JPH07157483A - カルバペネム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】式： ［式中Ｒ¹ は、カルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、Ｒ² はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護
されたヒドロキシ（低級）アルキル基、 Ｒ³は水素ま
たは低級アルキル基、Ｒ⁴は水素またはイミノ保護基、
Ｒ⁵は水素またはイミノ保護基、Ｒ⁶は水素またはアミノ
保護基、またはＲ⁵とＲ⁶は共に結合して 基を形成、Ｒ⁷は水素または低級アルキル基をそれぞれ
意味する］で示される化合物または医薬として許容され
るその塩。 【効果】 目的化合物（Ｉ）および医薬として許容され
るその塩は新規であり、抗菌作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は新規カルバペネム化合
物および医薬として許容されるその塩類に関する。さら
に詳細には、この発明は抗菌作用を有する新規カルバペ
ネム化合物および医薬として許容されるその塩類に関す
る。

【０００２】

【発明の構成】目的とするカルバペネム化合物は新規で
あり、下記一般式で示すことができる。 ［式中Ｒ¹ は、カルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、Ｒ² はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護
されたヒドロキシ（低級）アルキル基、 Ｒ³は水素ま
たは低級アルキル基、Ｒ⁴は水素またはイミノ保護基、
Ｒ⁵は水素またはイミノ保護基、Ｒ⁶は水素またはアミノ
保護基、またはＲ⁵とＲ⁶は共に結合して 基を形成、Ｒ⁷は水素または低級アルキル基をそれぞれ
意味する］および医薬として許容されるその塩。

【０００３】目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される
好適な塩類は常用の無毒性塩類であり、無機塩基塩、そ
の例として、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等の
アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機塩塩基、そ
の例として、例えばトリエチルアミン塩、ビリジン塩、
ビコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ． Ｎ’−ジベン
ジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩のような塩基
との塩； 例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩等の無機酸付加塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸付加塩のよう
な酸との塩；例えばアルギニン、アスパラギン酸、グル
タミン酸等の塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げら
れる。

【０００４】目的化合物（Ｉ）および後記中間化合物に
おいては、不斉炭素原子に基づく光学異性体のような立
体異性体１個以上が存在することがあるが、そのような
異性体もこの発明の範囲内に含まれるものとする。

【０００５】この発明に従って、目的化合物（Ｉ）およ
び医薬として許容されるその塩類は、下記反応式によっ
て説明される製造法によって製造することができる。製
造法１

【０００６】製造法２ ［式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、 Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷はそ
れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ¹ _aは保護されたカルボキ
シ基、Ｘは脱離基を意味する］

【０００７】この明細書の以上および以下の記載におい
て、この発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な
例および説明を以下詳細に説明する。

【０００８】「低級」とは、特に指示がなければ、炭素
原子 １ないし６個（好ましくは１ないし４個）を意味
するものとする。

【０００９】好適な「低級アルキル基」としては、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシル等のような炭素数１ないし６を有する直鎖状もし
くは分岐鎖状アルキル基、その好ましい例としては炭素
数１ないし４個のアルキル基が挙げられる。

【００１０】好適な「保護されたカルボキシ基」として
は、エステル化されたカルボキシ基等が挙げられる。前
記エステルの好適な例としては、低級アルキルエステル
（例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエ
ステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソ
ブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステ
ル、ｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエステル等）；低
級アルケニルエステル（例えばビニルエステル、アリル
エステル等）；低級アルキニルエステル（例えばエチニ
ルエステル、プロピニルエステル等）；低級アルコキシ
アルキルエステル（例えばメトキシメチルエステル、エ
トキシメチルエステル、イソプロポキシメチルエステ
ル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキシエチル
エステル等）；低級アルキルチオアルキルエステル（例
えばメチルチオメチルエステル、エチルチオメチルエス
テル、エチルチオエチルエステル、イソプロピルチオメ
チルエステル等）；モノ（またはジまたはトリ）ハロ
（低級）アルキルエステル（例えば２−ヨ−ドエチルエ
ステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル等）；

【００１１】低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル
エステル（例えばアセトキシメチルエステル、プロピオ
ニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエス
テル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキ
シメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステ
ル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニル
オキシエチルエステル等）；低級アルキルスルホニル
（低級）アルキルエステル（例えばメシルメチルエステ
ル、２−メシルエチルエステル等）；アル（低級）アル
キルエステル、例えば適当な置換基１個以上を有してい
てもよいフェニル（低級）アルキルエステル（例えばベ
ンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−
ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチ
ルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシ
フェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジ
ルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル
ベンジルエステル等）；適当な置換基１個以上を有して
いてもよいアリ−ルエステル，例えば置換されたまたは
非置換フェニルエステル（例えばフェニルエステル、ト
リルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、キシリル
エステル、メシチルエステル、クメニルエステル、４−
クロロフェニルエステル、４−メトキシフェニルエステ
ル等）；低級アルキルチオエステル（例えばメチルチオ
エステル、エチルチオエステル等）等を挙げることがで
きる。それらの中でさらに好ましいものとしては、低級
アルケニルエステルが挙げられ、最も好ましいものとし
ては、アリルエステルが挙げられる。

【００１２】好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」
としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒド
ロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）エチル、１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル、ヒドロキシプチル、
ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル等のようなヒ
ドロキシを有する直鎖または分岐鎖低級アルキル基が挙
げられ、それらの中でさらに好ましい例としてはヒドロ
キシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基が挙げられ、最も好ましい
ものとしては１−ヒドロキシエチル基が挙げられる。

【００１３】好適な「保護されたヒドロキシ（低級）ア
ルキル基」とは、後記のようなイミノ保護基の説明で述
べるもの；例えばベンジル、ベンズヒドリル、トリチル
等のモノ−またはジ−またはトリフェニル（低級）アル
キル基等のようなアル（低級）アルキル基；例えばトリ
メチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチ
ルシリル、第三級プチルジメチルシリル、ジイソプロピ
ルメチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル基、例
えばトリフェニルシリル等のトリアリ−ルシリル基、例
えばトリベンジルシリル等のトリアル（低級）アルキル
シリル基等のようなトリ置換シリル基等のような常用の
ヒドロキシ保護基によってドロキシ基が保護された前記
ヒドロキシ（低級）アルキル基を意味する。

【００１４】好適な「イミノ保護基」としては、例えば
ベンジリデン、ヒドロキシベンジリデン等の置換された
または非置換アル（低級）アルキリデン基、例えばベン
ジルニトロベンジル、フェネチル、トリチル等のアル
（低級）アルキル基、カルボン酸、炭酸、スルホン酸お
よびカルバミン酸から誘導された脂肪族アシル基、芳香
族アシル基、複素環アシル基、ならびに芳香族基または
複素環基で置換された脂肪族アシル基が挙げられる。
「脂肪族アシル基としては、飽和または不飽和非環式ま
たは環式アシル基、例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル
基のようなアルカノイル基、例えばメシル、エチルスル
ホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニ
ル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ペンチ
ルスルホニル、ヘキシルスルホニル等の低級アルキルス
ルホニル基のようなアルキルスルホニル基、カルバモイ
ル基、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル
等のＮ−あるキルカルバモイル基、例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシルカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級
ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基の
ようなアルコキシカルボニル基、例えばビニルオキシカ
ルボニル、アリルオキシカルボニル等の低級アルケニル
オキシカルボニル基のようなアルケニルオキシカルボニ
ル基、例えばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノ
イル等の低級アルケノイル基のようなアルケノイル基、
例えばシクロプロパンカルボニル、シクロペンタンカル
ボニル、シクロヘキサンカルボニル等のシクロ（低級）
アルカンカルボニル基のようなシクロアルカンカルボニ
ル基等がその例として挙げられる。芳香族基で置換され
た脂肪族アシル基としては、例えばベンジルオキシルカ
ルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のフェニル
（低級）アルコキシカルボニル基等のようなアラルコキ
シカルボニル基が挙げられる。これらのアシル基はさら
に、ニトロ等のような適当な置換基１個以上で置換され
ていてもよく、そのような置換基を有する好ましいアシ
ル基としては例えばニトロベンジルオキシカルボニル等
のニトロアラルコキシカルボニル基等が挙げられる。

【００１５】好適な「アミノ保護基」としては、前述の
イミノ保護基の説明で述べたもの；低級アルキル、低級
アルキルアミノ低級アルキル、アリルオキシカルボニル
アミノ低級アルキル、アミノ低級アルキルカルバモイル
低級アルキル、ピリミジル低級アルキル、ヒドロキシ低
級アルキル、カルバモイル低級アルキル、シアノ低級ア
ルキル等を挙げることができる。

