DE68916071T2 - 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo (3.2.0)hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen. - Google Patents

3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo (3.2.0)hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen.

Info

Publication number
DE68916071T2
DE68916071T2 DE68916071T DE68916071T DE68916071T2 DE 68916071 T2 DE68916071 T2 DE 68916071T2 DE 68916071 T DE68916071 T DE 68916071T DE 68916071 T DE68916071 T DE 68916071T DE 68916071 T2 DE68916071 T2 DE 68916071T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
compound
methyl
hydroxy
nitrobenzyloxycarbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE68916071T
Other languages
English (en)
Other versions
DE68916071D1 (de
Inventor
Kohji Hattori
Keiji Matsuda
Masayoshi Murata
Takashi Nakajima
Hideo Tsutsumi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888806428A external-priority patent/GB8806428D0/en
Priority claimed from GB888812159A external-priority patent/GB8812159D0/en
Priority claimed from GB888821760A external-priority patent/GB8821760D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE68916071D1 publication Critical patent/DE68916071D1/de
Publication of DE68916071T2 publication Critical patent/DE68916071T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Insbesondere betrifft sie neue 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die eine antimikrobielle Wirkung aufweisen, Verfahren zur Herstellung davon, eine sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzung und die Verwendung derselben als Medikament und in der Behandlung infektiöser Erkrankungen bei Menschen oder Tieren.
  • Entsprechend ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carbonsäure-Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereitzustellen, die hochaktiv gegen eine Vielzahl pathogener Mikroorganismen und als antimikrobielle Mittel nützlich sind.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung neuer 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen und Salzen davon bereitzustellen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die als aktiven Bestandteil die genannten 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon umfaßt.
  • Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Verwendung der genannten 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen und pharmazeutisch verträglicher Salze davon als Medikamente und in der Behandlung infektiöser Erkrankungen durch pathogene Mikroorganismen in Menschen und Tieren bereitzustellen.
  • Die Ziel-3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en- 2-carbonsäure-Verbindungen sind neu und können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:
  • in der R¹ Carboxy oder geschütztes Carboxy ist, R² Hydroxy(C&sub1;- C&sub6;)alkyl oder geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, R³ Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, R&sup4; eine gesättigte, 3- bis 8- gliedrige heteromonocyclische oder polycyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) und wahlweise 1 oder 2 Sauerstoffatom(e) enthält, die mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert sein kann, der aus Amino, geschütztem Amino, Carbamoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Oxo, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und einer Imino- Schutzgruppe ausgewählt ist, R&sup5; Wasserstoff oder eine Imino- Schutzgruppe ist und A (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Zielverbindungen (I) sind konventionelle nichtgiftige Salze und können einschließen: Ein Salz mit einer Base wie ein anorganisches Basensalz, zum Beispiel ein Alkalimetallsalz (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, etc.), ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalz, etc.), ein Ammoniumsalz, ein organisches Basensalz, zum Beispiel ein organisches Aminsalz (z. B. Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiamin salz, etc.); ein Salz mit einer Säure wie ein anorganisches Säureadditionssalz (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, etc.), ein organisches Säureadditionssalz (z. B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, etc.); ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (z. B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, etc.); ein intermolekulares oder intramolekulares quarternäres Salz; und ähnliches.
  • Das genannte intermolekulare quarternäre Salz kann gebildet werden, wenn die aliphatische heterocyclische Gruppe in R&sup4; in der Verbindung (I) tertiäre(s) Stickstoffatom(e) enthält (z. B. Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1-yl, etc.) und ein geeignetes intermolekulares quarternäres Salz kann einschließen: 1-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylpyrrolidinio-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfat (z. B. 1-Methylpyrrolidinio-Methylsulfat, 1-Ethylpyrrolidinio-Ethylsulfat, etc.), 1-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylpyrrolidinio-Halogenid (z. B. 1-Methylpyrrolidinio-Iodid, etc.), 1-Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylpyrrolidinio- (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfat (z. B. 1-Carbamoylmethylpyrrolidinio-Methylsulfat, 1-Carbamoylethylpyrrolidinio-Ethylsulfat, etc.), 1-Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylpyrrolidinio-Halogenid (z. B. 1-Carbamoylmethylpyrrolidinio-Iodid, 1-Carbamoylethylpyrrolidinio-Iodid, etc.), 1-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylpiperazinio-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfat (z. B. 1- Methylpiperazinio-Methylsulfat, 1-Ethylpiperazinio-Ethylsulfat, etc.), 1-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylpiperazinio-Halogenid (z. B. Methylpiperazinio-Iodid, 1-Ethylpiperazinio-Iodid, etc.), und ähnliche.
  • Das genannte intramolekulare Salz kann gebildet werden, wenn die aliphatische heterocyclische Gruppe in R&sup4; in der Verbindung (I) tertiäre(s) Stickstoffatom(e) enthält (z. B. Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1-yl, etc.) und R² Carboxy ist, und geeignete intramolekulare Salze können einschließen: 1-(C&sub1;-C&sub6;)- Alkylpyrrolidinio-Carboxylat (z. B. 1-Methylpyrrolidinio-Carboxylat, 1-Ethylpyrrolidinio-Carboxylat, 1-Propylpyrrolidinio- Carboxylat, 1-Isopropylpyrrolidinio-Carboxylat, 1-Butylpyrrolidinio-Carboxylat, etc.), 1-[Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl)pyrrolidinio-Carboxylat (z. B. 1-[Carbamoylmethyl]pyrrolidinio-Carboxylat, 1-[Carbamoylethyl]pyrrolidinio-Carboxylat, 1-[Carbamoylpropyl]pyrrolidinio-Carboxylat, 1-[Carbamoylisopropyl]pyrrolidinio-Carboxylat, 1-[Carbamoylbutyl]pyrrolidinio-Carboxylat, etc.), 1-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylpiperazinio-Carboxylat (z. B. 1-Methylpiperazinio-Carboxylat, 1-Ethylpiperazinio-Carboxylat, 1-Propylpiperazinio-Carboxylat, 1-Isopropylpiperazinio-Carboxylat, 1-Butylpiperazinio-Carboxylat, etc.), und ähnliche.
  • In der Zielverbindung (I) und den unten erwähnten Zwischenverbindungen ist darauf hinzuweisen, daß infolge asymmetrischen(r) Kohlenstoffatome(s) ein oder mehrere stereoisomere(s) Paar(e), wie optische Isomere vorliegen können, und solche Isomere sind auch in den Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Entsprechend der vorliegenden Erfindung kann die Zielverbindung (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon durch die Verfahren hergestellt werden, die durch die folgenden Reaktionsschemata illustriert sind: Verfahren 1: oder ein reaktives Derivat an der Oxogruppe davon oder Salze davon Verfahren 2: Entfernungsreaktion der Carboxyschutzgruppe an R¹a oder Salze davon Verfahren 3: Entfernungsreaktion der Imino-Schutzgruppe R&sup5;a oder Salze davon Verfahren 4: Entfernungsreaktion der Hydroxyschutzgruppe an R²a oder Salze davon Verfahren 5: Entfernungsreaktion der Aminoschutzgruppe an R&sup4;a oder Salze davon Verfahren 6: oder Salze davon Verfahren 7: Entfernungsreaktion der Iminoschutzgruppe an R&sup4;c oder Salze davon
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind, R¹a geschütztes Carboxy ist, R²a geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, R²b Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, R&sup4;a eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische oder polycyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) und wahlweise 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) enthält, substituiert durch geschütztes Amino ist, R&sup4;b eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische oder polycyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) und wahlweise 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) enthält, substituiert durch Amino ist, R&sup4;c geschütztes Piperazinyl ist, dessen Ringkohlenstoffatom(e) mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert sein kann, der aus Amino, geschütztem Amino, Carbamoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Oxo, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und einer Imino-Schutzgruppe, ausgewählt ist, R&sup4;d Piperazinyl ist, dessen Ringkohlenstoffatom(e) mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert sein kann, der aus Amino, geschütztem Amino, Carbamoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Oxo, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und einer Imino-Schutzgruppe, ausgewählt ist, R&sup5;a eine Imino-Schutzgruppe ist, R&sup6; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, X ein Säurerest und eine Gruppe der Formel:
  • eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) und wahlweise 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) enthält, die mit einen oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert sein kann, der aus Amino, geschütztem Amino, Carbamoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Oxo, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und einer Imino- Schutzgruppe ausgewählt ist.
  • Die in Verfahren 1 verwendete Verbindung (III) ist neu und kann zum Beispiel durch das folgende Verfahren oder in konventioneller Weise hergestellt werden. Verfahren A: Entfernungsreaktion der Mercapto-Schutzgruppe in R&sup7; oder ein Salz davon
  • worin R&sup4;, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind und R&sup7; eine Mercapto-Schutzgruppe ist.
  • In den obigen und folgenden Schilderungen der vorliegenden Beschreibung werden geeignete Beispiele und Illustrationen der zahlreichen Definitionen, die die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang einschließt, detailliert wie folgt erläutert.
  • Geeignetes "geschütztes Carboxy" kann einschließen: Verestertes Carboxy, worin bezüglich des "veresterten Carboxy" zu den unten erwähnten verwiesen werden kann.
  • Geeignete Beispiele des Esteranteils eines veresterten Carboxy können solche sein wie (C&sub1;-C&sub6;)Alkylester (z. B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester, Hexylester, etc.), die mindestens einen geeigneten Substituent(en) aufweisen können, zum Beispiel (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)Alkylester [z. B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymethylester, 1-(oder 2-)Acetoxyethylester, 1-(oder 2- oder 3-)Acetoxypropylester, 1-(oder 2- oder 3- oder 4-)Acetoxybutylester, 1-(oder 2-)Propionyloxyethylester, 1-(oder 2- oder 3-)Propionyloxypropylester, 1-(oder 2-)Butyryloxyethylester, 1- (oder 2-)Isobutyryloxyethylester, 1-(oder 2-)Pivaloyloxyethylester, 1-(oder 2-)Hexanoyloxyethylester, Isobutyryloxymethylester, 2-Ethylbutyryloxymethylester, 3,3-Dimethylbutyryloxymethylester, 1-(oder 2-)Pentanoyloxyethylester, etc.] (C&sub1;-C&sub6;)Alkansulfonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylester (z. B. 2-Mesylethylester, etc.), Mono(oder Di oder Tri)halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkylester (z. B. 2-Iodethylester, 2,2,2-Trichlorethylester, etc.); (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylester [z. B. Methoxycarbonyloxymethylester, Ethoxycarbonyloxymethylester, Propoxycarbonyloxymethylester, t- Butoxycarbonyloxymethylester, 1-(oder 2-)Methoxycarbonyloxyethylester, 1-(oder 2-)Ethoxycarbonyloxyethylester, 1-(oder 2-)Isopropoxycarbonyloxyethylester, etc.], Phthalidyliden(C&sub1;-C&sub6;)alkylester oder [5-(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl](C&sub1;-C&sub6;)alkylester [z.B. (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester, (5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester, (5-Propyl-2-oxo- 1,3-dioxol-4-yl)ethylester, etc.]; (C&sub2;-C&sub6;)Alkenylester (z. B. Vinylester, Allylester, etc.); (C&sub2;-C&sub6;)Alkynylester (z. B. Ethynylester, Propynylester, etc.); Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkylester, die wenigstens einen geeigneten Substituent(en) aufweisen können, (z. B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenethylester, Tritylester, Benzhydrylester, Bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester, etc.); Arylester, die wenigstens einen geeigneten Substituent(en) aufweisen können (z. B. Phenylester, 4-Chlorphenylester, Tolylester, t-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester, etc.); Phthalidylester; und ähnliche.
  • Bevorzugtes Beispiel des so definierten geschützten Carboxy kann sein: (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl und Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl, bevorzugter kann sein: (C&sub2;- C&sub4;)Alkenyloxycarbonyl und Phenyl (oder Nitrophenyl) (C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl und am meisten bevorzugt kann 4-Nitrobenzyloxycarbonyl und Allyloxycarbonyl sein.
  • Geeignetes "Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl" kann einschließen: Geradkettiges oder verzweigtes (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl mit einer Hydroxygruppe wie Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, 1-(Hydroxymethyl)ethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, Hydroxybutyl, Hydroxypentyl, Hydroxyhexyl und ähnliche, unter denen bevorzugteres Beispiel Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl sein kann und das am meisten bevorzugte 1-Hydroxyethyl sein kann.
  • Geeignetes "geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl" bedeutet das zuvorgenannte Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, in dem die Hydroxygruppe durch eine konventionelle Hydroxy-Schutzgruppe geschützt ist, wie die in der Erläuterung der unten erwähnten Imino-Schutzgruppe genannten, bevorzugt (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl und Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl; (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Ar(C&sub1;- C&sub6;)alkyl wie Mono- oder Di- oder Triphenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl (z. B. Benzyl, Benzhydryl, Trityl etc.), etc.; trisubstituiertes Silyl wie Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilyl (z. B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Diisopropylmethylsilyl, etc.), Tri(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Arylsilyl (z. B. Triphenylsilyl, etc.), Tris[(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]silyl, zum Beispiel, Tris[phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]silyl (z. B. Tribenzylsilyl, etc.), etc; und ähnliche.
  • Bevorzugtes Beispiel des so definierten "geschützten Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyls" kann sein: [Phenyl(oder Nitrophenyl) (C&sub1;- C&sub6;)alkoxy]carbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und [Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilyl]oxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, bevorzugter kann [Phenyl(oder Nitrophenyl) (C&sub1;- C&sub4;)alkoxy]carbonyloxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl und [Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilyl]- oxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl sein, und am meisten bevorzugt kann 4-Nitrobenzyloxycarbonyl sein.
  • Geeignetes "(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl" kann einschließen: Geradkettiges oder verzweigtes wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl und ähnliche, worin das bevorzugtere Beispiel (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl sein kann, und Methyl und Ethyl am meisten bevorzugt sein kann.
