JPH021491A - ３―ピロリジニルチオ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸化合物 - Google Patents

３―ピロリジニルチオ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸化合物

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JPH021491A
JPH021491A JP1064888A JP6488889A JPH021491A JP H021491 A JPH021491 A JP H021491A JP 1064888 A JP1064888 A JP 1064888A JP 6488889 A JP6488889 A JP 6488889A JP H021491 A JPH021491 A JP H021491A
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秀雄 津々美
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啓二 松田
Koji Hattori
浩二 服部
Hisashi Nakajima
中嶌　尚志
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野ヨ この発明は新規３−ピロリジニルチオ−１−アザビシク
ロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−力ルボン酸化
合物および医薬として許容されるその塩類に関する。 さらに詳しくは、この発明は抗菌作用を有する新規３−
ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３，２，０コヘ
ブト−２−エン−２−カルボン酸化合物および医薬とし
て許容されるその塩類、その製造法ならびにそれらを含
有する抗菌剤に関する。 丈なわら１．ユの発明の目的の１つは、多くの病原菌に
対して非常に有効でありかつ抗菌剤として有用な新規３
−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３，２，０］
ヘプト−２−エン−２−力Ｊレボン酸化合物および医薬
として許容されるその塩類を提供することである。 この発明のもう一つの目的は、新規３−ピロリジニルチ
オ−１−アザビシクロ［３，２，０コヘブト２−工ン−
２−カルボン酸化合物およびその塩類の製造法を提供す
ることである。 この発明のさらにもう一つの目的は、前記３−ピロリジ
ニルチオ−１−アザビシクロ［３，２，０］／＼ブドー
２−エン−２−カルボン酸化合物および医薬として許容
されるその塩類を有効成分として含有する抗菌剤を提供
することである。 「課題を解決するための手段」 この発明の３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［
３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物
は新規であり、下記−軟式で示すことができる。 ［式中、Ｒ１はカルボキシ基または保護諮れたカルボキ
シ基、Ｒ２はヒドロキシ（低級）アルキルＩ＆または保
護きれたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ３は水素ま
たは低級アルキル基、Ｒ４は適当な置換基で置換されて
いてもよい脂肪族複素環基、Ｒ５は水素、低級アルキル
基またはイミノ保護基、Ａは低級アルキレン基を意味す
る］および医薬として許容されるその塩類 １：１重化合物（１）の医薬として許容される好適な塩
類とは常用の無毒性塩類であり、無機塩基塩、その例と
して、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、その例と
して、例えばトリエシルアミン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、
ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルニ
ブレンジアミン塩等の有機アミン塩のような塩基との塩
；例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無
機酸付加塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルボン酸塩等の有機酸付加塩のような酸との塩
：例えばアルキニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等
の塩基性または酸性“ｒミノ酸との塩；分子間第四級塩
または分子内第四級塩等が挙げられる。 前記分子間第四級塩は、化合物（Ｉ）のＲ５が低級アル
キル基であるか、またはＲ４の脂肪族複素環基が例えば
ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル等のよう
に第三級窒素原子を含む時に形成される。好適な分子間
第四級塩としては、例えば１−メチルピロリジニオ・メ
チル硫酸塩、１−ユ、チルピロリジニオ・エチル硫酸塩
等の１−（１氏級）アルキルピロリジニオ・（ｆ圧絞）
アルキル硫酸塩、例えば１−メチルピロリジニオ沃化物
等の１−（低級）アルキルピロリジニオハロゲン化物、
例えば１−力ルバモイルメチルビロリジニオ・メチル硫
酸塩、１−力ルバモイルエチルビロリジニオ・エチル硫
酸塩等の１−カルバモイル（低級）アルキルピロリジニ
オ・（低級）アルキル硫酸塩、例えば１−力ルバモイル
メチルビロリジニオ沃化物、１−カルバモイルエチルピ
ロリジニオ沃化物等の１−カルバモイル（低級）アルキ
ルピロリジニオハロゲン化物、例えば１−メチルピペラ
ジニオ−メチル硫酸塩、１−エチルピペラジニオ・エチ
ル硫酸塩等の１−（低級）アルキルピペラジニオ・（低
級）アルキル硫酸塩、例えば１−メチルピペラジニオ沃
化物、１−エチルピペラジニオ沃化物等の１−（低級）
アルキルビペラジーオハロゲン化物等が挙げられる。 前記分子内塩は、化合物（Ｉ）のＲ４の脂肪族複素環基
が例えばピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル
等のように第三級窒素原子を含み、かつＲ２がカルボキ
シ基である時に形成される。 好適な分子内塩としては、例えば１−メチルピロリジニ
オカルボキシレート、】−エチルピロリジ、−、ｊカル
レボキシレート、１−プロピルピペラジニオカルボキシ
レート、１−インプロピルピロリジー７、オカルボキシ
レート、１−ブチルピロリジニオカルボキシレート等の
１−（低級）アルキルピロリジニオカルボキシレート、
例えば１−［カルバモイルメチル］ピロリジニオカルボ
キシレート、１−［カルバモイルエチルコピロリジニオ
力ルポキシレート、ｌ−［カルバモイルプロピル］ビロ
ノジニオカルボキシレート、１−［カルバモイルイソプ
ロピル］ピロリジニオカルボキシレート、１−［カルバ
モイルブチル］ピロリジニオカルボキシレート等の１−
［カルバモイル（低級）アルキルピペラジニオカルボキ
シレート、イ列えば１−メチルピロリジニオカルボキシ
レート、１−エチルビペラジニオ力ルポキシレート、１
−プロピルピペラジニオカルボキシレート、１−イソプ
ロビルビペラジニオカルポキシレート、１−プチルビペ
ラジニオ力ルポキシレート等の１−（低級）アルキルピ
ペラジニオカルボキシレート等が挙げられる。 さらに、前記分子内塩は、化合物（１）のどロリにもう
１つの置換基を有し、かっＲ２がカルボキシ基である時
に形成される。そのようなどロリジン部分の好適な例と
しては、例えば１，１−ジメチル−４−ピロリジニオ等
の１．１−ジ（低級）アルキル−４−ピロリジニオ、例
えば１−（低級）アルキフレー１−カルバモイルメチル
−４−ピロリジニオ等の１−（低級）アルキル−１−カ
ルバモイル（低ｆｆ１）アルキル−４−ピロリジニオ等
が挙げられる。 目的化合物（Ｉ）および後記中間体には、不斉炭素原子
に基つく光学異性体のような立体異性体対１個以上が存
在する場合があるが、そのような異性体もまたこの発明
の範囲内に包含されるものとする。 この発明の１ゴ的化合物＜１）または医薬として許容さ
れるその塩類は以下の反応式で示される製造法によって
製造することができる。 製造法１ 製造法２ （１−ａ） またはその塩類 またはオキソ基におけ るその反応性誘導体ま たはその塩類 （１−ｂ） またはその塩類 またはその塩類 製造法３ 製造法４ （１−ｃ） またはその塩類 （Ｉ−ｅ） またはその塩類 （１−ｄ） またはその塩類 （１−ｆ’） またはその塩類 製造法５ （１−ｇ） またはその塩類 （Ｉ−ｈ） またはその塩類 製造よ７ （１−ｋ） またはその塩類 （Ｉ−ｆｆｉ） またはその塩類 製造法６ （Ｉ−Ｄ またはその塩類 （１−Ｄ またはその塩類 製造法８ （Ｉ−ｍ） またはその塩類 またはその塩類 ［式中、Ｒ１ Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡ はそれぞれ前と同し意味であり、Ｒ１ は保護さ れた力ルポキ７基、Ｒ２は保護されたヒドロキシ（低級
）アルキル基、Ｒ２はヒドロキシ（低級）アルＶル基　
Ｒ４は保護きれたアミノで置換き゛れた脂肪族複素環基
、Ｒ６はアミノで置換された脂肪族複素環基、Ｒ４は環
炭素原子が適当な置換基Ｃ置換されていてもよい保護さ
れたピペラジニル基、Ｒ４は環炭素原子が適当な置換基
で置換されていてもよいピペラジニル基、Ｒ５はイミノ
保護基、Ｒ５は低秀及アルキル基、Ｒ６は低級アルキル
基またはカルバモイル（低級）アルキル基、Ｘは酸残基
、式：　−Ｎつ　で示される基は適当な置換基で置換さ
れていてもよいＮ−含有脂肪族複素環基を意味するコ 製造法１で使用される化合物（Ｉ［［）は新規であり、
例えば下記方法または常法により製造することができる
。 方ユ虹Δ またはその塩類 （式中、Ｒ４、Ｒ５およびＡは前と同じ意味であり、Ｒ
７はメルカプト保護基を意味する）この明細書の記載に
おいて、この発明の範囲内に包含される種々の定義の好
適な例および説明を以下詳細に述べる。 「低級、とは、特に指示がなければ、炭素原子１個ない
し６個を意味するものとする。 好適な「保護されたカルボキシ基」としては、エステル
化きれたカルボキシ基が挙げられる。 エステル化されたカルボキシ基のエステル部分の好適な
例としては、例えばメチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエス
テル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アルキルエ
ステルが挙げられ、それらは適当な置換基少なくとも１
個を有してい℃もよく、その例としては、例えばアセト
キシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステ
ル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメ
チルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキ
サノイルオキシメチルエステル、１−（または２−）ア
セトキシエチルエステル、１−（または２−または３−
）アセトキシプロピルエステル、１−（または２−また
は３−または４−）アセトキシブチルエステル、１−（
または２−）プロピオニルオキシエチルエステル、１−
（または２−または３−）プロピオニルオキジプロビル
エステル、１−（または２−）ブチリルオキシエチルエ
ステル、１−（または２−）イソブチリルオキシエチル
エステル、１−（または２−）ピバロイルオキシエチル
エステル、１−（または２−）ヘキサノイルオキシエチ
ルエステル、イソブチリルオキシメチルエステル、２−
エチルブチリルオキシメチルエステル、３．３−ジメデ
ルプチリルオキシメチルエステル、１−（または２−）
ペンタノイルオキシエチルエステル等の低級アルカノイ
ルオキシ（低級）アルキルエステル、例えば２−メシル
エチルエステル等の低級アルカンスルホニル（低ｇ！、
）アルキルエステル、例えば２−ヨードエチルエステル
、２．２．２−トリクロロエチルエステル等のモノ（ま
たはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル；例
えばメトキシカルボニルオキジメチルエステル、エトキ
シカルボニルオキシメチルエステル、プロボキシ力ルポ
ニル才キシメチルエステル、第三級ブトキシカルボニル
オキジメチルエステル、１−（または２−）メトキシカ
ルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）エ
トキシ力ルポニルオキシエチルエステノ呟　ｉ−（また
は２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステ
ル等のイ圧絞アルコキシカルボニルオキシ（低級）アル
キルエステル、フタリジリデン（低級）アリールエステ
ル呟　または例えば（５−メチル−２−才キソー１．３
−ジオキソ−ルー４−イル）メチルエステルｂ、（５−
エチル−２−才キソー１．３−ジオキソ−ルー４−イル
）メチルエステル、（５二プロピル−２−才キソー１．
３−ジオキソ−ルー４−イル）エチルエステル等の（５
−低級アルキルー２−才キソー１，３−ジオキソ−ルー
４−イル）（低級）アルキルエステル；例えばビニルエ
ステノ呟アリルエステル等の低級アルケニルエステル；
例えばエチニルエステル、プロピニルエステル等の低級
アルキニルエステル；例工ばベンジルエステル、４−メ
トキシヘンシルエステル、４−ニトロベンジルエステル
、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒド
リルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステ
ル、３．４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロ
キシ−３，５−ジ第三級ブチルヘンシルエステル等の適
当な置換基少なくとも１個を有していてもよいアル（低
級）アルキルエステル；例えばフェニルエステル、４−
クロロフェニルエステル、トリルエステル、第三級ブチ
ルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエス
テル、クメニルエステル等の適当な置換基少なくとも１
個を有していてもよいアリールエステル、フタリジルエ
ステル等のようなものが挙げられる。 このような意味における保護されたカルボキシ基の好ま
しい例としては、低級アルケニルオキシカルボニル基お
よびフェニル（またはニトロフェニル）（低級）アルコ
キシカルボニル基が挙げられ、さらに好ましい例として
は、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシカルボニル基およびフ
ェニル（またはニトロフェニル）（Ｃ１−Ｃ４）アルフ
キジカルボニル基が挙げられ、最も好ましいものとして
は４−ニトロベンジルオキシカルボニル基およびアリル
オキシカルボニル基が挙げられる。 好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」としては、ヒ
ドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキンプロピ
ル、１−（ヒドロキシメチル）エチル、１−ヒドロキン
−１−メチルエチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペ
ンチル、ヒドロキシヘキシル等のような、ヒドロキシを
有する直鎖または分枝鎖低級アルキル基が挙げられ、そ
れらの中できらに好ましい例としてはヒドロキシ（Ｃ１
−Ｃ４）アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとし
ては１−ヒドロキシエチル基が挙げられる。 好適な「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基」と
は、後述のイミノ保護基の説明で述べるような保護基、
好ましくは低級アルケニルオキシカルボニル基およびフ
ェニル（またはニトロフェニル）（低級）アルコキシカ
ルボニル基；例えばベンジル、ベンズヒドリル、トリチ
ル等のモノ−またはジーまたはトリフェニル（低級）ア
ルキル基等の（Ｃ６−Ｃ１ｏ）アル（低級）アルキル基
；例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプ
ロピルジメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリＪ呟
　ジイソプロピルメチルシリル等のトリ（低級）アルキ
ルシリル基、例えばトリフェニルシリル等のトリ（Ｃ６
−Ｃ１ｏ）アリールシリル基、例えばトリベンジルシリ
ル等のトリス［フェニル（低級）アリールシリル基その
例として挙げられるようなトリス［（Ｃ６−ｃｌｏ）ア
ル（低級）アリールシリル基、等のようなトリ置換シリ
ル基：等のような常用のヒドロキシ保護基によってヒド
ロキシが保護きれている前記ヒドロキシ（低級）アルキ
ル基を意味する。 このような意味における「保護されたヒドロキシ（低級
）アルキル基」の好ましい例としては、［フェニル（ま
たはニトロフェニル）（低級）アルコキシカルボニルオ
キシ（低級）アルキル基および［トリ（低級）アリール
シリル］オキシ（低級）アルキル基が挙げられ、さらに
好ましい１列としては、［フェニル（またはニトロフェ
ニル）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ］カルボニルオキシ（
Ｃ−Ｃ）アルキル基および［トリ（Ｃ１−Ｃ＞アルキル
シリルコオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が挙げられ、
最も好ましいものとじては４−二トロペンジルオキシ力
ルボニル基が挙げられる。 好適な「低級アルキル基、としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペン
チル、ヘキシル等の直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げ
られ、それらの中でさらに好ましい例とし、てはＣ１−
Ｃ４アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとしては
メチル基およびエチル基が挙げられる。 「適当な置換基で置換されていてもよい脂肪族複素環基
」、′保護されたアミノで置換された脂肪族複素環基ｊ
または「アミノで置換された脂肪族複素環基」の好適な
脂肪族複素環基部分としては、酸素原子、イ才つ原子ま
たは窒素原子のようなペテロ原子少なくとも１個を含む
飽和単環式または多環式複素環基が挙げられる。 好ましい脂肪族複素環基部分としては、例えは、ピロリ
ジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジ
ル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホ
リノ等の窒素原子１個ないし４個および任意に酸素原子
１個または２個を含む飽和３員ないし８員、さらに好ま
しくは５員または６員？！！、索車環基が挙げられ、こ
れらの脂肪族複素環基はアミノ；アミノ保護基が後述の
イミノ保護基と同しであってもよい保護されたアミノ；
カルバモイル：上記低級アルキル；オキソ；例えばメチ
ルスルホニル、エチルスルホニル、ブｌコビルスルホニ
ル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペン
チルスルホニル、ヘキシルスルホニル等の低級アルキル
スルホニル；最も好ましいものとしてヒドロキシメチル
基および２−ヒドロキシエチル基が挙げられる前記ヒド
ロキシ（低級）アルキル；後述のカルバモイル（低級）
アルキル；等のような適当な置換基１個以上、好ましく
は１個または２個で置換されていてもよい。さらにまた
そのイミノ部分は後述のような常用のイミノ保護基によ
って保護きれていてもよい。 ｒ適当な置換基で置換きれていてもよい脂肪族複素環基
ヨの好ましい例としては、 例えばイミダゾリジン−１−イル等のイミダゾリジニル
基； 例えば２−才キソイミダゾリジン−１−イル等のオキソ
イミダゾリジニル基： １列えば２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル、
２．５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル等のジオキ
ソイミダゾリジニル基； ［（低級）アルキルスルホニル］オキソイミダゾリジニ
ル基、さらに好ましくは例えば３−メチルスルホニル−
２−オキソイミダゾリジン−１−イル等の［（Ｃ１−Ｃ
４）アルキルスルホニルコオキソイミダゾリジニル基； 例えばピペラジン−１−イル等のピペラジニル基： Ｎ−アシルピペラジニル基のようなＮが保護されたピペ
ラジニル基、さらに好ましくは例えば４−（４−ニトロ
ヘンシルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル等の
Ｎ−フェニル（またはニトロフェニル）ＣＣ１−Ｃ４）
アルコキシカルボニルピペラジニル基； （低級）アルキルピペラジニル基、さらに好ましくは例
えば３−メチルビペラジン−１−イル、４−メチルビペ
ラジン−１−イル等の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピペラジ
ニル基； Ｎ−アシル（低級）アルキルピペラジニル基のようなＮ
が保護きれた（低級）アルキルピペラジニル基、さらに
好ましくは例えば３−メチル−４−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル等のＮ−フ
ェニル（またはニトロフェニル）ＣＣ１−Ｃ４）アルフ
キジカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピペラジニル基
；例えばピロリジン−１−イル等のピロリジニル基； 例えば３−アミノピロリジン−１−イル等のアミノビ
【
］リジニル基； アシルアミ／ピロリジニル基のような保護されたアミノ
ピロリジニル基、さらに好ましくは例えば３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノはニトロフェニル
）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミ、ノビペリ
ジニル基： 例えば２−カルバモイルピロリジン−１−イル等のカル
バモイルピロリジニル基； 例えばピペリジン−１−イル等のピペリジニル基； 例えば４−アミノピペリジン−１−イル等のアミノピペ
リジニル基； アシルアミ、ノビペリジニル基のような保護されたアミ
ノピペリジニル基、さらに好ましくは例えハ４　−　（
　４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリ
ジン−１−イル等のフェニル（またはニトロフェニル）
（Ｃ１−Ｃ４”）アルコキシカルボニルアミノピペリジ
ニル基； ヒドロキシ（低級）アルキルピロリジニル基、さらに好
ましくは例えば２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−
イル等のヒドロキシ（　Ｃ１−０４）アルキルピロリジ
ニル基； （低級）アルキルピペラジニル基、さらに好ましくは例
えば４−メチルビペラジン−１−イル等の（Ｃｌ−Ｃ４
）アルキルピペラジニル基；例えば４−カルバモイルピ
ペラジン−１−イル等のカルバモイルピペラジニル基； 例えば３−才キソビペラジン−１−イル等のオキソピペ
ラジニル基； 例えばモルホリノ等のモルホリニル基；［（低級）アル
キルコオキソイミダゾリジニル基、さらに好ましくは例
えば３（または４）−メチル−２−オキソイミダゾリジ
ン−１−イル、３−エチル−２−才キソイミダゾリジン
−１−イル等の［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］オキソイミ
ダゾリジニル基； ［ヒドロキシ（低級）アルキル］オキソイミダゾリジニ
ル基、さらに好ましくは例えば３−（２−ヒドロキシエ
チル）−２−才キソイミダゾリジンー１−イル等の［ヒ
ドロキシ（Ｃ，−Ｃ４）アルキルコオキソイミダゾリジ
ニル基が挙げられる。 「保護されたアミンでｌｔ換された脂肪族複素環基」の
好ましい例としては、 アシルアミ、ノとロリジニル基のような保護されたアミ
ノピペリジニル基、さらに好ましくは例えば３−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）ビ「１リジン
−１−イル等のフェニル（またはニトロフェニル）（Ｃ
１−Ｃ４”）アルコキシカルボニルアミノピロリジニル
基； アシルアミノピペリジニル基のような保護されたアミン
ピペリジニル基、さらに好ましくは例えば４−（４−−
：トロベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−
１−イル等のフェニル（またはニトロフェニル）アミノ
とペリジニル基が挙ケられる。 「アミンで置換された脂肪族複素環基」の好ましい例と
しては、 例えば３−アミノピロリジン−１−イル等のアミノピロ
リジニル基； 例えば４−アミノピペリジン−１−イル等のアミノとペ
リジニル基が挙げられる。 好適な１環炭素原子が適当な置換基で置換されでいても
よい保護されたピペラジニル基」としては、環炭素原子
がアミノ、前記保護されたアミノ、カルバモイル、前記
低級アルキル、オキソ、＋Ｍｉ記低級アルキルスルホニ
ル、前記ヒドロキシ低級アルキル、前記カルバモイル（
低級）アルキル等のような適当な置換基１個以上、さら
に好ましくは１個または２個によって置換されたＮ−ア
シルビペシジニル基のようなＮが保護されたピペラジニ
ル基が挙げられる。 「環炭素原子が適当な置換基で置換されていてもよい保
護されたピペラジニル基，のさらに好ましい例としては
、例えば３−メチル−４−（４−二トロペンジル才キシ
力ルボニル）ピペラジン−１−イル等のＮ−フェニル（
またはニトロフェニル）（Ｃ１−０４）アルフキジカル
ボニル（Ｃｌ−０４）アルキルピペラジニル基が挙げら
れる。 好適な１環炭素原子が適当な置換基で置換されていても
よいピペラジニル基」としては、環炭素原子がアミン、
前記保護きれたアミン、カルバモイル、ｉｉｉ記低級ア
ルキル、オキソ、前記低級アルキルスルホニル、前記ヒ
ドロキシ低級アルキル、前記カルバモイル（低級）アル
キル等のような適当な置換基１個以上、さらに好ましく
は１個または２個により−〔置換されたピペラジニル基
が挙げられる。 １環炭ｆ：原子が適当な置換基で置換されていてもよい
ピペラジニル基」のきらに好ましい例としては、１列え
ば３−メチルビペラジン−１−イル等の（Ｃ１−Ｃ４）
アルキルピペラジニル基が挙げられる。 好適な「イミノ保護基、としては、カルボン酸、炭酸、
スルホン酸およびカルバミン酸から誘導された脂肪族ア
シル、芳香族アシル、複素環アシルおよび芳香族基また
は複素環基で置換された脂肪族アシルのようなアシル基
が挙げられる。 脂肪族アシル基としては飽和または不飽和の非環式また
は環式アシル基、その例として、例えばポルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級
アルカノイル基のようなアルカノイル基、例えばメシル
、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピ
ルスルホニル、ブチルスルホニル、インブチルスルホニ
ル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等の低級
アルキルスルホニル基のようなアルキルスルホニル基、
カルバモイル基、例えばメチルカルバモイル、エチルカ
ルバモイル ルバモイル トキンカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル、第三級ブトキシカルボニル等ノ低級アルコキ
シカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基、１列
えばビニルオキシ力ルボニＬ。 アリルオキシカルボニル等の低級アルケニルオキシカル
ボニル基のようなアルケニルオキシカルボニルクロトノ
イル等の低級アルケノイル基のようなアルケノイル基、
例えばシクロプロパンカルボニル、シクロペンタンカル
ボニル カルボニル等のシクロ（イ圧絞）アルカンカルボニル基
のようなンクロアルカン力ルボニル基等が挙げられる。 芳香族アシルとしては、例えばベンゾイル、トルオイル
、キシロイル等のＣ６−ｃ１ｏアロイル基、例えｔｆＮ
−フェニルカルバ゛モイル、Ｎ−トＩＪルカルバモイル
、Ｎ−ナフチルカルバモイル等のＮ−（Ｃ６−Ｃ１ｏ）
アリールカルバモイル基、例えばヘンゼンスルホニノ呟
トシル等のＣ６−ｃｌ。 アレーンスルホニル基等が挙げられる。 芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、１列え
ばヘンシルオキシカルボニル、フエネチルオキンカルボ
ニル等のフェニル（低級）アルコキシカルボニル基のよ
うなアラルフキジカルボニルこれらのアシル基はさらに
、ニトロ等のような適当な置換基１個以上で置換されて
いてもよく、そのような置換基を有する好ましいアシル
基としては１伺えばニトロベンジルオキシカルボニル等
のニトロアラルコキシカルボニル基等が挙げられる。 このような意味における「イミノ保護基」の好ましい例
としては、低級アルケニルオキシカルボニル基オよびフ
ェニル（またはニトロフェニル）（低級）アルコキシカ
ルボニル基が挙げられ、さらに好ましい例としては、Ｃ
２−ｃ４アルケニルオキシカルボニル基およびフェニル
（またはニトロフェニル）ＣＣ１−Ｃ４）アルコキシカ
ルボニル基が挙げられ、最も好ましいものとしては４−
ニトロベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。 好適な１カルバモイル（低級）アルキル基」としてはカ
ルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイル
プロピル チル エチル、カルバモイルブチル テノ呟カルバモイルヘキシル等のよウナ、カルバモイル
を有する直鎖または分枝鎖低級アルキル基が挙げられ、
それらの中でさらに好ましい例としては、カルバモイル
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル挙げられ、最も好ましいものと
しては、カルバモイルメチル基が挙げられる。 好適な「低級アルキレン基，としては、メチレン、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレン、
プロピレン等のような直鎖または分枝鎖アルキレン基が
挙げられ、それらの中でさらに好ましい例としてはＣ１
−Ｃ４アルキレン基が挙げられ、最も好ましいものとし
てはメチレン基が挙′げられる。 好適なｒ酸残基」としては、アジド、例えば塩素、臭素
、フッ素または沃素のようなハロゲン等のような無機酸
残基、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ
、メタンスルホニルオキシ等のアシルオキシ等のような
有機酸残基が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例
としてはハロゲンが挙げられ、最も好ましいものとして
は沃素が挙げられる。 好適な「メルカプト保護基」としては、前記アンル基、
例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチ
ル等のモノ−またはジーまたはトノフェニル（低級）ア
ルキル基のような（Ｃ６Ｃ１ｏ）アル（低級）アルキル
基等が挙げられ、それらの中で好ましい例としては低級
アルカノイル基、Ｃ６−Ｃ１０アロイル基およびトリフ
ェニル（低級）アルキル基が挙げられ、さらに好ましい
例としてはＣ１−Ｃ４アルカノイル基、アロイル基およ
びトノフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が挙げられ、
最も好ましいものとしてはベンゾイル基、アセチル基お
よびトリチル基が挙げられる。 式：　−Ｎっ　で示きれる基の定義における好適な１適
当な置換基で置換されていてもよいＮ−含有脂肪族複素
環基」としては、窒素原子１個ないし４個および任意に
酸素原子１個または２個を含む飽和３員ないし８員、さ
らに好ましくは５員または６員複禦単環基、例えばピロ
リジン−１ーイル、イミダゾリジン−１−イル、ピラゾ
リジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル
、七ルホリ／等が挙げられ、該脂肪族複素環基はアミノ
、前記保護されたアミン、カルバモイル、前記低級アル
キル、オキソ、前記低級アルキルスルホニル、前記ヒド
ロキシ（低級）アルキル、前記カルバモイル（低級）ア
ルキル等のような適当な置換基１個以上、好ましくは１
個または２個によって置換されていてもよい。さらにま
た該１１１ｊ肪族複素環基がイミダゾリジン−１−イル
、ピラゾリジン−１−イルまたはピペラジン−１−イル
等である場合には、そのイミノ部分は前記常用のイミノ
保護基によって保護されていてもよい。 このような意味における「適当な置換基で置換されてい
てもよいＮ−含有脂肪族複素環基」の好ましい例として