【００１６】好適な「脱離基」としては、ベンゾイル、
トリチル等が挙げられる。本発明の目的化合物および原
料化合物の製造法を次に詳細に説明する。

【００１７】製造法１ 化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（ＩＩ）または
その塩類を化合物（ＩＩＩ）又はその塩類と反応させる
ことにより製造することができる。化合物（ＩＩ）およ
び化合物（ＩＩＩ）の好適な塩類としては化合物（Ｉ）
の塩類と同じものが挙げられる。この反応は通常、アセ
トン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジ
クロロネタン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジクロロ
エタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン
等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒、また
はそれらの混合物中で行われる。反応温度は特に限定さ
れず、通常冷却下ないし加熱下に反応が行われる。

【００１８】製造法２ 目的化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）ま
たはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことに
よって製造することができる。この反応は加水分解、還
元等の常法により行われる。加水分解は塩基または酸
（ルイス酸も含む）の存在下で行うことが望ましい。好
適な塩基としては、アルカリ金属（例えばナトリウム、
カリウム等）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウ
ム、カルシウム等）、これらの水酸化物または炭酸塩ま
たは炭酸水素塩、トリアルキルアミン（例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン等）、ピコリン、１，５−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４
−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７等の無機塩基
または有機塩基を挙げることができる。

【００１９】好適な酸としては、有機酸（例えばギ酸、
酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）および無機酸（例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、塩化ア
ンモニウム等）を挙げることができる。トリハロ酢酸
（例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）等のル
イス酸を用いる脱離反応はカチオン捕捉剤（例えばアニ
ソール、フェノール等）の存在下に行うことが望まし
い。反応は通常、水、アルコ−ル（例えばメタノ−ル、
エタノ−ル等）、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、
これらの混合物のような溶媒中または反応に悪影響を及
ぼさないその他のあらゆる溶媒中で行われる。液状塩基
あるいは酸も溶媒として用いることができる。

【００２０】反応温度は特に限定されず、反応は通常冷
却ないし加温下で行われる。脱離反応に用いることので
きる還元法としては、化学還元および接触還元を挙げる
ことができる。化学還元に用いる好適な還元剤として
は、金属（例えば錫、亜鉛、鉄等）または金属化合物
（例えば塩化クロム、酢酸クロム等）と有機酸あるいは
無機酸（例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオ
ロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸
等）の組み合わせを挙げることができる。

【００２１】接触還元に使用される好適な触媒として
は、白金触媒（例えば白金板、白金海綿、白金黒、コロ
イド白金、酸化白金、白金線等）、パラジウム触媒（例
えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、
パラジウム−炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−
硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム等）、ニッケ
ル触媒（例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ−ニ
ッケル等）、コバルト触媒（例えば還元コバルト、ラネ
−コバルト等）、鉄触媒（例えば還元鉄、ラネ−鉄
等）、銅触媒（例えば還元銅、ラネ−銅、ウルマン銅
等）等を挙げることができる。この反応は通常、水、例
えばメタノール、エタノール、プロパノール、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸、例えばリン酸塩緩衝
液、酢酸塩緩衝液等の緩衝溶液等のような反応に悪影響
を及ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行
われる。反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下
ないし加温下に反応が行われる。カルボキシ保護基がア
リル基である場合には、保護基はパラジウム化合物を使
用する水素化分解により脱保護される。

【００２２】この反応に使用される好適なパラジウム化
合物としては、パラジウム−炭素，水酸化パラジウム−
炭素、塩化パラジウム；テトラキス（トリフュニルホス
フィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセ
トン）パラジウム（０）、ジ［１，２−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）エタン］パラジウム（０）、テトラキス
（亜リン酸トリフェニル）パラジウム（０）、テトラキ
ス（亜リン酸トリエチル）パラジウム（０）のようなパ
ラジウム−配位子錯体等が挙げられる。反応は、例えば
モルホリン、Ｎ−メチルアニリン等のアミン、例えばジ
メドン、酢酸ベンゾイル、２−メチル−３−オキソ吉草
酸等の活性メチレン化合物、例えばシアン化α−テトラ
ヒドロピラニルオキシベンジル等のシアノヒドリン化合
物、例えばギ酸、酢酸、ギ酸アンモニウム、酢酸ナトリ
ウム等の低級アルカン酸またはその塩；Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド等のような反応系内で発生するアリル基
の捕集剤の存在下に行うのが好ましい。この反応は、例
えばプチルアミン、トリエチルアミン等の低級アルキル
アミン、ピリジン等のような塩基の存在下に行うことが
できる。パラジウム−配位子錯体をこの反応に使用する
場合には、例えばトリフェニルホスフィン、亜リン酸ト
リフェニル、亜リン酸トリエチル等の対応する配位子の
存在下に反応を行うのが望ましい。この反応は通常、
水、メタノール、エタノール、プロバノール、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホル
ム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル等の
ような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒、またはそ
れらの混合物中で行われる。脱離反応は脱離すべきカル
ボキシ保護基の種類に従って選択することができる。

【００２３】この製造法においては、Ｒ²のヒドロキシ
保護基、および／またはＲ⁴のイミノ保護基、および／
またはＲ⁵のイミノ保護基、および／またはＲ⁶のアミノ
保護基および／またはさらに別のカルボキシ保護基が反
応中同時に脱離する場合も、その範囲内に包含される。

【００２４】ここに目的化合物（Ｉ）の有用性を示すた
めに、化合物（Ｉ）に属する代表的化合物のＭＩＣ（最
小発育阻止濃度）についての試験結果を以下に示す。試験法 ：試験管内抗菌活性を下記寒天平板倍数希釈法に
より測定した。各試験菌株をトリプトケ−ス−ソイ−ブ
ロス中一夜培養してその１白金耳（生菌数１０⁶ 個／
ｍｌ）を、各濃度段階の代表的試験化合物を含むハ−ト
インフュ−ジョン寒天（ＨＩ−寒天）に接種し、３７
℃、２０時間インキュベ−トした 後、最小発育阻止濃
度（ＭＩＣ）をμｇ／ｍｌで表した。試験化合物 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−Ｎ
¹−ピコリルアミジノメチル）ピロリジン−４−イル］
チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸試験結果

【表１】

【００２５】治療用として投与するために、この発明の
目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩
は、経口投与、非経口投与および外用投与に適した有機
もしくは無機固体状もしくは液状賦形剤のような医薬と
して許容される担体と混合して、前記化合物を有効成分
として含有する常用の医薬製剤の形で使用される。医薬
製剤は錠剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤のような固体
の形、または溶液、懸濁液、シロップ、エマルジョン、
レモネードなどのような液体の形とすればよい。必要に
応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤およびその
他、乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、白陶土、ショ糖、コーンスターチ、
タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリー
ブ油、カカオバター、エチレングリコールなどの通常使
用される添加剤が含まれていてもよい。

【００２６】化合物（Ｉ）の投与量は、患者の年齢、条
件、疾患の種類、使用する化合物（Ｉ）の種類などによ
って変化する。一般的には１日あたり１ｍｇ〜約４，０
００ｍｇの範囲もしくはそれ以上を患者に投与すればよ
い。この発明の目的化合物（Ｉ）は平均１回投与量約１
ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍ
ｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇを病原菌感染症治療に
使用すればよい。

【００２７】以下、実施例に従ってこの発明をさらに詳
細に説明する。 製造例１ （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２−ヒド
ロキシエチル）ピロリジン（３３．０ｇ）の塩化メチレ
ン（１９８ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１３．２
ｇ）とメタンスルホニルクロリド（１２．６ｇ）を氷冷
下で加える。５〜１０℃で１時間撹拌後、溶液を氷水中
に注ぐ。有機層を分取し、水と炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
て、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２−メ
タンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（４１．３
ｇ）を得る。 ＭＡＳＳ：４０８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．０６（６Ｈ，ｓ），
０．８６（９Ｈ，ｓ），１．４０−２．４０（６Ｈ，
ｍ），３．２０−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．９０−
４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．４０（１Ｈ，
ｍ），４．４０−４．７０（２Ｈ，ｍ），５．１０−
５．４０（２Ｈ，ｍ），５．７０−６．００（１Ｈ，
ｍ）