  • Bevorzugte Beispiele der gesättigten 3- bis 8-gliedrigen, bevorzugter 5- oder 6-gliedrigen heteromonocyclischen oder polycyclischen Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) und wahlweise 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) enthält, können sein: Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidyl, Piperidino, Piperazinyl, Morpholinyl, Morpholino etc., worin die genannte heteromonocyclische Gruppe mit einem oder mehreren, bevorzugt einem oder zwei geeigneten Substituenten substituiert sein kann, wie Amino; geschützte, Amino, worin die Amino-Schutzgruppe die gleiche wie die unten für die Imino- Schutzgruppe erwähnte sein kann; Carbamoyl; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, wie oben erwähnt; Oxo; (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Pentylsulfonyl, Hexylsulfonyl, etc.); Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl wie oben erwähnt, worin das am meisten bevorzugte Hydroxymethyl und 2-Hydroxyethyl sein kann; Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl wie unten erwähnt; und ähnliche. Und weiter kann der Imino-Anteil davon durch eine konventionelle Imino-Schutzgruppe geschützt sein, wie unten erwähnt.
  • Bevorzugtes Beispiel der "gesättigten, 3- bis 8-gliedrigen heteromonocyclischen oder polycyclischen Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) und wahlweise 1 oder 2 Sauerstoffatom(e) enthält, die mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert sein kann, der aus Amino, geschütztem Amino, Carbamoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Oxo, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl, Hydroxy(C&sub1;- C&sub6;)alkyl, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und einer Imino-Schutzgruppe ausgewählt ist" kann sein:
  • - Imidazolidinyl (z. B. Imidazolidin-1-yl, etc.);
  • - Oxoimidazolidinyl (z. B. 2-Oxoimidazolidin-1-yl, etc.
  • - Dioxoimidazolidinyl (z. B. 2,4-Dioxoimidazolidin-1-yl, 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl, etc.);
  • - [(C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl]oxoimidazolidinyl, bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)Alkylsulfonyl]oxoimidazolidinyl (z. B. 3-Methylsulfonyl-2-oxoimidazolidin-1-yl, etc.);
  • - Piperazinyl (z. B. Piperazin-1-yl, etc.);
  • - N-geschütztes Piperazinyl wie N-Acylpiperazinyl, bevorzugter N-Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonylpiperazinyl [z. B. 4-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)piperazin-1-yl, etc.];
  • - (C&sub1;-C&sub6;)Alkylpiperazinyl, bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)Alkylpiperazinyl (z. B. 3-Methylpiperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin- 1-yl, etc.);
  • - N-geschütztes (C&sub1;-C&sub6;)Alkylpiperazinyl wie N-Acyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperazinyl bevorzugter N-Phenyl (oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub4;)alkylpiperazinyl [z.B. 3-Methyl-4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)piperazin-1-yl, etc.];
  • - Pyrrolidinyl (z. B. Pyrrolidin-1-yl, etc.);
  • - Aminopyrrolidinyl (z. B. 3-Aminopyrrolidin-1-yl, etc.);
  • - geschütztes Aminopyrrolidinyl wie Acylaminopyrrolidinyl bevorzugter Phenyl (oder Nitrophenyl) (C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonylaminopyrrolidinyl [z. B. 3- (4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)pyrrolidin-1-yl, etc.];
  • - Carbamoylpyrrolidinyl (z. B. 2-Carbamoylpyrrolidin-1-yl etc.);
  • - Piperidinyl (z. B. Piperidin-1-yl, etc.);
  • - Aminopiperidinyl (z. B. 4-Aminopiperidin-1-yl etc.);
  • - geschütztes Aminopiperidinyl wie Acylaminopiperidinyl, bevorzugter Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonylaminopiperidinyl [z. B. 4-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)piperidin-1-yl, etc.];
  • - Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylpyrrolidinyl, bevorzugter Hydroxy(C&sub1;- C&sub4;)alkylpyrrolidinyl (z. B. 2-Hydroxymethylpyrrolidin- 1-yl etc.);
  • - (C&sub1;-C&sub6;)Alkylpiperazinyl, bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)Alkylpiperazinyl (z. B. 4-Methylpiperazin-1-yl etc.);
  • - Carbamoylpiperazinyl (z. B. 4-Carbamoylpiperazin-1-yl etc.);
  • - Oxopiperazinyl (z. B. 3-Oxopiperazin-1-yl etc.);
  • - Morpholinyl (z. B. Morpholino etc.);
  • - [(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl]oxoimidazolidinyl, bevorzugter [(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl]oxoimidazolidinyl [z. B. 3(oder 4)-Methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl, 3-Ethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl etc.];
  • - [Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]oxoimidazolidinyl, bevorzugter [Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl]oxoimidazolidinyl [z. B. 3-(2-Hydroxyethyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl, etc.).
  • Bevorzugtes Beispiel der "gesättigten 3- bis 8-gliedrigen heteromonocyclischen oder polycyclischen Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) und wahlweise 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) enthält, substituiert durch geschütztes Amino" kann sein:
  • - geschütztes Aminopyrrolidinyl wie Acylaminopyrrolidinyl, bevorzugter Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonylaminopyrrolidinyl [z. B. 3-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl amino)pyrrolidin-1-yl etc.];
  • - geschütztes Aminopiperidinyl wie Acylaminopiperidinyl, bevorzugter Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonylaminopiperidinyl [z. B. 4-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)piperidin-1-yl, etc.]
  • Bevorzugtes Beispiel der "gesättigten 3- bis 8-gliedrigen heteromonocyclischen oder polycyclischen Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) und wahlweise 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) enthält, substituiert durch geschütztes Amino" kann sein:
  • - Aminopyrrolidinyl (z.B. 3-Aminopyrrolidin-1-yl, etc.)
  • - Aminopiperidinyl (z.B. 4-Aminopiperidin-1-yl, etc.)
  • Geeignetes "geschütztes Piperazinyl, dessen Ringkohlenstoffatom(e) mit einem oder mehreren geeigneten Substiuenten substituiert sein kann, der aus Amino, geschütztem Amino, Carbamoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Oxo, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl, Hydroxy(C&sub1;- C&sub6;)alkyl, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und der Imino-Schutzgruppe ausgewählt ist" kann einschließen: N-geschütztes Piperazinyl wie N-Acylpiperazinyl, dessen Ringkohlenstoffatom(e) mit einem oder mehreren, bevorzugter einem oder zwei geeigneten Substituenten wie Amino, geschütztes Amino wie oben erwähnt, Carbamoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl wie oben erwähnt, Oxo, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl wie oben erwähnt, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl wie oben erwähnt, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl wie oben erwähnt und ähnlichen substituiert sein können.
  • Bevorzugteres Beispiel derselben kann sein: N-Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub4;)alkylpiperazinyl [z. B. 3-Methyl-4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)piperazin-1-yl etc.].
  • Geeignetes "Piperazinyl, dessen Ringkohlenstoffatom(e) mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert sein kann, der aus Amino, geschütztem Amino, Carbamoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Oxo, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und einer geschützten Imino-Schutzgruppe ausgewahlt ist" kann einschließen: Piperazinyl, dessen Ringkohlenstoffatom(e) mit einem oder mehreren, bevorzugter einem oder zwei geeigneten Substituenten, wie Amino, oben erwähntes geschütztes Amino, Carbamoyl, oben erwähntes (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Oxo, oben erwähntes (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl, oben erwähntes Hydroxy(C&sub1;- C&sub6;)alkyl, oben erwähntes Carbamoyl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und ähnlichen substituiert sein können.
  • Bevorzugteres Beispiel desselben kann sein: (C&sub1;-C&sub4;)Alkylpiperazinyl [z. B. 3-Methylpiperazin-1-yl etc.].
  • Geeignete "Imino-Schutzgruppe" kann einschließen: Acyl wie Carbamoyl, aliphatisches Acyl, aromatisches Acyl, heterocyclisches Acyl und aliphatisches Acyl substituiert mit aromatischer(n) oder heterocyclischer(n) Gruppe(n), abgeleitet von Carbon-, Kohlen-, Sulfon- und Carbaminsäuren.
  • Aliphatisches Acyl kann einschließen: Gesättigtes oder ungesättigtes, acyclisches oder cyclisches, z. B. Alkanoyl wie (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovalery, Pivaloyl, Hexanoyl etc.), Alkylsulfonyl wie (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl (z. B. Mesyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, Pentylsulfonyl, Hexylsulfonyl etc.), Carbamoyl, N- Alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl etc.), Alkoxycarbonyl wie (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl etc.), Alkenyloxycarbonyl wie (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl (z. B. Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl etc.), Alkenoyl wie (C&sub2;-C&sub6;)Alkenoyl (z. B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl etc.), Cycloalkancarbonyl wie Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkancarbonyl (z. B. Cyclopropancarbonyl, Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl etc.) und ähnliche.
  • Aromatisches Acyl kann einschließen: (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl etc.), N-(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Arylcarbamoyl (z. B. N-Phenylcarbamoyl, N-Tolylcarbamoyl, N-Naphthylcarbamoyl etc.), (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Arensulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl etc.) und ähnliche.
  • Aliphatisches Acyl substituiert mit aromatischer(n) Gruppe(n) kann einschließen: Aralkoxycarbonyl wie Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl etc.) und ähnliche.
  • Diese Acylgruppen können weiter substituiert sein mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten wie Nitro und ähnliche, und bevorzugtes Acyl mit solchen Substituent(en) kann Nitroaralkoxycarbonyl (z. B. Nitrobenzyloxycarbonyl etc.) und ähnliche sein.
  • Bevorzugtes Beispiel der so definierten "Imino-Schutzgruppe" kann sein: (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl und Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl, bevorzugteres kann (C&sub2;-C&sub4;)Alkenyloxycarbonyl und Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl sein, und das am meisten bevorzugte kann 4-Nitrobenzyloxycarbonyl sein.
  • Geeignetes "Carbamoyl (C&sub1;-C&sub6;)alkyl" kann einschließen: Geradkettiges oder verzweigtes (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl mit einer Carbamoylgruppe wie Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Carbamoylpropyl, 1-(Carbamoylmethyl)ethyl, 1-Carbamoyl-1-methylethyl, Carbamoylbutyl, Carbamoylpentyl, Carbamoylhexyl und ähnliche, unter denen das bevorzugtere Beispiel Carbamoyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl und das am meisten bevorzugte Carbamoylmethyl sein kann.
  • Geeignetes "C&sub1;-C&sub6;)Alkylen" kann einschließen: Geradkettiges oder verzweigtes wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Methylmethylen, Ethylethylen, Propylen und ähnliche, unter denen ein bevorzugteres Beispiel (C&sub1;-C&sub4;)Alkylen und das am meisten bevorzugte Methylen sein kann.
  • Geeignete "Säurereste" können einschließen: Ein anorganischer Säurerest wie Azido, Halogen (z. B. Chlor, Brom, Fluor oder Jod) und ähnliche, ein organischer Säurerest wie Acyloxy (z. B. Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy, Methansulfonyloxy etc.) und ähnliche, unter denen das bevorzugtere Beispiel Halogen und das am meisten bevorzugte Jod sein kann.
  • Geeignete "Mercapto-Schutzgruppe" kann einschließen: Acyl wie oben erwähnt, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl wie Mono- oder Di- oder Triphenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl (z. B. Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl etc.) und ähnliche, unter denen bevorzugtes Beispiel (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aroyl und Triphenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl sein kann, bevorzugteres Beispiel (C&sub1;-C&sub4;)Alkanoyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aroyl und Triphenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl sein kann und das am meisten bevorzugte Benzoyl, Acetyl und Trityl sein kann.
  • In der Definition der Gruppe der Formel:
  • kann geeignete "gesättigte, 3- bis 8-gliedrige, bevorzugter 5- oder gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) und wahlweise 1 oder 2 Sauerstoffatom(e) enthält" einschließen: Pyrrolidin-1-yl, Imidazolidin-1-yl, Pyrazolidin- 1-yl, Piperidino, Piperazin-1-yl, Morpholino etc.,
  • worin die genannte heteromonocyclische Gruppe mit einem oder mehreren, bevorzugt einem oder zwei geeigneten Substituenten substituiert sein kann wie Amino, oben erwähntes geschütztes Amino, Carbamoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl wie oben erwähnt, Oxo, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl wie oben erwähnt, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl wie oben erwähnt, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl wie oben erwähnt und ähnliche. Und weiter im Falle, daß die genannte aliphatische heterocyclische Gruppe Imidazolidin-1-yl, Pyrazolidin-1-yl oder Piperazin-1-yl ist, kann der Imino-Anteil davon durch eine konventionelle Imino-Schutzgruppe wie oben erwähnt geschützt sein.
  • Bevorzugtes Beispiel der so definierten "gesättigten, 3- bis 8-gliedrigen, bevorzugt 5- oder 6-gliedrigen heteromonocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) und wahlweise 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) enthält, die mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert sein kann, der aus Amino, geschütztem Amino, Carbamoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Oxo, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und einer Imino-Schutzgruppe ausgewählt ist", kann sein:
  • - Imidazolidin-1-yl;
  • - Oxoimidazolidin-1-yl (z. B. 2-Oxoimidazolidin-1-yl etc.);
  • - Dioxoimidazolidin-1-yl (z. B. 2,4-Dioxoimidazolidin-1-yl etc.);
  • - [(C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl]oxoimidazolidin-1-yl, bevorzugter [(C&sub1;-C&sub4;)Alkylsulfonyl]oxoimidazolidin-1-yl (z. B. 3-Methylsulfonyl-2-oxoimidazolidin-1-yl etc.)
  • - Piperazin-1-yl;
  • - N-geschütztes Piperazin-1-yl wie N-Acylpiperazin-1-yl, bevorzugter N-Phenyl(oder Nitrophenyl) (C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonylpiperazin-1-yl [z. B. 4-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)piperazin-1-yl etc.];
  • - (C&sub1;-C&sub6;)Alkylpiperazin-1-yl, bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)Alkylpiperazin-1-yl (z. B. 3-Methylpiperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl etc.);
  • - N-geschütztes (C&sub1;-C&sub6;)Alkylpiperazin-1-yl wie N-Acyl(C&sub1;- C&sub6;)Alkylpiperazin-1-yl, bevorzugter N-Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub4;)alkylpiperazin-1-yl (z. B. 3-Methyl-4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)piperazin-1- yl etc.);
  • - Pyrrolidin-1-yl;
  • - Aminopyrrolidin-1-yl (z. B. 3-Aminopyrrolidin-1-yl etc.);
  • - geschütztes Aminopyrrolidin-1-yl wie Acylaminopyrrolidin-1-yl, bevorzugter Phenyl (oder Nitrophenyl (C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl [z. B. 3-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)pyrrolidin-1-yl etc.];
  • - Carbamoylpyrrolidin-1-yl (z. B. 2-Carbamoylpyrrolidin-1- yl etc.);
  • - Piperidin-1-yl;
  • - Aminopiperidin-1-yl (z. B. 4-Aminopiperidin-1-yl etc.);
  • - geschütztes Aminopiperidin-1-yl wie Acylaminopiperidin- 1-yl, bevorzugter Phenyl (oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonylaminopiperidin-1-yl [z. B. 4-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)piperidin-1-yl etc.];
  • - Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylpyrrolidin-1-yl, bevorzugter Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkylpyrrolidin-1-yl (z. B. 2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl etc.);
  • - (C&sub1;-C&sub6;)Alkylpiperazin-1-yl, bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)Alkylpiperazin-1-yl (z. B. 4-Methylpiperazin-1-yl etc.);
  • - Carbamoylpiperazin-1-yl (z. B. 4-Carbamoylpiperazin-1-yl etc.);
  • - Oxopiperazin-1-yl (z. B. 3-Oxopiperazin-1-yl etc.);
  • - Morpholino;
  • - [(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl]oxoimidazolidin-1-yl, bevorzugter [(C&sub1;- C&sub4;)Alkyl]oxoimidazolidin-1-yl [z. B. 3(oder 4)-Methyl-2- oxoimidazolidin-1-yl, 3-Ethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl etc.);
  • - [Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]oxoimidazolidin-1-yl, bevorzugter [Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl]oxoimidazolidin-1-yl [z. B. 3-(2- Hydroxyethyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl etc.].