は、 イミダゾリジン−１−イル基； 例えば２−才キソイミダゾリジン−１−イル等のオキソ
イミダゾリジン−１−イル基；１列えば２．４−ジオキ
ソイミダゾリジン−１−イル等のジオキソイミダゾリジ
ン−１−イル基；［（低級）アルキルスルホニル］オキ
ソイミダソリシン−１−イル基、きらに好ましくは例え
ば３−メチルスルホニル−２−オキソイミダゾリジン−
１−イル等の［（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルコオ
キソイミダゾリジン−１−イル基；ピペラジン−１−イ
ル基； Ｎ−アシルピペラジン−１−イル基のようなＮが保護き
れたピペラジン−１−イル基、さらに好ましくはイ列え
ば４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペラ
ジン−１−イル等のＮ−フェニル（またはニトロフェニ
ル）（Ｃ１−Ｃ４）アルフキジカルボニルピペラジン−
１−イル基；（低級）アルキルピペラジン−１−イル基
、キらに好ましくは例えば３−メチルビペラジン−１−
イル、４−メチルピペラジン−１−イル等の（Ｃ１−Ｃ
４）アルキルピペラジン−１−イル基；Ｎ−アシル（低
級）アルキルピペラジン−１−イル基のようなＮが保護
された（低級）アルキルピペラジン−１−イル基、さら
に好ましくは例えは３−メチル−４−（：４−二トロペ
ンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル等のＮ
−フェニル（またはニトロフェニル）（Ｃ１−Ｃ４）フ
ルコキシ力ルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピペラジン
−１−イル基； ピロリジン−１−イル基； 例えば３−アミノピロリジン−１−イル等のアミノピロ
リジン−１−イル基； アンルアミノピロリジン−１−イル基のような保：４さ
れたアミノピロリジン−１−イル基、きらに好ましくは
ず列えば３−（４−ニトロベンジル；１キシカルポニ、
ルアミノ）ピロリジン−１−イル′等のフェニル・二ま
たはニトロフェニル）（Ｃ。 Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノビベリジン−１−イ
ル基； イ列えば２−カルバモイルピロリジン−１−イル等のカ
ルバモイルピロリジン−１−イル基；ピペリジン−１−
イル基； 例えば４−アミノピペリジン−１−イル等のアミノピペ
リジン−１−イル基； アシルアミノピペリジン−１−イル基のような保護され
たアミノピペリジン−１−イル基、さらに好ましくは例
えば４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ
）ピペリジン−１−イル等のフェニル（またはニトロフ
ェニル）（ＣＩＣ４）アルコキシカルボニルアミノビベ
リジン−１−イル基； ヒドロキシ（低級）アルキルピロリジン−１−イル基、
さらに好ましくは例えば２−ヒドロキシメチルピロリジ
ン−１−イル等のヒドロキシ（Ｃ１Ｃ４）アルキルピロ
リジン−１−イル基；（低級）アルキルピペラジン−１
−イル基、悴らに好ましくは例えば４−メチルビペラジ
ン−１−イル等の（Ｃ１−Ｃ，）アルキルピペラジン−
１−イル基； １列えば４−カルバモイルピペラジン−１−イル等のカ
ルバモイルピペラジン−１−イル基；例えば３−才キソ
ビベラジンー１−イル等のオキソピペラジン−１−イル
基； モルホリノ基； ［（低級）アルキルコオキソイミダゾリジン−１−イル
基、さらに好ましくは例えば３−（または４）−メゾル
ー２−才キソイミダゾリジン−１−イル、３−エチル−
２−才キソイミダゾリジンー１−イル等の［（Ｃ１−Ｃ
４）アルキル］オキソイミダゾリジン−１−イル基； ［ヒドロキレ（低級）アルキル］オキソイミダソリシン
−１−イル基、さらに好ましくは例えば３−（２−ヒド
ロキシエチル）−２−オキソイミダゾリレン−１−イル
等の［ヒドロキシ（ＣＩＣ４）アルキルコオキソイミダ
ゾリジン−１−イル基が挙げられる。 この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細に説明
する。 （１）製１ｂ友１ 化合物＜１）またはその塩類は、化合物＜ＩＩ）または
オキソ基におけるその反応性誘導体またはその塩類に、
化合物（ＩＩ［）またはその塩類をグ応きせることによ
り製造することができる。 化合物（Ｉｆ）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）に
ついて挙げたような塩基との塩類が挙げられる。 化合物（Ｉ［）のオキソ基における反応性誘導体は下記
式（■′）によって示すことができ、かつこの反応に好
適に使用することができ、化合物（Ｉ［＞またはその塩
類をアシル化剤と反応させることにより製造することが
できる。 （Ｉ［） またはその塩類 （■′） またはその塩類 （式中、Ｒ、ＲおよびＲ３はそれぞれ前と同し意味であ
り、Ｒ８はイミノ保護基について例示したようなアシル
基およびきらに、この後に述べる例えば有機燐酸から誘
導された０、〇−置換ホスホノ基を意味する） 好適なアシル化剤としては上記アシル基を化合物（ＩＩ
）に導入しうる常用のものが挙げられ、好ましいアシル
化剤としては有機スルホン酸または有機燐酸もしくは酸
ハロゲン化物、酸無水物等のようなそれらの反応性誘導
体、その例として、例えば塩化ヘンゼンスルホニル、塩
化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｐ−ニトロベンゼンス
ルホニル、塩化ｐ−ブロモベンゼンスルホニル等のアレ
ーンスルホニルハロゲン化物、例えば無水ベンゼンスル
ホン酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸、無水ｐニトロベ
ンゼンスルホン酸等のアレーンスルホン酸無水物、例え
ば塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化
トリフルオロメタンスルホニル等のさらにハロゲンを有
していてもよい低級アルカンスルホニルハロゲン化物、
例えばメタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水
物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等のハロゲン
を有していてもよい低級アルカンスルホン酸無水物、例
えば・２０口燐酸ジエチル等のハロ燐酸ジ（低級）アル
キル、例えばクロロ燐酸ジフェニル等のハロ燐酸ジアリ
ール等が挙げられる。 このアシル化反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサメ
チルホスホルアミド、ジクロロエタン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ピリジン等のような反応に悪影響
を及ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中で
行われる。 アシル化剤を遊離酸の形またはその塩の形でこの反応に
使用する場合には、例えばＮ、Ｎ’　−ジエチルカルボ
ンイミド、Ｎ、Ｎ’　　−ジイソプロピルカルボジイミ
ド、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ
−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイ
ミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミ
ンシクロヘキシル）カルボンイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の
カルボジイミド化合物、　Ｎ、Ｎ’　−カルポニルジイ
ミダソール、Ｎ、Ｎ’　−カルボニルビス（２−メブル
イミダゾール）；例えばペンタメチレンケテン−Ｎ−シ
フ１フヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロ
ヘキシルイミン等のケテンイミン化合物；エトキシアセ
チレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン：ポリ燐
酸エチル、ポリ燐酸ｆソプロビル、オキシ塩化嬶；三塩
化燐；塩化チオニル：塩化オキサリル；トリフェニルホ
スフィンと四塩化炭素またはジアゼンジ力ルポキシレー
トとの組合わ仕；２−エチル−７−ヒトロキシベンスイ
ソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフ
ェニル）インオキサシリウムヒト１コキシト分子内塩；
１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキン）−６−ク
ロロ−ＩＨ−ベンゾトノアゾール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐等
との反応によって調製したいわゆるビルスマイヤー試薬
等のような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ま
しい。 このアシル化反応は、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土
類金属炭酸塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロビルーＮ−エチルアミン等の
トリ（低級）アルキルアミン、例えばピリジン、ピコリ
ン、ルチジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンのよう
なＮ、Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノピリジン等のピリ
ジン化合物、キノリン、例えばＮ−メチルモルホリン等
のＮ−低級アルキルモルホリン、例えばＮ、Ｎ−ジメチ
ルベンジルアミン等のＮ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベン
ジルアミン、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウム
メトキシド、カリウムブトキシド等のアルカリ金属アル
コ曳ンド等のような無機塩基または有機塩基の存布上−
に行ってもよい。 このアシル化反応の反応温度は特に限定されないが、通
常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。 化合物（ＩＩ）に関しては、下記式（Ｉ［Ａ）の３．７
−シ詞キソ−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン
環系がＦ記式１ｎＢ）の３−ヒドロキシ−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン環基
とη変異性の関係にあることは周知のことであり、従っ
〔これらの円環系は実質上同じであると云える。 （ＩＩＡ）　　　　　　　　　　　　　　（ＪＩＢ）化
合物（■′）またはその塩類は単離してまたは単離する
ことなく化合物（ＩＩＩ）またはその塩類との次の反応
に使用することができる。 化合物（Ｉ［［）の好適な塩類としては化合物（１）の
塩類と同しものおよび銀塩が挙げられる。 化合物（Ｉｔ）またはその反応性誘導体またはその塩類
の化合物（ＩＩ［）またはその塩類との反応は、上記ア
シル化反応の説明で例示したような有機塩基または無機
塩基の存在下に行うことができる。 この反応はアシル化反応の説明で挙げたような反応に悪
影響を及ぼさない常用の溶媒中で行うことができる。 反応温度は特に隔室きれないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。 （２）製造法２ 化合物（１−ｂ）またはその塩類は、化合物（１−ａ）
またはその塩類をＲ１のカルボキシ保護基の脱離反応に
付すことにより製造することができる。 化合物（１−ａ）および（ｒ−ｂ）の好適な塩類として
は、化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。 この反応は通常、加水分解、還元等の常法に従って行う
ことができる。 （ｉ）加水分解 加水分解は塩基または酸の存在下に行うのが好ましい、
好適な塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物、例λ、は水酸化マグ
ネシウム、水酸化力ルシウノ、等のアルカリ土類金属水
酸化物、例えば水素化＋　トリウｌ３、水素化カリウム
等アルカリ金属水素化物、例λ、ば水素化カルシウム等
のアルカリ土類金属水素化物、例えばナトリウムメトキ
シド、ナトリウｌ、上トキシド、カリウム第三級ブトキ
シド等のアルカリ金属アルコキシド、例えば炭酸ナトノ
ウム、炭酸りリウム等のアルカリ金属炭酸塩および例え
ば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類
金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。 好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルボン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等の有機酸、および例えば塩酸、臭化水素酸
、硫酸、燐酸等の無機酸が挙げられる。トリフルオロ酢
酸を使用する酸性加水分解は通常、例えばフェノール、
アニソール等の陽イオン捕捉剤の添加によって加速され
る。 ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリル基であ
る場合には、加水分解を例えばフッ化トノブチルアンモ
ニウム等のトリ（低級）アルキルアンモニウムハロゲン
化物の存在下に行うことができる。 反応は通常、水、ジクロロメタン、例えばメタノール、
エタノール等のアルコール、デトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトン等のような反応に悪影響を及ぼきない
慣用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。液
状の塩基または酸も溶媒として使用することができる。 反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下に
反応を行うことができる。 （ｉ）還元 この脱離反応に適用できる還元法としては、例えば亜鉛
、亜鉛アマルガム等の金属または例えば塩化クロム、酢
酸クロム等のクロム化合物の塩と、例えば酢酸、プロピ
オン酸、塩酸、硫酸等の有機酸または無機酸との組合わ
せを使用する還元；および例えばパラジウム海綿、パラ
ジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイ
ドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、バラジウノ
、−炭酸ハリラム、水酸化パラジウム−炭素等のパラジ
ウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッリル、ラネー
、−ブチル等のニッケル触媒、例えば白金板、白金海綿
、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の白金触
媒等のような常用の金属触媒の存在下における常用の触
媒還元が挙げられる。 触媒還元を適用する場合には反応を中性付近の条件で行
うのが好ましい。 この反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール、
プルパノール等のアルコール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、酢酸、例えば燐酸塩緩ｌｉｉ液、酢酸塩慢衝
液等の棋ｔｉ溶液等のような反応に悪影響を及ぼさない
常用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。 カルボキシ保護基がアリル基である場合には、パラジウ
ム化合物を使用する水素化分解によってそれを脱保護す
ることができる。 この反応に使用される好適なパラジウム化合物としては
パラジウム−炭素；水酸化パラジウム−炭素；塩化パラ
ジウム；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）、　　ビス（ジベンジリデンアセトン）パラ
ジウム（０）、ジ〔１゜２−ビス（′；フェニルホスフ
ィノ）エタン］パラジウム（０）、テトラキス（亜燐酸
トリフェニル）パラジウム（０）、テトラキス（亜燐酸
トリエチルンバラレウム（０）等のようなパラジウム配
位子錯体が挙げられる。 反応は、例えばモルホリン、Ｎ−メチルアニリン等のア
ミ／、例えばジメドン、酢酸ベンゾイル、２−メチル−
３−オキソバレリアン酸等の活性メチレン化合物、例え
ばシアン化α−テトラヒドロピラニルオキシベンジル等
のシアノヒドリン化合物、例えばギ酸、酢酸、ギ酸アン
モニウム、ｆｌｆｍナトリウム、２−エチルヘキサン酸
ナトリウム等の低級アルカン酸またはその塩、Ｎ−ヒｌ
−”。 キシスクシンイミド等のような、反応中発生するアリル
基の捕集剤の存在下に行うのが好ましい。 この反応は例えばブチルアミン、トリエチルアミン等の
低級アルキルアミン、ピリジン等のような塩基の存在下
に行うことができる。 パラジウム−配位子錯体をこの反応に使用する場合には
、反応を例えばトリフェニルボスフィン、亜燐酸トリフ
ェニル、亜燐酸トリエチル等の対応する配位子の存在下
に行うのが好ましい。 この反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセト、−
トリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ンクロロエタ
ン、酢酸エチル等のような反応に悪影響を及ぼきない慣
用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。 脱離反応は脱離すべきカルボキシ保Ｗｉ基の種類によっ
て選択することができる。 この反応において、原料化合物（Ｉ−ａ）のどロリジン
部分のイミノまたはＲ４が分子間塩である場合には、目
的化合物（Ｉ−ｂ）もまたその分子内塩として得ること
ができる。 この製造法においては、Ｒ２および／またはＲ４のヒド
ロキシ保護基および／またはイミノ保護基および／また
はアミノ保護基、および／またはＲ５のイミノ保護基が
反応中間時に脱離する場合もその範囲内に包含きれる。 （３）梨１１（且 化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩類は、化合物（Ｉ　−ｃ
）またはその塩類をＲ５のイミノ保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。 化合物（Ｉ−ｃ）およびＣＩ−ｄ）の好適な塩類として
は化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。 この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によっ
て行われる。 加水分解および還元の方法ならびに例えば反応温度、溶
媒等の反応条件は、製造法２の化合物（Ｉ−ａ）のカル
ボキシ保護基の脱離反応の説明と実質的に同じであり、
従って前記説明を参照すればよい。 この製造法においては、Ｒおよび／またはＲ４のカルホ
キ／保護基および／またはイミノ保護基および／または
アミノ保護基、および／またはＲ２のヒドロ繁ン保護基
が、反応中同時に脱離する場合もその範囲内に包含され
る。 （４）製造法４ 化合物（Ｉ−ｆ＞またはその塩類は、化合物（Ｉ　−ｅ
）、したはその塩類をＲ２のヒドロキシ保護基の脱離反
応に付すことにより製造することができる。 化合物（Ｉ−ｅ）および（１−ｆ）の好適な塩類として
は、化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。 この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によっ
て行われる。 加水分解および還元の方法ならびに例えば反応ｔ１■度
、溶媒等の反応条件は製造法２の化合物（Ｉ−８）のカ
ルボキシ保護基の脱離反応の説明と実質的に同じであり
、従って前記説明を参照すればよい。 ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリル基であ
る場合には、この保護基の脱離反応はまた、例えばフン
化テトラブチルアンモニウム等のフ・／化テトラ（低級
）アルキルアンモニウムの存在下にも行うことができる
。 この製造法においては　ＲＬおよび／またはＲ２および
／またはＲ４のカルボキシ保護基および／またはヒドロ
キシ保護基および／またはイミノ保護基および／または
アミノ保護基が反応中同時に脱離する場合もその範囲内
に包含される。 ＜５）製造法５ 化合物（Ｉ−ｈ）またはその塩類は、化合物（１−ｇ）
またはその塩類をＲ４のアミノ保護基の脱離反応に付す
ことにより製造することができる。 １ヒ合物（Ｉ−ｈ）の好適な塩類としては、化合物（１
）の塩類と同しものが挙げられる。 化合物（１−ｇ）の好適な塩類としては、化合物ＣＩ＞
で挙げたような塩基との塩類が挙げられる。 この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によっ
て行われる。 加水分解および還元の方法ならびに例えば反応温度、溶
媒等の反応条件は、製造法２の化合物（１−ａ）のカル
ボキシ保護基の脱離反応の説明と実質的に同しであり、
従って前記説明を参照すればよい。 この製造法においては、Ｒ１および／またはＲ２および
／またはＲ４のカルボキシ保護基および／、トたはヒド
ロキシ保護基およびまたはイミノ保護基、および７士た
はＲ５のイミノ保護基が反応中同時に脱離する場合もそ
の範囲内に包含される。 （６〉製造法６ 化合物（Ｉ−ｊ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−ｉ）
、トたはその塩類を化合物（ＩＶ）と反応させることに
より製造する。二とができる。 化合物（１−ｉ）および（Ｉ−ｊ＞の好適な塩類として
は、化合物（１）の塩類と同じものが挙げられる。 この反応は通常、水、ジオキサン、テトラヒト１７フラ
ン、アセトン等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用
の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。 （７）製造法７ 化合物（Ｉ−ｆｆｉ＞またはその塩類は、化合物（Ｉ−
ｋ）またはその塩類をＲ４のイミノ保護基の脱離反応に
付すことにより製造することができる。 化合物（Ｉ−ｋ）および（Ｉ−１２）の好適な塩類とし
ては、化合物（１）の塩類と同じものが挙げられる。 反応は通常、加水分解、還元等のような常法によって行
われる。 加水分解および還元の方法、ならびに例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は、製造法２の化合物（１−ａ）のカ
ルボキシ保護基の脱離反応の説明と実質的に同しであり
、従って前記説明を参照すればよい。 この製造法においては、Ｒおよび／またはＲ２および／
またはＲ４のカルボキシ保護基および／またはヒドロキ
シ保護基および／またはアミノ保護基および７士たはＲ
５のイミノ保護基が反応中同時に脱離する場合も、その
範囲内に包含される。 製造法１ないし８により得られる目的化合物（Ｉ）、（
Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｄ）、（１−ｆ）、（１−ｈ）、（１
ｊ）、（Ｉ−ｆｆｉ＞および（Ｉ−ｎ）は、例えば抽出
、沈１！２、分別晶出、再結晶、クロマトグラフィー等
の常法により分離、精製することができる。 新規原料化合物（Ｉ［［＞の製造の方法Ａを以下詳細に
説明する。 方法Ａ 化合物（Ｉｆｆ）：ｔたけその塩類は、化合物（Ｉ［Ｉ
−ａ＞またはその塩類をメルカプト保護基の脱離反応に
付すことにより製造することができる。 化合物（Ｉ［［’−ａ）の好適な塩類としては、化合物
（ＩＩＩ）の塩類と同じものが挙げられる。 この脱離反応は下記常法によって行うことができ、脱離
ずへ、！保護基の種類に従って選択することができる。 保護基がアル（低級）アルキル基である場合には、一般
的には保護基は、例を挙げると例えば硝酸銀、炭酸銀等
の銀化合物で処理することによるか、または例えばトリ
フルオロ酢酸等の存在下にイ列えば２−メルカプトエタ
ノール等のメルカプト化合物と反応させることにより脱
離することができる。 ト記銀化合物との反応は例えばピリジン等の有機塩基の
存在下に行うのが好ましい。 生成する化合物（Ｉ［［）の銀塩は、必要に応じて、例
えば沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカノ金属ハ
ロゲ／化物と反応させることにより、そのアルカリ金属
塩に変換させることができる。 さらに、保護基がアシル基である場合には、保護基は一
般的に酸または塩基を使用する加水分解、塩基を使用す
るアルカリ金属等のような加溶媒分解によって脱離する
ことができる。 これらの反応において使用される酸または塩基は製造法
２の加水分解の説明で挙げたようなものと同しものが挙
げ−られる。 反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等
のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中、また
はそれらの混合物中で行われ、さらにまた使用する塩基
または酸が液体である場合にはそれを溶媒として使用す
ることもできる。 ７　ルコーリンスは通常、メタノール、エタノール等の
ような常用のアルコール中で行われる。 、反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下に反応が行われる。 この発明の目的化合物（１）および医薬として許容され
るその塩類は新規であり、優れた抗菌作用を発揮してダ
ラム陽性菌およびダラム陰性菌を含む広汎な病原菌の生
育を阻止し、抗菌剤として有用である。 この発明において、より有効な抗菌作用を有する目的化
合物（Ｉ）は下記式で示すことができる。 と同し意味であり、Ｒ５は水素または低級アルキルを意
味する） および医薬として許容されるその塩類 とりわけ、最も有効な抗菌作用を有する化合物（Ｉ）は
下記式で示すことができる。 （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡはそれぞれ前と同じ
意味） および医薬として許容されるその塩類 １発明の効果」 こ〜に、目的化合物（１）の有用性を示すために、この
発明の化合物（１）の代表的化合物の抗菌作用について
の試験結果を以下に示す。 （式中、Ｒ２、Ｒ３、 Ｒ４およびＡはそれぞれ前 管内抗菌作用 暮Ｗ韮 管内抗菌作用を下記寒天板倍々希釈法により測定した。 試験菌株をトリプトケース・ソイ・ブロス中−戊培養し
てその一白金耳（生菌数１０６個／　ｍＱ　）を各濃度
段階の試論化合物を含むハート・インフユーンヨ／寒天
（ＨＴ、−寒天）に画線し、３７℃で２０時間ｆンキュ
へ一ト後に最小阻止濃度（ＭＩＣ）を（／ｍＱで表わし
た。 区瀞化合物 実施例２の化合物。 バ騨結果 治療用として投与するために、この発明の目的化合物（
Ｉ）および医薬として許容されるその塩類は、経口投与
、非経口投与および外用投与に適した有機もしくは無機
固体状もしくは液状賦形剤のような医薬と□、て許容さ
れる担体と混合して、前記化合物を有効成分として含有
する常用の医薬製剤の形として使用きれる。医薬製剤は
錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのような固体状であっても
よいし、また溶液、懸濁液、シロップ、エマルジョン、
レ七不一ド等のような液状であってもよい。 必要に応して１−配装剤中に助剤、安定剤、湿潤剤およ
びその他、乳糖、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシ
ウム、白土、しよ糖、コーンスターチ、タルク、ゼラチ
ン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂
、エチレングリコール、酒石酸、・クエン酸、フマル酸
等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。 化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢および条件、疾患の
種類、適用する化合物の種類等によって変化する。一般
的には１ｍｇと約４０００ｍｇとの間の量もしくはそれ
以上を１日当り患者に投与すればよい、この発明の目的
化合物（１）は平均１回投与量約１　ｍｇ、　ＬＯｍｇ
、　５０ｍｇ、　１００ｍｇ、　２５０ｍｇ、５００ｍ
ｇ。 １０００ｍｇ、２０００ｍｇを病原菌感染症治療に投与
すればよい。 １実施例」 以下製造例および実施例に従って、この発明をさらに詳
細に説明する。 製造例１ （２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−ヒドロキシメ
チル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（１５ｇ）のメタノール（１ｓｏｍＱ）とテト
ラヒドロ７ラン（１５Ｑｍ１１　）との混な物溶液に、
メタノール中２８％ナトリウムメトキンド溶液（８９５
ｍＱ）を氷冷下に加え、混合物を同温で１０分間攪拌す
る。混合物に塩化トリフェニルメチル（１２，３９ｇ　
）を水浴上で加え、次いで同温で１時間攪拌する。沈殿
を濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。 残渣を酢酸エチル（２００ｍＱ　）に溶解し、水洗して
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してシロップ状物
を得る。シロップ状物をシリカゲル（２００ｇ）を使用
するクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとアセ
トンとの混液（９：１、ｖ／ｖ　）で溶出する。所望の
化合物を含む画分を集め、減圧下に溶媒を留去して、（
２Ｓ、４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−４−（　トリフェニルメ
チルチオ）ピロリジン（　２２．２４ｇ　）を得る。 ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３．ｌ；　）　’　１．２５−１．
７５　（２Ｈ，ｍ）、５．　１５（２Ｈ，ｓ）、　７．
１０−７．６５．（１７Ｈ，ｍ）、　８．２８　（２）
１。 ｄ，に９Ｈｚ） 製造例２ （２３，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−４−（トリフェニル
メチルチオ）ピロリジン（１０．７ｇ＞のジクロロメタ
ン（　１ｏｏｍｕ　）溶液に、塩化メタンスルホニル（
　１．ａａｍｕ　）およびトリエチルアミン（　３．　
ｏｓｍＱ）を水冷下に加え、混合物を同温で１時間攪拌
する。反応混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
て硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して
残渣を得る。残渣をシリカゲル（１５０ｇ）を使用する
クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとアセトン
との混液（４０：ｌ、ｖ／ｖ）で溶出する。所望の化合
物を含む両分を集め、溶媒オ減圧下に留去して、（２Ｓ
、４５）−２−（メタ／スルホニルオキシ）メチル−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−（ト
リフェニルメチルチオ）ピロリジン（１０，３９ｇ）を
得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ＩＳ　）　’　２．６０−２．９
０　（２Ｈ９ｍ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、　５．１０
−５．３５　（２Ｈ，ｓ）、　７．１５−７．６０（１
７Ｈ，ｍ）、　８．２２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）梨
ｚｇＢ二〇 （２Ｓ、４・５）−２−（メタンスルホニルオキシ）メ
チル−１−（’４−二トロペンジルオキシ力ルホニル）
−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（５，０
ｇ）のジメチルホルムアミド（９０ｍＱ　）溶液に、ピ
ペラジン（２，０ｇ）を加え、混合物を８０−９０°Ｃ
で５時間攪拌する。反応混合物を氷水（３００ｍＱ　）
中に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍ１１　）で２回抽出す
る。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣
をシリカゲル（１５０ｇ）を使用するクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルムとメタノールとの混液（９：　