【００２８】製造例２ （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２−メタ
ンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（４１．０ｇ）
のジメチルスルオキシド（４１０ｍｌ）溶液に、シアン
化ナトリウム（５．３９ｇ）を加える。９８℃で３時間
撹拌後、溶液を酢酸エチルと水の混合物中に注ぐ。有機
層を分取し、食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを使用する
カラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸
エチルの混液（３：１）で溶出して、（２Ｒ，４Ｒ）−
１−アリルオキシカルボニル−４−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−２−（２−シアノエチル）ピロリジ
ン（２０．０ｇ）を得る。 ＭＡＳＳ：３３９ ＩＲ（フィルム）：１６８０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．０６（６Ｈ，ｓ），
０．８６（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．９０（２Ｈ，
ｍ），１．９０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２０−
２．５０（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．６０（２Ｈ，
ｍ），３．９０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２０−
４．４０（１Ｈ，ｍ）４．５０−４．７０（２Ｈ，
ｍ），５．１０−５．４０（２Ｈ，ｍ），５．７０−
６．００（１Ｈ，ｍ）

【００２９】製造例３ （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２−シア
ノエチル）ピロリジン（２０．０ｇ）のメタノール（１
００ｍｌ）溶液に、濃塩酸（９．８４ｍｌ）を氷冷下に
加える。１５〜２５℃で１時間撹拌後、溶液を５℃に冷
却する。メタノール中２８％ナトリウムメトキシド溶液
（２２．８ｍｌ）を氷冷下に加え、０〜１０℃で１０分
間撹拌する。不溶物質を濾去し、濾液を減圧下に濃縮す
る。残渣にアセトニトリル（１００ｍｌ）を加え、溶液
の溶媒を留去する。残渣をｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で
５回洗浄し、溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−（２−シアノエチル）−４
−ヒドロキシピロリジン（１２．５９ｇ）を得る。 ＭＡＳＳ：２２４ ＩＲ（フィルム）：３４００，２２４０，１６６０ｃｍ
^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．７０−２．００（２
Ｈ，ｍ），２．００−２．７０（５Ｈ，ｍ），３．３０
−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．００−４．３０（１Ｈ，
ｍ），４．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５０−４．８０
（２Ｈ，ｍ），５．１０−５．５０（２Ｈ，ｍ），５．
８０−６．２０（１Ｈ，ｍ）

【００３０】製造例４ （２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（２−シアノエチル）−４−ヒドロキシピロリジン（１
２．５ｇ）の塩化メチレン（１２５ｍｌ）溶液に、トリ
エチルアミン（７．３３ｇ）とメタンスルホニルクロリ
ド（７．０２ｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を氷冷
下に加える。５〜１０℃で１時間撹拌後、溶液を氷水中
に注ぐ。有機層を分取し、水と炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
て、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２
−（２−シアノエチル）−４−メタンスルホニルオキシ
ピロリジン（１７．３ｇ）を得る。 ＭＡＳＳ：３０３ ＩＲ（フィルム）：２２３０，１６８０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．６０−２．７０（６
Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．７０
（１Ｈ，ｍ），３．９０−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．
５０−４．７０（２Ｈ，ｍ），５．１０−５．５０（３
Ｈ，ｍ），５．８０−６．２０（１Ｈ，ｍ）

【００３１】製造例５ カリウムｔ−ブトキシド（８．３０ｇ）とＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１７２ｍｌ）の溶液に、チオ酢酸
（５．６３ｇ）を−１０℃で加える。０〜５℃で３０分
間撹拌後、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−（２−シアノエチル）−４−メタンスルホニル
オキシピロリジン（１７．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１５ｍｌ）溶液を氷冷下で混合物に加え
る。８０℃で５時間撹拌後、混合物を酢酸エチルと水と
の混合物中に注ぐ。有機層を分取し、食塩水で２回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混液（３：１）で溶出
して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリル
オキシカルボニル−２−（２−シアノエチル）ピロリジ
ン（８．６６ｇ）を得る。 ＩＲ（フィルム）：２２５０，１６８０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．６０−２．１０（２
Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．８０
（４Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．８０−４．２０（３Ｈ，
ｍ），４．５０−４．７０（２Ｈ，ｍ），５．２０−
５．４０（２Ｈ，ｍ），５．８０−６．１０（１Ｈ，
ｍ）

【００３２】製造例６ （２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（２−シアノエチル）ピロリジン（１
１．３３ｇ）のテトラヒドロフラン（５７ｍｌ）とメタ
ノール（５７ｍｌ）との溶液に、メタノール中２８％ナ
トリウムメトキシド溶液（８．５１ｍｌ）を氷冷下に加
える。氷冷下に３０分間撹拌し、氷冷下で溶液にクロロ
トリフェニルメタン（１１．７ｇ）加える。同温度で１
時間撹拌後、溶液を酢酸エチルと水との混合物中に注
ぎ、１Ｎ塩酸でｐＨ７．０に調整する。有機層を分取
し、食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを使用するカラムク
ロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの
混液（５：１）で溶出して、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリ
ルオキシカルボニル−２−（２−シアノエチル）−４−
トリフェニルメチルチオピロリジン（１２．０ｇ）を得
る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．２０−１．６０（１
Ｈ，ｍ），１．６０−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９０
−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．６０−３．２０（２Ｈ，
ｍ），３．６０−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．３０−
４．６０（２Ｈ，ｍ），５．１０−５．４０（２Ｈ，
ｍ），５．７０−６．００（１Ｈ，ｍ），７．１０−
７．６０（１５Ｈ，ｍ）

【００３３】製造例７ （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（２−シアノエチル）−４−トリフェニルメチルチオピ
ロリジン（９２０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（６．
４ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（５２ｍｇ）と３０％過
酸化水素水（３００μｌ）を加える。６０℃で５時間撹
拌後、混合物を酢酸エチルと水の混合物中に注ぐ。有機
層を分取し、食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリル
オキシカルボニル−２−カルバモイルエチル−４−トリ
フェニルメチルチオピロリジン（９７０ｍｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：１６６０，１６２０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．３０−１．６０（１
Ｈ，ｍ），１．６０−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９０
−２．４０（５Ｈ，ｍ），２．６０−２．９０（２Ｈ，
ｍ），３．６０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．４０−
４．６０（２Ｈ，ｍ），５．１０−５．４０（２Ｈ，
ｍ），５．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７０−６．００
（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０−
７．６０（１５Ｈ，ｍ）

【００３４】製造例８ （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−カ
ルバモイルエチル−４−トリフェニルメチルチオピロリ
ジン（９３０ｍｇ）のエチレングリコールジメチルエー
テル（１１ｍｌ）溶液に、ローザンズ（Ｌａｗｅｓｓｏ
ｎ’ｓ）試薬（３９８ｍｇ）を加える。５０℃で１時間
撹拌後、溶液を酢酸エチルと水の混合物中に注ぎ、炭酸
水素ナトリウム水溶液でｐＨ７．０に調整する。有機層
を分取し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキ
シカルボニル−２−チオカルバモイルエチル−４−トリ
フェニルメチルチオピロリジン（９８０ｍｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：１６６０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．３０−１．６０（１
Ｈ，ｍ），１．７０−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．５０
−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９０−３．１０（１Ｈ，
ｍ），３．６０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．４０−
４．６０（２Ｈ，ｍ），５．１０−５．４０（２Ｈ，
ｍ），５．７０−６．００（１Ｈ，ｍ），７．１０−
７．５０（１５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），
８．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）

【００３５】製造例９ （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−チ
オカルバモイル−エチル−４−トリフェニルメチルチオ
ピロリジン（５．０ｇ）のアセトニトリル（６５ｍｌ）
溶液に、ヨードメタン（１１．０ｇ）と炭酸カリウム
（２．６８ｇ）を加える。室温で３時間撹拌後、不溶物
質を濾去する。濾液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル（１
５ｍｌ）を残渣に加える。残渣をシリカゲルを使用する
クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチル
の混液（１：１）で溶出して、（２Ｒ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−（３−イミノ−３−メチル
チオプロピル）−４−トリフェニルメチルチオピロリジ
ン（１．９８ｇ）を得る。 ＭＡＳＳ：５３１ ＩＲ（ヌジョール）：１７００ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．３０−１．６０（１
Ｈ，ｍ），１．６０−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９０
−２．５０（３Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．
５０−３．００（３Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（１
Ｈ，ｍ），４．３０−４．６０（２Ｈ，ｍ），５．１０
−５．４０（２Ｈ，ｍ），５．７０−６．００（１Ｈ，
ｍ），７．１０−７．６０（１５Ｈ，ｍ）