  • Die Verfahren zur Herstellung der Zielverbindung (I) der vorliegenden Erfindung werden im folgenden detailliert erläutert.
    • (1) Verfahren 1:
  • Die Verbindung (I) oder Salze davon kann durch Reagieren der Verbindung (II) oder eines reaktiven Derivates an der Oxogruppe davon oder Salzen davon mit der Verbindung (III) oder Salzen davon hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindung (II) können Salze mit Basen sein, wie die für die Verbindung (I) angegebenen.
  • Das reaktive Derivat an der Oxogruppe der Verbindung (II) kann durch die folgende Formel (II') dargestellt werden, die bevorzugt in dieser Reaktion verwendet wird, und die durch Reagieren der Verbindung (II) oder Salzen davon mit einem acylierenden Mittel hergestellt werden kann. oder Salze davon Acylierendes Mittel
  • worin R¹, R² und R³ jeweils wie oben definiert sind und R&sup8; Acyl, wie es für die Imino-Schutzgruppe exemplifiziert ist, und weiter O,O-substituiertes Phosphono ist, abgeleitet von, zum Beispiel, der hierin unten erwähnten organischen Phorphorsäure.
  • Geeignete acylierende Mittel können konventionelle einschließen, die die Acylgruppe, wie oben genannt, in die Verbindung (II) einführen können, und bevorzugte acylierende Mittel können sein: Organische Sulfon- oder Phosphorsäure oder ihr reaktives Derivat wie Säurehalogenid, Säureanhydrid und ähnliches, zum Beispiel Arensulfonylhalogenid (z. B. Benzolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, p-Nitrobenzolsulfonylchlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid etc.), Arensulfonanhydrid (z. B. Benzolsulfonanhydrid, p-Toluolsulfonanhydrid, p-Nitrobenzolsulfonanhydrid etc.), (C&sub1;-C&sub6;)Alkansulfonylhalogenid, das zusätzliches Halogen aufweisen kann, (z. B. Methansulfonylchlorid, Ethansulfonylchlorid, Trifluormethansulfonylchlorid etc.), (C&sub1;-C&sub6;)Alkansulfonanhydrid, das Halogen aufweisen kann (z. B. Methansulfonanhydrid, Ethansulfonanhydrid, Trifluormethansulfonanhydrid etc.), Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylphosphorohaloridat (z. B.) Diethylphosphorochloridat etc.), Diarylphosphorohaloridat (z. B. Diphenylphosphorochloridat etc.), und ähnliche.
  • Diese Acylierungsreaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Hexamethylphosphoramid, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Pyridin etc., oder eine Mischung davon.
  • Wenn das Acylierungsmittel in einer freien Säureform oder ihrer Salzform in dieser Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines konventionellen Kondensierungsmittels durchgeführt wie eine Carbodiimidverbindung [z. B. N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid, N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid etc.]; N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Carbonylbis (2-methylimidazol); Keteniminverbindung (z. B. Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin etc.); Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-1- chlorethylen; Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid; Phosphortrichlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; eine Kombination von Triphenylphosphin mit Kohlenstofftetrachlorid oder Diazendicarboxylat; 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz; 2-Ethyl-5-(m-sulfophenyl)-isoxazoliumhydroxid intramolekulares Salz; 1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6- chlor-1H-benzotriazol; sogenanntes Vilsmeierreagenz, hergestellt durch die Reaktion von N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid etc.; und ähnliche.
  • Diese Acyclierungsreaktion kann in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base ausgeführt werden, wie ein Alkalimetallbicarbonat (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat etc.), Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat etc.), Erdalkalimetallcarbonat (z. B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat etc.), Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylamin (z. B. Trimethylamin, Triethylamin, N,N-Diisopropyl-N-ethylamin etc.), Pyridinverbindung [z. B. Pyridin, Picolin, Lutidin, N,N-Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylaminopyridin wie N,N-Dimethylaminopyridin etc.], Chinolin, N-(C&sub1;-C&sub6;)alkylmorpholin (z. B. N-Methylmorpholin etc.), N,N- Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylbenzylamin (z. B. N,N-Dimethylbenzylamin etc.), Alkalimetallalkoxid (z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliumbutoxid etc.), und ähnliche.
  • Die Reaktionstemperatur dieser Acylierungsreaktion ist unkritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Im Hinblick auf die Verbindung (II) ist darauf hinzuweisen, daß es gut bekannt ist, daß das 3,7-Dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-Ringsystem der folgenden Formel (IIA) in tautomerer Beziehung mit dem 3-Hydroxy-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-Ringsystem der folgenden Formel (IIB) steht, und dies ist so zu verstehen, daß beide dieser Ringsysteme im wesentlichen die gleichen sind. Tautomerie
  • Die Verbindung (II') oder Salze davon kann ohne Isolierung für die folgende Reaktion mit der Verbindung (III) oder Salzen davon verwendet werden.
  • Geeignete Salze der Verbindung (III) können die gleichen sein wie die für Verbindung (I) und Silbersalz.
  • Die Reaktion der Verbindung (II) oder ihres reaktiven Derivates oder Salzen davon mit der Verbindung (III) oder Salzen dävon kann in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie die in der obigen Erläuterung der Acylierungsreaktion angebenen, durchgeführt werden.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart eines konventionellen Lösungsmittels durchgeführt werden, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie die in der Erläuterung der Acylierungsreaktion angebenen.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
    • (2) Verfahren 2:
  • Die Verbindung (I-b) oder Salze davon kann durch Unterwerfen der Verbindung (I-a) oder Salzen davon der Entfernungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe an R¹a hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindung (I-a) und (I-b) können die gleichen sein wie die für Verbindung (I).
  • Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich durch ein konventionelles Verfahren wie Hydrolyse, Reduktion und ähnliche durchgeführt.
    • (i) Hydrolyse:
  • Die Hydrolyse wird bevorzugt in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Eine geeignete Base kann einschließen: ein Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid etc.), ein Erdalkalimetallhydroxid (z. B. Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid etc.), Alkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid etc.), Erdalkalimetallhydrid (z. B. Calciumhydrid etc.), Alkalimetallalkoxid (z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid etc.), ein Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat etc.), und ein Erdalkalimetallcarbonat (z. B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat etc.), ein Alkalimetallbicarbonat (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat etc.) und ähnliche.
  • Eine geeignete Säure kann einschließen: Eine organische Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure etc.) und eine anorganische Säure (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure etc.). Die saure Hydrolyse unter Verwendung von Trifluoressigsäure wird gewöhnlich durch Zugabe eines kationabfangenden Mittels (z. B. Phenol, Anisol etc.) beschleunigt.
  • Im Falle, daß die Hydroxy-Schutzgruppe Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilyl ist, kann die Hydrolyse in Gegenwart von Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylammoniumhalogenid (z. B. Tributylammoniumfluorid etc.) durchgeführt werden.
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Dichlormethan, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol etc.), Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton etc. oder eine Mischung davon. Eine flüssige Base oder Säure kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
    • (ii) Reduktion:
  • Das für die Entfernungsreaktion verwendbare Reduktionsverfahren kann einschließen: Zum Beispiel die Reduktion unter Verwendung einer Kombination eines Metalles (z. B. Zink, Zinkamalgan etc.) oder eines Salzes einer Chromverbindung (z. B. Chrom(II)-chlorid, Chrom(II)-acetat etc.) und einer organischen oder anorganischen Säure (z. B. Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure, Schwefelsäure etc.); und die konventionelle katalytische Reduktion in Gegenwart eines konventionellen Metallkatalysators wie Palladiumkatalysatoren (z. B. schwammiges Palladium, Palladiummohr, Palladiumoxid, Palladium auf Kohlenstoff, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff etc.), Nickelkatalysatoren (z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel etc.), Platinkatalysatoren (z. B. Platinblech, schwammiges Platin, Platinmohr, kolloidales Platin, Platinoxid, Platindraht etc.) und ähnliche.
  • Im Falle, daß die katalytische Reduktion angewendet wird, wird die Reaktion bevorzugt bei ungefähr neutralen Bedingungen durchgeführt.
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, daß die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol etc.), Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigsäure, Pufferlösung (z. B. Phosphatpuffer, Acetatpuffer etc.) und ähnliche, oder eine Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Im Falle, daß die Carboxy-Schutzgruppe eine Allylgruppe ist, kann sie durch Hydrogenolyse unter Verwendung einer Palladiumverbindung entfernt werden.
  • Eine in dieser Reaktion verwendete Palladiumverbindung kann sein: Palladium auf Kohlenstoff, Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff, Palladiumchlorid, ein Palladium-Ligand-Komplex wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0), Di[1,2-bis(diphenylphosphino)ethan]palladium(0), Tetrakis(triphenylphosphit)palladium(0), Tetrakis(triethylphosphit)palladium(0) und ähnliche.
  • Die Reaktion kann bevorzugt in Gegenwart eines Radikalfängers für die Allylgruppe, erzeugt in situ, durchgeführt werden, wie Amin (z. B. Morpholin, N-Methylanilin etc.), einer aktivierten Methylenverbindung (z. B. Dimedon, Benzoylacetat, 2- Methyl-3-oxovaleriansäure etc.), einer Cyanhydrinverbindung (z. B. a-Tetrahydropyranyloxybenzylcyanid etc.), (C&sub1;-C&sub6;)Alkansäure oder ein Salz davon (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Ammoniumformiat, Natriumacetat, Natrium-2-Ethylhexanoat etc.), N-Hydroxysuccinimid und ähnliche.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden wie (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamin (z. B. Butylamin, Triethylamin etc.), Pyridin und ähnliche.
  • Wenn in dieser Reaktion ein Palladium-Ligand-Komplex verwendet wird, wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart des korrespondierenden Liganden (z. B. Triphenylphosphin, Triphenylphosphit, Triethylphosphit etc.) durchgeführt.
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Ethylacetat etc. oder eine Mischung davon.
  • Die Entfernungsreaktion kann entsprechend der Art der zu entfernenden Carboxy-Schutzgruppe ausgewählt werden.
  • In diese Reaktion kann für den Fall, daß R&sup4; der Ausgangsverbindung (I-a) ein intermolekulares Salz ist, die Zielverbindung (I-b) dann auch als ihr intramolekulares Salz erhalten werden.
  • Das vorliegende Verfahren schließt in seinem Umfang auch den Fall ein, daß die Hydroxy- und/oder Imino- und/oder Amino- Schutzgruppe(n) an R² und/oder R&sup4;, und/oder die Imino-Schutzgruppe an R&sup5; zur gleichen Zeit während der Reaktion entfernt werden.
    • (3) Verfahren 3
  • Die Verbindung (I-d) oder Salze davon kann durch Unterwerfen der Verbindung (I-c) oder Salzen davon der Entfernungsreaktion der Imino-Schutzgruppe an R&sup5;a hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-c) und (I-d) können die gleichen sein wie die für die Verbindung (I).
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich durch ein konventionelles Verfahren wie Hydrolyse, Reduktion und ähnliches durchgeführt.
  • Das Verfahren der Hydrolyse und der Reduktion und die Reaktionsbedingungen (z. B. Reaktionstemperatur, Lösungsmittel etc.) sind im wesentlichen die gleichen wie die für die Entfernungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe der Verbindung (I-a) im Verfahren (II) genannten, und es sei daher diesbezüglich zu den genannten Erläuterungen verwiesen.
  • Das vorliegende Verfahren schließt in seinem Umfang auch den Fall ein, daß die Carboxy- und/oder Imino- und/oder Amino- Schutzgruppe(n) an R¹ und/oder R&sup4; und/oder die Hydroxy-Schutzgruppe von R² zur gleichen Zeit während der Reaktion entfernt werden.
    • (4) Verfahren 4:
  • Die Verbindung (I-f) oder Salze davon kann durch Unterwerfung der Verbindung (I-e) oder Salzen davon der Entfernungsreaktion der Hydroxy-Schutzgruppe an R²a hergestellt werden. Geeignete Salze der Verbindungen (I-e) und (I-f) können die gleichen sein wie die für Verbindung (I).
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich durch ein konventionelles Verfahren wie Hydrolyse, Reduktion und ähnliches durchgeführt.
  • Das Verfahren der Hydrolyse und der Reduktion und die Reduktionsbedingungen (z. B. Reaktionstemperatur, Lösungsmittel etc.) sind im wesentlichen die gleichen wie die für die Entfernungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe in der Verbindung (I-a) m Verfahren 2 genannten, und daher wird diesbezüglich zu den genannten Erläuterungen verwiesen.
  • Im Falle, daß die Hydroxy-Schutzgruppe Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilyl ist, kann die Entfernung dieser Schutzgruppe auch in Gegenwart von Tetra(C&sub1;-C&sub6;)alkylammoniumfluorid (z. B. Tetrabutylammoniumfluorid etc.) durchgeführt werden.
  • Das vorliegende Verfahren schießt in seinem Umfang auch den Fall ein, daß die Carboxy- und/oder Hydroxy- und/oder Imino- und/oder Amino-Schutzgruppe(n) an R¹ und/oder R² und/oder R&sup4; zur gleichen Zeit während der Reaktion entfernt werden.