１、Ｖ／Ｖ）で溶出す゛る。所望の化合物を含む画分を
集め、溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ、４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（ピペ
ラジン−１−イル）メチル−４−（トリフェニルメチル
チオ）ピロリジン（２，５２ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　）　’　１．８３　（２Ｈ，
ｓ）、２．１０−２．６３（７Ｈ，ｍ＞、　２．６５−
３．０３　（７）１．ｍ）、　３．６６−３．９８（１
８，ｍ）、　５．０６−５．５５　（２Ｈ，ｍ）、　７
．０５−７．６６（１７Ｈ，ｍ＞、　８．２５　（２）
１．ｄ、Ｊ＝９Ｈ２）製造例３−２） （２Ｓ、４Ｓ）−２−（メタンスルホニルオキシ）メチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４
−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（３，０ｇ）
のジメチルホルムアミド（３０ｍＱ　）　溶液に、Ｃ２
５）−２−カルバモイルとロリジン（ｌｏ、７６ｇ　）
を加え、混合物を１００−１１０”Ｃで５時間攪拌する
。反応混合物を氷水（１ｏｏｍｕ　）中に注ぐ。生成す
る沈殿を濾取、水洗＜　ｔｏｏ＋ｎｃ　）する。沈殿を
酢酸エチル（８０ｍＱ　）に溶解し、溶液を塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣をシリカゲル
（１００ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付し、ジ
クロロメタンとアセトンとの混液（９：　１、Ｖ／Ｖ）
で溶出する。所望の化合物を含む両分を集め、溶媒を減
圧下に留去して、（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２
−カルバモイルピロリジン−１−イルコメチル−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−（トリフ
ェニルメチルチオ）ピロリジン（０，７８ｇ　＞を得る
。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，（９）　’　５．０６−５．３３
　（２Ｈ１ｍ）、５．３９−５．６５　　（ＩＨ，ｍ＞
、　　７．０５−７．６７　　（１７Ｈ，ｍ）、　　８
．２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞ 製造例３−３） 製造例３−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。 ４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（第三級ブトキシカッし
ボニルアミノ）ピロリジン−１−イルコメチル−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−（トリフ
ェニルメチルチオ）ピロリジンを収率３１．２％で得る
。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，＋９　）　’　１．４５　（９Ｈ
１ｓ）、５．１１　（２Ｈ１ｓ）。 ７．１８−７．６０　（１７）！、ｍ）、　８．２４　
（２Ｈ，ｄＪ＝８Ｈｚ）聚産輿ユニｙ 製造例３−１〉と実質的に同様にして、（２Ｓ。 ４　Ｓ　）　−１−１：　４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−（ピロリジン−１−イル）メチル−４
−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジンを収率７８．
２％で得る。 製造例３−５） 製造例３−１）と実質的に同様にして、（２ｓ。 ４Ｓ）−２−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル
）メチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジンを収
率４３，９％で得る。 ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　１７１０−１６９０．　
１６０５．　１５２０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３
，Ｓ　）　：　１．７０−２．３５　（２Ｈ，ｍ）、　
２．６０−３．１５　（２Ｈ，ｍ＞、　３．５３−４．
０６　（３Ｈ，ｍ）、　５．１５（２Ｈ，ｓ）、　　７
．００−７．６８　　（１７Ｈ，ｍ＞、　　８．２８　
　（２１゜ｄ、Ｃ９Ｈｚ） 製造例３−６） ！Ｊ′ｆｉ例３−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。 ４Ｓ、）−２−口（３−メチルビペラジン−１−イル）
メチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジンを収率
９０，１％で得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．１Ｓ　）　’　Ｌ、　０２　（３
）１．ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．５０−４．００　（２Ｈ
，ｍ）、　５．１０　（２）１．ｓ）、　７．０７−７
゜６７（１７Ｈ，ｍ）、　８．２５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−
９Ｈｚ）製造例３−７） （２Ｓ、４５）−２−（メタンスルホニルオキシ）メチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）　−
４−（）−リフェニルメチルチオ）ピロリジン（ｌｏ、
３７ｇ　）のジメチルホルムアミド（１ｏｏｍｕ　）溶
液に、Ｎ−メチルビペラジン（５，４５ｍｍ　）を加え
、混合物を８０−９０℃で５時間攪拌する。反応混合物
を氷水（３００ｍＮ　）中に注ぎ、酢酸エチル（２００
ｎ＋４１　＞で２回抽出する。抽出液を塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒
を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（１５０ｇ）を
使用するクロマトグラフィーに付シ、クロロホルムとメ
タノールとの混液（９：１．ｖ／ｖ）で溶出する。所望
の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、
（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−メチルビペラジン−１−イ
ル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（６，８７
ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，，９＞　’　１．６０−１．９８
　（ＬＨｌｍ）、２．２２（３８，ｓ）、　３．５２−
４．０６　（ＩＨ，ｍ）、　５．００−６．５３（２Ｈ
，ｍ）、　６．９５−７．６０　（１７Ｈ，ｍ＞、　８
．１６　（２Ｈ。 ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 製造例４ （２Ｓ、４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−第三級プトキン
カルポニルアミノビロリジン−１−イルコメチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−（ｈリ
フェニルメテルチオ）ピロリジン（２，１４ｇ）のトリ
フルオロ酢酸（１０１１１１１）およびアニソール（１
ｍｌり溶液を水浴中１時間攪拌する。反応混合物の溶媒
を減圧下に留去して残渣を得る。残渣を酢酸エチル（１
ｏｏｍＴｌ）に溶解し、ｉａ液を炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液（５０ｍｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に
留去して、Ｃ２Ｓ、４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−アミ
ノピロリジン−１−イルコメチル−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−４−（１−リフェニルメチ
ルチオ）ピロリジンの残渣を得る。残渣の酢酸エチル＜
　４（＋ｍｕ　）と水（ｚｏｍＱ）との混合物溶、夜に
、塩化４−ニトロベンジルオキシカルボニル（１，０６
ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｍ　）溶液を水冷下
、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８〜９に保ちな
がら滴下する。混合物を同温で１時間攪拌する。反応混
合物に酢酸エチル（５０ｍｍ　）を加える。溶液を塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣をシリ
カゲル（１００ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付
し、ジクロロメタンとアセトンとの混液（９：　１、ｖ
／ｖ）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、溶
媒を減圧下に留去して、（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−［（３Ｓ）−３
−（４−二トロペンジル才キシ力ルポニルアミノ）ピロ
リジン−１−イルコメチル−４−（トリフェニルメチル
チオ）ピロリジン（１，８９ｇ）を得る。 ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　１７１０−１６９０．　
１６００．　１５２０゜１３４５　ａｍ’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　＝１．４５−１．９６　
（４Ｈ，ｍ）、　２．００−３．０３　（ＩＯＨ，ｍ）
、　３．５５−３．９０　（ＩＨ，ｍ）、　４．００−
４．４０　（ＩＨ，ｍ＞、　５．０６−５．３８　（４
Ｈ，ｍ）、　７．１０−７．６５　（１９Ｈ，ｍ）、　
８．２４　（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）製造例５ （２Ｓ、４Ｓ）−２−［（４−ヒドロキジビペノジンー
１−イル）メチル］−１−（４−ニトロヘンシルオキシ
カルボニル ルメチルチオ）ピロリジン（５．４ｇ）およびトリエチ
ルアミン（　１．　５４ｍｍ　）のジクロロメタン（６
０ｍｍ　）溶液に、塩化メタンスルホニル（　０．　７
２ｍｍ　）　ヲ水冷下に加え、混合物を同条件下に１時
間攪拌する。反応混合物を順次炭酸水素ナトリウム水溶
液および塩化ナトリウム水溶液で洗浄して硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、（　２　Ｓ．
４　Ｓつ−２−（（４−メタンスルホニルオキンビベリ
ジン−１−イル）メチル］−ｉ−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−４−（トリフェニルメチルチオ）
ピロリジン（　６．　０６ｇ）を得る。 ＮＭＲ　　（ＣＤＣ１３，Ｓ　　）　　　’　　３．０
０　　（３Ｈ．ｓ）、　　５．１０−５．３０（２Ｈ．
ｍ）、　７．１３−７．６６　（１７Ｈ．ｍ）、　８．
２７　（２Ｈ．ｄ。 Ｊ＝９Ｈｚ） 製造例６ （２Ｓ．４Ｓ）−２−［（４−メタンスルホニルオキン
ビペリジン−１−イル）メチル］−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−４−（トリフェニルメチル
チオ）ピロリジン（４．　３８　ｇ　＞およびアジ化ナ
トリウム（　１．１９ｇ　）のＮ．Ｎ−ジメチルホルム
アミド（　４０ｍｍ　）溶液を９０−１００℃で２時間
攪拌する．反応混合物を氷水（　３ｏｏｍｕ　）中に注
ぎ、酢酸エチル（　１５０ｍｉ！　）で３回抽出する。 抽出液を、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する．残渣を
シリカゲル（１５０ｇ）を使用するクロマトグラフィー
に付し、ジクロロメタンとアセトンとの混液（　１０：
　１　、ｖ／ｖ）で溶出する。所望の化合物を含む両分
を集め溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（４−アジドピペリジン−１−イル）メチルコー１−
（４−ニトロベンジオキシカルボニル）−４−（　トリ
フェニルメチルチオ）ピロリジン（２．５１ｇ）ヲ１）
る。 ＩＲ　　にート）　　　：　　２１１０，　　　１７０
０．　　　１５２５　　ａｍ−１ＨＭＲ　　（ＣＤＣ１
３−９　　）　　：　５．０５−５．３０　　（２Ｈ．
ｍ）−　　７．２０−７、６５　　（１７Ｈ，ｍ＞、　
　８．２８　　（２Ｈ．ｄ．Ｊ：８Ｈｚ＞製造例７ （２Ｓ．４Ｓ）−２−［（４−アジドピペリジン−１−
イル）メチルコー１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−４−（　トリフェニルメチルチオ）ピロリジ
ン（３．７６ｇ）のピリジン（１２ｍ１１）ｉ液４：、
ｌ−リフェニルホスフィン（２．３８ｇ）を加え、混合
物を常温で１時間攪拌する。反応混合物に濃アンモニア
水（０．７６ｍｍ）を加え、混合物を常温で一夜放置す
る。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（　１
００ｍＱ　）に溶解する。溶液を塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧
下に留去して残渣を得る．残渣をシリカゲル（１００ｇ
）を使用するクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
とメタノール（　１０：　１　、　ｖ／ｖ）で溶出する
。所望の化合物を含む両分を集め、溶媒を減圧下に留去
して、（２３，４Ｓ）−２−［（４−アミノピペリジン
−１−イル）メチル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−４−（　トリフェニルメチルチオ）ピ
ロリジン（２．６６ｇ）を得る。 ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３．Ｓ　）　’　３．　６０−４．
０６　（２）１．ｍ＞、５．０３−５、２８　（２Ｈ．
ｍ）、　７．０６−７、６３　（１７Ｈ．ｍ）、　８．
２５（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ） 製造例８−１） （２Ｓ．４Ｓ）−１−（４−二トロペンジルオキシカル
ポニル）−２−（ピペラジン−１−イル）メチル−４−
（　トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（２．５１ｇ
）およびトリエチルアミン（　０．　７３ｍｍ　）のジ
クロロメタン（　２５ｍｍ　）溶液に、塩化４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル（０．９１ｇ）を水冷下に加
え、混合物を同温で１時間攪拌する。反応混合物を塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣をシリ
カゲル（１００ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付
し、ジクロロメタンとアセトンとの混液（２０：１、ｖ
／ｖ　）で溶出する．所望の化合物を含む画分を集め、
溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ．４Ｓ）−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［４−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イ
ルコメチル−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジ
ン（２，７７ｇ）を得る。 ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　１６９０．　１６０５．
　１５２０．　１３４５゜１２４０　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　：５．０５−５．３５　
（４Ｈ１ｍ＞　、７．　ｔｏ−７，６０（１９Ｈ，ｍ）
、　８．２６　（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）製造例８−２
） 製造例８−１〉と実質的に同様にして、（２Ｓ。 ４Ｓ）−２−［ニー（４−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−（
）リフェニルメチルチオ）ピロリジンを収率９５．８％
で得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　：１．２０−１．６４　（
２Ｈ９ｍ）、４．６６−４．８３　（ＬＨ，ｍ＞、　５
．０６−５．４０　（４Ｈ，ｍ）、　７．１０−７．６
８　（１９Ｈ，ｍ＞、　８．２２　（４Ｈ，ｄ、Ｊ：９
Ｈｚ）製造例８−３） 製造例８−１〉と実質的に同様にして、（２Ｓ。 ４Ｓ）−２−［３−メチル−４−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピペラジン−１−イルコメチル−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−（ト
ノフェニルメチルチオ）ピロリジンを収率７５．５％で
得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、Ｓ　）　’　１．１０−１．４３
　（３Ｈ９ｍ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、　５．２１　
（２Ｈ，ｓ）、　７．００−７．６６　（１７Ｈ，ｍ）
。 ８．１４　（４Ｈ，ｄ、に９Ｈｚ＞ 聚圭■エニ旦 （２５，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−［４−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピペラジン−１−イルコメチル−４−Ｃトリフ
ェニルメチルチオ）ピロリジン（２，７６ｇ　）　ｃ７
）　ｈリフルオロ酢＃　（１５ｍＱ　）溶液に２−メル
カプトエタノール（０，３１ｍＱ　）を氷冷下に加え、
混合物を常温で１０分間攪拌する６反応混合物を減圧濃
縮して残渣を得る。残渣をトルエン（ｚｏｍａ　）に溶
解し、溶媒を減圧下に留去してシロップ状物を得る。シ
ロップ状物を酢酸エチル（６０ｍＱ　）に溶解し、順次
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＱ）および塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮して残渣を得る。残渣をシリカゲル（１
００ｇ）を使用するクロ°７トグラフイーに付し、ジク
ロロメタンとアセトンとの混液（９：　１、ｖ／ｖ）で
溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧
下に留去して、（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［４−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−
１−イルコメチルピロリジン（０，９３ｇ）を得る。 ＩＲ（ニー））　　　：　　　１７１０−１６９０．　
　１６１０．　　１５２０．　　１３５０゜１２４５　
ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．６０−２．０８　
（２Ｈ，ｍ）、　２．３０−３．００　（７）１．１１
１）、　３．０３−３．６５　（６Ｈ，１１１）、　３
．８５−４．２０　（２Ｈ，ｍ）、　５．２４　（４Ｈ
，ｓ）、　７．５０　（４Ｈ，ｄ。 Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．２５　（４Ｈ，ｄ、に８Ｈｚ）製
造例９−２） （２３，４Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−カルバモイルピ
ロリジン−１−イルコメチル−１−（４ニトロベンジル
オキシカルボニル）−４−（トノフェニルメチルチオ）
ピロリジン（１，７６ｇ）のトリフルオロ酢酸（ｌ０Ｉ
ＩＩＱ　）溶液に、２−メルカプトエタノール（０，３
８ｍＱ　）を水冷下に加え、混合物を常温で１５分間攪
拌する０反応混合物を減圧濃縮して残渣を得る。残渣を
トルエン（１ｏｍｅ）に溶解し、溶液の溶媒を減圧下に
留去する。残渣を酢酸エチル（ｓｏｍｕ　）に溶解し、
順次炭酸水素ナトリウム飽和水溶液Ｃ２０ｍＱ　）およ
び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣
をシリカゲル（１００ｇ）を使用するクロマトグラフィ
ーに付し、ジクロロメタンとアセトンとの混液（９：１
、ｖ／ｖ）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め
、溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（
２Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン− （４−ニトロベンジルオキシカルボニルジン（０．５８
ｇ）を得る。 ＩＲ　　（ニート）　　：　　１６９０−１６８０．　
　　１６１０．　　　１５２５．　　　１４３０。 １４１０、　１３５０　ａｍ’ ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３．８　＞　’　１．　４３−１．
　９６　（４Ｈ．ｍ＞　、３．８０−４、２２　（２８
，ｍ＞、　５．１６　（２Ｈ．ｓ）、　５．３６−５：
５６（ｌ）１．ｍ＞、　７．５０　（２Ｈ，ｄ，に９）
１ｚ）、　８．２２　＜２Ｈ．ｄ。 Ｊ＝９Ｈｚ） 製造例９−３） 製造例９−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。 ４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−［（３Ｓ）−３−（４−二（−ロ
ペンジルオキシ力ルポニルアミノ）ピロリジン−１−イ
ルコメチルピロリジンを収率５５、９％で得る。 ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　’　５．　２３　（４
８，ｓ）、　７．５７　（４Ｈ，ｄ。 Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．２８　（４Ｈ，ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）
製造例９−４ン 製造例９−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。 ４　Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンノル
オキシカルボニル）−２−（ピロリジン−１−イル）メ
チルピロリジンを収率６７、７％で得る。 ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３，（Ｓ　）　’　１．　８０−２
．３５　（６Ｈ，ｍ）、５．２３＜２Ｈ，ｓ＞、　７．
５３　（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．２６　（２Ｈ
．ｄ。 Ｊ：８Ｈｚ） Ｍａｓｓ　：　３６５　（Ｍ”） 製造例９−５） 製造例９−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。 ４Ｓ）−４−メツしカプト−２−［（４−（４−二トロ
ベンジルオキシ力ルボニルアミノ）ピペリジン−１−イ
ル）メチルコー１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジンを収率３１．６％で得る。 ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　：　４．６０−４．９０
　（ＩＨ．ｍ＞、　５．１３−５、２８　（４Ｈ．ｍ）
、　７．５２　（４Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．２５
（４Ｈ．ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） 製造例９−６） 製造例９−１ンと実質的に同様にして、（２Ｓ。 ４Ｓ）−４−メルカプト−２−［３−メチル−４−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルラジン−１−イルコ
メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジンを収率５０．９％で得る。 ＩＲ　　（ニー））　　’　　１７１０−１６９０．　
　　１６１０．　　　１５２５．　　　１２２０　　ａ
ｍ−ＩＮＭＲ　（ＣＤＣ１３，Ｓ）　’　１．２８　（
２Ｈ．ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ）、１．７０−１、８６　（ＩＨ
．ｍ）、　５．２４　（４Ｈ．ｓ）、　７．４９　（４
Ｈ．ｄ。 Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．２５　（４Ｈ．ｄ，に９Ｈｚ＞製
造例９−７） （２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−メチルビペラジン−１−イ
ル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−４−（　トリフエニルメチノしす才）ピロリジン
（　６．８５ｇ　）のトリフルオロ酢酸（　３５ｍｌｌ
　）溶液に、２−メツしカプトエタノール（　１１３ｍ
ａ　）を水冷下に加え、混合物を常温で１５分間攪拌す
る。反応混合物を減圧濃縮する．残渣をトルエン（　４
ｏｍｎ　）に溶解し、溶媒を減圧下に留去してシロップ
状物を得る。シロップ状物を酢酸エチル（　ｘｏｏｍＱ
）に溶解し、順次炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸°マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧ドに留去して残渣を得る。残渣
をシリカゲル（１００ｇ）を使用するクロマトグラフィ
ーに付し、ジクロロメタンとアセトンとの混液（　１０
：　１　、ｖ／ｖ）Ｃ溶出する．所望の化合物を含む画
分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ，４Ｓ）−
４−メツしカプト−２−（　４−メチルピペラジン−１
−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（２．１４ｇ）を得る。 ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３，、５’　）　’　１．４６−２
．１０　（２Ｈ，ｍ）、２．２８−２、６６　（２）１
，ｍ）、　２．７２　（３Ｈ．ｓ）、　３．８０−４．
２０（２Ｈ，ｍ）、　５．１６　（２Ｈ，ｓ）、　７．
４５　（２Ｈ，ｄ，に８Ｈｚ＞。 ８、１３　（２８，ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ） 製造例１０ （２Ｓ．４Ｒ）−２−アミノメチル−４−第三１級プデ
ルジメチルシリルオキシー１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（５ｇ）およびトリエチル
アミン（　１．８７ｍＱ　）　（７）　Ｎ　、　Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（　ｓｏｍＱ）溶液に、ブロモ酢酸
エチル（　１．　４９ｍａ　）を攪拌下常温で滴下する
。 ｔＦ１合物を４０°Ｃで３０分間攪拌し、次いで常温で
６時間装置する。反応混合物を塩化ナトリウム飽和水１
８液（１００ｍＱ　）中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍ
Ｑ　）　１２回抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減
圧下に留去する。残渣をシリカゲル（１００ｇ＞を使用
するクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとアセ
トンとの混液（２０：　ｉ、ｖ／ｖ）で溶出する。所望
の化合物を含む両分を集め、溶媒を減圧下に留去して、
（２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−［（エトキシカルボニルメチル）アミノメチル
］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（３，５２ｇ）を得る。 ＩＲに−ト）　　：　　ｌ７４０．　　１７１０．　　
１６１０．　　１５３０．　　１３５０゜１２６０　ａ
ｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．６）　：　０．０６　（６）１．
ｓ）、　０．８３　（９Ｈ，ｓ）。 １．２４　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．８８−２
．２０　（２Ｈ，ｍ）。 ５．２４　（２Ｈ，ｓ）、　７．４０−７．６５　（２
Ｈ，ｍ）、　８．２３＜２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　） 製造例１１ （２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−［（エトキシカルボニルメチル）アミノメチル
］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（６，５５ｇ）のテトラヒドロフラン（ｓｏｍｕ
　）および水（４０１１１１１）の混合物溶液に、濃塩
酸（１，ｏｓｍＱ）およびシアン酸カリウム（１，６１
ｇ）の水（１０ｍ区）溶液を加え、混合物１５０−６０
℃で１時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル（１ｏｏ
ｍＱ）を加える。有機層を分取して塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒
を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（１５０ｇ）を
使用するクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンと
アセトンとの混液（９：　１．　ｖ／ｖ）で溶出する。 所望の化合物を含む両分を集め、溶媒を減圧下に留去し
て、（２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリル
オキシ−２−（Ｎ−カルバモイル−Ｎ−エトキシカルボ
ニルメチル ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（５．２
４ｇ）を得る。 ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３，３ｔ　）　’　０．　０６　（
６Ｈ，ｓ）、０．８５　（９Ｈ．ｓ）。 １、２３　（３Ｈ．ｔ．Ｊ＝７）１ｚ）、　　１．７０
−２．３０　（２Ｈ．＋ｎ）。 ２、７５−３．２５　（ＬＨ，ｍ）、　　３．３０−３
．６０　（２Ｈ．ｍ）。 ３、６５−４．５０　＜６Ｈ．ｍ＞、　　５．２５　（
２Ｂ，ｓ）、　　５．５２（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、
　７．４５　（２Ｈ．ｄ．Ｊ：８Ｈｚ）、　８．２５（
２Ｈ，ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ＞ 製造例１２ （２Ｓ，４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−（Ｎ−カルバモイル−Ｎ−エトキシカルボニル
メチル ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（　５．
２２ｇ　）のＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｇ）
およびテトラヒドロフラン（　５０ｍ＋２）　（７）ｔ