【００３６】製造例１０ （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（３−イミノ−３−メチルチオプロピル）−４−トリフ
ェニルメチルチオピロリジン（２２３ｍｇ）のメタノー
ル（４．５ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（２４．７
ｍｇ）を加える。４０℃で３０分間撹拌後、溶液の溶媒
を減圧下に留去する。残渣をジイソプロピルエーテルと
酢酸エチルで粉砕して、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオ
キシカルボニル−２−（２−アミジノエチル）−４−ト
リフェニルメチルチオピロリジン・塩酸塩（２２０ｍ
ｇ）を得る。 ＩＲ（フィルム）：１６８０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．４０−１．８０
（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．
２０−２．５０（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．９０（３
Ｈ，ｍ），３．４０−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．３０
−４．６０（２Ｈ，ｍ），５．１０−５．４０（２Ｈ，
ｍ），５．７０−６．００（１Ｈ，ｍ），７．２０−
７．５０（１５Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），
９．００（１Ｈ，ｂｒｓ） ＭＡＳＳ：５００（フリー体）

【００３７】製造例１１ （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（２−アミジノエチル）−４−トリフェニルメチルチオ
ピロリジン・塩酸塩（１８５ｍｇ）のテトラヒドロフラ
ン（３．７ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（７７ｍ
ｇ）とクロロギ酸アリル（４６ｍｇ）を氷冷下に加え
る。５〜１０℃で１時間撹拌後、不溶物質を濾去する。
濾液を酢酸エチルと水の混合物中に注ぐ。有機層を分取
し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去して、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−［２−（Ｎ¹−アリルオキシカルボニルアミ
ジノ）エチル］−４−トリフェニルメチルチオピロリジ
ン（１９０ｍｇ）を得る。 ＭＡＳＳ：５８４ ＩＲ（フィルム）：１７００，１６７０，１６２０ｃｍ
^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．３０−１．６０（１
Ｈ，ｍ），１．６０−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９０
−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．５０（３Ｈ，
ｍ），２．６０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．５０−
３．９０（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．７０（４Ｈ，
ｍ），５．１０−５．５０（４Ｈ，ｍ），５．７０−
６．２０（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．６０（１５Ｈ，
ｍ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２５（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）

【００３８】製造例１２ 製造例１０と同様にして下記の化合物を得る。 （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−Ｎ
¹，Ｎ¹−ジメチルアミジノメチル−４−トリフェニルメ
チルチオピロリジン・塩酸塩 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．４０−１．８０
（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．
６０−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），
３．１６（２Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．７
０−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．５０（２
Ｈ，ｍ），５．１０−５．３０（２Ｈ，ｍ），５．７０
−６．００（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．５０（１５
Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｂｒｓ） ＭＡＳＳ：５１４（フリー体）

【００３９】製造例１３ 製造例１１と同様にして下記の化合物を得る。 （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−Ｎ
¹−アリルオキシカルボニルアミジノメチル−４−トリ
フェニルメチルチオピロリジン ＭＡＳＳ：５７０ ＩＲ（フィルム）：２９３０，１７６０，１６２０ｃｍ
^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．５０−２．１０（２
Ｈ，ｍ），２．１０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．６０
−３．００（３Ｈ，ｍ），３．７０−４．００（２Ｈ，
ｍ），４．４０−４．７０（４Ｈ，ｍ），５．１０−
５．４０（４Ｈ，ｍ），５．７０−６．１０（２Ｈ，
ｍ），７．１０−７．５０（１５Ｈ，ｍ），９．１３
（１Ｈ，ｂｒｓ）

【００４０】製造例１４ 製造例１０と同様にして下記の化合物を得る。 （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［Ｎ¹−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）アミジ
ノメチル］−４−トリフェニルメチルチオピロリジン・
塩酸塩 ＭＡＳＳ：５５７（フリー体） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．３０−１．６０
（１Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３０−２．
６０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．９０（４Ｈ，ｍ），
３．１０−３．７０（５Ｈ，ｍ），３．９０−４．１０
（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．６０（２Ｈ，ｍ），５．
１０−５．４０（２Ｈ，ｍ），５．７０−６．１０（１
Ｈ，ｍ），７．２０−７．５０（１５Ｈ，ｍ），９．１
４（１Ｈ，ｂｒｓ）

【００４１】製造例１５ １，４−ジアミノブタン（８８２ｍｇ）の塩化メチレン
（２０ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍ
ｌ）溶液に、ｔ−ブトキシカルボニルグリシン（８７６
ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６７６ｍ
ｇ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣＤ・ＨＣｌ）を氷
冷下に加える。５〜１０℃で２時間撹拌後、溶液を室温
で１０分間撹拌する。不溶物質を濾去し、濾液を減圧濃
縮する。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および水（１
０ｍｌ）中残渣にクロロギ酸アリル（１．８１ｇ）を加
える。混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ９．０
〜９．５に調整し、室温で一夜撹拌する。混合物に食塩
水を加え、有機層を分取し、食塩水で２回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルを使用するカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−
ヘプタンと酢酸エチルの混液（１：１）で溶出して、Ｎ
−アリルオキシカルボニル−Ｎ¹−（ｔ−ブトキシカル
ボニルグリシル）−１，４−ジアミノブタン（３３０ｍ
ｇ）を得る。 ＭＡＳＳ：３３０ ＩＲ（フィルム）：１７０５，１６６０，１５２０ｃｍ
^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．４５（９Ｈ，ｓ），
１．４５−１．６０（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．４０
（４Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ），４．５０−４．６５（２Ｈ，ｍ），４．９９（１
Ｈ，ｂｒｓ），５．１０−５．４０（３Ｈ，ｍ），５．
８０−６．１０（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）

【００４２】製造例１６ Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ¹−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルグリシル）−１，４−ジアミノブタン（６．１
２ｇ）の塩化メチレン（１８．４ｍｌ）溶液に、アニソ
ール（６．１２ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（１２．２ｍ
ｌ）を氷冷下に加える。室温で２時間撹拌後、溶液の溶
媒を減圧下に留去し、残渣をｎ−ヘキサンで６回洗浄
し、酢酸エチルで粉砕する。粉末をメタノールに溶解
し、アンバーリストＡ−２６（商標：ローム・アンド・
ハース社製）で処理し、溶媒を留去して、Ｎ−アリルオ
キシカルボニル−Ｎ¹−グリシル）−１，４−ジアミノ
ブタン・塩酸塩（３．１３ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．４１（４Ｈ，
ｍ），２．８０−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．５０（２
Ｈ，ｓ），４．３５−４．６０（２Ｈ，ｍ），５．１０
−５．４０（２Ｈ，ｍ），５．７０−６．００（１Ｈ，
ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１
９（２Ｈ，ｂｒｓ），８．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４
Ｈｚ） ＭＡＳＳ：２３０．１（フリー体）

【００４３】製造例１７ 製造例１０と同様にして下記の化合物を得る。 （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［Ｎ¹−［４−（アリルオキシカルボニルアミノ）ブチ
ルカルバモイルメチル］アミジノメチル］−４−トリフ
ェニルメチルチオピロリジン・塩酸塩 ＩＲ（Ｋｂｒ）：３０６０，１６９５，１６８４，１６
５４ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．３０−１．７０
（５Ｈ，ｍ），２．１０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．
６０−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９０−３．２０（４
Ｈ，ｍ），３．４０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８０
−４．１０（４Ｈ，ｍ），４．３０−４．６０（４Ｈ，
ｍ），５．１０−５．４０（４Ｈ，ｍ），５．７０−
６．００（２Ｈ，ｍ），７．００−７．５０（１５Ｈ，
ｍ），８．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４３（１Ｈ，ｂ
ｒｓ） ＭＡＳＳ：６９８．３（フリー体）

【００４４】製造例１８ 製造例１１と同様にして下記の化合物を得る。 （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［Ｎ²−アリルオキシカルボニル−Ｎ¹−［４−（アリル
オキシカルボニルアミノ）ブチルカルバモイルメチル］
アミジノメチル］−４−トリフェニルメチルチオピロリ
ジン ＩＲ（フィルム）：１７２０，１６７０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．３０−１．５０
（４Ｈ，ｍ），１．４０−１．７０（１Ｈ，ｍ），２．
００−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．９０（３
Ｈ，ｍ），２．９０−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．４０
−４．００（５Ｈ，ｍ），４．３０−４．６０（６Ｈ，
ｍ），５．００−５．４０（６Ｈ，ｍ），５．７０−
６．００（３Ｈ，ｍ），７．００−７．５０（１５Ｈ，
ｍ），７．８１（１Ｈ，ｂｒｓ） ＭＡＳＳ：７８２．４

【００４５】製造例１９ 製造例９と同様にして下記の化合物を得る。 （２Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−２−（イミノメチルチオメチル）−１−（ｐ−ニ
トロベンジル）ピロリジン ＩＲ（ニート）：１７１６，１６０８，１５２１ｃｍ
^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：０．０５（６Ｈ，ｓ），
０．８３（９Ｈ，ｓ），１．９０−２．４０（２Ｈ，
ｍ），２．２２（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．７０（２
Ｈ，ｍ），４．３０−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．５０
−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．００−５．４０（２Ｈ，
ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ） ＭＡＳＳ：４５４