    • (5) Verfahren 5:
  • Die Verbindung (I-h) oder Salze davon durch Unterwerfen der Verbindung (I-g) oder Salzen davon der Entfernungsreaktion der Amino-Schutzgruppe an R&sup4;a hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindung (I-h) können die gleichen sein wie die für Verbindung (I).
  • Geeignete Salze der Verbindung (I-g) können Salze mit Basen sein wie die für die Verbindung (I) gegebenen.
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich durch ein konventionelles Verfahren wie die Hydrolyse, Reduktion und ähnliche durchgeführt.
  • Das Verfahren der Hydrolyse und der Reduktion und die Reaktionsbedingungen (z. B. Reaktionstemperatur, Lösungsmittel etc.) sind im wesentlichen die gleichen wie die für die Entfernungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe an der Verbindung (I-a) im Verfahren 2 illustrierten, und daher sei diesbezüglich zu den dortigen Erläuterungen verwiesen.
  • Das vorliegende Verfahren schließt in seinem Umfang auch den Fall ein, daß die Carboxy- und/oder Hydroxy- und/oder Imino-Schutzgruppe(n) an R¹ und/oder R² und/oder R&sup4;a, und/oder die Imino-Schutzgruppe von R&sup5; zur gleichen Zeit während der Reaktion entfernt werden.
    • (6) Verfahren 6:
  • Die Verbindung (I-j) oder Salze davon kann durch Reagieren der Verbindung (I-i) oder Salzen davon mit der Verbindung (IV) hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-i) und (I-j) können die gleichen sein wie für Verbindung (I).
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel ausgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton etc. oder eine Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen ausgeführt.
    • (7) Verfahren 7:
  • Die Verbindung (I-l) oder Salze davon kann durch Unterwerfen der Verbindung (I-k) oder Salzen davon der Entfernungsreaktion der Imino-Schutzgruppe an R&sup4;c hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-k) und (I-l) können die gleichen sein wie die für Verbindung (I).
  • Die Reaktion wird gewöhnlich durch ein konventionelles Verfahren wie die Hydrolyse, Reduktion und ähnliche durchgeführt.
  • Das Verfahren der Hydrolyse und der Reduktion und die Reaktionsbedingungen (z. B. Reaktionstemperatur, Lösungsmittel etc.) sind im wesentlichen die gleichen wie die für die Entfernungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe an der Verbindung (I-a) im Verfahren 2 illustrierten, und daher sei diesbezüglich zu den genannten Erläuterungen verwiesen.
  • Das vorliegende Verfahren schließt in seinem Umfang auch den Fall ein, daß die Carboxy- und/oder Hydroxy- und/oder Amino-Schutzgruppe(n) an R¹ und/oder R² und/oder R&sup4;c, und/oder der Imino-Schutzgruppe von R&sup5; zur gleichen Zeit während der Reaktion entfernt werden.
  • Die Zielverbindungen (I), (I-b), (I-d), (I-f), (I-h), (I- j) und (I-l), erhalten nach den Verfahren 1 bis 7, können in konventioneller Weise isoliert und gereinigt werden, z. B. Extraktion, Fällung, fraktionierte Kristallisation, Umkristallisation, Chromatographie und ähnliches.
  • Verfahren A zur Herstellung der neuen Ausgangsverbindung (III) oder Salzen davon wird im folgenden detailliert erläutert.
    • Verfahren A
  • Die Verbindung (III) oder Salze davon kann durch Unterwerfen der Verbindung (III-a) oder Salzen davon der Entfernungsreaktion der Mercapto-Schutzgruppe hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (III-a) können die gleichen wie die für Verbindung (III).
  • Diese Entfernungsreaktion kann durch ein konventionelles, unten beschriebenes Verfahren durchgeführt werden, das entsprechend der zu entfernenden Art der Mercapto-Schutzgruppe ausgewählt werden kann.
  • Im Falle, daß die Schutzgruppen eine Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkylgruppe sind, können sie im allgemeinen durch Behandlung, zum Beispiel mit einer Silberverbindung (z. B. Silbernitrat, Silbercarbonat etc.) oder Reagieren mit einer Mercaptoverbindung (z. B. 2-Mercaptoethanol etc.) in Gegenwart einer Säure (z. B. Trifluoressigsäure etc.) entfernt werden.
  • Die Reaktion mit der oben beschriebenen Silberverbindung wird bevorzugt in Gegenwart einer organischen Base (z. B. Pyridin etc.) durchgeführt.
  • Das resultierende Silbersalz der Verbindung (III) kann wenn nötig durch Reagieren mit einem Alkalimetallhalogenid (z. B. Natriumjodid, Kaliumjodid etc.) in ihr Alkalimetallsalz überführt werden.
  • Weiter, im Falle, daß die Schutzgruppen Acylgruppen sind, können sie im allgemeinen durch Solvolyse, wie Hydrolyse unter Verwendung einer Säure oder Base, Alkoholyse unter Verwendung einer Base und ähnliches entfernt werden.
  • Eine in diesen Reaktionen verwendete geeignete Säure oder Base kann die gleiche sein wie die in den Erläuterungen der Hydrolyse bei Verfahren 2 angebenen.
  • Die Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wie Wasser, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol etc.), Pyridin, N,N-Dimethylformamid etc., oder eine Mischung davon und weiter im Falle, daß die zu verwendende Base oder Säure eine Flüssigkeit ist, kann sie auch als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Alkoholyse wird gewöhnlich in einem konventionellen Alkohol wie Methanol, Ethanol und ähnlichen durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Die Zielverbindung (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon der vorliegenden Erfindung sind neu und besitzen eine hohe antimikrobielle Wirksamkeit, indem sie das Wachstum einer großen Auswahl von pathogenen Mikroorganismen einschließlich grampositiver und gramnegativer Mikroorganismen inhibieren, und sind nützlich als antimikrobielle Mittel.
  • In der vorliegenden Erfindung kann die Zielverbindung (I), mit potenterer antimikrobieller Wirksamkeit durch die folgende Formel dargestellt werden:
  • worin R²b, R³, R&sup4; und A jeweils wie oben definiert sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Insbesondere die Verbindung mit der potentesten antimikrobiellen Wirksamkeit kann durch die folgende Formel dargestellt werden:
  • worin R³, R&sup4; und A jeweils wie oben definiert sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Um nun die Nützlichkeit der Zielverbindung (I) zu zeigen, werden im folgenden die Testdaten der antimikrobiellen Wirksamkeit der repräsentativen Verbindung, der Verbindung (I) dieser Erfindung gezeigt.
    • In vitro-antimikrobielle Wirksamkeit Testverfahren:
  • Die in vitro-antimikrobielle Aktivität wurde durch die zweifache Agar-Platte-Dilutionsmethode bestimmt, wie unten beschrieben.
  • Eine Platinöse einer Übernacht-Kultur eines Teststammes in Tryptikase-Soja-Nährbrühe (10&sup6; lebende Zellen pro ml) wurde auf Herz-Infusionsagar (HI-Agar) aufgestrichen, der abgestufte Konzentration der Testverbindung enthielt, und die minimale inhibitorische Konzentration (MIC) wurde in Werten von ug/ml nach einer Inkubation bei 37ºC für 20 Stunden ausgedrückt.
    • Testverfahren:
  • Die Verbindung von Beispiel 2. Testergebnis: Teststamm p. aeruginosa 26
  • Zur therapeutischen Verabreichung wird die Zielverbindung (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon der vorliegenden Erfindung in Form konventioneller pharmazeutischer Präparate verwendet, die die genannte Verbindung als aktiven Bestandteil in Zusammenmischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern wie organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Exzipienten enthalten, die zur oralen, parenteralen und externalen Verabreichung geeignet sind.
  • Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form als Tablette, Granulat, Pulver, Kapsel oder in flüssiger Form als Lösung, Suspension, Sirup, Emulsion, Limonade und ähnliches vorliegen.
  • Wenn erforderlich, können auch Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel und andere gewöhnlich verwendete Additive in die obigen Präparate eingeschlossen sein, wie Lactose, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra Alba, Sucrose, Kornstärke, Talk, Gelatine, Agar, Pectin, Erdnußöl, Olivenöl, Kakaobutter, Ethylenglykol, Weinsäure, Zitronensaure, Fumarsäure und ähnliche.
  • Während die Dosierung der Verbindung (I) variieren kann, und auch von Alter, Verfassung des Patienten, Art der Erkrankungen, Art der zu verabreichenden Verbindung (I) etc. abhängen kann, kann im allgemeinen eine Menge zwischen 1 mg und 4000 mg, oder sogar mehr, pro Tag dem Patienten verabreicht werden. Eine durchschnittliche einfache Dosis von ungefähr 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg der Zielverbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann in der Behandlung von Erkrankungen, die durch pathogene Mikroorganismen infiziert wurden, verwendet werden.
  • Die folgenden Präparate und Beispiele dienen dem Zweck, diese Erfindung detaillierter zu illustrieren.
    • Präparat 1
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-4-Acetylthio-2-hydroxymethyl- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (15 g) in einer Mischung von Methanol (150 ml) und Tetrahydrofuran (150 ml) wurde eine 28 %ige Lösung von Natriummethoxid in Methanol (8,95 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 10 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurde Triphenylmethylchlorid (12,39 g) auf einem Eisbad gegeben, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde. Die Niederschläge wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde auf Silicagel (200 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Dichlormethan und Aceton (9:1 V/V) eluiert wurde. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)-2-Hydroxymethyl-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (22,24 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.25-1.75 (2H, m), 5.15 (2H, s), 7.10-7.65 (17H, m), 8.28 (2H, d, J=9Hz)
    • Präparat 2
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-2-Hydroxymethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (10,7 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde Methansulfonylchlorid (1,44 ml) und Triethylamin (3,06 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde auf Silicagel (150 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Dichlormethan und Aceton (40:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)-2-(Methansulfonyloxy)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (10,39 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.60-2.90 (2H, m), 2.92 (3H, s), 5.10-5.35 (2H, s), 7.15-7.60 (17H, m), 8.22 (2H, d, J=9Hz)
    • Präparat 3-1)
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-2-(Methansulfonyloxy)methyl- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (5,0 g) in Dimethylformamid (90 ml) wurde Piperazin (2,0 g) gegeben, und die Mischung wurde bei 80-90ºC für 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (300 ml) gegossen und zweimal mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (150 g), wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (9:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um ((2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(piperazin-1-yl)methyl-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (2,52 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.83 (2H, s), 2.10-2.63 (7H, m), 2.65-3.03 (7H, m), 3.66-3.98 (1H, m), 5.06-5.55 (2H, m), 7.05-7.66 (17H, m), 8.25 (2H, d, J=9Hz)
    • Präparat 3-2)
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-2-(Methansulfonyloxy)methyl-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (3,0 g) in Dimethylformamid (30 ml) wurde (2S)-2-Carbamoylpyrrolidin (10,76 g) gegeben, und die Mischung wurde bei 100-110ºC für 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (100 ml) gegossen. Die resultierenden Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die Niederschläge wurden in Ethylacetat (80 ml) gelöst und die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Dichlormethan und Aceton (9:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S',4S')-2-[(2S)-2-Carbamoylpyrrolidin-1-yl]methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (0,78 g) zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 5.06-5.33 (2H, m), 5.39-5.65 (1H, m), 7.05-7.67 (17H, m), 8.28 (2H, d, J=9Hz)
    • Präparat 3-3)
  • (2S,4S)-2-[(3S)-3-(t-Butoxycarbonylamino)pyrrolidin-1-yl]methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin wurde in 32,2 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 3-1) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.45 (9H, s), 5.11 (2H, s), 7.18-7.60 (17H, m), 8.24 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 3-4)
  • (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl)methyl-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin wurde in 78,2 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 3-1) erhalten.
    • Präparat 3-5)
  • (2S,4S)-2-[(4-Hydroxypiperidin-1-yl)methyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin wurde in 43,9 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 3-1) erhalten.
  • IR (Nujol) : 1710-1690, 1605, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.70-2.35 (2H, m), 2.60-3.15 (2H, m), 3.53-4.06 (3H, m), 5.15 (2H, s), 7.00-7.68 (17H, m), 8.28 (2H, d, J=9Hz)
    • Präparat 3-6)
  • (2S,4S)-2-[(3-Methylpiperazin-1-yl)methyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin wurde in 90,1 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 3-1) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.02 (3H, d, J=6Hz), 3.50-4.00 (2H, m), 5.10 (2H, s), 7.07-7.67 (17H, m), 8.25 (2H, d, J=9Hz)
    • Präparat 3-7)
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-2-(Methansulfonyloxy)methyl-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (10,37 g) in Dimethylformamid (100 ml) wurde N-Methylpiperazin (5,45 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei 80-90ºC für 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (300 ml) gegossen und zweimal mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (150 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (9:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschten Verbindung enthaltenden Fraktion wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (6,87 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.60-1.98 (1H, m), 2.22 (3H, s), 3.52-4.06 (1H, m), 5.00-6.53 (2H, m), 6.95-7.60 (17H, m), 8.16 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 4
  • Eine Lösung von (2S,4S)-2-[(3S)-3-t-Butoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl]methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (2,14 g) in einer Mischung von Trifluoressigsäure (10 ml) und Anisol (1 ml) wurde auf einem Eisbad für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand von (2S,4S)-2- [(3S)-3-Aminopyrrolidin-1-yl]methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin zu ergeben. Zu einer Lösung dieses Rückstands in einer Mischung aus Ethylacetat (40 ml) und Wasser (20 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 4- Nitrobenzyloxycarbonylchlorid (1,06 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) unter Eiskühlung gegeben, wobei der pH mit 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung zwischen 8 und 9 gehalten wurde. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (50 ml) gegeben. Die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Dichlormethan und Aceton (9:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[(3S)-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)pyrrolidin-1-yl]methyl-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (1,89 g) zu ergeben.