ｉｌ物溶液溶液５−４０°Ｃで３０分間攪拌する。反応
混合物に酢酸エチル（　５０ｍ２　）を加え、有機層を
分取して塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する．残渣をシ
リカゲル（　１００ｇ　）を使用するクロマトグラフィ
ーに付し、ジクロロメタンとアセトンとの混液（　９　
：　１，　ｖ／ｖ）で溶出する。所望の化合物を含む両
分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ．４Ｒ）−
４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（２．４
−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（４
．７８ｇ）を得る。 ＩＲ　　（Ｘジｔ−ル）　　：　　１７６５，　　１７
３５，　　１６７５．　　１６１０，　　１５２５。 １３５０、　１１４０　ａｍ−’ ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，Ｊ　）　’　０．０６　（６Ｈ
，ｓ）、０．８４　（９Ｈ，ｓ）。 １、７０−２．１０　（２Ｈ，ｍ＞、　３．２８−４．
５０　（８Ｈ．ｍ＞。 ５、２２　（２Ｈ．ｓ）、　７．５２　（２Ｈ，ｄ．Ｊ
＝８１（ｚ）、　８．２４（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）、
　８．３５−８．７０　（ＬＨ．ｍ）製造例１３ （２Ｓ，４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルジノルオキ
シ−２−（２．４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル
）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）ピロリジン（４．７８ｇ）のメタノール（　１ｏｏｍ
ｕ　）と濃塩酸（　ｔ．ｓｚｍＱ）との混合物溶液を常
温で１時間攪拌する。反応混合物の溶媒を減圧下に留去
する。残渣をトルエン（３０ｍΩ）に溶解し、溶液を減
圧濃縮して残渣を得る。 残渣をシリカゲル（６０ｇ）を使用するクロマトグラフ
ィーに付し、ジクロロメタンとアセトンとのに液（２：
　１．　ｖ／ｖ）で溶出する。所望の化合物を含む画分
を集め、溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ、４Ｒ）−２
−（２，４−ジオキソイミダジノノン−１−イル〕メチ
ル−４−ヒドロキシ−１（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルノシン（３．２７ｇ）を得る。 ＩＲ　　（スジタール）　　：　　１７２０．　　１５
３０．　　１０９０　　ａｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３
−　’；　）　’　１．　９５−２．　３０　（２Ｈ，
ｍ）、５．　２６（２Ｈ，ｓ）、７．５５　（２Ｈ，ｄ
．Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．２７　（２Ｈ．ｄ。 、Ｃ８Ｈｚ＞ ＥＩ　Ｍａｓｓ　：　３７８　（Ｍ”）製造例１４ 水素化ホウ素ナトリウム（０．４２ｇ）のテトラヒドロ
フラン（　２０ｍ１１　）中部濁液に、三フッ化ホウ素
・エーテル付カロ化合物（５．　２５１１１ｆｉ　）を
水冷下に滴下し、混合物を同温で１０分間攪拌する．こ
の溶液に（２Ｓ．４Ｒ）−２−（２．４−ジオキソイミ
ダゾノンシー１ーイル）メチル−４−ヒドロキシ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロノシン（
２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（　１０１１１１１　
）溶液を水冷下に加え、混合物を常温で３時間攪拌する
。反応混合物にメタノール（５−）を滴下し、混合物を
濾過する。濾液の溶媒を減圧下に留去する．残渣をメタ
ノール（　３０ｍｍ　）およびメタノール中塩化水素１
．７Ｍ溶液（　６ｆｆｌＱ）に溶解し、溶液を常温で一
夜放置する．反応混合物の溶媒を減圧下に留去し、酢酸
エチル（　６０ｍｌｌ　）に溶解する。溶液を順次炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで屹燥後、溶媒を減圧
下に留去して沈殿を得る．沈殿を酢酸エチル（　２０ｆ
ｆｌ１１　）で洗浄し、風乾して、（２Ｓ．４Ｒ）−４
−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−（２−才キソイミダゾリジン−１−イル）
メチルピロリジン（１．３９ｇ）を得る。 ＩＲ　　（スジタール）　　：　　１６９５，　　１６
６０．　　１６０５．　　１５２５．　　１５００。 １３５０　ａｍ−１ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−九，δ）川．７５−２．１５　（
２Ｈ，ｍ）、　３．００−３、６０　（８Ｈ．ｍ）、　
　３．９０−４．４５　（２Ｈ．ｍ）、　　４．９６（
ＬＨ．ｄ．Ｊ＝３Ｈｚ）、　　５．２５　（２Ｈ．ｓ）
、　　６．３１　（ＩＨ，ｓ）。 ７、７０　　（２Ｈ．ｂｒｏａｄ　ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ）、
　　８．２９　　（２Ｈ．ｄＪ＝８Ｈｚ） 製造例１５−１） （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロヘ
ンシルオキシカルボニル 才キソイミダゾリジン−１−イル）メチルピロリジン（
　１．６０ｇ　）、ビリジ７　（　０．　４３ｍｍ　）
およびＮ。 Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．５４ｇ）のジクロロ
メタン（　２ｏｍｎ　）溶液に、塩化メタンスルホニル
（　０．　３７ｍｍ　）を水冷下に加え、混合物を同条
件で１時間攪拌し、次いで常温で３時間放置する．反応
混合物をｊＵＡ次ＩＮ塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液
および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。 残渣をシリカゲル（１００ｇ）を使用するクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混液（９
：１、ｖ／ｖ　）で溶出する．所望の化合物を含む画分
を集め、溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ．４Ｒ）−４
−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−（２−才キソイミダゾリジン
−１−イル）メチルピロリノン（１．９０ｇ）を得る。 ＩＲ　　にート）　　：　　１７２０−１６９０．　　
　１６１０．　　１５２５．　　　１４９５。 １３５０、　１２７５　ｃｍ−’ ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，Ｓ　）　’　１．７５−２．０
６　（ＩＨ，ｍ）、２．２７−２、５６　　（２Ｈ．ｍ
＞、　　３．０３　　（３Ｈ．ｓ）、　　３．１６−４
．４７（９Ｈ，ｍ）、　４．８０−５．２０　（ＬＨ．
ｍ）、　５．３０　（２Ｈ．ｓ）。 ７、５６　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．２４　（
２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ＞製造例１５−２） ピリジンの代りにトリニブルアミンを使用し、製造例１
５−　１）と実質的に同様にして、（２Ｓ．４Ｒ）−２
−（３−メチルスルホニル−２−才キソイミダゾリジン
−１−イル）メチル−４−メタンスルホニルオキシ−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
を収率９６．７％で得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ｒ　）　　：２．００−２．６０
　（２Ｈ９ｍ）、３．０３（３Ｈ，ｓ）、　　３．２６
　（３）１．ｓ）、　　５．２６　（２Ｈ，ｓ）、　　
７．５６（２Ｈ，ブロード　ｄ、Ｊ＝８Ｈ２）、　　８
．２８　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）製造例１５−３） 製造例１５−１＞と実質的に同様にして、（２Ｓ。 ４Ｒ）−２−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−
イル）メチル−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジンを収率
３７７．６％で得る。 ＩＲ（スジタール）　　：　　１７２０−１６９０．　
１６１０．　１５３０−１５２０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　＞　’　２．１０−２．７０
　（ＬＨ９ｍ）、３−０６（３Ｈ，ｓ）、　３．３５−
４．５０　（１３Ｈ，ｍ＞、　５．２９　（３Ｈ。 ブロード　ｓ）、　　７．５６　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、　　８．１０−８．３０（ＩＨ，ｍ）、　８．
２８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）１産盟亘二旦 （２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（２−オキ
ソイミダゾリジン−ニーイル）メチルピロリジン（　１
．８４ｇ　）のジメチルホルムアミド（　４ｏｍＱ）溶
液に、チオ酢酸カリウム（０．９５＆）を加え、混合物
を７０−８０°Ｃで２時間攪拌する。反応混合物を氷水
（　２ｏｏｍｘ　）中に注ぎ、酢酸エチル（　１ｏｏｍ
ｕ　）で３回抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を
ＭＥＥ下に留去する．残渣をシリカゲル（１００ｇ）を
使用するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメ
タノールとの混液（　９　：　１，　Ｖ／Ｖ）で溶出す
る．所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留
去して、（２Ｓ．４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−才キ
ソイミダゾリジン−１−イル）メチルピロリジン（１．
２３ｇ）を得る。 ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．８）　７　１．５０−１．８０
　（２Ｈ．ｍ）、　２．３３＜３８．ｓ）、　５．２５
　（２Ｈ．ｓ）、　７．５７　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）１
ｚ）。 ８、２８　（２Ｈ．ｄＪ＝８Ｈｚ＞ 聚産孤旦二訂 製造例１６−　１）と実質的に同様にして、（２ｓ。 ４　Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（３−メチルスルホ
ニル−２−才キソイミダゾリジン−１−イル）メチル−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ンを収率５６．９％で得る。 ＩＲ　　（スジ３−ル）　　：　　１７３０．　　１７
１０−１７００．　　１６１０．　　１５２５。 １３５０　ａｆｆｉ−’ ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．８）　：　１．６５−２．０５
　（ＩＨ．ｍ）、　２．２０（３）１．ｓ）、　　３．
２７　　（３Ｈ．ｓ）、　　３．２５−４．３５　　（
１１Ｈ．ｍ）。 ５、２５　（２Ｈ．ｓ）、　７．５６　（２Ｈ．ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ）、　８．２６（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ） 聚産血耳二社 製造例１６−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。 ４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（２．４−ジオキソイ
ミダシリン−ｌ−イル）メチル−１−（４ニトロベンジ
ルオキシカルボニル を収率８７．４％で得る。 ＩＲ　　（スジ９−ル）　　：　　１７６５．　　１７
２０．　　１６９０．　　１６５０．　　１６１０。 １５２５、　１３５０　ｃｍ−１ ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．８）　’　１．６０−２．１０
　（ＩＨ．ｍ）、　５．２０（２Ｈ．ｓ）、　７．５４
　（２Ｈ．ｄ．Ｊ：８Ｈｚ）、　８．２５　（２Ｈ，ｄ
。 Ｊ＝８Ｈｚ＞ 覧１ヱ１１１７二〇 （２Ｓ．４Ｓ）−４−アセデルチオ−１−（４ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−（　２−才キソイミダ
ゾリジン−１−イル）メチルピロリジン（　１．２２ｇ
　）のメタノール（２０賊）溶液に、メタノール中２８
％ナトリウムメトキシド溶液（　ｏ．　ａｌｍＱ）を水
浴上窒素ガス雰囲気中で加え、混合物を同条件で３０分
間攪拌する．反応混合物に酢酸（０．　１７ｍＱ　）を
加え、溶媒を減圧下に留去する。 残渣を酢酸エチル（　５０１１１１１　）に溶解し、溶
液を塩化ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシ
リカゲル（１５０ｇ）を使用するクロマトグラフィーに
付し、クロロホルムとメタノールとの混液（９：１、ｖ
／ｖ　）で溶出する．所望の化合物を含む両分を集め、
溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ．４Ｓ）−４−メルカ
プト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−（２−才キソイミダゾリジン−１−イル）メチルピ
ロリジン（０．７６ｇ）を得る。 ＬＲにニート）　　二　　１７１０−１６９０．　　１
６１０．　　１５２５．　　１５００゜１３５０．１２
８０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　７１．６０−２．０５　（
２Ｈ，ｍ）、　２．３３−３．１０　（２Ｈ，ｍ＞、　
　３．１０−３．８０　（７Ｈ，ｍ）、　　３．８５−
４．３３　（２Ｈ，ｍ＞、　　４．８５−５．１６　（
ＩＨ，ｍ）、　　５．２４（２Ｈ，ｓ）、　　７．５６
　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　８．２６　　（２
Ｈ。 ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ＥＩ　Ｍａｓｓ　：　３４７　（Ｍ”−３３）製造例１
７−２） 製造例１７−１＞と実質的に同様にして、（２Ｓ。 ４５）−４−メルカプト−２−（３−メチルスルホニル
−２−才キソイミダゾリジン−１−イル）メチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジンを
収率６６．４％で得る。 ＩＲ（ニー））　　　’　　　１７２０−１６９０．　
　１６１０．　　１５３０−１５２０　　ｃｍ−ＩＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２．８　　）　　　’　　２．３５−２．
７５　　（ＬＨｌｍ）、　　３．１０−４．３０　（１
３）１．ｍ）、　５．２４　（２Ｈ，ｓ）、　７．５６
　（２Ｈ，ｄ。 Ｊ＝８Ｈｚ＞、　８．２６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例１７−３） 製造例１７−１＞と実質的に同様にして、（２Ｓ。 ４Ｓ）−２−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−
イル）メチル−４−メルカプト−１−（４ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジンを収率５８．４％で得
る。 ＩＲ（スジツール）　　ｉ　　１７６５．　１７２０−
１６８０．　１６０５゜１５２０　ｃｍ’ ＮＭＲ（Ｃ：ＤＣ１３，δ）　：　３．００−４．３５
　（８Ｈ，ｍ）、　５．５２（２Ｈ，ｓ）、　７．４８
　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．００−８．２０（
ＬＨ，ｍ＞、　８．２３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞製
造例１８ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，６１ｄ）およびテ
トラヒドロフラン（１，２１１１１１）の混合物に、オ
キソ塩化燐（０，５ｇｍＱ）を−５℃で滴下し、混合物
を５°Ｃで５分間攪拌する。混合物に（２Ｓ、４５）−
４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）プロリン（２，０ｇ）のテトラヒ
ト、ロフラン（２０１１１１１）溶液を水冷下に加える
。溶液をを同温で３０分間攪拌する。溶液に工ｆレンＲ
素（２，２２ｇ）および浸硫ｍｌ！（０，０３５ｍＱ　
）を加え、混合物を４５−５０℃で３時間攪拌する。酢
酸エチル（１ｏｏｍ１１）および水（４０ｍＱ　）を反
応混合物中に注ぐ。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下に留去して残渣を得る。残渣をシリカゲル（Ｌｏｎｇ
）を使用するクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
とメタノールとの混液（９：　１．　ｖ／ｖ）で溶出す
る。所望の化合物を含む両分を集め、溶媒を減圧下に留
去して、（２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（２−才キソイミダゾリジン−１−イル）カルボニルピ
ロリジン（１，９８ｇ）を得る。 ＩＲ（ニート）　　　’　　　＋７１０−１６８０．　
　１６０５．　　１５２０−１５１０　　ａｍ−ＩＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３，１ｒ　）　’　２．０６−２．４６　
（ＩＨ，ｍ＞、　２．５８−３．０５　（ＩＨ，ｍ）、
　３．０５　（３Ｈ，ｓ）、　３．２６−４．２５（６
Ｈ，ｍ）、　４．９５−５．４４　（３Ｈ，ｍ＞、　５
．４６−５．９０（２８，ｍ）、　　７．４３　　（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．５０　　（２Ｈ，ｄ。 Ｊ＝８Ｈｚ＞、　　８．２２　　（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）製ｊ１江ｌ 水素化ホウ素ナトリウム（０，３２ｇ）のテトラヒドロ
フラン（２０ｍＱ　）溶液に、三フッ化ホウ素・エーテ
ル付加化合物（６，０ｍＱ　）を水冷下に滴下し、を昆
合物を同温で１０分間攪拌する。混合物に（２Ｓ。 ４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（２−才キソイミダ
ゾリジン−１−イル）カルボニルピロリジン（２，０ｇ
）のテトラヒドロフラン（１０ｍ＋１　）溶液を加え、
混合物を常温で３時間攪拌する。反応混合物にメタノー
ル（３ｏｍｉ　）を水冷下に滴下し、溶媒を減圧下に留
去する。残渣をメタノール（３０ｍＱ　）および濃塩酸
（０，５ｆｆＬｌｌ　）に溶解し、常温で一夜攪拌する
６反応混合物の溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残
渣を酢酸エチル（６０ｍＱ　）とテトラヒドロフラン（
３０ｍＱ　）との混合物に溶解し、溶液を炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
下に留去して残渣を得る。残渣をシリカゲル（１００ｇ
）を使用するクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
とメタノールとの混液（１９：１、ｖ／ｖ）で溶出する
。所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去
して、（２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（
２−才キソイミダゾリジン−１−イル）メチルピロリジ
ン（０，８１ｇ）を得る。 ＮＭＲ （ＣＤＣ１３，８＞　’　２．１６−２．４７　（２Ｈ
９ｍ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、　　３．１０−３．７
３　　（６Ｈ，ｍ）、　　３．８０−４．４０（２８，
ｍ＞、　　４．６７−４．９０　（ＬＨ，ｍ）、　　５
．１０−５．３０（３Ｈ，ｂｒｏａａ　　ｓ）、　　７
．４８　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞、　　８．１８（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 製】Ｕ乱翻 （２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（
４−ニトロヘンシルオキシカルボニル）−２−（２−才
キソイミダゾリジン−１−イル）メチルピロリジン（０
，８０ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＱ
　）　溶液に水酸化ナトリウム（７８ｍｇ）を水冷下に
加える。混合物を同温で２０分間攪拌する。溶液にヨー
ドメタン（０，３４１１ＬＩｌ　）を加え、混合物を３
０℃−５０℃で１時間攪拌する０反応混合物を氷水Ｃ３
０１１１１１）中に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＱ　）で
２回抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に
留去する。残渣をシリカゲル（１００ｇ）を使用するク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールと
の混液（１９：１、ｖ／ｖ）で溶出する。所望の化合物
を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ、
４　Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−（３−メ
チル−２−才キソイミダゾリジン−１−イル）メチル−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（０，７８ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，（Ｓ　）　’　２．１８−２．４
８　（２Ｈ９ｍ＞、２．７４＜３）１．ｓ）、　　２．
９８　　（３Ｈ，ｓ）、　　５．２７　　（２Ｈ，ｓ）
、　　７．４８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞、　８．１８
　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２）製造例２１ 製造例２０と実質的に同様にして、（２Ｓ、４　Ｒ）−
４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロヘンシ
ルオキシカルボニル）−２−（２−才キソイミダゾリジ
ン−１−イル）カルボニルビロリンン（１９６ｇ）に水
素化ナトリウム（油中６２％懸濁物）（０，１８ｇ）お
よびヨードメタン（０，４０誰）を反応させて、（２Ｓ
、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−（３−メ
チル−２−オキソイミダソリジン−１−イル）カルボニ
ル−二トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（０
．７１ｇ）を得る。 １１五召 （２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−（
３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１ーイル）カ
ルボニル−１−（４−ニトロヘンシルオキシカルボニル
）ピロリジン（０．７０ｇ）のテトラヒドロフラン（３
．５ｍＢ溶液に、テトラヒト０フ２２９１．０ 錯体溶液（２０．　９＋ｎＱ）を加え、混合物を常温で
１時間、３５−４０℃で２．５時間攪拌する。反応混合
物にメタノール（　２０１１１Ｑ　）を水浴上で滴下し
、混合物の溶媒を減圧下に留去する。残渣をメタノール
（　ｚｏｍｎ　）とメタノール中塩化水素ｔ．７Ｍｍｉ
＆（　１ｍＱ　）との混合物に溶解し、混合物を一夜放
置する。反応混合物の溶媒を減圧下に留去して残渣を得
る。残渣を酢酸エチル（　６０ｍＱ　）に溶解し、溶液
を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトノウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒
を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（３０ｇ）を使
用するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタ
ノールとの混液（９：１、ｖ／ｖ）で溶出する．所望の
化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（
２　Ｓ．４　Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−
（３−メチル−２−才キソイミダゾリジン−１−イル）
メチルー１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン（０，３３ｇ）を得る。 製造例２３ 水素化ナトリウム（０，３５ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（３０ｍ１１　）溶液に、Ｓ−チオ酢酸（０
，７４ｍＱ）を水冷攪拌下に滴下する。混合物を同温で
３０分間攪拌する。（２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホ
ニルオキシ−２−（３−メチル−２−オキソイミダゾリ
ジン−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（３，１７ｇ）のＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（７ｍＱ　）溶液を上記で得られ
る混合物に同温で攪Ｉ′：＃′下に加える。混合物を８
０−９０°Ｃで２時間攪拌する。反応混合物を氷水（ｌ
ｏＯｍｌｌ　）中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｎｌｌ　
）で２回抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒をｆＪ
、臣下に留去する。残渣をシリカゲル（１００ｇ）を使
用するクロマトグラフィーニ（ｔ　Ｌ　、クローホルム
とメタノール（１９：１、ｖ／ｖ）で溶出する。所望の
化合物を含む画分を集め、溶媒な減圧下に留去して、（
２Ｓ、４５）−４−アセチルチオ−２−（３−メチル−
２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１
，７４ｇ）を得る。 ＩＲに−ト）　　’　　１７１０−１６７０．　　１６
１０．　　１５２０　　ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．
８）　：　２．２ｇ　（３Ｈ，ｓ）、　２．７７　（３
Ｈ，ｓ）。 ５．１８　（２Ｌｓ）、　７．４６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
８）１ｚ）、　８．１６（２１（、ｄ、Ｊ：８Ｈｚ） 製造例２４ （２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（３−メチル
−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（
１，７２ｇ）のメタノール（４０ｍＱ　）溶液に、メタ
ノール中２８％ナトリウムメトキシド溶液（０，８３１
＋１Ｑ　）を加え、混合物を水冷下３０分間攪拌する。 酢酸（０，２５ｆｆｌＱ　）を反応混合物に同温で加え
る。混合物の溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣
を酢酸エチル（８０ｍＱ　）とテトラヒドロフラン（３
０ｍ１ｌ　）との混合物に溶解し、溶液を塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（１００
ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ムとメタノールとの混液（１９：　１　、　Ｖ／Ｖ）で
溶出する。所望の化合物を含む両分を集め、溶媒を減圧
下に留去して、（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−２−
（３−メチル−２−才キソイミダゾリジン−１−イル）
メチル−１−（４−二トロペンシルオキシカルボニル）
ピロリジン（１，２３ｇ）を得る。 ＩＲに−ト）　　　’　　１７１０−１６７０．　　１
６０５．　　１５２５−１４９５　　ａｍ−’ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３，Ｓ）　’　１．６４−１．９７　（２）ｔ
ｌｍ）　、２．２８−２．６８　（ＩＨ，ｍ）、　１．
７４　（３Ｈ，ｓ）、　３．０３−３．７０（８Ｈ，ｍ
）、　３．８０−４．２５　（２Ｈ，ｍ）、　ｓ、ｔａ
　（２Ｈ，ｓ）。 ７．４９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．１７　（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９＋（ｚ）製造例２５ （２Ｓ、４３）−２−（メタンスルホニルオキシ）メチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４
−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（８，７６ｇ
）のジメチルホルムアミド（８０ｍＱ　）溶液に、（２
３）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（８，７２
ｇ）およびトリエチルアミ／　（３，８６ｍ１ｌ　）を
加え、混合物を１００’（、ｔ？５時間攪拌する。反応
混合物を氷水（３００ｍＱ　）中に注ぎ、酢酸エチル（
２００ｍＱ　）で２回抽出する。抽出液を塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶
媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（１５０ｇ）
を使用するクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン
とアセトンとの混／＆（２：　１　、　Ｖ／Ｖ）で溶出
する。所望の化合物を含む両分を集め、溶媒を減圧下に
留去して、（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（２８）−２−（ヒ
ドロキシメチル）ピロリジン−１−イルコメチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−（トリ
フェニルメチルチオ）ピロリジン（５，７５ｇ＞を得る
。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　’　５．００−５．２８　
（２Ｈ１ｍ）　、７−０５−７．６５　（１７Ｈ，ｍ＞
、　８．２２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ：８Ｈｚ＞梨３Ｊ−輩 （２Ｓ、４５）−２−（メタンスルホニルオキシ）メチ
ル−１−（４−二トロペンジルオキシ力ルボニル）−４
−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（７，１ｇ）
のジメチルホルムアミド（７０ｍＱ）ｉ液に、アジ化ナ
トリウム（１，０９ｇ）および塩化アンモニウム（０，
９０ｇ）を加え、混合物を８０−９０°Ｃで３時間攪拌
する０反応混合物を氷水（２００１戚）中に注ぎ、酢酸