【００４６】製造例２０ 製造例１０と同様にして下記の化合物を得る。 （２Ｒ，４Ｓ）−２−アミジン−４−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−１−（ｐ−ニトロベンジル）ピロ
リジン・塩酸塩 ＩＲ（Ｋｂｒ）：１６８９，１５２３ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．０６（６Ｈ，
ｓ），０．８０（９Ｈ，ｓ），１．８０−２．１０（１
Ｈ，ｍ），２．１０−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．３０
−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（１Ｈ，
ｍ），４．３０−４．７０（２Ｈ，ｍ），５．１０−
５．３０（２Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ） ＭＡＳＳ：４２３

【００４７】製造例２１ 製造例１１と同様にして下記の化合物を得る。 （２Ｒ，４Ｓ）−２−（Ｎ¹−アリルオキシカルボニル
アミジノ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−１−（ｐ−ニトロベンジル）ピロリジン ＩＲ（ＣＨＣｌ_３ ）：１７１６，１６１６，１５２１
ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：０．０６（６Ｈ，ｓ），
０．８４（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．８０（１Ｈ，
ｍ），２．１０−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．４０−
３．８０（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．４０（１Ｈ，
ｍ），４．４０−４．７０（３Ｈ，ｍ），５．１０−
５．４０（４Ｈ，ｍ），５．８０−６．１０（１Ｈ，
ｍ），７．３０−７．６０（２Ｈ，ｍ），８．１０−
８．４０（２Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ） ＭＡＳＳ：５０７

【００４８】製造例２２ （２Ｒ，４Ｒ）−２−（Ｎ¹−アリルオキシカルボニル
アミジノ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−１−（ｐ−ニトロベンジル）ピロリジン（１４０ｍ
ｇ）のアセトニトリル（２．８ｍｌ）溶液に、濃塩酸
（４６μｌ）を氷冷下に加える。１５〜２５℃で１時間
撹拌後、トリエチルアミン（５６ｍｇ）と酢酸エチル
（５．６ｍｌ）を溶液に加える。不溶物質を濾去し、濾
液を減圧濃縮する。残渣に酢酸エチルを再び加え、不溶
物質を濾去する。濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルを使用するカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チルとメタノールの混液（３０：１）で溶出して、（２
Ｒ，４Ｒ）−２−（Ｎ¹−アリルオキシカルボニルアミ
ジノ）−４−ヒドロキシ−１−（ｐ−ニトロベンジル）
ピロリジン（１０４ｍｇ）を得る。 ＭＡＳＳ：３９３ ＩＲ（ニート）１７１１，１６１８，１５２５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．７０−２．２０（１
Ｈ，ｍ），２．２０−２．５０（１Ｈ，ｍ），３．５０
−４．００（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．７０（４Ｈ，
ｍ），５．１０−５．５０（４Ｈ，ｍ），５．８０−
６．２０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．６０（２Ｈ，
ｍ），８．１０−８．４０（２Ｈ，ｍ）

【００４９】製造例２３ （２Ｒ，４Ｒ）−２−（Ｎ¹−アリルオキシカルボニル
アミジノ）−４−ヒドロキシ−１−（ｐ−ニトロベンジ
ル）ピロリジン（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン
（４ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２０１ｍ
ｇ）とジエチルアゾジカルボキシラート（１３３ｍｇ）
を−１０℃で加える。同温度で１時間撹拌し、チオ安息
香酸（１２７ｍｇ）を溶液に加える。−１０℃で２時
間、室温で３０分間撹拌後、溶液を酢酸エチル中に注
ぐ。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー
に付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混液（３：１）で
溶出して、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（Ｎ¹−アリルオキシ
カルボニルアミジノ）−４−ベンゾイルチオ−１−（ｐ
−ニトロベンジル）ピロリジン（１０７ｍｇ）を得る。 ＭＡＳＳ：５１３ ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）： １７１３， １６６４， １６
２０， １５２５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．２０−３．００（３
Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．１０
−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．８０（３Ｈ，
ｍ），５．１０−５．５０（４Ｈ，ｍ），５．８０−
６．２０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．８０（５Ｈ，
ｍ），７．８０−８．００（２Ｈ，ｍ），８．１０−
８．４０（２Ｈ，ｍ）

【００５０】製造例２４ メチルアミン・塩酸塩（６５４ｍｇ）を（２Ｒ，４Ｓ）
−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−イミノ−２
−メチルチオ）エチル−４−トリフェニルメチルチオピ
ロリジン（４．４５ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液
に撹拌下室温で加え、５０℃で２時間撹拌する。混合物
を水−酢酸エチル中に注ぎ、有機層を分取し、食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を濾過
し、濾液を減圧濃縮する。残渣を乾燥テトラヒドロフラ
ン（５０ｍｌ）で希釈し、トリエチルアミン（３．７ｍ
ｌ）およびアリルオキシカルボニルクロリド（１．０２
ｍｌ）を５℃で順次加える。同温度で８時間撹拌後、混
合物を水−酢酸エチル中に注ぐ。有機層を分取し、食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、濾
液を減圧濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（Ｎ²−アリルオキシカルボニル−Ｎ¹
−メチルアミジノメチル）−４−トリフェニルメチルチ
オピロリジン（２．８３ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．６０−１．９０（１
Ｈ，ｍ），２．２０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６０
−３．４０（５Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．
８０−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．７０（４
Ｈ，ｍ），５．１０−５．４５（４Ｈ，ｍ），５．７５
−６．１０（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．６０（１５
Ｈ，ｍ）

【００５１】製造例２５ 製造例２４と同様にして下記の化合物を得る。 （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（Ｎ²−アリルオキシカルボニル−Ｎ¹−４−ピコリルア
ミジノメチル）−４−トリフェニルメチルチオピロリジ
ン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５０−１．８０（１
Ｈ，ｍ），２．２０−３．４０（５Ｈ，ｍ），３．８０
−４．００（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．８０（７Ｈ，
ｍ），５．１０−５．５０（４Ｈ，ｍ），５．７０−
６．１０（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．５０（１７Ｈ，
ｍ）

【００５２】製造例２６ 製造例２４と同様にして下記の化合物を得る。 （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（Ｎ²−アリルオキシカルボニル−Ｎ¹−ヒドロキシエチ
ルアミジノメチル）−４−トリフェニルメチルチオピロ
リジン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．６０−２．００（１
Ｈ，ｍ），２．２０−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．３０
−４．４０（７Ｈ，ｍ），４．４０−４．７０（４Ｈ，
ｍ），５．１０−５．５０（４Ｈ，ｍ），５．７０−
６．１５（２Ｈ，ｍ），７．００−７．５５（１５Ｈ，
ｍ）

【００５３】製造例２７ 製造例２４と同様にして下記の化合物を得る。 （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（３−アリルオキシカルボニル−５−ヒドロコシ−３，
４，５，６−テトラヒドロピリミジルメチル）−４−ト
リフェニルメチルチオピロリジン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．４０−１．８０（１
Ｈ，ｍ），２．２０−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６０
−４．００（１１Ｈ，ｍ），４．４０−５．５０（４
Ｈ，ｍ），５．１５−５．５０（４Ｈ，ｍ），５．７０
−６．２０（２Ｈ，ｍ），７．００−７．６０（１５
Ｈ，ｍ）

【００５４】製造例２８ 製造例２４と同様にして下記の化合物を得る。 （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（Ｎ²−アリルオキシカルボニル−Ｎ¹−カルボニルメチ
ルアミジノメチル）−４−トリフェニルメチルチオピロ
リジン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５０−１．８０（１
Ｈ，ｍ），２．２０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６０
−４．４０（１０Ｈ，ｍ），４．４０−４．７０（４
Ｈ，ｍ），５．１０−５．５０（４Ｈ，ｍ），５．７０
−６．１０（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．６０（１５
Ｈ，ｍ）

【００５５】製造例２９ 製造例２４と同様にして下記の化合物を得る。 （２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（Ｎ²−アリルオキシカルボニル−Ｎ¹−シアノメチルア
ミジノメチル）−４−トリフェニルメチルチオピロリジ
ン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５０−１．８０（１
Ｈ，ｍ），２．１０−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６０
−３．００（３Ｈ，ｍ），３．９０−４．９０（９Ｈ，
ｍ），５．０５−５．６０（４Ｈ，ｍ），５．８０−
６．２０（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．６０（１５Ｈ，
ｍ）

