.95(1H,m) 4.05(1H,dd) 4.21-4.29(3H,m) 4.54(1H,t)
【００４９】実施例18
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-((3R)-3-グリシルアミノ
ピロリジン-1- イルカルボニル) ピロリジン-4- イル)
チオ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペム-3-
カルボン酸 NMR(D2O)δ；1.21(3H,d) 1.29(3H,d) 1.60-1.68(1H,
m) 1.90-2.08(1H,m) 2.16-2.32(1H,m) 2.68-2.81(1H,m) 3.03-3.09(1H,m)
3.15-3.23(1H,m) 3.35-3.45(2.5H,m) 3.51-3.64(4H,m) 3.70-3.83(2.5
H,m) 3.96-4.07(1H,m) 4.19-4.27(2H,m) 4.39-4.48(1H,m)
ピロリジン-1- イルカルボニル) ピロリジン-4- イル)
チオ-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペム-3-
カルボン酸 NMR(D2O)δ；1.21(3H,d) 1.29(3H,d) 1.60-1.68(1H,
m) 1.90-2.08(1H,m) 2.16-2.32(1H,m) 2.68-2.81(1H,m) 3.03-3.09(1H,m)
3.15-3.23(1H,m) 3.35-3.45(2.5H,m) 3.51-3.64(4H,m) 3.70-3.83(2.5
H,m) 3.96-4.07(1H,m) 4.19-4.27(2H,m) 4.39-4.48(1H,m)
【００５０】
【化４】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 西 敏之
東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号
第一製薬株式会社 東京研究開発センタ
−内
(72)発明者 早野 健
東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号
第一製薬株式会社 東京研究開発センタ
−内
(56)参考文献 特開 昭60−233076（ＪＰ，Ａ)
特開 平２−28180（ＪＰ，Ａ)
特開 平２−1491（ＪＰ，Ａ)
特開 平４−211083（ＪＰ，Ａ)
特開 平５−339269（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 477/00 - 477/26
A61K 31/407
A61P 31/04
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 ［R1はアルキル基をまたは保護基を有することもあるヒ
ドロキシアルキル基を意味する。R2は水素原子またはア
ルキル基を意味する。R3はエステル化されていることも
あるカルボキシル基を意味する。R4はアミノ基の保護
基、水素原子またはアルキル基を意味する。R5は保護基
もしくはアルキル基を有することもあるアミノ基を置換
基として有し、シクロアルキル基がスピロ縮合している
環状アミノ基、または (１) 保護基もしくはアルキル基を有することもあるア
ミノオキシ基、もしくは (２) 式 -N(R10)CO-Z-N(R11)(R12)（ここで、R10はア
ミノ基の保護基、水素原子もしくはアルキル基を意味
し、R11はアミノ基の保護基、水素原子もしくはアルキ
ル基を意味し、R12はアミノ基の保護基、水素原子もし
くはアルキル基を意味し、Zはアルキレン基を意味し、
水酸基、ハロゲン原子および／もしくはアルキル基を有
することがある。）を置換基として有する環状アミノ基
を意味する。］で表される化合物およびその塩。 - 【請求項２】 R5の環状アミノ基が、アゼチジノ基、ピ
ロリジノ基、ピラゾリジノ基、ピペリジノ基、モルホリ
ノ基またはホモピペラジノ基である請求項１に記載の化
合物およびその塩。 - 【請求項３】 R1が１−ヒドロキシエチル基である請求
項１または請求項２に記載の化合物およびその塩。 - 【請求項４】 ６Ｓ，８Ｒ−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）カルバペネム誘導体である請求項１乃至請求項３に
記載の化合物およびその塩。 - 【請求項５】 １Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム誘導体であ
る請求項１乃至請求項３に記載の化合物およびその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11738692A JP3411589B2 (ja) | 1992-05-11 | 1992-05-11 | カルバペネム誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11738692A JP3411589B2 (ja) | 1992-05-11 | 1992-05-11 | カルバペネム誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05310740A JPH05310740A (ja) | 1993-11-22 |
| JP3411589B2 true JP3411589B2 (ja) | 2003-06-03 |
Family
ID=14710368
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11738692A Expired - Fee Related JP3411589B2 (ja) | 1992-05-11 | 1992-05-11 | カルバペネム誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3411589B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ324447A (en) * | 1995-12-21 | 1999-08-30 | Sankyo Co | 1-methyl-carbapenem substituted by a 4-pyrrolidinylthio group and medicaments |
| WO1997041123A1 (fr) * | 1996-04-26 | 1997-11-06 | Sankyo Company, Limited | Derives de 1-methylcarbapeneme |
| AU1415500A (en) * | 1998-12-07 | 2000-06-26 | Sankyo Company Limited | 1-methylcarbapenem derivatives |
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-
1992
- 1992-05-11 JP JP11738692A patent/JP3411589B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| JPH05310740A (ja) | 1993-11-22 |
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