エチル（２００ｍ１１　）で２回抽出する。抽出液を塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（
２００ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−
ヘキサンと酢酸エチルとの混液（２：　１．　ｖ／ｖ）
で溶出する。 所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去し
て、（２Ｓ、４Ｓ）−２−アジドメゾルー１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−４−（トリフェニル
メチルチオ）ピロリジン（５，２０ｇ）を得る。 ＩＲ（ニー））　　　：　　２１２０．　　１．７１０
−１７００．　　１６１０．　　１５２５　　ａｍ−１
ＨＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　’　３．５８−３．９３
　（２Ｈ９ｍ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、　　７．０６
−７．６０　　（１７Ｈ，ｍ）、　　８．２５　　（２
Ｈ，ｄ。 Ｊ＝８Ｈｚ） 製造例２７ （２Ｓ、４Ｓ）−２−アジドメチル−１−（４ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−４−（トリフェニルメチル
チオ）ピロリジン（５，１８ｇ）およびトリフェニルホ
スフィン（３，７５ｇ）のピリジン（１５１１１９’）
　ｍ液を常温で１時間攪拌する。反応混合物に濃アンを
ニア水（１，２１１１Ｑ）を攪拌下常温で加え、混合物
を同温で一夜放置する。溶媒を減圧下に留去して残渣を
得る。残渣をシリカゲル（１００ｇ）を使用するクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混
液（９：　１．　ｖ／ｖ）で溶出する。所望の化合物を
含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ、４
Ｓ）−２−アミノメチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−４−（トリフェニルメチルチオ）ピ
ロリジン（６，１３ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　＝３．５０−３．８３　
（ＩＨｌｍ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、　　８．２５　
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）製造例２８ （２Ｓ、４Ｓ）−２−アミノメチル−１−（４ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−４−（トノフェニルメチル
チオ）ピロリジン（７，７８ｇ）のテトラヒドロフラン
（１ｚｏｍｕ　）および水（４０ｍＡ　）の混合物溶液
に、塩化クロロアセチル（１，２３＋１１１１）をトリ
エチル−，７’　ミンでｐＨ８−１ｏに保ちながら水冷
攪拌下に滴下する。混合物を同温で１時間攪拌する。反
応混合物の溶媒を減圧下に留去して有４ａ届を除去する
。残渣を酢酸エチル（１００ｍＱ　）で２回抽出する。 抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、（２
Ｓ、４Ｓ）−２−（クロロアセチルアミノ）メチル−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−（ト
リフェニルメチルチオ）ピロリジン（７，３５ｇ）を得
る。 １１医舒 （２Ｓ、４Ｓ）−２−（クロロアセチルアミノ）メチル
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−
（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（１，０ｇ）、
シアン酸カリウム（１，３ｇ）および沃化テトラローブ
デルアンモニウム（０，２ｇ）のアセトニトリル（５０
ｍＱ　）溶液を６０−８０℃で８時間攪拌する０反応混
合物に酢酸エチル（１５０１１１１）を加え、有機層を
分取して塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣
をシリカゲル（５０ｇ）を使用するクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムとアセトンとの混液（９：１、Ｖ
／Ｖ　）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、
溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２゜
５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−（トリ
フェニルメチルチオ）ピロリジン（０，８２ｇ）を得る
。 ＩＲ（スジシール）　　：　　１７７５．　１７１０−
１７００．　１６００゜１５２０　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｌ；　）　’　１．２５−１．７
７　（ＩＨ９ｍ）、１．９０−２．４０　（ＩＨ，ｍ＞
、　２．５０−３．２５　（３８，ｍ）、　３．３５−
３．９３　（４Ｈ，ｍ）、　３．９４−４．３３　（Ｌ
Ｈ，ｍ）、　５．０６（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　５
．４３−５．８０　　（ＩＨ，ｍ）、　　７．００−７
．６８　（１７Ｈ，ｍ）、　　８．１８　（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）袈１」すに口 （２Ｓ、４Ｓ）−２−［（２３）、−２−（ヒドロキシ
メチル）ピロリジン−１−イルコメチル−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−４−（トリフェニル
メチルチオ）ピロリジン（５，７４ｇ）のトリフルオロ
酢酸（３０ｍ１１　）溶液に、２−メルカプトエタノー
ル（０，９５ｍ１２　）を水冷下に加え、混合物を常温
で１５分間攪拌する。反応混合物の溶媒を減圧下に留去
する。残渣をトルエン（３０ｍＱ　）に溶解し、溶液の
溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣を酢酸エチル
（１００ＩＩＩＱ　）に溶解し、溶液を順次炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム水溶液で洗浄
して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をシリカゲル（１００ｇ）を使用するクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムとメタノールトノ混液
（９：　１、ｖ／ｖ）で溶出する。所望の化合物を含む
両分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（ｚｓ、４ｓ）
−ｚ−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジ
ン−１−イルコメチル−４−メルカプト−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１，７７
ｇ）を得る。 ＩＲ（スシタール）　　’　　１７１０−１６６０．　
１６１０．　１５４５　　ａｍ’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，
ＩＳ　　）　　−１，６８−２，３５（５１（９ｍ＞、
　　２．５８−３．０２　（２Ｌｍ）、　３．２７−４
．３７　　（１２Ｈ，ｍ）、　５．２６（２Ｈ，ｓ）、
　７．５５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．２７　
（４Ｈ，ｄ。 Ｊ：９Ｈ２） 製造例３Ｏ−２） 製造例３０−１＞と実質的に同様にして、（２Ｓ。 ４３）−２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−
イル）メチル−４−メルカプト−１−（４ニトロベンジ
ルオキジカルボニル）ピロリジンを収率１３．６％で得
る。 ＩＲ（ニー））　　　：　　１７６０．　　１７１０−
１６８５．　　１６０５．　　１５２５　　ｃｍ−ＩＮ
ＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　’　３．０５−３．４６　
（２Ｈ１ｍ）、５．１０−５．３８　（２Ｈ，ｍ）、　
５．７０−６．００（ＩＨ，ｍ＞、　７．４０−７．７
０　（２Ｈ，ｍ）、　８．２０　（２Ｈ，ｄ、Ｃ９Ｈｚ
）ＦＢ　Ｍａｓｓ　：　３９５　（Ｍ”＋１＞製造例３
ｌ−１） 製造例３−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。 ４Ｓ）−２−Ｃメタンスルホニルオキシ）メチル−１−
（４−−−トロベンジルオキシカルボニル）−４−（ト
リフェニルメチルチオ）ピロリジン（５，５＆）に２−
オキソピペラジン（１，７６ｇ　）を反応させて、（２
Ｓ、４Ｓ）−２−（３−オキソピペラジン−１−イル）
メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（３，５
０ｇ）を得る。 ＩＲ（ニー））　　　：　　１７００．　　１６０５．
　　１５２５．　　１２６５　　ａｍ−１ＨＭＲ（ＣＤ
Ｃ１ｓ、Ｓ　）　’　５．０７−５．３３　＜２Ｈ１ｍ
）、７．１０−７．６８　（１７Ｈ，ｍ）、　８．２８
　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８）１ｚ）毀産±旦二釘 製造例３−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。 ４Ｓ）−２−（メタンスルホニルオキシ）メチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−（トリ
フェニルメチルチオ）ピロリジン（５，０ｇ）にモルホ
リン（２，０７戚）を反応させて、（２Ｓ、４Ｓ）−２
−（モルホリノメチル）−１＝（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−４−（トリフェニルメチルチオ）ピ
ロリジン（２，４９ｇ）を得る。 製造例３２ （２Ｓ、４Ｓ）−２−（メタンスルホニルオキシ）メチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４
−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（２，２８ｇ
）およびピペラジン（０，９３ｇ）のジメチルホルムア
ミド（４０１１１９）中温合物を８０−９０°Ｃで５時
間攪拌する。反応混合物を氷水（１５０ｍｌｌ　）中に
注ぐ、沈殿を濾取し、水洗して酢酸エチル（１００ｍｍ
　）に溶解する。溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液（３
０ｍＱ　）で２回洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣をテトラ
ヒドロフラン（２０＋１１１１　”）と水（１０躯）と
の混合物に溶解する。溶液に濃塩酸（０，ａｏ＋ｎｔ　
）およびシアン酸カリウム（０，４４ｇ）を加え、混合
物を５０℃で３０分間攪拌する。酢酸エチルを反応混合
物に攪拌下に加える。有機層を分取して塩化ナトリウム
飽和水溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネソウムで乾燥
して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（１０
０ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付し、ジクロロ
メタンとアセトンとの混液（２：　１　、　ｖ／ｖおよ
び次いで１：２、ｖ／ｖ　）で溶出する。所望の化合物
を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ、
４５）−２−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル
）ｌｆＬ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（１，
３０ｇ）を得る。 ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　’１７１０−１７００．
　１６９０．　１６７０−１６５０゜１５９０、１５２
０　ａｎ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　）　’　４．４０−４．５８
　（２Ｈ，ｍ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、　７．１５−
７．６５　（１７Ｈ，ｍ）、　８．２５　（２Ｈ。 ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 製造例３３−１） 製造例３Ｏ−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。 ４３）−２−（３−才キソピペラジン−１−イル）メチ
ル−４−メルカプト−１−（４−ニトロヘンシルオキシ
カルボニル ２７、４％で得る。 製造例３３−２＞ 製造例３０−１＞と実質的に同様にして、（２Ｓ。 ４　Ｓ）−４−メルカプト−２−（モルホリノメチル）
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジンを収率６６、４％で得る。 ｍｐ　：　９３−９４℃ ＮＭＲ　（ＣＤＣ１ａ，　Ｓ　）　＝１．６６−２．０
５　（２Ｈ．ｍ）、２．３０−２、８５　（６Ｈ．ｍ）
、　３．００−３．５０　（２Ｈ．ｍ）、　３．５５−
３、７５　（４Ｈ．ｍ＞、　３．８３−４．２６　（２
Ｈ．ｍ＞、　５．１９（２Ｈ，ｓ）、　７．５２　（２
Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．２５　（２Ｈ。 ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ） ＥＩ　Ｍａｓｓ　：　３８１　（Ｍ”）１産±■二上 製造例３０−１＞と実質的に同様にして、（２Ｓ。 ４Ｓ）−２−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル
）メチル−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジンを収率４２．９％で得る
。 ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３，Ｓ）　’　１．　６６−２．　
１３　（２Ｈ，ｍ）、２．３３−２、８６　　（７Ｈ．
ｍ＞、　　３．０５−３．５５　（６Ｈ．ｍ）、　　３
．８０−４、２８　　（２Ｈ．ｍ）、　　４．５５　　
（２Ｈ．ブロード　ｓ）、　　５．２２（２Ｈ，ｓ）、
　　７．５３　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ＞、　　８．２
５　（２８。 ｄＪ＝８Ｈｚ） 製造例３４ ２−（　２−アミノエチルアミノ）エタノール（２５ｇ
）および炭酸ジメチル（　７５１１１Ｑ　）の混合物を
４時間還流する．反応混合物の溶媒を減圧下に留去して
残渣を得る．残渣をシリカゲル（５００ｇ）を使用する
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム、メタノール
および濃アンモニア水の混液（４：１：０．１、ｖ／ｖ
）で溶出する。所望の化合物を含む両分を集め、溶媒を
減圧下に留去して残渣（　２４．０３ｇ　）を得る．残
渣に１．８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−
７−エンＣ　２．　２３ｍＩｉ）を加え、混合物を１５
０℃で３時間攪拌する。反応混合物を冷却し、シリカゲ
ル（２００ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム、メタノールおよび濃アンモニア水の混液
（９：１：０１、ｖ／ｖ　）で溶出する．所望の化合物
を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、３−（２
−ヒドロキシエチル）−２−オキソイミダゾリジン（　
１３．５３ｇ　）を得る。 ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，　Ｓ　）　：　３、２０−４．
００　（９Ｈ．＋ｙ＋）、　５．２３−５、５２　（１
８，ｍ） 製３ｉＨ艷陳 Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＱ）およびテ
トラヒドロフラン（１．２ｍＱ）の混合物に、オキシ塩
化燐（　ｏ．　５ｇｍＱ）を−５°Ｃで滴下し、混合物
を５℃で５分間攪拌する。混合物に（２Ｓ．４Ｒ）−４
−メタンスルホニルオキシ−１−（４−二トロペンジル
オキシカルボニル）プロリン（２．０ｇ＞のテトラヒド
ロフラン（　２０１１１ｍ　）溶液を水冷下に加える。 溶液を同温で３０分間攪拌する．この溶液に３−（２−
ヒドロキシエチル）−２−オキソイミダゾリジン（１．
Ｏｇ）および濃硫酸（　０．　Ｑ３５ｍＱ　）を加え、
混合物を４５−５０℃で２時間攪拌する．酢酸エチル（
　５０＋１１１１　）および水（　３０ｍｆｔ）を反応
混合物に加える．有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で
洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下
に留去して残渣を得る。残渣をシリカゲル（５０ｇ）を
使用するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメ
タノールとの混液（１９：１、ｖ／ｖ　）で溶出する。 所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去し
て、（２Ｓ、４Ｒ）−２−［３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イルコカルボニ
ルー４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン（０，１９ｇ）を
得る。 ＬＲ（ニー））　　’　　１７２５−１６７０．　１６
０５．　　１５３０−１５１０　　ａｍ−ＩＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３，Ｓ　）　’　１．５０−１．９０　（ＩＨｌ
ｍ＞、２．０７−２．４３　（２Ｈ，ｍ）、　２．６１
−３．００　（ＩＨ，ｍ＞、　３．０５（３）１．ｓ）
、　３．３０−４．０３　（１０Ｈ，ｍ）、　５．０７
−５．４７（２Ｈ，ｍ）、　５．６０−５．９５　（Ｉ
Ｈ，ｍ＞、　７．５２　（１８゜ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　
８．１８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ：８Ｈｚ＞ＦＢ　Ｍａｓｓ　
：　５０１　（Ｍ　＞製造例３６ 水素化ホウ素ナトリウム（０，７１ｇ）のテトラヒドロ
フラン（２５１１１Ｑ　）中部濁液に、三フッ化ホウ素
・エーテル付加化合物（１１，８ｍ１１　）を水冷下に
滴下し、同温で１０分間攪拌する。混合物に（２Ｓ、４
Ｒ）−２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２−才キ
ソイミダゾリジン−１−イル］カルボニルー４−メタン
スルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル ｇ）のテトラヒドロフラン（　５０＋１１１１　）溶液
を加え、混合物を常温で一夜攪拌する。反応混合物にメ
タノール（　ｓｏｍＱ　）を水冷下に滴下し、溶媒を減
圧下に留去する．残渣をメタノール（　３ＱｍＱ　）お
よび濃塩酸（ｆｍｌｌ）に溶解し、常温で３時間攪拌す
る。 反応混合物の溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣
を酢酸エチル（　ｉｏｏｍｕ　）に溶解し、溶液を炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム水溶液
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を
減圧下に留去する．残渣をシリカゲル（１００ｇ）を使
用するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタ
ノールとの混液（１９：１、ｖ／ｖ　）で溶出する．所
望の化合物を含む両分を集め、溶媒を減圧下に留去して
、（２Ｓ．４Ｒ）−２−［　３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−才キソイミダゾリジン−１−イルコメチル−
４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（２．７０ｇ）を得る
。 ＮＭＲ　（ＣＤＣ１ａ，８　）　＝２．０６−２．５０
　（２Ｈ．ｍ）、３．０２（３８，ｓ）、　３．１０−
４４６　（１３Ｈ．ｍ）、　５．０３−５．３５（３Ｈ
，ｂｒ．ｓ）、　７．５０　（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）
、　８．１２（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ） 製造例３７ （２Ｓ．４Ｒ）−２−アミノメチル−４−（第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（１５ｇ）のテトラヒド
ロフラン（　１００ｍｌ＋　）および水（　ｓｏｍｕ　
）の混合物溶液に、塩化２−クロロプロピオ＝　ル（　
４．　２７ｍＱ　）を、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で
ｐＨ９−１０に保ちながら水冷攪拌下に滴下する．混合
物を同温で１時間攪拌する．反応混合物を減圧蒸留して
有機層を留去する．残渣を酢酸エチル（　１００ｍＱ　
）で２回抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下に留去して（２Ｓ。 ４　Ｒ　）　−　４　−　（第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−２−（２−クロロプロピオニル）アミノメ
チル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（　１８．３６ｇ　）を得る。 製造例３８ （２Ｓ，４Ｒ）−４−（第三級プチルジメチルシリルオ
キシ）−２−（２−クロロプロピオニル）アミノメチル
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（　１８．４ｇ　）　、シアン酸カリウム（１４．
９ｇ）および沃化テトラブチルアンモニウム（１３．６
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（　１８０ｍ１１
　）溶液ヲ１００−１１０”ｃテ３時間攪拌する。反応
混合物を水（　３ｏｏｍｃ　）中に注ぎ、酢酸エチル（
　ｚｏｏｍｕ　）で２回抽出する．抽出液を塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
して溶媒を減圧下に留去する。残渣をメタノ−　ルＩ’
，　１５０＋＋＋Ｑ　）と濃塩酸（　６．ｉｎ＋１＋　
）　ト（７）混合物に溶解する。溶液を常温で２時間攪
拌して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（２
５０ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルムとメタノールとの混液（１９：　１．　ｖ／ｖ）
で溶出する。所望の化合物を含む両分を集め、溶媒を減
圧下に留去して、（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２
−（４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１
−イル）メチル−１−（４−二トロベンジルオキシ力ル
ボニル）ピロリジン（８，１６ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．３６　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　１．７３−２．３０　（３８；ｍ＞
、　２．５３−２．８８　（ＩＨ，ｍ＞、　３．３０−
４．２０　（５Ｈ，ｍ）、　４．２２−４．６８　（２
Ｈ，ｍ）、　５．０６−５．４５　（２Ｈ，ｍ）、　５
．９８−６．３５　（ＩＨ，ｍ＞、　７．４６（ＩＨ，
ｄ、Ｊ：８Ｈｚ）、　７．５９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、　８．１９（４Ｈ，ｄ、、Ｃ３Ｈｚ） 製造例３９ 水素化ホウ素ナトリウム（１，８１ｇ）のテトラヒドロ
フラン（５０ｍＱ　）中部濁液に、三フッ化ホウ素・エ
ーテル付加化合物（２３，４１＋１Ｑ）を水冷下に滴下
し、混合物を同温で１５分間攪拌する。この溶液に（２
Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−２，
５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（
９，３７ｇ）のテトラヒドロフラン（５０１１１１）溶
液を水冷下に加え、混合物を常温で一夜攪拌する。反応
混合物にメタノール（ｓｏｍＱ　）を滴下し、混合物を
濾過し、濾液の溶媒を減圧下に留去する。残渣をメタノ
ール（１ｏｏｍｕ　）および１塩＃（５ｍＱ）に溶解す
る。溶液を常温で３時間放置する６反応混合物の溶媒を
減圧下に留去して、酢酸エチル（３００１１１１１）に
溶解する。溶液を順次炭酸水素ナトリウム飽和水溶液お
よび塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル
（１５０ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルムとメタノールとの混液（１９：１、ｖ／ｖ）
で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減
圧下に留去して、（２Ｓ、４　Ｒ）−４−ヒドロキシ−
２−（４−メチル−２−才キソイミダゾリジン−１−イ
ル）メチル−１−（４ニトロベンジルオキシカルボニル
）ピロリジン（４，３１ｇ）を得る。 ＩＲに−ト）　　：　　１７０５　　（ｓｈ）、　　１
６９０．　１６０５．　１５２５゜１４９５　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　）’　１．１９　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６）１ｚ）、’　１．９０−２．２０　（２Ｈ，
ｍ＞、　２．７０−３．１０　（ＩＨ，ｍ）−、３，１
３−３，９０（７Ｈ，ｍ）、　４．００−４．３０　（
１）１．ｍ）、　４．３３−４．６０　（ＩＨ，ｍ＞、
　４．７３−８．００　（ＬＨ，ｍ）、　５．２０（２
１（、ｓ）、　７．５０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
　８．２８　（２Ｈ。 ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） １且五迎 （２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−
２−才キソイミダゾリジン−１−イル）メチル−ｘ−（
ａ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（４
，３０ｇ）のジクロロメ、タン（ｓｏｍＱ　）溶液に、
順次ピリジン（１，１ｍ１）、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン（１，３９ｇ）および塩化メタンスル
ホニル（ｏ、９７ｍｘ）ｌｋ冷冷下加え、混合物を常温
で３時間攪拌する０反応混合物を順次ＩＮ塩酸、炭酸水
素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで屹燥して溶媒を減圧下に留去す
る。 残渣をシリカゲル（１００ｇ）を使用するクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混液（１
９：　１　、　ｖ／ｖ）で溶出する。所望の化合物を含
む両分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ、４Ｒ
）−４−メタンスルホニルオキシ−２−（４−メチル−
２−才キソイミダゾリジン−１−イル）メチル−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（４
，７６ｇ）を得る。 ＩＲ（ニー））　　：　　１７１０−１６８０．　１６
１０．　　１５２５．　　１４９５゜１２７０、１１７
５　ｃｒｎ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　ｊ　１．１９　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６Ｈ２）、　２．２０−２．４６　（２Ｈ，ｍ）
、　２．７０−３．００　（ＬＨ，ｍ＞、　３．０３（
３Ｈ，ｓ）、’　３．１５−４．４３　（７Ｈ，ｍ）、
　５．０６−５．５０（４Ｈ，ｂｒ、ｓ）、　７．５１
　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．１７（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈ２） １産輿旦二Ｕ 製造例２３と実質的に同様にして、（２８，４Ｓ）−４
−アセデルチオ−２−［３−（２−ヒドロキシエチル）
−２−才キソイミダゾリジン−１−イルコメチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジンを
収率７１．０％で得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　）　’　１．５５−２．１８
　（２Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ＞、　２．３２−
４．３０　（１５Ｈ，ｍ）、　５．２０　（２Ｈ，ｓ）
。 ７．５０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．１８　（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）製造例４ｌ−２） 製造例２３と実質的に同様にして、（２５，４５）−４
−アセチルチオ−２−（４−メチル−２−才キソイミダ
ゾリジン−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルジンを収率８１，０％で得る。 ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．８）　’　１．１７　（３Ｈ．
ｄ．Ｊ：６Ｈｚ＞、　１．６５−２、１０　（２Ｈ．ｍ
）、　２．３０−２．６６　（１）１．ｍ）、　２．９
０−４、２６　（８Ｈ．ｍ）、　４．５８　（ＩＨ．ｂ
ｒ．ｓ）、　５．１８（２Ｈ．ｓ）、　７．４８　（２
Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．１８　（２Ｈ．ｄ。 Ｊ：８Ｈｚ） 聚１ｊ口主二〇 製造例２４と実質的に同様にして、（２　８．４　Ｓ）
−２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２−才キソイ
ミダゾリジン−１−イルコメチル−４−メルカプト−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
を収率８９．１％で得る。 ＩＲ　　にート）　　：　　１７１０−１６５０．　　
　１６０５　　ａｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣ１３，Ｓ　）
　’　１６０−２．１６　（３Ｈ，ｍ）、２．２６−２
、７６　（ＬＨ．ｍ）、　２．９５−３．６２　（８Ｈ
．ｍ）、　３．７２（２Ｈ，ｔ．Ｊ：５Ｈｚ）、　３．
８８−４．２５　（２Ｈ．ｍ）、　５．１８（２Ｈ．ｓ
）、　７．４９　（２Ｈ．ｄ．Ｊ：８Ｈｚ＞、　８．１
８　（２Ｈ。 ｄ．　Ｊ＝８Ｈｚ　） ＥＩ　Ｍａｓｓ　：　４２５　（ＭΦ１）、　４２４　
（Ｍ　）聚且±μ二狙 製造例２４と実質的に同様にして、（２　Ｓ，４　Ｓ＞
−４−メツしカプト−２−（４−メチル−２−オキソイ
ミダゾリジン−１−イル）メチル−１−（４ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジンを収率９２．８％で