【００５６】実施例１ （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼ
チジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル
（２．５５ｇ）の酢酸エチル（２５．５ｍｌ）溶液に、
オクタン酸ロジウム（ＩＩ）二量体（３３．６ｍｇ）を
窒素雰囲気中で加える。撹拌下に１５分間還流し、溶液
の溶媒を留去し、残渣をアセトニトリルに溶解し、アセ
トニトリルを留去する。この操作をもう１回繰り返す。
残渣のアセトニトリル（１７．０ｍｌ）溶液に、クロロ
りん酸ジフェニル（２．４３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（１．１７ｇ）および４−ジメチルア
ミノピリジン（１０．５ｍｇ）を０℃で、窒素雰囲気中
で加える。溶液を０℃で１時間撹拌する（溶液Ｉ）。ほ
かに、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−
２−［２−（Ｎ¹−アリルオキシカルボニルアミジノ）
エチル］−４−トリフェニルメチルチオピロリジン
（５．０４ｇ）の塩化メチレン（１７．６ｍｌ）溶液
に、トリフルオロ酢酸（１７．６ｍｌ）とトリエチルシ
ラン（１．５１ｇ）を０℃で窒素雰囲気中で加える。室
温で４５分間撹拌後、溶液の溶媒を留去する。残渣をｎ
−ヘキサンで３回洗浄し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド（１ｍｌ）とアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解する
（溶液ＩＩ）。溶液Ｉに、溶液ＩＩとＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（８．０ｍｌ）を０℃、窒素雰囲気
中で加える。５℃で一夜撹拌し、混合物を酢酸エチルと
水の混合物中に注ぐ。有機層を分取し、食塩水で３回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残
渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチルで溶出して，（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−
２−［２−（Ｎ¹−アリルオキシカルボニルアミジノ）
エチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−カ
ルボン酸アリル（１．２１ｇ）を得る。 ＭＡＳＳ：５９１ ＩＲ（ヌジョール）：１７７０，１６７０，１６３０ｃ
ｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），１．５０−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８０−
２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．５０（３Ｈ，
ｍ），２．５０−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．１０−
３．４０（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．７０（１Ｈ，
ｍ），３．８０−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．４０−
５．００（６Ｈ，ｍ），５．１０−５．６０（６Ｈ，
ｍ），５．８０−６．２０（３Ｈ，ｍ），９．２９（１
Ｈ，ｂｒｓ）

【００５７】実施例２ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−［２−（Ｎ¹−アリルオキ
シカルボニルアミジノ）エチル］ピロリジン−４−イ
ル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−カルボン酸アリル（１．１９
ｇ）のテトラヒドロフラン（１５．５ｍｌ）およびエタ
ノール（６．０ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン
（２１１ｍｇ）、酢酸（７２４ｍｇ）およびテトラビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３９ｍｇ）
を３０℃で窒素雰囲気中で加える。３０℃で５分間撹拌
後、室温まで冷却し、トリブチルチンハイドライド
（３．５１ｇ）を溶液に加える。室温で３０分間撹拌
し、得られた沈澱を濾取し、水に溶解し、炭酸水素ナト
リウムでｐＨ７．０に調整する。酢酸エチルで洗浄し、
水層をダイヤイオンＨＰ−２０を使用するカラムクロマ
トグラフィーに付し、４％アセトン水溶液で溶出する。
溶出液の溶媒を減圧下に留去し、アンバーリストＡ−２
６で処理し、凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３
−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−アミジノエチル）ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
・塩酸塩（３７０ｍｇ）を得る。 ＭＡＳＳ：３８３．２（フリー体） ＩＲ（ヌジョール）：１７４０，１６８０，１５８０ｃ
ｍ^-1 ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，δ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．
５０−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．３０（２
Ｈ，ｍ），２．４０−２．９０（３Ｈ，ｍ），３．１０
−３．８０（５Ｈ，ｍ），３．８０−４．１０（１Ｈ，
ｍ），４．１０−４．４０（２Ｈ，ｍ）

【００５８】実施例３ （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼ
チジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル
（１．０７ｇ）の酢酸エチル（１１ｍｌ）溶液に、オク
タン酸ロジウム（ＩＩ）二量体（１４ｍｇ）を窒素雰囲
気中で加える。還流下１５分間撹拌し、溶液の溶媒を留
去し、残渣をアセトニトリルに溶解し、アセトニトリル
を留去する。この操作をもう１回繰り返す。残渣のアセ
トニトリル（７．１ｍｌ）溶液に、クロロりん酸ジフェ
ニル（１．０３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（４９４ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン
（４．４ｍｇ）を０℃、窒素雰囲気中で加える。溶液を
０℃で１時間撹拌する（溶液Ｉ）。ほかに、（２Ｒ，４
Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−Ｎ¹，Ｎ¹−ジ
メチルアミジノメチル−４−トリフェニルメチルチオピ
ロリジン・塩酸塩（２．０ｇ）の塩化メチレン（７．０
ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（７．０ｍｌ）および
トリエチルシラン（６３５ｍｇ）を０℃、窒素雰囲気中
で加える。室温で４５分間撹拌し、溶液の溶媒を留去す
る。残渣をｎ−ヘキサンで３回洗浄し、アセトニトリル
（６ｍｌ）に溶解する（溶液ＩＩ）。溶液Ｉに、溶液Ｉ
ＩとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４ｍｌ）を
０℃、窒素雰囲気中で加える。５℃で一夜撹拌し、混合
物を水（１５ｍｌ）、エタノール（１１０ｍｌ）および
クロロホルム（１０ｍｌ）の混合物中に注ぎ、１Ｎ塩酸
でｐＨ７．０に調整する。有機層を分取し、水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、（４
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリル
オキシカルボニル−２−Ｎ¹，Ｎ¹−ジメチルアミジノメ
チルピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸アリル（２．２０ｇ）を得る。 ＭＡＳＳ：５２１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．１５（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），１．６０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．５０−
２．８０（１Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），２．９
０−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），
３．２０−３．４０（３Ｈ，ｍ），３．６０−４．３０
（４Ｈ，ｍ），４．３０−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．
５０−４．８０（４Ｈ，ｍ），５．００−５．５０（４
Ｈ，ｍ），５．７０−６．１０（２Ｈ，ｍ），９．０７
（１Ｈ，ｂｒｓ）

【００５９】実施例４ 実施例２と同様にして下記化合物を得る。 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−Ｎ
¹，Ｎ¹−ジメチルアミジノメチルピロリジン−４−イ
ル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・塩酸塩 ＩＲ（ヌジョール）：３２００，１７３０，１６２０，
１５７０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，δ）：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
１．６０−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．８０
（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．
１３（３Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．１０−
３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（２Ｈ，
ｍ），３．７０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１０−
４．３０（２Ｈ，ｍ） ＭＡＳＳ：３９７．４（フリー体）

【００６０】実施例５ （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼ
チジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル
（１．６８ｇ）の酢酸エチル（１７ｍｌ）溶液に、オク
タン酸ロジウム（ＩＩ）二量体（２２ｍｇ）を窒素雰囲
気中で加える。撹拌下１５分間還流し、溶液の溶媒を留
去し、残渣をアセトニトリルに溶解し、アセトニトリル
を留去する。この操作をもう１回繰り返す。残渣のアセ
トニトリル（１１ｍｌ）溶液に、クロロりん酸ジフェニ
ル（１．６０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（７７２ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン
（７３ｍｇ）を０℃、窒素雰囲気中で加える。溶液を０
℃で１時間撹拌する（溶液Ｉ）。ほかに、（２Ｒ，４
Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−Ｎ¹−アリル
オキシカルボニルアミジノメチル−４−トリフェニルメ
チルチオピロリジン（３．２４ｇ）の塩化メチレン（１
１．３ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１１．３ｍ
ｌ）とトリエチルシラン（９９３ｍｇ）を０℃、窒素雰
囲気中で加える。室温で４５分間撹拌し、溶媒を留去す
る。残渣をｎ−ヘキサンで３回洗浄し、アセトニトリル
（１０ｍｌ）に溶解する（溶液ＩＩ）。溶液Ｉに、溶液
ＩＩとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍ
ｌ）を０℃、窒素雰囲気中で加える。５℃で一夜撹拌
し、混合物を水（２００ｍｌ）、エタノール（１５０ｍ
ｌ）およびクロロホルム（１５０ｍｌ）の混合物中に注
ぎ、１Ｎ塩酸でｐＨ７．０に調整する。有機層を分取
し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して、（４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−Ｎ¹−アリルオキシカルボニルアミジ
ノメチルピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸アリル（１．２９ｇ）を得る。 ＭＡＳＳ：５７７．３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），１．７０−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．４０−
２．８０（３Ｈ，ｍ），２．９０−３．２０（１Ｈ，
ｍ），３．２０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５０−
３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８０−４．３０（４Ｈ，
ｍ），４．５０−４．９０（６Ｈ，ｍ），５．１０−
５．５０（６Ｈ，ｍ），５．８０−６．１０（３Ｈ，
ｍ），９．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）