  • IR (Nujol) 1710-1690, 1600, 1520, 1345 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.45-1.96 (4H, m), 2.00-3.03 (10H, m), 3.55-3.90 (1H, m), 4.00-4.40 (1H, m), 5.06-5.38 (4H, m), 7.10-7.65 (19H, m), 8.24 (4H, d, J=8Hz)
    • Präparat 5
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-2-[4-Hydroxypiperizin-1-yl)methyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (5,4 g) und Triethylamin (1,54 ml) in Dichlormethan (60 ml) wurde Methansulfonylchlorid (0,72 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde unter der gleichen Bedingung für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)-2-[(4-Methansulfonyloxypiperizin-1-yl)methyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (6,06 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.00 (3H, s), 5.10-5.30 (2H, m), 7.13-7.66 (17H, m), 8.27 (2H, d, J=9Hz)
    • Präparat 6
  • Eine Lösung von(2S,4S)-2-[(4-Methansulfonyloxypiperidin-1- yl)methyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (4,38 g) und Natriumazid (1,19 g) in N,N-Dimethylformamid (40 ml) wurde bei 90-100ºC für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (300 ml) gegossen und dreimal mit gesättigem wäßrigen Natriumchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (150 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Dichlormethan und Aceton (10:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)-2-[(4-Azidopiperidin-1-yl)methyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (2,51 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 2110, 1700, 1525 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 5.05-5.30 (2H, m), 7.20-7.65 (17H, m), 8.28 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 7
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-2-[(4-Azidopiperidin-1-yl)methyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (3,76 g) in Pyridin (12 ml) wurde Triphenylphosphin (2,38 g) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde konz. Ammoniak (0,76 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (10:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)-2-[(4-Aminopiperizin-1-yl)methyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (2,66 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 3.60-4.06 (2H, m), 5.03-5.28 (2H, m), 7.06-7.63 (17H, m), 8.25 (2H, d, J=9Hz)
    • Präparat 8-1)
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)2-(piperazin-1-yl)methyl-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (2,51 g) und Triethylamin (0,73 ml) in Dichlormethan (25 ml) wurde 4-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid (0,91 g) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Dichlormethan und Aceton (20:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)piperazin-1-yl]methyl-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (2,77 g) zu ergeben.
  • IR (Nujol) : 1690, 1605, 1520, 1345, 1240-cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 5.05-5.35 (4H, m), 7.10-7.60 (19H, m), 8.26 (4H, d, J=4Hz)
    • Präparat 8-2
  • (2S,4S)-2-[(4-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)piperizin-1- yl)methyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin wurde in 95,8 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 8-1) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.20-1.64 (2H, m), 4.66-4.83 (1H, m), 5.06-5.40 (4H, m), 7.10-7.68 (19H, m), 8.22 (4H, d, J=9Hz)
    • Präparat 8-3
  • (2S,4S)-2-[3-Methyl-4-(nitrobenzyloxycarbonyl)piperazin-1- yl]methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin wurde in 75,5 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 8-1) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.10-1.43 (3H, m), 5.08 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.00-7.66 (17H, m), 8.14 (4H, d, J=9Hz)
    • Präparat 9-1)
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)- 2-[4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)piperazin-1-yl]methyl-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (2,76 g) in Trifluoressigsäure (15 ml) wurde 2-Mercaptoethanol (0,31 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in Toluol (20 ml) gelöst und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde in Ethylacetat (60 ml) gelöst und nacheinander mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (30 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Dichlormethan und Aceton (9:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurde gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)piperazin-1-yl]methylpyrrolidin (0,93 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 1710-1690, 1610, 1520, 1350, 1245 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.60-2.08 (2H, m), 2.30-3.00 (7H, m), 3.03-3.65 (6H, m), 3.85-4.20 (2H, m), 5.24 (4H, s), 7.50 (4H, d, J=8Hz), 8.25 (4H, d, J=8Hz)
    • Präparat 9-2)
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-2-[(2S)-2-Carbamoylpyrrolidin- 1-yl]methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (1,76 g) in Trifluoressigsäure (10 ml) wurde 2- Mercaptoethanol (0,38 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in Toluol (10 ml) gelöst und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst, nacheinander mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (20 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatograhiert, wobei mit einer Mischung von Dichlormethan und Aceton (9:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)-2-[(2S)-2-Carbamoylpyrrolidin-1-yl]methyl-4-mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0,58 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 1690-1680, 1610, 1525, 1430, 1410, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.43-1.96 (4H, m), 3.80-4.22 (2H, m), 5.16 (2H, s), 5.36-5.56 (1H, m), 7.50 (2H, d, J=9Hz), 8.22 (2H, d, J=9Hz)
    • Präparat 9-3)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl-2-[(3S)-3- (4-nitrobenzyloxycarbonylamino)pyrrolidin-1-yl]methylpyrrolidin wurde in einer Ausbeute von 55,9 % in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 9-1) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 5.23 (4H, s), 7.57 (4H, d, J=9Hz), 8.28 (4H, d, J=9Hz)
    • Präparat 9-4)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl)methylpyrrolidin wurde in einer Ausbeute von 67,7 % in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 9-1) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.80-2.35 (6H, m), 5.23 (2H, s) 7.53 (2H, d, J=8Hz), 8.26 (2H, d, J=8Hz)
  • Masse: 365 (M&spplus;)
    • Präparat 9-5)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-2-[(4-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)piperidin-1-yl)methyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in einer Ausbeute von 31,6 % in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 9-1) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4.60-4.90 (1H, m), 5.13-5.28 (4H, m), 7.52 (4H, d, J=9Hz), 8.25 (4H, d, J=9Hz)
    • Präparat 9-6)
  • (2s,4S)-4-Mercapto-2-[3-methyl-4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)piperazin-1-yl]methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in einer Ausbeute von 50,9 % in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 9-1) erhalten.
  • IR (pur) : 1710-1690, 1610, 1525, 1220 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.28 (2H, d, J=6Hz), 1.70-1.86 (1H, m), 5.24 (4H, s), 7.49 (4H, d, J=9Hz), 8.25 (4H, d, J=9Hz)
    • Präparat 9-7)
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (6,85 g) in Trifluoressigsäure (35 ml) wurde 2-Mercaptoethanol (1,13 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in Toluol (40 ml) gelöst und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und nacheinander mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Dichlormethan und Aceton (10:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)-4-Mercapto-2-(4-methylpiperazin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (2,14 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.46-2.10 (2H, m), 2.28-2.66 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.80-4.20 (2H, m), 5.16 (2H, s), 7.45 (2H, d, J=8Hz), 8.13 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 10
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-Aminomethyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (5 g) und Triethylamin (1,87 ml) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde tropfenweise Bromessigsäureethylester (1,49 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben. Die Mischung wurde bei 40ºC für 30 Minuten gerührt und dann für 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen Die Reaktionsmischung wurde in gesättigtes wäßriges Natriumchlorid (100 ml) gegossen und zweimal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde der Säulenchromatographie auf Silicagel (100 g) unterworfen, wobei mit einer Mischung von Dichlormethan und Aceton (20:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-[(ethoxycarbonylmethyl)aminomethyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (3,52 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 1740, 1710, 1610, 1530, 1350, 1260 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.06 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.88-2.20 (2H, m), 5.24 (2H, s), 7.40-7.65 (2H, m), 8.23 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 11
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2- [(ethoxycarbonylmethyl)aminomethyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (6,55 g) in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (80 ml) und Wasser (40 ml) wurde konz. Salzsäure (1,05 ml) und eine Lösung von Kaliumcyanat (1,61 g) in Wasser (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei 50-60ºC für 1 Stunde gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (100 ml) gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (150 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Dichlormethan und Aceton (9:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-(N-carbamoyl-N-ethoxycarbonylmethyl)aminomethyl- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (5,24 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.06 (6H, s), 0.85 (9H, s ), 1.23 (3H, t, J=7Hz), 1.70-2.30 (2H, m), 2.75-3.25 (1H, m), 3.30-3.60 (2H, m), 3.65-4.50 (6H, m), 5.25 (2H, s ), 5.52 (1H, breit s), 7.45 (2H, d, J=8Hz), 8.25 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 12
  • Eine Lösung von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-(N- carbamoyl-N-ethoxycarbonylmethyl)aminomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (5,22 g) in einer Mischung aus wäßriger 1 N Natriumhydroxidlösung (15 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurde bei 35-40 ºC für 30 Minuten gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (50 ml) gegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Dichlormethan und Aceton (9:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-(2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (4,78 g) zu ergeben.
  • IR (Nujol) : 1765, 1735, 1675, 1610, 1525, 1350, 1140 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.06 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.70-2.10 (2H, m), 3.28-4.50 (8H, m), 5.22 (2H, s), 7.52 (2H, d, J=8Hz), 8.24 (2H, d, J=8Hz), 8.35-8.70 (1H, m)
    • Präparat 13
  • Eine Lösung von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-(2,4- dioxoimidazolidin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (4,78 g) in einer Mischung von Methanol (100 ml) und konz. Salzsäure (1,62 ml) wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in Toluol (30 ml) gelöst, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde auf Silicagel (60 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Dichlormethan und Aceton (2:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)-2-(2,4- Dioxoimidazolidin-1-yl)methyl-4-hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (3,27 g) zu ergeben.
  • IR (Nujol) : 1720, 1530, 1090 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.95-2.30 (2H, m), 5.26 (2H, s), 7.55 (2H, d, J=8Hz), 8.27 (2H, d, J=8Hz)
  • EI Masse 378 (M&spplus;)
    • Präparat 14
  • Zu einer Suspension von Natriumborhydrid (0,42 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde tropfenweise Bortrifluorid- Etherat (5,25 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von (2S,4R)2-(2,4-Dioxoimidazolidin-1-yl)methyl-4-hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (2,1 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde tropfenweise Methanol (5 ml) gegeben, und die Mischung wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in Methanol (30 ml) und 1,7 M Chlorwasserstoff- Methanollösung (6 ml) gelöst, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und in Ethylacetat (60 ml) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um Niederschläge zu ergeben. Die Niederschläge wurden mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen und luftgetrocknet, um (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin (1,39 g) zu ergeben.
  • IR (Nujol) : 1695, 1660, 1605, 1525, 1500, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.75-2.15 (2H, m), 3.00-3.60 (8H, m), 3.90-4.45 (2H, m), 4.96 (1H, d, J=3Hz), 5.25 (2H, s), 6.31 (1H, s), 7.70 (2H, breit d, J=7Hz), 8.29 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 15-1
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin (1,60 g), Pyridin (0,43 ml) und N,N-Dimethylaminopyridin (0,54 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde Methansulfonylchlorid (0,37 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde unter der gleichen Bedingung für 1 Stunde gerührt und dann bei Raumtemperatur für 3 Stunden stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung Chloroform und Methanol (9:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2- oxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin (1,90 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 1720-1690, 1610, 1525, 1495, 1350, 1275 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.75-2.06 (1H, m), 2.27-2.56 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.16-4.47 (9H, m), 4.80-5.20 (1H, m), 5.30 (2H, s), 7.56 (2H, d, J=8Hz), 8.24 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 15-2)
  • (2S,4R)-2-(3-Methylsulfonyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)methyl- 4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in 96,7 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 15-1) erhalten, ausgenommen daß Triethylamin anstelle von Pyridin verwendet wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.00-2.60 (2H, m), 3.03 (3H, s) 3.26 (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.56 (2H, breit d, J=8Hz), 8.28 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 15-3)
  • (2S,4R)-2-(2,4-Dioxoimidazolidin-1-yl)methyl-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbony-)pyrrolidin wurde in 37,6 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 15- 1) erhalten.
  • IR (Nujol) : 1720-1690, 1610, 1530-1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.10-2.70 (1H, m), 3.06 (3H, s), 3.35-4.50 (8H, m), 5.29 (3H, breit s), 7.56 (2H, d, J=8Hz), 8.10-8.30 (1H, m), 8.28 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 16-1)
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin (1,84 g) in Dimethylformamid (40 ml) wurde Kaliumthioacetat (0,95 g) gegeben, und die Mischung wurde bei 70-80ºC für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (200 ml) gegossen und dreimal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wäßrigem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (9:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin (1,23 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.50-1.80 (2H, m), 2.33 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.57 (2H, d, J=8Hz), 8.28 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 16-2)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in 56,9 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 16-1) erhalten.
  • IR (Nujol) : 1730, 1710-1700, 1610, 1525, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.65-2.05 (1H, m), 2.20 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.25-4.35 (11H, m), 5.25 (2H, s), 7.56 (2H, d, J=8Hz), 8.26 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 16-3)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)methyl- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in 87,4 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 16-1) erhalten.
  • IR (Nujol) : 1765, 1720, 1690, 1650, 1610, 1525, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.60-2.10 (1H, m), 5.20 (2H, s), 7.54 (2H, d, J=8Hz), 8.25 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 17-1)
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin (1,22 g) in Methanol (20 ml) wurde 28 %ige Natriummethoxid-in-Methanol-Lösung (0,61 ml) auf dem Eisbad unter Stickstoffatmosphärendruck gegeben, und die Mischung wurde unter der gleichen Bedingung für 30 Minuten gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Essigsäure (0,17 ml) gegeben und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst und die Lösung wurde zweimal mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (150 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (9:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin (0,76 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 1710-1690, 1610, 1525, 1500, 1350, 1280 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.60-2.05 (2H, m), 2.33-3.10 (2H, m), 3.10-3.80 (7H, m), 3.85-4.33 (2H, m), 4.85-5.16 (1H, m), 5.24 (2H, s), 7.56 (2H, d, J=8Hz), 8.26 (2H, d, J=8Hz)
  • EI Masse 347 (M&spplus;-33)
    • Präparat 17-2)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-2-(3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidin- 1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in 66,4 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 17-1) erhalten.
  • IR (pur) : 1720-1690, 1610, 1530-1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.35-2.75 (1H, m), 3.10-4.30 (13H, m), 5.24 (2H, s), 7.56 (2H, d, J=8Hz), 8.26 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 17-3
  • (2S,4S)-2-(2,4-Dioxoimidazolidin-1-yl)methyl-4-mercapto-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in 58,4 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 17-1) erhalten.