得る。 ＩＲ　　（ニー））　　：　　１７１０．　　１６９０
．　　　１６０５．　　　１５２０．　　１４９０。 １３４５、　１２７０　ａｍ−１ ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　’　１．　２０　（３
Ｈ．ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ）、１．６６−２、１３　（２Ｈ．
ｍ）、　　２．３１−２．７２　（ＩＨ．ｍ）、　　２
．７６−４、３０　（９Ｈ，ｍ）、　　５．２０　（３
Ｈ．ｂｒ．ｓ）、　　７．５０　（２Ｈ。 ｄＪ＝８Ｈｚ）、８．１８　　（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ
＞ＥＩ　Ｍａｓｓ　：　３９４　（Ｍ”）、　３６１　
（Ｍ”−３３）製造例４３ （２Ｓ．４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−才
キソイミダゾリジン−１−イル）メチルピロリンン（５
．６０ｇ）および４−（Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノ）ピリ
ジン（１．３６ｇ）のジクロロメタン（　ａｏｍＱ）溶
液に、塩化アセチル（１．４８ｍＱ　）を水冷下に滴下
し、混合物を同温で一夜攪拌する。反応混合物を順次Ｉ
Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を
減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（１００ｇ）を使
用するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタ
ノールとの混液（１９：１、ｖ／ｖ）で溶出する。 所望の化合物を含む両分を集め、溶媒を減圧下に留去し
て、（２Ｓ．４Ｒ）−２−（３−アセチル−２−オキソ
イミダゾリジン−１−イル）メチル−４−メタンスルホ
ニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（１．１３ｇ）を得る。 ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．６）：１．６６−１．９５　（
ＬＨ．ｍ）、　２．１３（３Ｈ．ｓ）、　２、１３−２
．６５　（２Ｈ．ｍ＞、　３．００　（３Ｈ，ｓ）；３
、２０−４．４６　（９８，ｍ＞、　５．２０　（２Ｈ
．ｓ）、　７．４６（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．
１６　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ＞１皿（４４４ 水素化ホウ素ナトリウム（、０．１６ｇ）のテトラヒド
ロフラン（ｌｔｍｕ）中部濁液に、三フッ化ホウ素・エ
ーテル付加化合物（２．　８３１１１１１　）を水冷下
に滴下し、混合物を同温で１５分間攪拌する．この溶液
に（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−アセチル−２−オキソイ
ミダゾリジン−１−イル）メチル−４−メタンスルホニ
ルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）ピロリジン（１．１２ｇ）のテトラヒドロフラン（２
．　８３ｍｌｌ　）溶液を水冷下に加え、混合物を常温
で一夜攪拌する．反応混合物にメタノール（　３０ｍｌ
ｌ　’）を滴下し、混合物を濾過する．濾液の溶媒を減
圧下に留去する。残渣をメタノール（３０ｍｍ　）およ
び濃塩酸（０，５ｍｍ）に溶解し、溶液を常温で一夜放
置する０反応混合物の溶媒を減圧下に留去し、酢酸エチ
ル（５０ｍｍ）に溶解する。溶液を順次炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。 残渣をシリカゲル（１００ｇ）を使用するクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混液（１
９：１、ｖ／ｖ）で溶出する。所望の化合物を含む両分
を集め、溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ、４Ｒ）−２
−（３−エチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル
）メチル−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１，０４
ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．０６　（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．２０−２．５５　（２Ｈ，ｍ）
、　２．９９　（３Ｈ，ｓ）、　３．０５−４．４０（
１１Ｈ，！１１）、　５．０５−５．４０　（３Ｈ，ｍ
）、　７．４８　（２Ｈ，ｄ。 Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．１８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞
製造例４５ 製造例２３と実質的に同様にして、（２Ｓ、４５）−４
−アセチルチオ−２−（３−エチル−２−オキソイミダ
ゾリジン−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジンを収率９３．０％で得
る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　　＞　　’　　ｔ、ｏｓ　　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７＋（ｚ）、　　１−７６−２．１９
　（２）１．ｍ）、　２．３０　（３１，ｓ）、　２．
３０−２．７０（ＬＨ，ｍ）、　３．０７−３．６８　
（８Ｈ，ｍ）、　３．７０−４．２８（３Ｈ，ｍ）、　
５．２０　（２Ｈ，ｓ）、　７．５０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ＞。 ８．１８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 製造例４６ 製造例２４と実質的に同様にして、（２Ｓ、４５）−２
−（３−エチル−２−才キソイミダゾリジン１−イル）
メチル−４−メツしカプト−１−（４ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジンを収率８５．４％で得る。 ＩＲに−ト）　　　：　　１７１０．　　１７９０．　
　１６１０．　　１５２５゜１４９５　ｃｍ−” 製造例４７ （２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−才
キソイミダゾリジン−１−イル）カルボニルピロリジン −炭素（ｌｏｇ）、メタノール（　３００ｍ１１　）お
よびテトラヒドロフラン（　１ｓｏｍＱ）の混合物を水
素雰囲気中大気圧下常温で５時間攪拌する。触媒を濾去
した後、濾液を減圧濃縮して残渣を得る．残渣をシリカ
ゲル（２５０ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付し
、クロロホルムとメタノールの混液（９：１、ｖ／ｖ）
で溶出する。目的化合物を含む両分を集め減圧濃縮して
、（２Ｓ．４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−
（　２−才キソイミダゾリジン−１−イル）カルボニル
ピロリジン（　１４．９２ｇ　）を得る。 ｍｐｉ　１１５（１８℃ ＩＲ　　（スジタール）　　：　　１７４０．　　１７
２５．　　１６６０．　　１３８０　　ａｍ−’ＮＭＲ
　（ＣＤＣｌ２．８＞　：　２．２３−２．３７　（Ｌ
Ｈ，ｍ）、　２．４７−２、５９□（ＬＨ．ｍ）、　２
．８０　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　３．０５　（３Ｈ。 ｓ）、　　３．２８−３．３１　　（２Ｈ，ｍ＞、　　
３．４７−３．５８　　（３Ｈ，ｍ）。 ３、８５−４．０２　（２Ｈ．ｍ）、　　４．９６−５
．０５　（ＩＨ．ｍ）。 ５、２１−５．２９　　（ＩＨ．ｍ）、　　６．０７　
（ＬＨ．ｓ）ＦＤ　Ｍａｓｓ　：　２７７　（Ｍ”）製
造例４８ （２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−（
２−才キソイミダゾリジン−１−イル）カルボニルピロ
リジン（１４．９ｇ）のメタノール（１５０眠）および
テトラヒドロフラン（　１ｓｏ剋）の混合物溶液にトリ
エチルアミン（　３２．　５ｍｍ　）および沃化メチル
（１１．４ｍｍ）を加え、混合物を４０℃で２時間攪拌
する。反応混合物を減圧濃縮する．残渣をシリカゲル（
６００ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルムとメタノールの混液（９：１、ｖ／ｖ）で溶出
する．目的化合物を含む画分を集め、ｆＩｉ圧濃縮して
残渣を得る．残渣をジクロロメタン（　１００ｍＲ　）
で洗浄する．生成する結晶を集め、減圧乾燥して、（２
Ｓ．４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−メチル
−２−（２−才キソイミダゾリジン−１−イル）カルボ
ニルピロリジン（２，３ｏｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｉｒ　）　’　２．０９−２．３
６　（ＬＨｌｍ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、　２．５５
−２．７９　（２Ｈ，ｍ＞、　３．０３　（３Ｈ，ｓ）
。 ３．４９−３．６４　（３Ｈ，ｍ）、　３．９３−４．
０２　（２Ｈ，ｍ）。 ４．６０　＜１）１．ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　５．１
８−５．３０　（１１（、ｍ）。 ５．６５　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ） 弧ｊピ乱Ｑ 水素化ホウ素ナトリウム（０，６０ｇ）のテトラヒドロ
フラン（ｚ５ｍａ　）溶液に三フッ化ホウ素・ニーデル
付加化合物（５，８ｍ１ｌ　）を水冷下滴下し、混合物
を同温で１５分間攪拌する。混合物に（２Ｓ、４Ｒ）−
４−メ、り〉・スルホニルオキシ−１−メチル−２−（
２−才キソイミダゾリジン−１−イル）カルボニルピロ
リジン（２，３ｇ）のテトラヒドロフラン（［ｍＱ）溶
液を加え、混合物を同温で５時間攪拌する。反応混合物
にメタノール（１５１１１１１）を水冷下滴下する。混
合物を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をメタノール
（５０１１ＬＱ　）と濃塩酸（２唾）の混液に溶解し、
溶液を常温で一夜攪拌する。残渣を酢酸エチル（５０１
１Ｑ　）に溶解し、溶液を順次飽和炭酸水素ナトリウム
および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル（１０
０ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムとメタノール（９：　１、ｖ／ｖ）で溶出する。 目的化合物を含む両分を集め減圧濃縮して、（２Ｓ、４
Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−メチル−２−
（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチルピロリ
ジン（１，８９ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　：２．０９−２．１７　
（２Ｈ，ｍ）、　２．４０（３Ｈ，ｓ）、　２．４８−
２．５６　（ＬＨ，ｍ）、　２．６２−２．７４（１）
１．ｍ）、　３．００　（３１（、ｓ）、　２．９７−
３．０８　（ＩＬｍ）。 ３、３８−３．７０　（６Ｈ，ｍ）、　４．７３　（Ｉ
Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　５．０３−５．１５　（１１（、ｍ
） 製造例５０ （２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−メ
チル−２−（２−才キソイミダゾリジン−１−イル）メ
チルピロリジン（２，５０ｇ）およびチオ酢酸テトラｎ
−ブチルアンモニウム（４，１６ｇ）のアセトニトリル
（７Ｑｍｌ）　）溶液を５０−６０℃で４時間攪拌する
。反応混合物を減圧濃縮して、残渣を得る。残渣をシリ
カゲル（２００ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムとメタノールの混液（２０：　１　、
　ｖ／ｖ）で溶出する。目的化合物を含む両分を集め減
圧濃縮して、（２Ｓ。 ４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−（２−才
キソイミダゾリジン−１−イル）メチルピロリジン（１
，８４ｇ）を得る。 ＩＲ（ニー））　　’　　１６９０（６８０，１４９５
，１２７０ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．＝Ｓ　　）　
　　：　　２．２９　　（３Ｈ，ｓ）、　　　２．３５
　　（３Ｈ，ｓ）。 ３．８２−３．９１　（ＩＨ，ｍ）、　４．６１　（Ｉ
Ｈ，ｂｒ　ｓ）製造例５１ （２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−
（２−才キソイミダゾリジン−１−イル）メチルピロリ
ジン（１，８３ｇ　）のメタノール（２０ｍｍ　）溶液
にメタノール中２８％ナトリウムメトキシド溶液（１ｓ
ｏｍｅ　）を−１０〜−５℃で加え、混合物を同温で３
０分間攪拌する。反応混合物に酢酸（ｏ、　４５ｍ１１
　）を同温で加え、混合物を減圧濃縮する。残渣をシリ
カゲル（１００ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムとメタノールの混液（９：　１．　ｖ
／ｖ）で溶出する。目的化合物を含む両分１集めＲ圧潰
線して（２Ｓ、４　Ｓ　）−４−メルカプト−１−メチ
ル−２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチ
ルピロリジン（０，６０ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．６７−１．７９　
（２Ｈ，ｍ）、　２．３８（３Ｈ，ｓ）、　　２．３９
−２．５８　　（３Ｈ，ｍ）、　　２．６９　　（ＬＨ
，ｄ、ｄ。 Ｊ二１０Ｈｚ、　　Ｊ＝７）１ｚ）、　　２．９７−３
．１０　　（２Ｈ，ｍ）、　　３．２０−３．５９　（
６Ｈ，ｍ＞、　３．６６−３．８６　（ＩＨ，ｍ）製造
例５２−１） 塩酸Ｌ−アラニンメチルエステル（３９，２ｇ　）　、
！ニジアン酸カリウム（３４，１ｇ）のテトラヒドロフ
ラ／　（３００ｍＱ　）および水（ＩＱＱｍｌｌ　）溶
液を５０〜６０℃で１時間、１００℃で３０分間攪拌す
る０反応混合物をテトラヒドロフラン（３００ｍ１１　
）およびテトラヒドロフラン（２００ｍＱ　）と水Ｃ１
００ｍ１ｌ　）　（７）混液で抽出する。抽出液を塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル（２００ｇ）を
使用するクロマトグラフイーに付し、クロロホルムとメ
タノール（１９：１．Ｖ／Ｖ）の混液で溶出する。所望
の化合物を含む両分を集め減圧濃縮して、（４Ｓ）−４
−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン（１８，６
ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、δ）　：　１．３５　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　４．０８（ＩＨ，ｑ、ＪニアＨｚ） 聚ｌ堡旦二釘 製造例５２−１）と実質的に同様にして、（４Ｒ）−４
−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジンを定量的に
得る。 ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、δ＞　；　１．３７　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ＞。 ４．１２　（１）１．ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）製造例５３−１
） 水素化ホウ素ナトリウム（１２，３ｇ）のテトラヒドロ
フラン（１８０＋１１１＋　）中部濁液に、三フッ化ホ
ウ素エーテル付加化合物（５０ｍＱ　）を水冷攪拌下漬
下し、混合物を同温で１５分間攪拌する。この溶液に（
４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン
（１８，６ｇ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＱ　）溶
液を水冷下加え、混合物を常温で一夜攪拌する。その溶
液にメタノール（１００ＩＩＩＱ　）を加え、混合物を
濾過する。濾液を減圧濃縮する。残渣をメタノール（ｚ
ｏｏｍｕ　）と濃塩酸（５ｍ３）に溶解する。この溶液
を一夜常温で放置する６反応部合物を減圧濃縮し、残渣
をシリカゲル（２００ｇ）を使用するクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルムとメタン−１しく　１９：　１
　、Ｖ／Ｖ）の混液で溶出する。所望の化合物を含む画
分を集め、減圧濃縮して、（４Ｓ）−４−メチル−２−
オキソイミダゾリジン（１２，２１ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．２５　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．０６（ＩＨ，ｔ、ＪニアＨｚ＞
、　３．５８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．９０
（１）１．ｑｊ＝７Ｈｚ）、　　５．１０−５．９０　
　（２８，ブロード　Ｓ）製造例５３−２＞ 製造例５３−１）と実質的に同様にして、（４Ｒ）−４
−メチル−２−オキソイミダゾリジンを収率３８．６％
で得る。 ｍｐ　：　９０−９２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　：　１．２５　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．０２−３．１０　（ＩＬｍ）、
　　３．５５−３．６４　　（ＩＨ，ｍ）、　　３．８
２−３．９６　（ＬＨ，ｒｎ）、　　５．９３　（２Ｈ
，ｍ＞ＥＩ　Ｍａｓｓ　：　１００　（Ｍ”）製造例５
４−１） 製造例１８と実質的に同様にして、（２Ｓ、４　Ｒ）−
４−メタンスルホニルオキシ−２−［：（４Ｓ）−４−
メチル−２−才キソイミダゾリジン−１−イル］カルボ
ニル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジンを収率２３．４％で得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，に　）　’　１．３０　（３Ｈ−
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０４（３Ｈ，ｓ＞、　７．４５
　（ＬＨ，ｄ、Ｊ：８Ｈｚ）、　７．５２　＜ＬＨ，ｄ
。 Ｊ＝８Ｈｚ）、　　８．２０　　（２Ｈ，ブロード　ｄ
Ｊ＝８Ｈｚ）聚１ｊす１１幻 製造例１８と実質的に同様にして、（２♀、４Ｒ）−４
−メタンスルホニルオキシ−２−［（４Ｒ）＝４−メチ
ル−２−才キソイミダゾリジン−１−イルコ力ルボニル
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジンを収率２９ゴ％で得る。 ＩＲ（ニート）　　　：　　１７２５−１６８５．　　
１６１０．　　１５２５．　　１１７０　　ａｍ−ＩＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　　）　　：　　１．１３．　１
．３２　　（３Ｈ，ダブル　ｄ。 ＪニアＨｚ）、　　２．２２−２．３４　　（ＩＨ，ｍ
）、　　２．７５−２．８７＜ＩＨ，ｍ＞、　　３．０
７　（３Ｈ，ｓ）、　　３．８３−４．０９　（４Ｈ，
ｍ＞。 ５．０６−５．３７　（３Ｈ，ｍ）、　　５．６６−５
．８３　（２Ｈ，ｍ＞。 ７．４４−７．５４　（２Ｈ，ｍ）、　　８．１７−８
．２５　（２Ｈ，ｍ）製造例５５−１＞ 製造例２２と実質的に同様にして、（２Ｓ、４　Ｒ）−
４−メタンスルホニルオキシ−２−［（４Ｓ）−４−メ
チル−２−才キソイミダゾリジン−１−イルコメチル−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ンを収率４３，９％で得る。 ＩＲにニート）　　　：　　　１７１０−１６７０．　
　１６０５．　　１５２５．　　１４９５゜１２７０、
１１７５　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　’　１．２０　（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．２１−２．４９　（２Ｈ，ｍ
）、　３．０１　（３Ｈ，ｓ）、　４．７２−５．００
（ＬＨ，ｍ＞、　５．２３　（２Ｈ，ｓ）、　７．５０
　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞。 ８．２０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 製造例５５−２） 製造例２２と実質的に同様にして、＜２３．４　Ｒ）−
４−メタンスルホニルオキシ−２−［（４Ｒ）４−メチ
ル−２−才キソイミダゾリジン−１−イルコメチル−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
を収率４３．８％で得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，／；　）　’　１．１９　（３Ｈ
１ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）９２．２１−２．５２　　（２Ｈ，
ｍ）、　　３．０２　　（３Ｈ，ｓ）、　　５．２４　
　（２１゜ブロード　ｓ）、　　７．５３　　（２Ｈ，
ｄ、Ｊ：８Ｈｚ）、　　８．２８　　（２Ｈ，ｄ。 Ｊ＝８Ｈ２） 製造例５６−１） 製造例２２と実質的に同様にして、（２Ｓ、４　Ｒ）−
４−アセチルチオ−２−［（４Ｓ）−４−メチル−２−
才キソイミダゾリジン−１−イルコメチル−１−（４−
二トロペンジルオキシ力ルボニル）ピロリジンを収率５
４．９％で得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　’　１．２０　（３）１
．ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ＞、２．３３＜３８．ｓ）、　　５．
２２　　（２Ｈ，ブロード　ｓ＞、　　７．５３　　（
２Ｈ，ｄ。 Ｊ＝８Ｈｚ＞、　８．２２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例５６−２） 製造例２３と実質的に同様にして、（２Ｓ、４　Ｒ）−
４−アセ２チルチオ−２−［（４Ｒ）−４−メチル−２
−才キソイミダゾリジン−１−イルコメチル−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルＮＭＲ　（ＣＤＣＩ
ｓ，８　）　’　１．２３　（３Ｈ．ｄ，Ｊ：５Ｈｚ＞
、２−３４（３Ｈ．ｓ）、　５．２２　（２Ｈ．ｓ）、
　７．５３　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）。 ８、２４　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ） 製造例５７−１） 製造例２４と実質的に同様にして、（２Ｓ．４Ｒ）−４
−メルカプト−２−［（４Ｓ）−４−メチル−２＝オキ
ソイミダゾリジン−１−イルコメゾル−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジンを収率７６、
２％で得る。 ＩＲ　　（ニート）　　’　　１７２０−１６７０．　
　　１６０５．　　　１５２０．　　　１４９０　　ａ
ｍ−ＩＮＭＲ　（ＣＤＣ１ａ．８　）　’　１．２１　
（３Ｈ．ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ）、　４。９２（ＩＨ．ブロー
ド　ｓ）、　　５．２３　　（ＩＨ．ｓ）、　　７．５
０　　（２Ｈ．ｄ。 Ｊ＝８Ｈｚ＞、　８．２３　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）
ＥＩ　Ｍａｓｓ　：３９５　（Ｍ”＋１）、　３９４　
（Ｍ　＞、　３８１　（Ｍ　−３３）製造例５７−２） 製造例２４と実質的に同様にして、（２　Ｓ．４　Ｒ）
−４−メルカプト−２−［（４Ｒ）−４−メチル−２−
才キソイミダゾリジン−１−イルコメチル−１−（４−
−−トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジンを収率
７６、２％で得る。 ＩＲ　　（ニート）　　’　　１７１０−１６７５．　
　　１６１０．　　　１５２０　　ａｍ−’ＮＭＲ　（
ＣＤＣＩｓ，δ）　：　１．２９　（３８，ｄ．Ｊ＝５
Ｈｚ）、　１．７０−２、２８　（２Ｈ．ｍ）、　２．
３３−２．７２　（ＩＨ，ｍ）、　５．２２（２）１．
ｓ）、　７．５２　（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．
２２　（２Ｈ，ｄ。 Ｊ＝８Ｈｚ） ＣＰＮＢ：４−ニトロベンジル基、ＰＮＺ：４−二）０
ベンジルオキシカルボニル基） （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ．３Ｓ）−３−＋
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチ
ジン−２−イルツー３−オキソペンクン酸４−二トロベ
ンジル（０．８０ｇ）の１．２−ジクロロエタン（　ｘ
ａｍａ　）溶液に、酢酸ロジウム（Ｉ［）（２ｍｇ）を
還流下に加える．３０分間還流後、反応混合物を冷却し
、溶媒を減圧下に留去して残渣を得る．残渣を無水アセ
トニトリル（　１０１１１１　）に溶解し、次いで溶媒
を留去する．この操作を再度繰返し、残渣を真空乾燥し
て、（４Ｒ．５Ｒ．６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒド
ロキシエデルコー４ーメチル−３．７−シオキソー１−
アザビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸
４−ニトロベンジルを得る。上記で得られる化合物を含
む残渣を無水アセトニトリル（１６＋１１１１　）に溶
解し、窒素ガス雰囲気中０℃に冷却する。この溶液にク
ロロ燐酸ジフェニル（０，４５１１１１１）およびＮ、
Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０，４６１１
１１１）を順次加え、溶液を０℃で４０分間攪拌する。 この溶液に（２Ｓ、４　Ｓ　）　−４−メルカプト−１
−（４ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［４−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−
１−イルコメチルピロリジン（１，５０ｇ）のアセトニ
トリル（４ｍＡ）およびＮ、Ｎ−シイツブＵピルーＮ−
エチルアミン（０，４６Ｉｎ＋１　）溶液を攪拌−ド５
°Ｃで滴下し、同温で２時間攪拌する。反応混合物に酢
酸エチル（３０Ｍ　）および水（１０ｍＱ）を攪拌下に
加え、有機層を分取する。この層を塩化ナトリウム飽和
水溶液（３０ｍ１１　）で３回洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して溶媒を留去する。残渣をシリカゲル（８０
ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付し、ジクロロメ
タンとアセトンとの混液（２：　１．　ｖ／ｖ）で溶出
する。所望の化合物を含む両分を集め、溶媒を減圧下に
留去して、（４Ｒ，５３，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１
−ヒドロキシエチルコー４−メチル−３−［（２Ｓ、４
　Ｓ　）−１−（４−−１−トロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−（４−Ｃ４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル）メチルピロリジン−４−
イルコチオ−７−オキソ−１−アザビシクＣＪ［３，２
，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベ
ンジル（１，２０ｇ）を得る。 ＩＲ（スノタール）　　：　　１７６５．　１７０５−
１６８５．　１６０５．　１５２０゜１３４５、１２４
０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　　）　　　’　　ｔ、２６　
　（３８，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　　ｔ、３２（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　５．０６−５．６２　（６Ｈ，ｍ
）、　７．４９（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞、　７．６３
　（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ）、　８．２８（６Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈ２） χＪ１礼又 （４Ｒ，５５，６Ｓ）−６−［（ＩＲ＞１−ヒドロキシ
エチルコー４−メチル−３−［（２３゜４　Ｓ　）　−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（
４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル ノジン−４−イルコチオ−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［３．２．０コヘブト−２−エン−２−カルボン＃４
ーニトロベンンル（１．２０ｇ）、２０％水酸化パラジ
ウム−炭素（０．６ｇ）、０．２Ｍ酢酸ナトリウム−酢
酸緩衝液（ｐＨ−５．８、ｓｏｍ交）およびテトラヒド
ロフラン（　５０ｍＱ　）の混合物を、水素雰囲気中大
気圧下常温で５時間攪拌する。触媒を濾去後、濾液の有
機溶媒を減圧下に留去する．残渣を非イオン吸着樹脂「
ダイヤイオンＨＰ−２０」（商標、三菱化成工業社製）
　（　３０ｍＱ　）を使用するクロマトグラフィーに付
し、順次水（　ｓｏｍＱ）および５％アセトン水溶液（
　９ｏｍＩｌ）で溶出する．所望の化合物を含む両分を
集め、凍結乾燥して、（４Ｒ。 ５Ｓ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル
］−４−メチル−７−オキソ−３−［（２Ｓ．４Ｓ）−
２−（ピペラジン−１−イル）メチルピロリジン−４−
イルコチオ−１−アザビシクロ［３．２．０コ・＼ブ［
・−２−エン−２−カルボン酸（０．２３ｇ）を得る。 ｍｐ　：　＞１８１℃（分解） ＬＲ　　（スジ１−ル）　　：　　１７５５−１７３５
．　　１５８０−１５４０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｃ２０
，８）　’　１．２３　（３Ｈ９ｄ、Ｊ’８Ｈｚ）、１
．２９　（３）１゜ｄＪ＝６Ｈｚ）、　　１．５０−１
．９０　（２Ｈ，ｍ）、　　２．５０−３．０６（６）
１．ｍ＞、　　３．１０−４．４０　（１２１（、ｍ）
ＳＩ　Ｍａｓｓ　：　４１１　（Ｍ”）実施例１と実質
的に同様にして下記化合物を得る。 実施例３ １２７５　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｌ’；　）　：１．３０　（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　ｔ、　３３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ＞、　　３．０６−４．９３　（１４Ｈ，ｍ）、　
　５．１２−５．７３　　（４１（、ｍ＞、　　７．６
０　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞、　　７．６７（２）
１．ｄｊ＝８Ｈｚ）、　　８．２６　（４Ｈ，ｄ、Ｊ：