【００６１】実施例６ 実施例２と同様にして下記化合物を得る。 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−Ｎ
¹−アミジノメチルピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−４
−エン−２−カルボン酸・塩酸塩 ＩＲ（ヌジョール）：３２５０，１７４０，１６８０，
１５８０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，δ）：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
２．５０−３．００（４Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１２．３Ｈｚ），３．２０−３．
７０（４Ｈ，ｍ），３．７０−４．００（１Ｈ，ｍ），
４．１０−４．４０（２Ｈ，ｍ） ＭＡＳＳ：３６９．４

【００６２】実施例７ 実施例１と同様にして下記化合物を得る。 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−［Ｎ¹−（２−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノエチル）アミジノメチル］ピロリジン−４
−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−アリルオキシカル
ボニルオキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸アリル ＭＡＳＳ：６４８．３ ＩＲ（フィルム）：１７６０，１６６０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．１５（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），１．５０−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．４２（６
Ｈ，ｓ），２．３０−３．００（４Ｈ，ｍ），３．００
−３．７０（７Ｈ，ｍ），３．７０−４．３０（４Ｈ，
ｍ），４．４０−４．８０（６Ｈ，ｍ），５．１０−
５．４０（６Ｈ，ｍ），５．７０−６．１０（３Ｈ，
ｍ），８．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３２（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）

【００６３】実施例８ 実施例２と同様にして下記化合物を得る。 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−
［Ｎ¹−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）アミジ
ノメチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸・塩酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５５，１６４７，１５８９ｃｍ^-1 ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，δ）：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
２．４３（６Ｈ，ｓ），２．４０−３．００（７Ｈ，
ｍ），３．１０−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３０−
３．６０（５Ｈ，ｍ），３．７０−４．００（１Ｈ，
ｍ），４．１０−４．４０（２Ｈ，ｍ） ＭＡＳＳ：４４０．４（フリー体）

【００６４】実施例９ 実施例１と同様にして下記化合物を得る。 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−［Ｎ^２ −アリルオキシカ
ルボニル−Ｎ¹−［４−（アリルオキシカルボニルアミ
ノ）ブチルカルバモイルメチル］アミジノメチル］ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−アリル
オキシカルボニルオキシエチル］−４−メチル−７−オ
キソー１−アザビシクロ［３．２．０］−ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸アリル ＭＡＳＳ：８７３．４ ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）２９７４，１７０３ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．２０−１．５０
（６Ｈ，ｍ），２．４０−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．
８０−３．２０（８Ｈ，ｍ），３．４０−４．２０（６
Ｈ，ｍ），４．４０−４．７０（１０Ｈ，ｍ），５．１
０−５．５０（１０Ｈ，ｍ），５．７０−６．１０（５
Ｈ，ｍ）

【００６５】実施例１０ 実施例２と同様にして下記化合物を得る。 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−Ｎ
¹−（４−アミノブチルカルバモイルメチル）アミジノ
メチルピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸・塩酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５５，１６７０，１５７６ｃｍ^-1 ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，δ）：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
１．５０−１．９０（５Ｈ，ｍ），２．３０−２．６０
（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．６０（８Ｈ，ｍ），３．
７０−４．００（２Ｈ，ｍ），４．００−４．４０（６
Ｈ，ｍ） ＭＡＳＳ：４９７．３（フリー体）

【００６６】実施例１１ （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼ
チジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（６
９７ｍｇ）の酢酸エチル（７．０ｍｌ）溶液に、オクタ
ン酸ロジウム（ＩＩ）二量体（９ｍｇ）を窒素雰囲気中
で加える。撹拌下１５分間還流し、溶液の溶媒を留去
し、残渣をアセトニトリルに溶解し、アセトニトリルを
留去する。この操作をもう１回繰り返す。残渣のアセト
ニトリル（７．０ｍｌ）溶液に、クロロりん酸ジフェニ
ル（６９７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（３５１ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン
（２．９ｍｇ）を０℃、窒素雰囲気中で加える。溶液を
０℃で１時間撹拌する（溶液Ｉ）。ほかに、（２Ｒ，４
Ｓ）−２−（Ｎ¹−アリルオキシカルボニルアミジノ）
−４−ベンゾイルチオ−１−（ｐ−ニトロベンジル）ピ
ロリジン（１．２１ｇ）のメタノール（１０．０ｍｌ）
溶液に、２８％ナトリウムメトキシド（４５６ｍｇ）の
メタノール溶液を氷冷下に加える。同温度で１時間撹拌
し、溶液に酢酸（１４２ｍｇ）を加える。メタノールを
留去し、酢酸エチルと飽和食塩水の混合物中に注ぐ。有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去し、残渣をアセトニトリルに溶解
し、アセトニトリルを留去する。この操作をもう１回繰
り返す。残渣をアセトニトリル（７．０ｍｌ）に溶解す
る（溶液ＩＩ）。溶液Ｉに、溶液ＩＩとＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（３０５ｍｇ）を０℃、窒素雰囲
気中で加える。５℃で一夜撹拌し、混合物を酢酸エチル
と水の混合物中に注ぐ。有機層を分取し、飽和食塩水で
３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチルで溶出して、（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（Ｎ¹−アリルオキ
シカルボニルアミジノ）−１−（ｐ−ニトロベンジル）
ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸アリル（５２５ｍｇ）を得る。 ＭＡＳＳ：６５８ ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：１７７６，１７１０，１６２０，
１５２５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ），１．９０−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．２５（１
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，６．７Ｈｚ），３．２０
−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８０−４．１０（２Ｈ，
ｍ），４．１０−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．５０−
４．９０（５Ｈ，ｍ），５．１０−５．５０（６Ｈ，
ｍ），５．８０−６．１０（２Ｈ，ｍ），７．３０−
７．５０（２Ｈ，ｍ），８．１０−８．３０（２Ｈ，
ｍ）

【００６７】実施例１２ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−
（Ｎ¹−アリルオキシカルボニルアミジノ）−１−（ｐ
−ニトロベンジル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸アリル（１．４０ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（１８．２ｍｌ）とエタノール（７．０ｍ
ｌ）との溶液に、トリフェニルホスフィン（１６８ｍ
ｇ）、酢酸（５１２ｍｇ）およびテトラビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（９８ｍｇ）を３０℃、窒
素雰囲気中で加える。３０℃で５分間撹拌し、溶液を室
温まで冷却し、トリブチルチンハイドライド（２．４８
ｇ）を溶液に加える。室温で３０分間撹拌し、得られた
沈澱を濾取し、酢酸エチルで洗浄する。沈澱をテトラヒ
ドロフラン（５０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中に溶解
し、０．１Ｎリン酸でｐＨ５．５に調整する。２０％水
酸化パラジウム−炭素（５００ｍｇ）を溶液に加え、得
られた混合物を水素雰囲気中室温で７時間撹拌する。触
媒を濾去し、濾液の溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウム
でｐＨ６．５に調整する。酢酸エチルで洗浄し、水層を
分取し、ダイヤイオンＨＰ−２０を使用するカラムクロ
マトグラフィーに付し、４％アセトン水溶液で溶出す
る。溶出液の溶媒を減圧下に留去し、アンバーリストＡ
−２６で処理し、凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（Ｎ¹−アミジノ）ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
・塩酸塩（２８２ｍｇ）を得る。 ＦＡＢ−ＭＳ：３５５．０ ＩＲ（ＫＢｒ）１７５３，１６９５，１５８５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（Ｄ ₂Ｏ，δ）：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
２．１０−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．３０
（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．
８０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．５０（３
Ｈ，ｍ）