  • IR (Nujol) : 1765, 1720-1680, 1605, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.00-4.35 (8H, m), 5.52 (2H, s) 7.48 (2H, d, J=8Hz), 8.00-8.20 (1H, m), 8.23 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 18
  • Zu einer Mischung von N,N-Dimethylformamid (0,6 ml) und Tetrahydrofuran (1,2 ml) wurde tropfenweise Phosphoroxychlorid (0,58 ml) bei -5ºC gegeben, und die Mischung wurde für 5 Minuten bei 5ºC gerührt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)prolin (2,0 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) unter Eiskühlung gegeben. Die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Zu der Lösung wurde Ethylenharnstoff (2,22 g) und konz. Schwefelsäure (0,035 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei 45-50ºC für 3 Stunden gerührt. Ethylacetat (100 ml) und Wasser (40 ml) wurde in die Reaktionsmischung gegossen. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (9:1, V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-oxoimidazolidin-1- yl)carbonylpyrrolidin (1,98 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 1710-1680, 1605, 1520-1510 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.06-2.46 (1H, m), 2.58-3.05 (1H, m), 3.05 (3H, s), 3.26-4.25 (6H, m), 4.95-5.44 (3H, m), 5.46-5.90 (2H, m), 7.43 (2H, d, J=8Hz), 7.50 (2H, d, J=8Hz), 8.22 (4H, d, J=8Hz)
    • Präparat 19
  • Zu einer Lösung von Natriumborhydrid (0,32 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde tropfenweise Bortrifluorid-Etherat (6,0 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 10 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)carbonylpyrrolidin (2,0 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde tropfenweise Methanol (30 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in Methanol (30 ml) und konz. Salzsäure (0,5 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in einer Mischung von Ethylacetat (60 ml) und Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst und die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (19:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)- 4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin (0,81 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.16-2.47 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.10-3.73 (6H, m), 3.80-4.40 (2H, m), 4.67-4.90 (1H, m), 5.10-5.30 (3H, breit s), 7.48 (2H, d, J=8Hz), 8.18 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 20
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin (0,80 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde Natriumhydroxid (78 mg) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 20 Minuten gerührt. Zu der Lösung wurde Jodmethan (0,34 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei 30ºC - 50ºC für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (30 ml) gegossen und zweimal mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (19:1, V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-2-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0,78 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.18-2.48 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.98 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.48 (2H, d, J=8Hz), 8.18 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 21
  • (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-2-(3-methyl-2-oxoimidazolidin 1-yl)carbonyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0,71 g) wurde durch Reagieren von (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)carbonylpyrrolidin (1,96 g) mit Natriumhydrid (62 %ige in-Öl-Suspension) (0,18 g) und Jodmethan (0,40 ml) in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 20 erhalten.
    • Präparat 22
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-2-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)carbonyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0,70 g) in Tetrahydrofuran (3,5 ml) wurde eine 1,0 M Lösung von Borwasserstoff-Tetrahydrofuran-Komplex in Tetrahydrofuran (20,9 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde und bei 35-40ºC für 2,5 Stunden gerührt. Methanol (20 ml) wurde tropfenweise zur Reaktionsmischung auf einem Eisbad gegeben, und die Mischung wurde im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in einer Mischung von Methanol (20 ml) und einer 1,7 M Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol (1 ml) gelöst, und die Mischung wurde über Nacht stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (60 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (30 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (9:1, V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-2-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0,33 g) zu ergeben.
    • Präparat 23
  • Zu einer Lösung von Natriumhydrid (0,35 g) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde tropfenweise Thioessig-S-Säure (0,74 ml) unter Rühren und Eiskühlung gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-2-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-1- yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (3,17 g) in N,N-Dimethylformamid (7 ml) wurde unter Rühren bei der gleichen Temperatur zu der oben erhaltenen Mischung gegeben. Die Mischung wurde bei 80-90ºC für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (100 ml) gegossen und zweimal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (19:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(3-methyl-2-oxoimidazolidin- 1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1,74 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 1710-1670, 1610, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.28 (3H, s), 2.77 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.46 (2H, d, J=8Hz), 8.16 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 24
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(3-methyl-2- oxoimidazolidin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1,72 g) in Methanol (40 ml) wurde eine 28 %ige Natriummethoxid-in-Methanol-Lösung (0,83 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter Eiskühlung für 30 Minuten gerührt. Essigsäure (0,25 ml) wurde zu der Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur gegeben. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in einer Mischung von Ethylacetat (80 ml) und Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst und die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (19:1 V/V) eluiert wurde.
  • Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)-4-Mercapto-2- (3-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1,23 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 1710-1670, 1605, 1525-1495 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.64-1.97 (2H, m), 2.28-2.68 (1H, m), 1.74 (3H, s), 3.03-3.70 (8H, m), 3.80-4.25 (2H, m), 5.16 (2H, s), 7.49 (2H, d, J=9Hz), 8.17 (2H, d, J=9Hz)
    • Präparat 25
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-2-(Methansulfonyloxy)methyl-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (8,76 g) in Dimethylformamid (80 ml) wurde (2S)-2-(Hydroxymethyl)pyrrolidin (8,72 g) und Triethylamin (3,86 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei 100ºC für 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (300 ml) gegossen und zweimal mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (150 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Dichlormethan und Aceton (2:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)- 2-[(2S)-2-Hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (5,75 g) zu ergeben.
  • NMR (DCl&sub3;, δ) : 5.00-5.28 (2H, m), 7.05-7.65 (17H, m), 8.22 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 26
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-2-(Methansulfonyloxy)methyl-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (7,1 g) in Dimethylformamid (70 ml) wurde Natriumazid (1,09 g) und Ammoniumchlorid (0,90 g) gegeben, und die Mischung wurde bei 80-90ºC für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (200 ml) gegossen und zweimal mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (200 g) chromatographiert, wobei mit n-Hexan und Ethylacetat (2:1, V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)-2-Azidomethyl-1(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4- (triphenylmethylthio)pyrrolididn (5,20 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 2120, 1710-1700, 1610, 1525 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.58-3.93 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.06-7.60 (17H, m), 8.25 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 27
  • Eine Lösung von (2S,4S)-2-Azidomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (5,18 g) und Triphenylphosphin (3,75 g) in Pyridin (15 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Zu der Mischung konz. Ammoniakwasser (1,2 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei der gleichen Temperatur stehengelassen. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (9:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)-2-Aminomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (6,13 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.50-3.83 (1H, m), 5.12 (2H, s), 8.25 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 28
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-2-Aminomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (7,78 g) in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (120 ml) und Wasser (40 ml) wurde tropfenweise Chloressigsäurechlorid (1,23 ml) unter Rühren und Eiskühlung gegeben, wobei der pH mit Triethylamin bei 8-10 gehalten wurde. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, um die organische Schicht zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde zweimal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gestättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)-2-(Chloracetylamino)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (7,35 g) zu ergeben.
    • Präparat 29
  • Eine Lösung von (2S,4S)-2-(Chloracetylamino)methyl-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (1,0 g), Kaliumcyanat (1,3 g) und Tetra-n-butylammoniumjodid (0,2 g) in Acetonitril (50 ml) wurde bei 60-80ºC für 8 Stunden gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (150 ml) gegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (50 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Aceton (9:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)-2-(2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4- (triphenylmethylthio)pyrrolidin (0,82 g) zu ergeben.
  • IR (Nujol) : 1775, 1710-1700, 1600, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.25-1.77 (1H, m), 1.90-2.40 (1H, m), 2.50-3.25 (3H, m), 3.35-3.93 (4H, m), 3.94-4.33 (1H, m), 5.06 (2H, breit s), 5.43-5.80 (1H, m), 7.00-7.68 (17H, m), 8.18 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 30-1)
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-2-[(2S)-2-Hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (5,74 g) in Trifluoressigsäure (30 ml) wurde 2-Mercaptoethanol (0,95 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in Toluol (30 ml) gelöst, und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst, und die Lösung wurde abwechselnd mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (9:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)-2-[(2S)-2-(Hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methyl-4- mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1,77 g) zu ergeben.
  • IR (Nujol) : 1710-1660, 1610, 1545 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.68-2.35 (5H, m), 2.58-3.02 (2H, m), 3.27-4.37 (12H, m), 5.26 (2H, s), 7.55 (2H, d, J=9Hz), 8.27 (4H, d, J=9Hz)
    • Präparat 30-2)
  • (2S,4S)-2-(2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl)methyl-4-mercapto-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in 13,6 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 30-1) erhalten.
  • IR (pur) : 1760, 1710-1685, 1605, 1525 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.05-3.46 (2H, m), 5.10-5.38 (2H, m), 5.70-6.00 (1H, m), 7.40-7.70 (2H, m), 8.20 (2H, d, J=9Hz)
  • FB Masse: 395 (M&spplus;+1)
    • Präparat 31-1)
  • (2S,4S)-2-(3-Oxopiperazin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (3,50 g) wurde durch Reagieren von (2S,4S)-2-(Methansulfonyloxy)methyl-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (5,5 g) mit 2-Oxopiperazin (1,76 g) in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 3-1) erhalten.
  • IR (pur) : 1700, 1605, 1525, 1265 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 5.07-5.33 (2H, m), 7.10-7.68 (17H, m) , 8.28 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 31-2)
  • (2S,4S)-2-(Morpholinomethyl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (2,49 g) wurde durch Reagieren von (2S,4S)-2-(Methansulfonyloxy)methyl-1-(4-nitrobenzyl- oxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (5,0 g) mit Morpholin (2,07 ml) in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 3-1) erhalten.
    • Präparat 32
  • Eine Mischung von (2S,4S)-2-(Methansulfonyloxy)methyl-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (2,28 g) und Piperazin (0,93 g) in Dimethylformamid (40 ml) wurde bei 80-90ºC für 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (150 ml) gegossen. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Ethylacetat (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde zweimal mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in einer Mischung von Tetrahydrofuran (20 ml) und Wasser (10 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde konz. Salzsäure (0,60 ml) und Kaliumcyanat (0,44 g) gegeben, und die Mischung wurde bei 50ºC für 30 Minuten gerührt. Ethylacetat wurde zur Reaktionsmischung unter Rühren gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Dichlormethan und Aceton (2:1, V/V und dann 1:2 ,V/V)) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)-2-(4-Carbamoylpiperazin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-(triphenylmethylthio)pyrrolidin (1,30 g) zu ergeben.
  • IR (Nujol) : 1710-1700, 1690, 1670-1650, 1590, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4.40-4.58 (2H, m), 5.11 (2H, s), 7.15-7.65 (17H, m) , 8.25 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 33-1)
  • (2S,4S)-2-(3-Oxopiperazin-1-yl)methyl-4-mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in 27,4 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 30-1) erhalten.
    • Präparat 33-2)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-2-(morpholinomethyl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in 66,4 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 30-1) erhalten.
  • Smp.: 93-94ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.66-2.05 (2H, m), 2.30-2.85 (6H, m), 3.00-3.50 (2H, m), 3.55-3.75 (4H, m) 3.83-4.26 (2H, m), 5.19 (2H, s), 7.52 (2H, d, J=8Hz), 8.25 (2H, d, J=8Hz)
  • EI Masse: 381 (M&spplus;)
    • Präparat 33-3)
  • (2S,4S)-2-(4-Carbamoylpiperazin-1-yl)methyl-4-mercapto-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in 42,9 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 30-1) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.66-2.13 (2H, m), 2.33-2.86 (7H, m) 3.05-3.55 (6H, m), 3.80-4.28 (2H, m), 4.55 (2H, breit s), 5.22 (2H, s), 7.53 (2H, d, J=8Hz), 8.25 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 34
  • Eine Mischung von 2-(2-Aminoethylamino)ethanol (25 g) und Dimethylcarbonat (75 ml) wurde für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde auf Silicagel (500 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform, Methanol und konz. Ammoniakwasser (4:1=0,1, V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand (24,03 g) zu ergeben. Zu dem Rückstand wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (2,23 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei 150ºC für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und auf Silicagel (200 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform, Methanol und konz. Ammoniakwasser (9:1:0,1, V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um 3-(2-Hydroxyethyl)-2-oxoimidazolidin (13,53 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.20-4.00 (9H, m), 5.23-5.52 (1H, m)
    • Präparat 35
  • Zu einer Mischung von N,N-Dimethylformamid (0,6 ml) und Tetrahydrofuran (1,2 ml) wurde tropfenweise Phosphoroxychlorid (0,58 ml) bei -5ºC gegeben und die Mischung wurde bei 5ºC für 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von (2S,4R)- 4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)prolin (2,0 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) unter Eiskühlung gegeben. Die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurde 3-(2-Hydroxyethyl)-2-oxoimidazolidin (1,0 g) und konz. Schwefelsäure (0,035 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei 45-50ºC für 2 Stunden gerührt. Ethylacetat (50 ml) und Wasser (30 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (50 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (19:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)-2-[3-(2-Hydroxyethyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]carbonyl-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl )pyrrolidin (0,19 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 1725-1670, 1605, 1530-1510 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.50-1.90 (1H, m), 2.07-2.43 (2H, m), 2.61-3.00 (1H, m), 3.05 (3H, s), 3.30-4.03 (10H, m), 5.07-5.47 (2H, m), 5.60-5.95 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=8Hz), 8.18 (2H, d, J=8Hz)
  • FB Mass e: 501 (M&spplus;)
    • Präparat 36
  • Zu einer Suspension von Natriumborhydrid (0,71 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde tropfenweise Bortrifluorid-Etherat (11,8 ml) unter Eiskühlung gegeben und bei der gleichen Temperatur für 10 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von (2S,4R)-2-[3-(2-Hydroxyethyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]carbonyl-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (4,73 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde tropfenweise Methanol (60 ml) unter Eiskühlung gegeben und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in Methanol (30 ml) und konz. Salzsäure (1 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und wäßrigem Natriumchlorid nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (19:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)-2-[3-(2-Hydroxyethyl)-2-oxoimidazolidin-1- yl]methyl-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (2,70 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.06-2.50 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.10-4.46 (13H, m), 5.03-5.35 (3H, br. s), 7.50 (2H, d, J=8Hz), 8.12 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 37
  • Zu einer Lösung von (25,4R)-2-(Aminomethyl-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (15 g) in einer Mischung von Tetrahydrofuran (100 ml) und Wasser (50 ml) wurde tropfenweise 2-Chlorpropionylchlorid (4,27 ml) unter Rühren und Eiskühlung gegeben, wobei der pH mit 4 N Natriumhydroxid bei 9-10 gehalten wurde. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, um die organische Schicht zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde zweimal mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Der Extrakt wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)-4-(t-Butyldimethylsilyloxy)-2-(2-chlorpropionyl)aminomethyl-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (18,36 g) zu ergeben.