８Ｈｚ）実１１１土 （４Ｒ，５Ｓ、６３）−６−［：（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−メチル−３−［（２３゜４３）−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２
−才キソイミダゾリジン−１−イル）メチルピロリジン
−４−イル］チオー７−オキソー１−アザビシクロ［３
，２，Ｏ］ヘプト−２−ニンー２−カルボン９４−ニト
ロベンジルＩＲ（スジシール）　　：　　１７７０．　
１６９０．　１６０５．　１５２０．　１３５０゜（４
Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２５，４５）−２−（（２
Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メチル
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）ｉ−ヒドロキシ
エチルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３，２゜０コヘブトー２−エン−２−カルボン酸４−
二ト・ロベンジル ＩＲ（スジシール）　　：　　１７７０−１７６０．　
１７１０−１６７０゜１５２０　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，＋５　＞　＝１．２９　（３Ｈ９
ｄ、ＪニアＨｚ＞、１．３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ：６Ｈｚ）
、　　Ｌ、７Ｑ−Ｚ、ＬＱ　　（４）１．ｍ）、　　５
．ＬＯ−５，７０（４Ｈ，ｍ＞、　　７．６０　（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　　７．６９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）、　　８．２７　（４Ｈ，ｄ、Ｊ：９Ｈｚ＞実施
例２と実質的に同様にして、下記化合物を得る。 実施例５ ＩＲ（スジシール）　　ｉ　　１７６０．　１６９０−
１６８０．　１５９０゜１２８０　ａｍ’ ＮＭＲ（Ｃ２０，８）　’　１．２１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、　１．２８（３）１．ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ＞、
　　１．５０−２．１５　（２Ｈ，ｍ）、　　２．５０
−２．９３　（１８，ｍ）、　　３．２０−４．３５　
（１３Ｈ，ｍ）ＳＩ　Ｍａｓｓ　：　４１１　（Ｍ”＋
１）実」Ｕ江旦 （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルツー４−メチル−７−オキソ−３−［（２３，
４Ｓ）−２−（２−オキソイミダジノジン−１−イル）
メチノしピロリジン−４−イルコブオー１−アザビシク
ロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 ｍｐ　：　＞１８４℃（分解） （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
（２Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メ
チルピロリジン−４−イルコチオ−６−［（Ｉ　Ｒ，）
　−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ［３，２゜０］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　１７５５
−１７４０．　１６６５−１６５０．　１５９０−１５
８０　ａｍ’ ＮＭＲ（Ｃ２０，Ｓ　）　’　１．１７　（３Ｈ１ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ＞、１．２５（３１（、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
　　１．５０−２．０５　（４Ｈ，ｎ＋）、　　４．１
０−４．４０　（２Ｈ，ｍ） ＳＩ　Ｍａｓｓ　：　４３９　（Ｍ”）実施例７ ＩＲ（スジシール）　　：　　１７６０．　１７１０−
１７００．　１６０５．　１５２０゜１３４５　ａｍ−
１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．Ｓ　）　’　１．３１　（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４０（３Ｈ，ｄ、、Ｃ７Ｈｚ
）、　　５．０５−５．６０　（６Ｈ，＋ｎ）、　　７
．５８（４Ｈ，ｄ、Ｊ：９Ｈｚ＞、　　７．７０　（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　　８．２８（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝
９Ｈ２） 叉１１」一 実施例１と実質的に同様にして、（４Ｒ，５５゜６Ｓ）
−６−［−（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー３−［
（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−（（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチ
ルピロリジン−４−、イルコチオ−４−メチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルを収率５７．５
％で得る。 実施例１と実質的に同様にして、（４Ｒ，５３゜６９）
−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（
２Ｓ、４３）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−（ピロリジン−１−イル）メチルピロリジ
ン−４−イルコチオ−４−メチルーフ−オキソ−１−ア
ザビシクロ［３，２，Ｏコヘブトー２−エン−２−カル
ボン酸４ニトロベンジルを収率３３．５％で得る。 ＩＲ（ニー））　　　：　　１７７０．　　１７０５．
　　１６１０．　　１５２５゜１３５０ＣＩＩＩ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．Ｓ　）　’　１．２６　（３Ｈ１
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、１−３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、１．５５−１．８５　（４Ｈ，ｍ）、３．０５−３．
７５　　（４Ｈ，ｍ）、　　３．８６−４．３８　（４
Ｈ，ｍ）、　　５．１０−５．５３　　（４Ｈ，ｍ）、
　　７．５４　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　　７．
６７（２Ｈ，ｄ、Ｊ：９Ｈｚ）、　　８．２６　（４）
１．ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞（以下余白） 衷」Ｕ１旦 実施例１と実質的に同様にして、（４Ｒ，５Ｓ。 ６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−３
−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル チオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３
．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニト
ロベンジルを収率５５．３％で得る。 ＩＲ　　（スジタール）　　：　　１７６５，　　１７
１０−１６９０．　　１６１０　　ａｍ’″ＩＮＭＲ　
（ＣＤＣｌ２．８）　：　１．２５　（３Ｍ，ｄ．Ｊ＝
６）１ｚ）、　１．３３（３Ｈ．ｄ，Ｊ−６Ｈｚ）、　
５．０３−５．４９　（４Ｈ．ｍ）、　７．５０（２Ｈ
．ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ＞、　　７．６６　　（２Ｈ．ｄ．Ｊ
＝９Ｈｚ）、　　８．２２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） 末」己」印 、Ｃ３Ｈｚ） 衷３３−■ 実施例１と実質的に同様にして、（４Ｒ，５Ｓ。 ６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー３
−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（３，−メチル−４−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル−１−（４−ニトロベンジル才、キシカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルコチオ−４−メチルーフ−
オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−
エン−２−カルボン＃４−ニトロベンジルを収率６４．
６％で得る。 ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　１７６５．　１７１０．
　１７９０．　１６０５゜１５１５　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．Ｓ　）　’　１−３０　（６Ｈ９
ｍ＞、１．３７　（３Ｈ９ｄ。 Ｊ＝６Ｈｚ＞、　５．１０−５．６５　（４Ｈ，ｍ）、
　７．５５　（２Ｈ，ｄ。 Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．７０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞
、　８．２８　（４Ｈ，ｄ。 （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［：（２Ｒ，３Ｓ）−３−
（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼ
チジン−２−イル］−３−オキソペンクン酸４−ニトロ
ベンジル（１，５０ｇ）の１．２−ジクロロエタン（３
０ｍＱ　）溶液に酢酸ロジウム（Ｉｆ）（５ｍｇ）を還
流下に加える。３０分間還流後、反応混合物を冷却し、
溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣を無水アセト
ニトリル（１ｏｍａ）に溶解し、次いで溶媒を留去する
。この操作を再度繰返し、残渣を減圧乾燥して、（４Ｒ
，５Ｒ，６５）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−３，７−シオキソー１−アザビシク
ロ［３，２，Ｏコヘブタン−２−カルボン＃４−ニトロ
ベンジルを得る。得られた化合物を無水アセトニトリル
（３０ｍＱ　）に溶解し、窒素ガス雰囲気中θ℃に冷却
する。この溶液にクロロ燐酸ジフェニル（ｏ、　５４ｍ
１１）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミ
ン・二〇、７４ｍ１１）を順次加え、溶液を０℃で４０
分間攪拌する。この溶液に（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカ
プト−２−（４−メチルビペラジン−１−イル）メチル
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル ニトリル（　ＩＯＩＩＩＱ　）およびＮ．Ｎ−ジイソプ
ロピル−Ｎ−工ｆルアミニ／　（　０．８７＋ｎＱ　）
溶液を攪拌下５°Ｃで滴下し、同温で２時間攪拌する。 反応混合物に酢酸エチル（　ｓｏｍｕ　）および水（　
２０１ｕＱ　）を攪拌下に加え、有機層を分取する。こ
の暦を塩化ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＱ）で３回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去する。残
渣をシリカゲル（ｌｏｏｇ）を使用するクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混液（９：
１、ｖ／ｖ）で溶出する．所望の化合物を含む画分を集
め、溶媒を減圧下に留去して、（　４　Ｒ．５　Ｓ。 ６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−３
−［（２Ｓ．４Ｓ）−２−（４−メチルビペラジン−１
−イル）メチル−１−（４−二トロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン−４−イルコブオー４−メチル−ツ
ーオキソ−１−アザビシクロ［３．２．Ｏ］ヘプト−２
−エン−２−カルボンａ４ーニトロベンジル（２．３８
ｇ）を得る。 ＩＲ　　（スジシール）　　４　　１７６０−１７５０
．　　１６９０．　　１５２５　　ｃｍ−１ＨＭＲ　（
ＣＤＣ１３，Ｓ　）　’　１．２６　（３Ｈ．ｄ．Ｊ＝
６Ｈｚ）、　１．３３（３Ｈ，ｄ．Ｊ＝６）＋ｚ）、　
１．８０−２．１８　（２Ｈ．ｍ）、　２．２７（３Ｈ
．ｓ）、　５．１０−５．６３　（４Ｈ．ｍ＞、　７．
４８　（２Ｈ．ｄ。 Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．６２　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）
、　８．１６　（４Ｈ。 ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例１２ 実施例１と実質的に同様にして、（　４　Ｒ．５　Ｓ。 ６３）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー３
−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（３−メチルスルホニル−２
−才キソイミダゾリジン−１−イル）メチル−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−
イルコチオ−４−メチルーフ−オキソ−１−アザビシク
ロ［３，２，０コヘブト−２−エン−２−カルボン酸４
−二トロベンジルを収率４９．５％で得る。 ＩＲ（スジタール）　　：　　１７６５．　１７１０−
１７００．　１６０５．　１５２０゜１３５０　ａｍ″
″Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，１９＞　＝１．２７　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ）、　１．３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ４Ｈｚ）、
　１．６０−２．０５　（３Ｈ，ｍ＞、　２．３６−２
．８６　（１８，ｍ）、　３．２０−４．４０　（１８
）１．ｒｎ）、　５．１２−５．６７　（４Ｈ，ｍ）、
　７．５６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ：９Ｈｚ＞、　７．６９（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９）１ｚ）、　　８．２６　　（４Ｈ，
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）実施例１と実質的に同様にして、（４
Ｒ，５Ｓ。 ６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２，４−ジオキ
ソイミダゾリジン−１−イル）メチル−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ヒロリンンー４−イル］
チオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏコ
ヘプトー２−エン−２＝カルボン酸４−ニトロベンジル
を収率５０％で得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．
２８　（３Ｈ，ｄ、に７Ｈｚ＞。 １．３２　（３Ｈ，ｄ、Ｃ７Ｈｚ＞、　３．１５−４．
４５　（１１Ｈ，ｍ）。 ５．１５−５．６５　（４Ｈ，ｍ）、　７．５８　（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。 ７．６８　（２）１．ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．２６　
（４Ｈ，ｄ）実施例１４ 実施例２と実質的に同様にして接触還元により、（４Ｒ
，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（（３Ｓ
）−３−アミノピロリジン−１−イル）メチルピロリジ
ン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３，２，０コヘブトー２−エン−２−カルボン酸を収
率５４．１％で得る。 ｍｐ　：　＞１８７℃（分解） ＩＲ（ｚジｉ−ル）　　’　　１７５５−１７４０．　
１５８０−１５６０　　ａｍ−１ＨＭＲ（Ｃ２０，δ）
　：　１．２０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７）１ｚ）、　１．
２７　（３Ｈ。 ｄ、Ｊ＝６Ｈｚｉ、　１．４６−２．０６　（２Ｈ，ｍ
）、　２．２７−４．３５（１７Ｈ，１１１） ＳＬ　　Ｍａｓｓ　　二　４１１　　（Ｍ”）害」Ｕ艷
μｓ す、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒド
ロキシエチルコー３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（ピロリ
ジン−１−イル）メチルピロリジン−４−イルコチオ−
４−メチルーフ−オキソ−１＝アザビシクロ［３，２，
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を収率５９．７
％で得る。 ｍｐ　：　＞１９３℃（分解） ＩＲ＜Ｚジ：＋−ル）　：　　１７５０．　１５９０．
　１１５０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（Ｃ２０，δ）　：　Ｌ
、２０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　１．２７　（３
Ｈ。 ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　１．８３−２．２６　（４）１．
ｍ）、　２．４２−３．１０（３Ｈ，ｍ） ＳＩ　Ｍａｓｓ　：　３９６　（Ｍ”）実施例１６ 実施例２と実質的に同様にして接触還元によ実施例２と
実質的に同様にして接触還元により、（４Ｒ，５８，６
Ｓ）−３−［（２８，４Ｓ）−２−（４−アミノピペリ
ジン−１−イル）メチルピロリジン−４−イルコチオ−
６−４（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２゜０コヘブト
ー２−エン−２−カルボン酸を収率２６．７％で得る。 ｍｐ　：　＞１９５℃（分解） ＩＲ（スジシール）　　：　　１７５５−１７４０．　
１５９０−１５６０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（Ｄ２０．Ｓ　
）　’　１．２１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　ｔ、
　２７　（３Ｈ９ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４６−１．
８６　（２Ｈ，ｍ）、　１．９２−２．４３（４Ｈ，ｍ
） ＳＬＭＳ　：　４２５　（Ｍ”） 実施例１７ −（３−メチルビペラジン−１−イル）メチルピロリジ
ン−４−イルコチオ−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸を収率２８．９％で得る。 ｍｐ　：　＞１９６℃（分解） ＩＲ（スジタール）　　：　　１７５５．　１５８５−
１５６０　　ｃｍ″″ＩＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ２０．８　）　
’　１−１８　（３Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝８　Ｈｚ　）　、
１−２５（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２）、　４．１３−４．
３５　（２Ｈ，ｍ＞ＳＩ　Ｍａｓｓ　：　４２５　（Ｍ
”）火凰孤旦 実施例２と実質的に同様にして接触還元により、（４Ｒ
，５Ｓ、６Ｓ）−６−Ｃ（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ルコー３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）
−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（
２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−メチルビペラジン−１−イル
）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）ピロノジン−４−イルコチオ−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（１，４０ｇ）、
２０％水酸化パラジウム−炭素（０，７ｇ）、０．２Ｍ
酢酸ナトリウム−酢酸緩衝液（ｐＨ５，８，５９ｍ１ｌ
）およびテトラヒドロフラン（５ＱｍＱ　）の混合物を
水素雰囲気中大気圧下常温で５時間攪拌する。触媒を濾
去後、濾液を減圧蒸留して有機溶媒を留去する。水層を
酢酸エチル（ｚｏｍ　）で２回洗浄し、減圧蒸留して有
機溶媒を回収する。残渣を非イオン吸着樹脂「ダイヤイ
オンＨＰ　　２０ｐ　（５０ｍ１１　）を使Ｊｆｌ　す
るクロマトグラフィーに付し、順次水（１００１ＩＬＩ
ｌりおよび１０％アセトン水溶液＜　２００１１ＬＱ　
）で溶出１゛る。所望の化合物を含む画分を集め、凍結
乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１
−ヒトロキシエチル］−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
４−メチルビペラジン−１−イル）メチルピロリジン−
４−イルコチオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［３，２，０コヘプトー２−エン−２−カルボン
酸（０，４０ｇ）を得る。 ｍｐ　：　＞１４５°Ｃ（分解） ＩＲ（スジ９−ル）　　’　　１７６０−１７３５．　
１６００−１５８０　　ａｍ−１ｔＪＭＲ（Ｄ２０．δ
）　：　１．２３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝８１４ｚ＞、　１
．２８　（３Ｈ。 ｄ、Ｊ：８Ｈｚ）、　　１．４５−１．８５　（ＩＨ，
ｍ）、　　２．３０−２．６６（３Ｈ，ｍ）、　　２．
８８　（３Ｈ，５）ＦＢ　Ｍａｓｓ　：　４２５　（Ｍ
”）ス１ｄ江Ｉ 実施例２と実質的に同様にして接触還元により、（４Ｒ
，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ルコー３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（３−メチルスルホ
ニル−２−オキソイミダジノジン−１−イル）メチルピ
ロリジン−４−イルコチオ−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビンクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸を収率６７．８％で得る。 ｍｐ　：　＞１８３℃（分解） ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　１７５５．　１７２０．
　１６８０．　１３５０゜１１６５　ｃｍ−’ ＮＭＲ（Ｄ２０．ｌ；　）　：１．２１　（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２８　（３Ｈ９ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
　　１．５０−２．００　　（ＬＨ，ｍ）、　　２．５
５−３．００（ＩＨ，ｍ＞、　　３．３１　　（３８，
ｓ）、　　３．３６−４．３３　（１４Ｈ，ｍ）ＳＩ　
Ｍａｓｓ　：　４８９　（Ｍ”）、　４８８　（Ｍ”−
１）、　４８７　（Ｍ　−２）害、１ｉｆｉｉ　ｆｆｆ
ｉｌ輩 ｍｐ　：　＞１９１℃（分解） ＩＲ（スジタール）　　：　　１７６０（７５０，１７
２０，１５９０−１５８０ａｍ−１ ＮＭＲ（Ｄ２０．Ｓ　　）　　：　１．２２　　（３）
！、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞、　　１．２９　　（３Ｈ１ｄＪ
＝９Ｈｚ）、　　１．４５−２．００　（２Ｈ，ｍ）、
　　２．５０−３．０５（ＩＨ，ｍ）、　　３．２０−
４．４５　（１１Ｈ，ｍ）Ｍａｓｓ　：　４２５　（Ｍ
”＋１） χ】Ｕ１麩 実施例２と実質的に同様にして接触還元により、（４Ｒ
，５３，６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２，４
−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチルピロリジ
ン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３，２，０１ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を収
率５６．９％で得る。 （４Ｒ，５３，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルコー３−［（Ｓ、４　Ｓ）−１−（４、ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（ピロリジン−１−
イル）メチルピロリジン−４−イルコチオ−４−メチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（０，
３５ｇ）のアセトン（３，５ｍ３）溶液に、沃化）　チ
ル（０，１５ｍＱ　）　ヲ常温で加える。混合物を３時
間攪拌する０反応混合物の溶媒を減圧下に留去して、（
４Ｒ，５Ｓ、６　Ｓ　）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチル］−３−（２Ｓ、４Ｓ）−２−（１−メチル
−１−ピロリジニオ）メチル−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−４
−メチルーフ−オキソ−１−アザビシクロ［３゜２．０
］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−二トロベンジ
ル・沃化物（０，３５ｇ）を得る。 Ｘ凰輿召 ノジンー４−、イルコテオー４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２
−カルボキシレートを収率７８．１％で得る。 ｍｐ　；　＞１７８℃（分解） ＩＲ（スジｖ−Ａ）　　：　　１７５０．　１５９０．
　１１４０　　ａｍ″″ＩＮＭＲ（Ｄ２０．／；　）　
’　１−２０　（３Ｈ１ｄ、Ｊ：８Ｈｚ）、１．２８　
（３Ｈ９ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．４０−１．９０　（
ＩＨ，ｍ）、　２．００−２．４０（４Ｈ，ｍ）、　２
゜５６−３．００　（２Ｈ，ｍ＞、　３．１２　（３Ｈ
，ｓ）ＳＩＭａｓｓ　：　４１０　（Ｍ”） １皇ｌη 実施例２と実質的に同様にして接触還元により、（４Ｒ
，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（１−メチル−１−
ピロリジニオ）メチルピロ実施例１と実質的に同様にし
て、（４Ｒ，５Ｓ。 ６３）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー４
−メチ）レー３−［（２Ｓ、４５）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（２−才キソイミダ
ゾリジン−１−イル）メチルピロリジン−４−イルコチ
オ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０コヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸アリルを収率３８，０％
で得る。 この化合物は精製せず実施例４６の原料として使用した
。 実施例１と実質的に同様にして、第１表に掲げる化合物
を得る。 （以下余白） 実施（５１ｉ　１と実質的に同様にして下記化合物を得
第」Ｌ青 る。 実施例３１ １Ｒ（ニート）　　　：　　＋７７０−１７６０．　　
１７１０−１６８０．　　１６１０゜１５２５　ｃｍ−
’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，−Ｓ　＞　＝１．２６　（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝６）１ｚ）、　１．３３（３１（、ｄ、Ｊニア
Ｈｚ）、　　１．７２−２．０８　　（２Ｍ、ｍ＞、　
　２．２８−２．７５　（２Ｈ，ｍ）、　　３．０７−
４．４３　（１８Ｈ，ｍ）、　　５．０６−５．６０　
　（４Ｈ，ｍ＞、　　７．４９　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、　　７．６０（２Ｈ，ｄ、Ｊ：８Ｈｚ＞、　　
８．１８　　（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例２１と実
質的に同様にして、第２表に掲げる化合物を得る。 これらの化合物は精製せずそれぞれ実施例４１または４
２の原料として使用した。 実施例３４ ０Ｍ （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（ピロリジン−１−
イル）メチルピロリジン−４−イルコチオ−４−メチル
ーフ−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏコヘブト
ー２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（０，
７７ｇ）のアセトン（８ｍＱ）溶液に、ヨードアセトア
ミド（０，９３ｇ）を常温で加える。６混合物を常温で
一夜攪拌する。反応混合物の溶媒を減圧下に留去して、
（４Ｒ，５Ｓ、６３）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルコー３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（１−カルバ
モイルメチルピロリジニオ）メチル−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルシン−４−イルコテオー４−
メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０コ
ヘプト−２−エン−２ーカルボン酸４ーニトロベンジル
・沃化物（０．７１ｇ）を得る。 ＩＲ　　（スジシール）　　：　　１７６０，　　１７
１０，　　１６９０，　　１６０５。 １５２０　ａｍ−１ ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６．　８　）　：
　１．２５　（３Ｈ．ｄ．Ｊ”７Ｈｚ）。 １、２７　（３Ｈ．ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．８０−２
。５０　（６Ｈ．ｍ）。 ７、６１　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．８２　（
２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）。 ８、２３　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．２７　（
２Ｈ．ｄ，Ｊ−８Ｈｚ）。 実施例２または４８と実質的に同様にして、第３表に掲
げる化合物を得る。 実施例２と実質的に同様にして下記化合物を得る。 ｍｐ：　＞１７１℃（分解） ＩＲ（スジ３−ル）　　’　　１７６０−１７４０．　
１６７０−１６５０　　ａｍ’ＮＭＲ（ＤｚＯ＝　ｌ；
　）　’　１．２２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１
．２８　（３Ｈ９ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．５５−１
．９６　（２８，ｍ）、　　２．５０−２．９３（１）
１．ｍ）、　　３．２０−４．３３　（１７Ｈ，ｍ）Ｆ