【００６８】実施例１３ （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼ
チジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル
（２．２０ｇ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液に、室
温、窒素雰囲気中で撹拌下オクタン酸ロジウム（ＩＩ）
（２９ｍｇ）を加える。混合物を３０分間還流し、室温
まで冷却する。溶媒を留去し、残渣を乾燥アセトニトリ
ル（２５ｍｌ）で希釈し、ジフェニルホスホロクロリダ
ート（ＤＰＣ，１．６２ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ル−Ｎ−エチルアミン（１．５５ｍｌ）を順次、氷冷下
に混合物に加え、０℃で３時間撹拌する。一方、トリフ
ルオロ酢酸（１０．９ｍｌ）を（２Ｒ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−（Ｎ^２ −アリルオキシカ
ルボニル−Ｎ^１ −メチルアミジノメチル）−４−トリ
フェニルメチルチオピロリジン（４．３５ｇ）の塩化メ
チレン（２１．８ｍｌ）溶液に攪拌下、０℃で加える。
１５分間撹拌し、トリエチルシラン（１．４３ｍｌ）を
混合物に同温度で加える。０℃で１時間撹拌し、溶媒を
減圧下に留去する。残渣を石油エーテル（１０ｍｌ）で
粉砕し、有機層を分取し、傾瀉し、残渣をアセトニトリ
ル（２０ｍｌ）で希釈する。この溶液とＮ，Ｎ−ジイソ
プロピル−Ｎ−エチルアミン（１０ｍｌ）を順次上記で
得られる混合物に０℃で加え、５℃で８時間攪拌する。
混合物を水−酢酸エチル中に注ぎ、希塩酸で洗浄し、食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。塩を濾去
し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルで処理し、
クロロホルム／メタノールで溶出して、（４Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカル
ボニル−２−（Ｎ^２ −アリルオキシカルボニル−Ｎ
^１ −メチルアミジノメチル）ピロリジン−４−イル］
チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１．４４
ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
１．６０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．６０−４．４０
（１０Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），４．４５−
４．９０（６Ｈ，ｍ），５．２０−５．５５（６Ｈ，
ｍ），５．８０−６．２０（３Ｈ，ｍ）

【００６９】実施例１４ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−（Ｎ^２ −アリルオキシカ
ルボニル−Ｎ^１ −メチルアミジノメチル）ピロリジン
−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ
ル（１．４ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１７．５ｍ
ｌ）とエタノール（５．８ｍｌ）との溶液に、トリフェ
ニルホスフィン（２５０ｍｇ）、酢酸（０．８ｍｌ）、
テトラビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ｏ）（２１９ｍｇ）を順次室温で、撹拌下、窒素雰囲
気中で加える。混合物を１０分間撹拌し、トリブチルチ
ンハイドライド（２．６ｍｌ）を同温度で加え、混合物
を３０分間撹拌する。混合物をリン酸緩衝液（ｐＨ６．
８６）と酢酸エチルで希釈する。水層を分取し、酢酸エ
チルで洗浄し、減圧濃縮する。残渣を非イオン吸着樹脂
ダイヤイオンＨＰ−２０（商標、三菱化成社製）を使用
するクロマトグラフィーに付し、水と６％アセトニトリ
ル水溶液で順次溶出する。目的化合物を含む画分を合わ
せ、減圧濃縮する。残渣をγ−アルミナ（住友化学社
製、γ−アルミナＡＣ−１２）に付して、（４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（Ｎ¹−メチ
ルアミジノメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸・塩酸塩（１２１．３ｍｇ）を
得る。 ＩＲ（ヌジョール）：１７５０，１６６０，１５８０ｃ
ｍ^-1 ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ ：δ）：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），２．６０−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．９４（３
Ｈ，ｓ），３．３０−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．６０
−４．１５（３Ｈ，ｍ），４．２０−４．４０（２Ｈ，
ｍ）

【００７０】実施例１５ 実施例１と同様にして下記化合物を得る。 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−（Ｎ^２ −アリルオキシカ
ルボニル−Ｎ¹−４−ピコリルアミジノメチル）ピロリ
ジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−７−オキソアザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ
ル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），１．８０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．４０−
４．５０（１０Ｈ，ｍ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．
５０−４．９５（６Ｈ，ｍ），５．１０−５．６０（６
Ｈ，ｍ），５．８０−６．２０（３Ｈ，ｍ），７．１６
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．５４（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４．５Ｈｚ）

【００７１】実施例１６ 実施例２と同様にして下記化合物を得る。 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−Ｎ
¹−ピコリルアミジノメチル）ピロリジン−４−イル］
チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ヌジョール）：１７５０，１６７５，１５９０ｃ
ｍ^-1 ＮＭＲ（Ｄ ₂Ｏ，δ）：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
１．６５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．６０−３．１０
（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．
６０−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．２０（２
Ｈ，ｍ），４．２０−４．６０（３Ｈ，ｍ），７．３９
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．４９（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ）

【００７２】実施例１７ 実施例１と同様にして下記化合物を得る。 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−（Ｎ²−アリルオキシカル
ボニル−Ｎ¹−ヒドロキシエチルアミジノメチル）ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
アリル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），１．７０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４０−
４．４０（１４Ｈ，ｍ），４．４０−４．９５（６Ｈ，
ｍ），５．１５−５．６０（６Ｈ，ｍ），５．８０−
６．２０（３Ｈ，ｍ）

【００７３】実施例１８ 実施例２と同様にして下記化合物を得る。 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−
（Ｎ¹−ヒドロキシエチルアミジノメチル）ピロリジン
−４−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ヌジョール）：１７４３，１６７０，１５７９ｃ
ｍ^-1 ＮＭＲ（Ｄ ₂Ｏ，δ）：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
１．５５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．６０−３．２０
（３Ｈ，ｍ），３．２２−３．６１（５Ｈ，ｍ），３．
６１−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．１８（２
Ｈ，ｍ），４．１８−４．６０（３Ｈ，ｍ）

【００７４】実施例１９ 実施例１と同様にして下記化合物を得る。 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−（３−アリルオキシカルボ
ニル−５−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ
ピリミジニルメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
２−エン−カルボン酸アリル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），１．６０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３０−
４．４０（１５Ｈ，ｍ），４．４０−４．９５（６Ｈ，
ｍ），５．１０−５．６０（６Ｈ，ｍ），５．８０−
６．２０（３Ｈ，ｍ）

【００７５】実施例２０ 実施例２と同様にして下記化合物を得る。 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−
（５−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロピリ
ミジニルメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸・塩酸塩 ＩＲ（ヌジョール）：１７４５，１６６０，１５９５ｃ
ｍ^-1 ＮＭＲ（Ｄ ₂Ｏ，δ）：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
１．６０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．５０−３．１０
（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．６０（７Ｈ，ｍ），３．
６０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．１５（２
Ｈ，ｍ），４．１５−４．３５（２Ｈ，ｍ）

【００７６】実施例２１ 実施例１と同様にして下記化合物を得る。 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−（Ｎ^２ −アリルオキシカ
ルボニル−Ｎ¹−カルバモイルメチルアミジノメチル）
ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸アリル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），１．７０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５０−
４．５０（１２Ｈ，ｍ），４．７０−４．９５（６Ｈ，
ｍ），５．２０−５．７０（６Ｈ，ｍ），５．８０−
６．２０（３Ｈ，ｍ）

【００７７】実施例２２ 実施例２と同様にして下記化合物を得る。 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−
（Ｎ¹−カルバモイルメチルアミジノメチル）ピロリジ
ン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・塩
酸塩 ＩＲ（ヌジョール）：１７３０，１６６５，１５８０ｃ
ｍ^-1 ＮＭＲ（Ｄ ₂Ｏ，δ）：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
１．６０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．７０−３．２０
（４Ｈ，ｍ），３．２５−４．１５（６Ｈ，ｍ），４．
１５−４．４０（３Ｈ，ｍ）

【００７８】実施例２３ 実施例１と同様にして下記化合物を得る。 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−（Ｎ^２ −アリルオキシカ
ルボニル−Ｎ¹−シアノメチルアミジノメチル）ピロリ
ジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプト−２−カルボン酸アリル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），１．７０−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．４０−
２．９０（３Ｈ，ｍ），３．１５−４．４０（１０Ｈ，
ｍ），４．４５−４．９５（６Ｈ，ｍ），５．１５−
５．６０（６Ｈ，ｍ），５．８０−６．２０（３Ｈ，
ｍ）

【００７９】実施例２４ 実施例２と同様にして下記化合物を得る。 （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−Ｎ
¹−シアノメチルアミジノメチル）ピロリジン−４−イ
ル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・塩酸塩 ＩＲ（ヌジョール）：１７３０，１５２５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（Ｄ ₂Ｏ，δ）：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
１．７０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．７０−３．２０
（３Ｈ，ｍ），３．２０−４．３５（１０Ｈ，ｍ）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： ［式中Ｒ¹ は、カルボキシ基または保護されたカルボキ
   シ基、Ｒ² はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護
   されたヒドロキシ（低級）アルキル基、 Ｒ³は水素ま
   たは低級アルキル基、Ｒ⁴は水素またはイミノ保護基、
   Ｒ⁵は水素またはイミノ保護基、Ｒ⁶は水素またはアミノ
   保護基、またはＲ⁵とＲ⁶は共に結合して 基を形成、Ｒ⁷は水素または低級アルキル基をそれぞれ
   意味する］で示される化合物または医薬として許容され
   るその塩。