    • Präparat 38
  • Eine Lösung von (2S,4R)-4-(t-Butyldimethylsilyloxy)-2-(2- chlorpropionyl)aminomethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (18,4 g), Kaliumcyanat (14,9 g) und Tetrabutylammoniumjodid (13,6 g) in N,N-Dimethylformamid (180 ml) wurde bei 100- 110ºC für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (300 ml) gegossen und zweimal mit Ethylacetat (200 ml) gewaschen. Der Extrakt wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in einer Mischung von Methanol (150 ml) und konz. Salzsäure (6,1 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (250 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (19:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)-4-Hydroxy-2-(4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (8,16 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.36 (3H, d, J=7Hz), 1.73-2.30 (3H, m), 2.53-2.88 (1H, m), 3.30-4.20 (5H, m), 4.22-4.68 (2H, m), 5.06-5.45 (2H, m), 5.98-6.35 (1H, m), 7.46 (1H, d, J=8Hz), 7.59 (1H, d, J=8Hz), 8.19 (4H, d, J=8Hz)
    • Präparat 39
  • Zu einer Suspension von Natriumborhydrid (1,81 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise Bortrifluorid-Etherat (23,4 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 15 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von (2S,4R)-4-Hydroxy-2-(4-methyl-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (9,37 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zu der Mischung wurde tropfenweise Methanol (30 ml) gegeben, und die Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in Methanol (100 ml) und konz. Salzsäure (5 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und in Ethylacetat (300 ml) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (150 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (19:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)-4-Hydroxy-2-(4-methyl-2- oxoimidazolidin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (4,31 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 1705 (sh), 1690, 1605, 1525, 1495 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.19 (3H, d, J=6Hz), 1.90-2.20 (2H, m), 2.70-3.10 (1H, m), 3.13-3.90 (7H, m), 4.00-4.30 (1H, m), 4.33-4.60 (1H, m), 4.73-8.00 (1H, m), 5.20 (2H, s), 7.50 (2H, d, J=8Hz), 8.28 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 40
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-Hydroxy-2-(4-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (4,30 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde nacheinander Pyridin (1,1 ml), 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (1,39 g) und Methansulfonylchlorid (0,97 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (19:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-2-(4-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (4,76 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 1710-1680, 1610, 1525, 1495, 1270, 1175 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.19 (3H, d, J=6Hz), 2.20-2.46 (2H, m), 2.70-3.00 (1H, m), 3.03 (3H, s), 3.15-4.43 (7H, m) , 5.06-5.50 (4H, br. s), 7.51 (2H, d, J=8Hz), 8.17 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 41-1)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-2-[3-(2-hydroxyethyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in 71,0 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 23 erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.55-2.18 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.32-4.30 (15H, m), 5.20 (2H, s), 7.50 (2H, d, J=8Hz), 8.18 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 41-2)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(4-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in 81,0 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 23 erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.17 (3H, d, J=6Hz), 1.65-2.10 (2H, m), 2.30-2.66 (1H, m), 2.90-4.26 (8H, m), 4.58 (1H, br.s), 5.18 (2H, s), 7.48 (2H, d, J=8Hz), 8.18 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 42-1
  • (2S,4S)-2-[3-(2-Hydroxyethyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]methyl-4-mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in 89,1 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 24 erhalten.
  • IR (pur) : 1710-1650, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.60-2.16 (3H, m), 2.26-2.76 (1H, m), 2.95-3.62 (8H, m), 3.72 (2H, t, J=5Hz), 3.88-4.25 (2H, m), 5.18 (2H, s), 7.49 (2H, d, J=8Hz), 8.18 (2H, d, J=8Hz)
  • EI Mass e: 425 (M&spplus;+1), 424 (M&spplus;)
    • Präparat 42-2)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-2-(4-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in 92,8 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 24 erhalten.
  • IR (pur) : 1710, 1690, 1605, 1520, 1490, 1345, 1270 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.20 (3H, d, J=6Hz), 1.66-2.13 (2H, m), 2.31-2.72 (1H, m), 2.76-4.30 (9H, m), 5.20 (3H, br. s), 7.50 (2H, d, J=8Hz), 8.18 (2H, d, J=8Hz)
  • EI Masse: 394 (M&spplus;), 361 (M&spplus;-33)
    • Präparat 43
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin (5,60 g) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (1,36 g) in Dichlormethan (60 ml) wurde unter Eiskühlung tropfenweise Acetylchlorid (1,48 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und waßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (19:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)-2-(3- Acetyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)methyl-4-methansulfonyloxy-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1,13 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.66-1.95 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.13-2.65 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.20-4.46 (9H, m), 5.20 (2H, s), 7.46 (2H, d, J=8Hz), 8.16 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 44
  • Zu einer Suspension von Natriumborhydrid (0,16 g) in Tetrahydrofuran (11 ml) wurde tropfenweise Bortrifluorid-Etherat (2,83 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 15 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von (2S,4R)-2-(3-Acetyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)methyl-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1,12 g) in Tetrahydrofuran (2,83 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde tropfenweise Methanol (30 ml) gegeben, und die Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in Methanol (30 ml) und konz. Salzsäure (0,5 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (19:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)-2-(3-Ethyl-2- oxoimidazolidin-1-yl)methyl-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1,04 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.06 (3H, t, J=6Hz), 2.20-2.55 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.05-4.40 (11H, m), 5.05-5.40 (3H, m), 7.48 (2H, d, J=8Hz), 8.18 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 45
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(3-ethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in 93,0 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 23 erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.08 (3H, t, J=7Hz), 1.76-2.19 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.30-2.70 (1H, m), 3.07-3.68 (8H, m), 3.70-4.28 (3H, m), 5.20 (2H, s), 7.50 (2H, d, J=9Hz), 8.18 (2H, d, J=9Hz)
    • Präparat 46
  • (2S,4S)-2-(3-Ethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)methyl-4-mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in 85,4 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 24 erhalten.
  • IR (pur) : 1710, 1790, 1610, 1525, 1495 cm&supmin;¹
    • Präparat 47
  • Eine Mischung von (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)carbonylpyrrolidin (30 g), 10 %igem Palladium auf Kohlenstoff (10 g), Methanol (300 ml) und Tetrahydrofuran (150 ml) wurde für 5 Stunden unter Wasserstoffatmosphärendruck bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (250 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (9:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S-4R)-4-Methansulfonyloxy-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)carbonylpyrrolidin (14,92 g) zu ergeben.
  • Smp: 115-118ºC
  • IR (Nujol) : 1740, 1725, 1660, 1380 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.23-2.37 (1H, m), 2.47-2.59 (1H, m), 2.80 (1H, br s), 3.05 (3H, s), 3.28-3.31 (2H, m), 3.47-3.58 (3H, m), 3.85-4.02 (2H, m), 4.96-5.05 (1H, m), 5.21-5.29 (1H, m), 6.07 (1H, s)
  • FD Masse: 277 (M&spplus;)
    • Präparat 48
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)carbonylpyrrolidin (14,9 g) in einer Mischung von Methanol (150 ml) und Tetrahydrofuran (150 ml) wurden Triethylamin (32,5 ml) und Methyljodid (11,4 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei 40ºC für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (600 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (9:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (100 ml) gewaschen. Die resultierenden Niederschläge wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-methyl-2- (2-oxoimidazolidin-1-yl)carbonylpyrrolidin (2,30 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.09-2.36 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.55-2.79 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.49-3.64 (3H, m), 3.93-4.02 (2H, m), 4.60 (1H, t, J=7.5Hz), 5.18-5.30 (1H, m), 5.65 (1H, br s)
    • Präparat 49
  • Zu einer Lösung von Natriumborhydrid (0,60 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde tropfenweise Bortrifluorid-Ether-Komplex (5,8 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 15 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-methyl-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)carbonylpyrrolidin (2,3 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 5 Stunden gerührt. Zu der Mischung wurde tropfenweise Methanol (15 ml) unter Eiskühlung gegeben. Die Mischung wurde abfiltriert, und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in einer Mischung von Methanol (50 ml) und konz. Salzsäure (2 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumcarbonat und wäßrigem Natriumchlorid nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (9:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-methyl-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin (1,89 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.09-2.17 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.48-2.56 (1H, m), 2.62-2.74 (1H, m), 3.00 (3H, s), 2.97-3.08 (1H, m), 3.38-3.70 (6H, m), 4.73 (1H, br s), 5.03-5.15 (1H, m)
    • Präparat 50
  • Eine Lösung von (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-methyl-2-(2- oxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin (2,50 g) und Tetra-n-butylammoniumthioacetat (4,16 g) in Acetonitril (70 ml) wurde bei 50-60ºC für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (200 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (20:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)-4-Acetylthio-1-methyl-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin (1,84 g) zu ergeben.
  • IR (pur) : 1690-1680, 1495, 1270 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.29 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.82-3.91 (1H, m), 4.61 (1H, br s)
    • Präparat 51
  • Zu einer Lösung von (25, 45)-4-Acetylthio-1-methyl-2-(2- oxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin (1,83 g) in Methanol (20 ml) wurde 28 %ige Natriummethoxid-in-Methanol-Lösung (1,50 ml) bei -10 - -5ºC gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Essigsäure (0,45 ml) bei der gleichen Temperatur gegeben, und die Mischung wurde im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (9:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)- 4-Mercapto-1-methyl-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin (0,60 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.67-1.79 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.39-2.58 (3H, m), 2.69 (1H, dd, J=10Hz, J=7Hz), 2.97-3.10 (2H, m), 3.20-3.59 (6H, m), 3.66-3.86 (1H, m) Beispiel 1 (PNB: 4-Nitrobenzyl, PNZ: 4-Nitrobenzyloxycarbonyl)
  • Zu einer Lösung von (4R)-2-Diazo-4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxopentansäure-4-nitrobenzylester (0,80 g) in 1,2-Dichlorethan (16 ml) wurde Rhodium(II)acetat (2 mg) unter Rückfluß gegeben. Nach Erhitzen unter Rückfluß für 30 Minuten, wurde die Reaktionsmischung gekühlt und im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Acetonitril (10 ml) gelöst und dann eingedampft. Diese Operation noch einmal wiederholt und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um (4R,5R,6S)-6-[(IR)-1- Hydroxyethyl]-4-methyl-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2- carbonsäure-4-nitrobenzylester zu ergeben. Der die Verbindung enthaltende oben erhaltene Rückstand wurde in wasserfreiem Acetonitril (16 ml) gelöst und auf 0ºC unter Stickstoffatmosphäre gekühlt. Zu dieser Lösung wurden nacheinander Diphenylphosphoochloridat (0,45 ml) und N,N-Diisopropyl-N-ethylamin (0,46 ml) gegeben, und die Lösung wurde bei 0ºC für 40 Minuten gerührt.
  • Zu der resultierenden Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyyloxycarbonyl)-2-[4- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)piperazin-1-yl]methylpyrrolidin (1,50 g) in Acetonitril (4 ml) und N,N-Diisopropyl-N-ethylamin (0,46 ml) unter Rühren bei 5ºC gegeben, und das Rühren wurde bei der gleichen Temperatur für 2 Stunden fortgesetzt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (30 ml) und Wasser (10 ml) unter Rühren gegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Diese Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (30 ml x 3) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel (80 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Dichlormethan und Aceton (2:1 v/v) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4- methyl-3-[ (2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-{4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)piperazin-1-yl}methylpyrrolidin-4-yl]thio-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester (1,20 g) zu ergeben.
  • IR (Nujol) : 1765, 1705-1685, 1605, 1520, 1345, 1240 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.26 (3H, d, J=6Hz), 1.32 (3H, d, J=7Hz), 5.06-5.62 (6H, m), 7.49 (4H, d, J=8Hz), 7.63 (2H, d, J=9Hz), 8.28 (6H, d, J=8Hz) Beispiel 2
  • Eine Mischung von (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4- methyl-3-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-{4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)piperazin-1-yl}methylpyrrolidin-4-yl]thio-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester (1,20 g), 20 %igem Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (0,6 g), 0,2 M Natriumacetat-Essigsäurepuffer (pH=5,8, 50 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurde für 5 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde auf Neutraladsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen, hergestellt durch Mitsubishi Chemical Industries) (30 ml) chromatographiert, wobei abwechselnd mit Wasser (80 ml) und 5 %igem wäßrigem Aceton (90 ml) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet, um (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1- Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(2S,4S)-2-(piperazin-1-yl)methylpyrrolidin-4-yl]thio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (0,23 g) zu ergeben.
  • Smp: > 181ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1755-1735, 1580-1540 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ): 1.23 (3H, d, J=8Hz), 1.29 (3H, d, J=6Hz), 1.50-1.90(2H, m), 2.50-3.06 (6H, m), 3.10-4.40 (12H, m)
  • SI Masse: 411 (M&spplus;)
  • Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen in der gleichen Weise wie Beispiel 1 erhalten. Beispiel 3 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure- 4-nitrobenzylester
  • IR (Nujol) : 1770, 1690, 1605, 1520, 1350, 1275 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.30 (3H, d, J=6Hz), 1.33 (3H, d, J=6Hz), 3.06-4.93 (14H, m), 5.12-5.73 (4H, m), 7.60 (2H, d, J=8Hz), 7.67 (2H, d, J=8Hz), 8.26 (4H, d, J=8Hz) Beispiel 4 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-{(2S)-2-Carbamoylpyrrolidin-1-yl}methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)- 1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure-4-nitrobenzylester
  • IR (Nujol) : 1770-1760, 1710-1670, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.29 (3H, d, J=7Hz), 1.36 (3H, d, J=6Hz), 1.70-2.10 (4H, m), 5.10-5.70 (4H, m), 7.60 (2H, d, J=9Hz), 7.69 (2H, d, J=9Hz), 8.27 (4H, d, J=9Hz)
  • Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen in gleicher Weise wie Beispiel 2 erhalten. Beispiel 5
    • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(2S,4S)-2- (2-oxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin-4-yl]thio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-carbonsäure
  • Smp: > 184ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1760, 1690-1680, 1590, 1280 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.21 (3H, d, J=7Hz), 1.28 (3H, d, J=6Hz), 1.50-2.15 (2H, m), 2.50-2.93 (1H, m), 3.20-4.35 (13H, m)
  • SI Masse: 411 (M&spplus; +1) Beispiel 6 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-{(2S)-2-Carbamoylpyrrolidin-1-yl}- methylpyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure
  • IR (Nujol) : 1755-1740, 1665-1650, 1590-1580 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.17 (3H, d, J=7Hz), 1.25 (3H, d, J=6Hz), 1.50-2.05 (4H, m), 4.10-4.40 (2H, m)
  • SI Masse: 439 (M&spplus;) Beispiel 7
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-{(3S)-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)pyrrolidin-1-yl]}methylpyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester wurde in 57,5 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Beispiel 1 erhalten.
  • IR (Nujol) : 1760, 1710-1700, 1605, 1520, 1345 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.31 (3H, d, J=7Hz), 1.40 (3H, d, J=7Hz), 5.05-5.60 (6H, m), 7.58 (4H, d, J=9Hz), 7.70 (2H, d, J=9Hz), 8.28 (6H, d, J=9Hz) Beispiel 8
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl-3-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl)methylpyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester wurde in 33,5 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Beispiel 1 erhalten.