Ｂ　Ｍａｓｓ　：　４５５　（Ｍ”＋１）（４Ｒ，５Ｓ
、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−
３−［（’２Ｓ、４Ｓ）−２−（２，５−ジオキソイミ
ダゾリジン−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−
４−メチルーフ−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，
Ｏコヘブト・−２−エン−２−カルボン酸アリル（１４
４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＡ　）溶液に、ト
リフェニルホスフィン（０，２９ｇ）、２−エチルヘキ
サン酸ナトリウム（０，４１ｇ）およびテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０，１３ｇ
　）を順次常温で攪拌下に加える。同温で１時間攪拌後
、反応混合物の溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残
渣、２０％水酸化パラジウム−炭素（０５ｇ）、０．１
Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ＝５．８．５ＱｍＱ）およびテトラ
ヒドロフラン（６０１１１Ｑ　）の混合物を水素：囲気
中大気圧下常温で５時間攪拌する。触媒を濾去後、濾液
を減圧蒸留して有機溶媒を留去する。残渣を非イオン吸
着樹脂「ダイヤイオンＨＰ−２０Ｊ（３ｏｍＱ）を使用
するクロマトグラフィーに付し、順次水（，８ｏｍｒＬ
）および５％アセトン水溶液（９０ｍＱ）で溶出する。 所望の化合物を含む画分を集め、凍結乾燥して、（４Ｒ
，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ルコー３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２，５−ジオキソ
イミダゾリジン−１−イル）メチルピロリジン−４−イ
ルコチオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３，２゜０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（０
，４０ｇ）を得る。 ｍｐ　：　＞１９５℃（分解） ＩＲ（スジタール）　　：　　１７５５．　１７１０．
　１５８０　　ｃｍ’ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）　：Ｌ２０
　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３０　（３Ｈ。 ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．５３−１．９８　（ＩＨ，ｍ
）、　２．５３−２．９６（ＩＨ，ｍ）、　３．１２−
４．３８　（１３Ｈ，ｍ）ＦＢ　Ｍａｓｓ　：　４２５
　（Ｍ”＋１）実施例４６ 実施例４８と実質的に同様にして、（４Ｒ，５Ｓ。 ６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシェチルコー４
−）ｆルー３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−（２−オキソイミダゾ
リジン−１−イル）メチルピロリジン−４−イルコチオ
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸アリルを反応許せて、（４
Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−メチ４−７−オキソ−３−［（２Ｓ、４Ｓ
）−２−（２−才キソイミダゾリジン−１−イル）メチ
ルピロリジン−４−イルコチオ−１−アザビシクロ［３
，２，Ｏコヘブトー２−エン−２−カルボン酸を得る。 ｍｐ　：　＞１８４℃（分解） ＩＲ（スジタール）　　：　　１７６０．　１６９０−
１６８０．　１５９０゜１２８０　ｃｒｎ−’ ＮＭＲ（Ｄ２０，８　　）　　：　１．２１　　（３）
１．ｄ、Ｊ＝７１（ｚ）、　　ｔ、２８　　（３Ｈ１ｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　１．５０−２．１５　（２Ｈ，ｍ
）、　　２．５０−２．９３（ＬＨ，ｍ）、　　３．２
０−４．３５　（１３）１．ｍ）ＳＩ　Ｍａｓｓ　：　
４１１　（Ｍ”＋１）実施例４７ る。 ＩＲに−ト）　　　：　　　１７７０゜ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ２．δ） ２．１０　（２Ｈ，ｍ）。 ３．８６　（８Ｈ，ｍ）。 ４．９５　（３Ｈ，ｍ＞。 ６．２０　（ＩＨ，ｍ＞。 （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 衷】ｄ立並 １７１０−１６９０．１５２５　ｃｍ−’１．０３−１
．４６　　（９Ｈ，ｍ）、　　１．７３−２．３２−２
．７０　　（２Ｈ，ｍ）、２．７３−３．９０−４．３
６　　（４Ｈ，ｍ）、　　４．５〇−５，１０−５，５
５（４Ｈ，ｍ）、　　５．７０−７．５５　　（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝８）１ｚ）、　　８．１９実施例１と実質的に
同様にして、（４Ｒ，５Ｓ。 ６Ｓ）−６−ロ（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４
−メチル−３−［（２５，４Ｓ）−２−（４−メチル−
２−才キソイミダゾリジン−１−イル）メチル−１−（
４−二トロペンジル才キシ力ルポニル）ピロリジン−４
−イルコチオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２
，０コヘプト−２−ニンー２−カルボン酸アリルを収率
６６．７％で得（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）
−１−ヒドロキノエチルコー４−メチル−３−［（２Ｓ
、４Ｓ）−２−（４−メチル−２−才キソイミダゾリシ
ン−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベンンルオキ
ジ力ルボニル）ピロリジン−４−イル］チオー７−オキ
ソー１−アザビシクロ［３，２，０１ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸アリル（２，４５＆）のテトラこドロ
フラン（５０ｍ１１　）溶液に、トリフェニルホスフィ
ン（０，５０ｇ）、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（
０，７０ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（０，２２ｇ）を順次攪拌下常温
で加える。同温で１時間攪拌後、反応混合物の溶媒を減
圧下に留去して残渣を得る。残渣、２０％水酸化パラジ
ウム−炭素（０，５ｇ）、０．１Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ−
６，０，８０厳）およびテトラヒドロフラン（８０ｍＱ
　）の混合物を水素雰囲気中大気圧下常温で５時間攪拌
する。 触媒を濾去後、濾液を減圧蒸留して有機溶媒を留去する
。残渣を非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンＨＰ　　２０
ｐ　（３０ｍＱ　）を使用するクロマトグラフィーに付
し、頭次水（９〇ｍｉ　）および５％アセトン水溶液（
１ｏｏｍＱ）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集
め、凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ、６５）−６−［（Ｉ
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−［（
２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−メチル−２−才キソイミダゾ
リジン−１−イル）メチルピロリジン−４−イルコチオ
−７−オキソ−１＝アザビシクロ［３，２，０］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸（０，２９ｇ）を得る。 ｍｐ　：　＞１８３°Ｃ（分解） ＩＲ（スジタール）　　：　　１７６０−１７４０．　
１６８０−１６５０゜１５８０　ａｍ−’ ＮＭＲ（Ｄ２０．Ｓ　）　’　ｔ、ｏｏ−ｔ、ａｏ　（
９Ｈ，ｍ＞、　１．５４−２．１５（ＬＨ，ｍ）、　２
．５０−２．９５　（２Ｈ，ｍ＞、　３．００−４．４
０（１３Ｈ，ｍ） ＦＢ　Ｍａｓｓ　：　４２５　（Ｍ”）実施例１と実質
的に同様にして、（４Ｒ，５Ｓ。 ６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４３）−２−（３−エチル−２
−才キソイミダゾリジン−１−イル）メチル−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−
イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツ
ー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２
，０コヘブト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベ
ンジルを収率７１．１％で得る。 ＩＲ（ニー））　　　：　　　１７７０．　　１７１０
−１６９０．　　１６１０．　　１５２５゜１４９５０
ｍ　Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．、δ）　：　１．０６　（３Ｈ，
ｔ、Ｊ＝７）１ｚ）、　１．２６（３Ｈ，ｄｊニアＨｚ
）、　１．３４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．８
０−２．７５　（５Ｈ，ｍ）、　３．１０−３．９０　
（１０Ｈ，＋ｎ）、　３．８８−４．４２　　（４Ｈ，
ｍ）、　　５．１２−５．６５　　（４Ｈ，ｎ＋）、　
　７．５６（２Ｈ，ｄ、Ｊ：９Ｈｚ）、　７．６６　（
２１，ｄ、Ｊ＝９）１ｚ）、　８．２５（４Ｈ，ｄ、Ｊ
＝９）ＩＺ） 求」己１四 実施例２と実質的に同様にして、（４Ｒ，５Ｓ。 ６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（３−エチル−２
−才キソイミダゾリジン−１−イル）メチルピロリジン
−４−イルコチオ−６−１”（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３，２，０１ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を収
率７６．８％で得ル。 ＩＲ（ニート）　　’　　１７７０．　　１６９０．　
　１６３５．　　１５００　　ａｍ−１ＨＭＲ（Ｄ２０
．８　）　’　１．０８　（３Ｈ１ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
１．２２　（３Ｈ２ｄ、Ｊニア）１ｚ）、　１．３０　
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．５８−２．０３（Ｌ
Ｈ，ｍ）、　２．５３−２．９４　（１）１．ｍ）、　
３．０６−４．３４（１６Ｈ，ｍ） ＦＢ　　Ｍａｓｓ　　：　　４３９　　（Ｍ”＋１）害
、Ｉｆ江■ （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼチ
ジン−２−イル］−３−オキソペンクン酸４−ニトロベ
ンジル（１，０ｇ）ｃ７）ジクロロエタン（ＩＱｍＱ　
）溶液に、酢酸ロジウム（Ｉ［）（ｔ。 ｍｇ）を還流下に加える。３０分間還流後、反応混合物
を冷却し、溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣を
ベンゼン（５踵）に溶解し、次いで溶媒を留去して、（
４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチルツー４−メチル−３，７−シオキソー１−アザビ
シクロ［３，２，Ｏ］ヘプタン−２−カルボン＃４−ニ
トロベンジルを得る。上記で得られる化合物を含む残渣
を無水アセトニトリルＣＩＱｍＱ　）に溶解し、窒素ガ
ス雰囲気中０〜２℃に冷却する。この溶液にクロロ燐酸
ジフェニル（０，５６ｍＱ　）およびＮ、Ｎ−ジイソプ
ロピル−Ｎ−エチルアミン（０，４９１＋１Ω）を順次
加え、溶液を同温で４０分間攪拌する。この溶液に（２
Ｓ。 ４５）−４−メツしカプト−１−メチル−２−（２−１
キソイミダゾリジン−１−イル）メチルとロノジン（０
，６０ｇ）のアセトニトリル（６ｍ１１）およびＮ、Ｎ
−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０，４９ｍＱ　
）　１ｌｌｆｆ液を攪拌下０−２°Ｃで滴下し、同温で
２時間攪拌を継続する０反応混合物に酢酸エチル（５ｏ
ｍＱ　）を加え、溶液を塩化ナトリウム水溶液で２回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去する。残
渣をシリカゲル（１００ｇ）を使用するクロマトグラフ
ィーに付し、ジクロ口メタンとメタノールとの混液（１
９：　１　、ｖ／ｖ）で溶出する。所望の化合物を含む
両分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（４Ｒ，５Ｓ、
６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー３
−［（２Ｓ。 ４Ｓ）−１−メチル−２−（２−才キソイミダゾリジン
−１−イル）メチルピロリジン−４−イルコチオ−４−
メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酷４−ニトロベンジル
（０，４９ｇ　）　ヲ得ル。 ＩＲ（スンａ−ル）　　：　　１７６０．　１６７０．
　１５９０．　１５２０゜１３４５　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．Ｓ）’　１．１９　（３Ｈ−ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ＞、１．３２（３Ｈ，ｄ、ＪニアＨｚ＞、　
　２．２５　　（３Ｈ，ｓ＞、　　５．１７　　（ＩＨ
，ｄ。 Ｊ＝１４Ｈｚ＞、　５．４６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈ
ｚ）、　７．６２　（２）１゜ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　８
．１８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ：９Ｈｚ）叉１Ｕ江挫 （４Ｒ，５３，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−メチル−２−
（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチルピロリ
ジン−４−イルコチオ−４−メチルーフ−オキソ−１−
アザビシクロ［３，２゜０コヘブト−２−エン−２−カ
ルボン酸４−ニトロベンジル（０，４７ｇ）のアセトン
（５ｍＱ　）溶液に沃化メチル（０，５２ｍＱ　）を加
え、混合物を常温で７時間攪拌する。生成する沈殿を集
め、アセトン（ｌｏｍＲ）で洗浄し、減圧乾燥して（４
Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエ
チル］−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１，１−ジメチル−２
−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル−４
−ピロリジニオコチオ−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−ニンー２−カ
ルボン酸４−ニトロベンジル・沃化物（０，２２ｇ）を
得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　’　１．１６　（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ＞、　１．１７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、　２．７５−２．９３　（ＬＨ，ｍ）、　３．１
４（３Ｈ，ｓ）、　３．１６　（３Ｈ，ｓ）、　３．７
０−４．２８　（６Ｈ，ｍ）。 ５．１２　（１）１．ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．３２　
（１）１．ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）。 ５．５０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４）１ｚ）、　７．７２
　（２Ｈ，ｄ。 Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　８．２５　（２）１．ｄ、Ｊ−８
，５）１ｚ）ス１ｄ乱録 （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１，１−ジメチル
−２−（２−才キソイミダゾリジンー１−イル）メチル
ピロリジニオコチオ−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［３，２，０］へブドー２−エン−２−カル
ボン酸４−ニトロベンジル・沃化物（０，２１ｇ　）　
、　２０％水酸化パラジウム−炭素（０，２０ｇ）、０
．１Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ＝５．８、ｌＱｍＱ）および
テトラヒトミフラン（１０ｍｍ）の混合物を、水素雰囲
気中大気圧下常温で５時間攪拌する。触媒を濾去後、濾
液の有機溶媒を減圧下に留去する。生成する水溶液を酢
酸エチル（ｔｓｏｍＱ）で２回洗浄し、ｆｉ圧濃縮して
有機溶媒を留去する。残渣を非イオン吸着樹脂「ダイヤ
イオンＨＰ　　２０ｒ　（２０ｍｍ　）を使用するクロ
マトグラフィーに付し、順次水（４ｏｍＱ）と５％アセ
トン水溶／＆（ｓｏｍＲ）で溶出する。所望の化合物を
含む画分を集め、凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）
−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（
２Ｓ、４Ｓ）−１，１−ジメチル−２−（２−オキソイ
ミダゾリジン−１−イル）メチル−４−ピロリジニオコ
チオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３
，２，Ｏコヘブトー２−エン−２−カルボン酸（１２５
ｍｇ）を得る。 ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　１７５０−１７４０．　
１６７０−１６４０．　１５９０゜１５００、１２８０
　ｃｍ−’ ＮＭＲ（Ｃ２０，ｆ；　）　’　１．２１　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ）、　Ｌ−２８（３Ｈ１ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、
）、　　１．４０−１．８０　（ＩＨ，ｍ）、　　１．
８３−２．２６（ＬＨ，ｍ）、　　２．２４　（６Ｈ，
ｓ）、　　３．３５−４．３３　（１３Ｈ，ｍ）ＦＢ　
Ｍａｓｓ　：　４３９　（Ｍ”）実施例５４−４） ｌ 実施例１と実質的に同様にして、（４Ｒ，５Ｓ。 ６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４
−メチル−３−［（２３，４Ｓ）−２−（（４５）−４
−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン−４−イルコチオ−７−オキソ−１−アザビシク
ロＣｓ、２．ｏコヘブト−２−エン−２−カルボン酸４
−ニトロベンジルを収率６３．３％で得る。 ＩＲ（ス九−４）　　’　　１７６５．　１７０５．　
１６９０．　１６０５゜１５２０　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．２０　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．２８（３）１．ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、　１．３６　（３Ｈ，ｄ、ＪニアＨｚ＞、　５．０
５−５．６４　（４Ｈ，ｍ）、　７．５３　（２Ｈ，ｄ
、Ｊ：８Ｈｚ）、　７．６４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、　８．２２　（４Ｈ，ｄ、Ｊ：８Ｈｚ＞Ｘ亙輿旦二〃 チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルを
収率６３．４％で得る。 ＩＲ（Ｘ；＊−４）　　’　　１７５０．　１７１０．
　１６９０−１６７０゜１５１５　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　’　１．１５　＜３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．２７（３）１．ｄ、Ｊ＝６Ｈ２
）、　１．３５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ２）、　５．１
９−５．５３　（４）１．ｍ＞、　７．５０−７．７０
　（４Ｈ，ｍ）、　８．２１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、　８．２２　（２８，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）Ｘ直±呈二月 Ｉ 実施例１と実質的に同様にして、（４Ｒ，５Ｓ。 ｅ　５）−６−［（Ｉ　Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（（４Ｒ）
−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）
メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル 実施例２と実質的に同様にして、（　４　Ｒ．５　Ｓ。 ６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４
−メチル−３−［（２Ｓ．４Ｓ）−２−＋（４Ｓ）−４
−メチル−２−才キソイミダゾリシン−１−イル）メチ
ルピロリジン−４−イル］チオー７−オキソー１−アザ
ビシクロ［３，２，０］・＼ブドー２−エンー２−カル
ボン酸を収率５３．７％で得る。 ｍｐ　：　１７６−１８ビＣ（分解） ＩＲ（メン３−ル）　　：　　１７５５−１７３５．　
１６７５−１６５０　　ａｍ−１ＨＭＲ（Ｄ２０．δ）
：１．２２　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２８　（
３Ｈ。 ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．５０−２．９２　（２Ｈ，ｍ
）ＦＢ　Ｍａｓｓ　：　４２５　（Ｍ”）ジン−１−イ
ル）メチルピロリジン−４−イル］チオー７＝オキソー
１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸を収率６７．８％で得る。 ｍｐ　：　＞ｔ８Ｌ℃（分解） ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　１７５０．　１６８０−
１６６０．　１５８０．　１２７０−１２６０　ａｍ−
’ ＮＭＲ（Ｄ２０．　Ｅ　７　：　１．２３　（６）１．
ｄ、Ｊ＝６Ｈ２）、　１．２９　（３１゜ｄＪ＝６Ｈｚ
）、　　１．５２−２．０２　＜ＩＨ，ｍ＞、　　３．
０２−４．３６叉１ｊす１１訂 （１３Ｈ，ｍ） ＦＢ　　Ｍａｓｓ　　： ４２５　（Ｍ”） 実施例２と実質的に同様にして、（４Ｒ，５Ｓ。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ基または保護されたカルボ
    キシ基、Ｒ＾２はヒドロキシ（低級）アルキル基または
    保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾３は水
    素または低級アルキル基、Ｒ＾４は適当な置換基で置換
    されていてもよい脂肪族複素環基、Ｒ＾５は水素、低級
    アルキル基またはイミノ保護基、Ａは低級アルキレン基
    を意味する］ で示される化合物または医薬として許容されるその塩類
    。 ２）（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ基または保護されたカルボ
    キシ基、Ｒ＾２はヒドロキシ（低級）アルキル基または
    保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾３は水
    素または低級アルキル基を意味する］ で示される化合物またはオキソ基におけるその反応性誘
    導体またはその塩類に式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は適当な置換基で置換されていてもよい
    脂肪族複素環基、Ｒ＾５は水素、低級アルキル基または
    イミノ保護基、Ａは低級アルキレン基を意味する） で示される化合物またはその塩類を反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
    びＡはそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得る方法；および （ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＡはそ
    れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾１＿ａは保護されたカ
    ルボキシ基を意味する） で示される化合物またはその塩類をＲ＾１＿ａのカルボ
    キシ保護基の脱離反応に付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＡはそ
    れぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得る方法；および （ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＡはそ
    れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾５＿ａはイミノ保護基
    を意味する） で示される化合物またはその塩類をＲ＾５＿ａのイミノ
    保護基の脱離反応に付して、式：▲数式、化学式、表等
    があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＡはそ
    れぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得る方法；および （ｄ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＡはそ
    れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾２＿ａは保護されたヒ
    ドロキシ（低級）アルキル基を意味する） で示される化合物またはその塩類をＲ＾２＿ａのヒドロ
    キシ保護基の脱離反応に付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＡはそ
    れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾２＿ｂはヒドロキシ（
    低級）アルキル基を意味する） で示される化合物またはその塩類を得る方法；および （ｅ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５およびＡはそ
    れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾４＿ａは保護されたア
    ミノで置換された脂肪族複素環基を意味する）で示され
    る化合物またはその塩類をＲ＾４＿ａのアミノ保護基の
    脱離反応に付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５およびＡはそ
    れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾４＿ｂはアミノで置換
    された脂肪族複素環基を意味する） で示される化合物またはその塩類を得る方法：および （ｆ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＿ａ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５およびＡ
    はそれぞれ前と同じ意味であり、式：▲数式、化学式、
    表等があります▼で示 される基は適当な置換基で置換されていてもよいＮ−含
    有脂肪族複素環基を意味する） で示される化合物またはその塩類に、式： Ｒ＾６−Ｘ ［式中、Ｒ＾６は低級アルキル基またはカルバモイル（
    低級）アルキル基、Ｘは酸残基を意味する］で示される
    化合物を反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＿ａ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６
    、Ａおよび式：▲数式、化学式、表等があります▼で示
    される基はそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得る方法；および （ｇ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５およびＡはそ
    れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾４＿ｃは環炭素原子が
    適当な置換基で置換されていてもよい保護されたピペラ
    ジニル基を意味する） で示される化合物またはその塩類をＲ＾４＿ｃのイミノ
    保護基の脱離反応に付して、式：▲数式、化学式、表等
    があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５およびＡはそ
    れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾４＿ｄは環炭素原子が
    適当な置換基で置換されていてもよいピペラジニル基を
    意味する）で示される化合物またはその塩類を得る方法
    ；および （ｈ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＿ａ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５
    およびＡはそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類に、式： Ｒ＾６−Ｘ （式中、Ｒ＾６およびＸはそれぞれ前と同じ意味）で示
    される化合物を反応させて、式：▲数式、化学式、表等
    があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
    ＾６、ＡおよびＸはそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得る方法を特徴とす
    る、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
    びＡはそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類の製造法。 ３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ基または保護されたカルボ
    キシ基、Ｒ＾２はヒドロキシ（低級）アルキル基または
    保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾３は水
    素または低級アルキル基、Ｒ＾４は適当な置換基で置換
    されていてもよい脂肪族複素環基、Ｒ＾５は水素、低級
    アルキル基またはイミノ保護基、Ａは低級アルキレン基
    を意味する］ で示される化合物または医薬として許容されるその塩類
    を有効成分として含有する抗菌剤。
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