  • IR (pur) : 1770, 1705, 1610, 1525, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.26 (3H, d, J=7Hz), 1.36 (3H, d, J=7Hz), 1.55-1.85 (4H, m), 3.05-3.75 (4H, m), 3.86-4.38 (4H, m), 5.10-5.53 (4H, m), 7.54 (2H, d, J=9Hz), 7.67 (2H, d, J=9Hz), 8.26 (4H, d, J=8Hz) Beispiel 9
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2-{4-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)piperidin-1-yl}methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester wurde in 55,3 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Beispiel 1 erhalten.
  • IR (Nujol) : 1765, 1710-1690, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.25 (3H, d, J=6Hz), 1.33 (3H, d, J=6Hz), 5.03-5.49 (4H, m), 7.50 (2H) d, J=8Hz), 7.66 (2H, d, J=9Hz), 8.22 (4H, d, J=9Hz) Beispiel 10
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2-{3-methyl- 4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)piperazin-1-yl}methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester wurde in 64,6 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
  • IR (Nujol) : 1765, 1710, 1790, 1605, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.30 (6H, m), 1.27 (3H, d, J=6Hz), 5.10-5.65 (4H, m), 7.55 (2H, d, J=8Hz), 7.70 (2H, d, J=8Hz), 8.28 (4H, d, J=8Hz) Beispiel 11
  • Zu einer Lösung von (4R)-2-Diazo-4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1-hydroxyethyl}4-oxoazetidin-2-yl]3-oxopentansäure-4-nitrobenzylester (1,50 g) in 1,2-Dichlorethan (30 ml) wurde Rhodium(II)acetat (5 mg) unter Rückfluß gegeben. Nach Erhitzen unter Rückfluß für 30 Minuten, wurde die Reaktionsmischung gekühlt und im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Acetonitril (10 ml) gelöst und dann eingedampft. Diese Operation wurde noch einmal wiederholt und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um (4R,5R,6S)-6- [(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester zu ergeben. Die erhaltene Verbindung wurde in wasserfreiem Acetonitril (30 ml) auf 0 ºC unter Stickstoffatmosphäre gekühlt. Zu dieser Lösung wurde nacheinander Diphenylphosphorochloridat (0,84 ml) und N,N-Diisopropyl-N-ethylamin (0,74 ml) gegeben, und die Lösung wurde bei 0ºC für 40 Minuten gerührt. Zu der resultierenden Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von (2S,4S)-4-Mercapto-2-(4- methylpiperazin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1,97 g) in Acetonitril (10 ml) und N,N-Diisopropyl-N- ethylamin (0,87 ml) unter Rühren bei 5ºC gegeben, und das Rühren wurde bei der gleichen Temperatur für 2 Stunden fortgesetzt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (50 ml) und Wasser (20 ml) unter Rühren gegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Diese Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (40 ml x 3) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel (100 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (9:1 v/v) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3- [(2S,4S)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester (2,38 g) zu ergeben.
  • IR (Nujol) : 1760-1750, 1690, 1525 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.26 (3H, d, J=6Hz), 1.33 (3H, d, J=6Hz), 1.80-2.18 (2H, m), 2.27 (3H, s), 5.10-5.63 (4H, m), 7.48 (2H, d, J=8Hz), 7.62 (2H, d, J=8Hz), 8.16 (4H, d, J=8Hz) Beispiel 12
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S-4S)-2-(3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester wurde in 49,5 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie Beispiel 1 erhalten.
  • IR (Nujol) : 1765, 1710-1700, 1605, 1520, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.27 (3H, d, J=8Hz), 1.36 (3H, d, J=6Hz), 1.60-2.05 (3H, m), 2.36-2.86 (1H, m), 3.20-4.40 (18H, m), 5.12-5.67 (4H, m), 7.56 (2H, d, J=9Hz), 7.69 (2H, d, J=9Hz), 8.26 (4H, d, J=9Hz) Beispiel 13
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(2-4-Dioxoimidazolidin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)- 1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure-4-nitrobenzylester wurde in 50 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie Beispiel 1 erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;, δ) : 1.28 (3H, d, J=7Hz), 1.32 (3H, d, J=7Hz), 3.15-4.45 (11H, m), 5.15-5.65 (4H, m), 7.58 (2H, d, J=8Hz), 7.68 (2H, d, J=8Hz), 8.26 (4H, d) Beispiel 14
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-{(3S)-3-Aminopyrrolidin-1-yl}methylpyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in 54,1 % Ausbeute durch katalytische Reduktion in im wesentlichen gleicher Weise wie Beispiel 2 erhalten.
  • Smp.: > 187ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1755-1740, 1580-1560 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.20 (3H, d, J=7Hz), 1.27 (3H, d, J=6Hz), 1.46-2.06 (2H, m), 2.27-4.35 (17H, m)
  • SI Masse : 411 (M&spplus;) Beispiel 15
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2-(pyrrolidin-1-yl)methylpyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in 59,7 % Ausbeute durch katalytische Reduktion in im wesentlichen gleicher Weise wie Beispiel 2 erhalten.
  • Smp.: > 193ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1750, 1590, 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.20 (3H, d, J=8Hz), 1.27 (3H, d, J=8Hz), 1.83-2.26 (4H, m), 2.42-3.10 (3H, m)
  • SI Masse : 396 (M&spplus;) Beispiel 16
  • (4R,5S,6S)-3-[2S,4S)-2-{4-Aminopiperidin-1-yl}methylpyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0.]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in 26,7 % Ausbeute durch katalytische Reduktion in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Beispiel 2 erhalten.
  • Smp.: > 195ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1755-1740, 1590-1560 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.21 (3H, d, J=7Hz), 1.27 (3H, d, J=7Hz), 1.46-1.86 (2H, m), 1.92-2.43 (4H, m)
  • SIMS : 425 (M&spplus;) Beispiel 17
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2-{3-methylpiperazin-1-yl}methylpyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in 28,9 % Ausbeute durch katalytische Reduktion in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Beispiel 2 erhalten.
  • Smp: > 196ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1755, 1585-1560 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.18 (3H, d, J=8Hz), 1.25 (6H, d, J=8Hz), 4.13-4.35 (2H, m)
  • SI Masse : 425 (M&spplus;) Beispiel 18
  • Eine Mischung von (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3- [(2S,4S)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester (1,40 g), 20 %igem Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (0,7 g), 0,2 M Natriumacetat-Essigsäure-puffer (pH=5,8, 50 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurde für 5 Stunden unter Wasserstoffatmosphärendruck bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen, und im Vakuum eingedampft, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde auf Neutraladsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen, hergestellt durch Mistubishi Chemical Industries) (50 ml) chromatographiert, wobei abwechselnd mit Wasser (100 ml) und 10 %igem wäßrigem Aceton (200 ml) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und hydrophilisiert, um (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)methylpyrrolidin-4- yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (0,40 g) zu ergeben.
  • Smp.: > 145ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1760-1735, 1600-1580 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.23 (3H, d, J=8Hz), 1.28 (3H, d, J=8Hz), 1.45-1.85 (1H, m), 2.30-2.66 (3H, m), 2.88 (3H, s)
  • FB Masse : 425 (M&spplus;) Beispiel 19
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2-(3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin-4-yl]thio-4- methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in 67,8 % Ausbeute durch katalytische Reduktion in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Beispiel 2 erhalten.
  • Smp.: > 183ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1755, 1720, 1680, 1350, 1165 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.21 (3H, d, J=7Hz), 1.28 (3H, d, J=6Hz), 1.50-2.00 (1H, m), 2.55-3.00 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.36-4.33 (14H, m)
  • SI Masse : 489 (M&spplus;), 488 (M&spplus;-1), 487 (M+-2) Beispiel 20
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(2-4-Dioxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in 56,9 % Ausbeute durch katalytische Reduktion in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Beispiel 2 erhalten.
  • Smp.: > 191ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1760-1750, 1720, 1590-1580 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.22 (3H, d, J=9Hz), 1.29 (3H, d, J=9Hz), 1.45-2.00 (2H, m), 2.50-3.05 (1H, m), 3.20-4.45 (11H, m)
  • Masse : 425 (M&spplus;+1) Beispiel 21
  • Zu einer Lösung von (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3- [(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl)methylpyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester (0,35 g) in Aceton (3,5 ml) wurde Methyljodid (0,15 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, um (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1- Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2-(1-methyl-1-pyrrolidinio)methyl-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo- 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester- Jodid (0,35 g) zu ergeben. Beispiel 22
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2-(1-methyl- 1-pyrrolidinio)methylpyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat wurde in 78,1 % Ausbeute durch katalytische Reduktion in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Beispiel 2 erhalten.
  • Smp.: > 178ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1750, 1590, 1140 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.20 (3H, d, J=8Hz), 1.28 (3H, d, J=6Hz), 1.40-1.90 (1H, m), 2.00-2.40 (4H, m), 2.56-3.00 (2H, m), 3.12 (3H, s)
  • SI Masse : 410 (M&spplus;) Beispiel 23
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäureallylester wurde in 38 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Beispiel 1 erhalten.
  • Diese Verbindung wurde sofort als Ausgangsverbindung für Beispiel 46 verwendet.
  • Die in Tabelle 1 aufgelisteten Verbindungen wurden in im wesentlichen gleicher Weise wie Beispiel 1 erhalten. Tabelle 1 Beispiel Nr. Daten IR (pur) IR (Nujol) Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Daten IR (Nujol)
  • Die folgende Verbindung wurde in im wesentlichen gleicher Weise wie Beispiel 1 erhalten. Beispiel 31
  • IR (pur) : 1770-1760, 1710-1680, 1610, 1525 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.26 (3H, d, J=6Hz), 1.33 (3H, d, J=7Hz), 1.72-2.08 (2H, m), 2.28- 2.75 (2H, m), 3.07-4.43 (18H, m) 5.06-5.60 (4H, m), 7.49 (2H, d, J=8Hz), 7.60 (2H, d, J=8Hz), 8.18 (4H, d, J=8Hz)
  • Die in Tabelle 2 aufgelisteten Verbindungen wurden im wesentlichen in gleicher Weise erhalten wie bei Beispiel 21. Tabelle 2 Example No.
  • Diese Verbindungen wurden sofort als Ausgangsverbindungen für die Beispiele 41 beziehungsweise 42 benutzt. Beispiel 34
  • Zu einer Lösung von (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3- [(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(pyrrolidin-1-yl)methylpyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]- hept-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester (0,77 g) in Aceton (8 ml) wurde Jodacetamid (0,93 g) bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, um (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2-(1-carbamoylmethylpyrrolidinio)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure-4-nitrobenzylester-Jodid (0,71 g) zu ergeben.
  • IR (Nujol) : 1760, 1710, 1690, 1605, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;+DMSO-d&sub6;, δ) : 1.25 (3H, d, J=7Hz), 1.27 (3H, d, J=7Hz), 1.80-2.50 (6H, m), 7.61 (2H, d, J=8Hz), 7.82 (2H, d, J=8Hz), 8.23 (2H, d, J=8Hz), 8.27 (2H, d, J=8Hz).
  • Die in Tabelle 4 aufgelisteten Verbindungen wurden im wesentlichen in der gleichen Weise erhalten wie Beispiel 2 oder 48. Tabelle 3 Beispiel Nr. Daten IR (Nujol) SI Masse Tabelle 3 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Daten IR (Nujol) FB Masse Tabelle 3 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Daten IR (Nujol) SI Masse
  • Die folgende Verbindung wurde in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Beispiel 2 erhalten. Beispiel 44
  • Smp. = > 171ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1760-1740, 1670-1650
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.22 (3H, d, J=7Hz), 1.28 (3H, d, J=7Hz), 1.55-1.96 (2H, m) 2.50-2.93 (1H, m), 3.20-4.33 (17H, m)
  • FB Masse: 455 (M&spplus;+1) Beispiel 45
  • Zu einer Lösung von (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3- [(2S,4S)-2-(2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester (1,44 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Triphenylphosphin (0,29 g) Natrium-2- ethylhexanoat (0,41 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,13 g) nacheinander unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde, wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Eine Mischung des Rückstands, 20 %igem Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (0,5 g), 0,1 M Phosphorsäure- Puffer (pH 5,8, 60 ml) und Tetrahydrofuran (60 ml) wurde für 5 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde auf Neutraladsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen, hergestellt durch Mitsubishi Chemical Industries) (30 ml) chromatographiert, wobei abwechselnd mit Wasser (80 ml) und 5 %igem wäßrigem Aceton (90 ml) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet, um (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2-(2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (0,40 g) zu ergeben.
  • Smp.: > 195ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1755, 1710, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.20 (3H, d, J=7Hz), 1.30 (3H, d, J=7Hz), 1.53-1.98 (1H, m), 2.53-2.96 (1H, m), 3.12-4.38 (13H, m)
  • FB Masse: 425 (M&spplus; + 1) Beispiel 46
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3- [(2S,4S)-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin-4-yl]thio- 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde durch Reagieren von (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S- 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Beispiel 48 erhalten.
  • Smp.: 184ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1760, 1690-1680, 1590, 1280 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.21 (3H, d, J=7Hz), 1.28 (3H, d, J=6Hz), 1.50-2.15 (2H, m), 2.50-2.93 (1H, m), 3.20-4.35 (13H, m)
  • SI Masse: 411 (M&spplus; +1) Beispiel 47
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-2- (4-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carbonsäureallylester wurde in 66,7 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Beispiel 1 erhalten.
  • IR (pur) : 1770, 1710-1690, 1525 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.03-1.46 (9H, m), 1.73-2.10 (2H, m), 2.32-2.70 (2H, m), 2.73-3.86 (8H, m), 3.90-4.36 (4H, m), 4.50-4.95 (3H, m), 5.10-5.55 (4H, m), 5.70-6.20 (1H, m), 7.55 (2H, d, J=8Hz), 8.19 (2H, d, J=8Hz) Beispiel 48
  • Zu einer Lösung von (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4- methyl-3-[(2S,4S)-2-(4-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)methyl-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester (2,45 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurden Triphenylphosphin (0,50 g), Natrium-2-ethylhexanoat (0,70 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,22 g) nacheinander unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Eine Mischung des Rückstands, 20 %igem Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (0,5 g), 0,1 M Phosphorsäurepuffer (pH=6,0, 80 ml) und Tetrahydrofuran (80 ml) wurde für 5 Stunden unter Wasserstoffatmosphärendruck bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde auf Neutraladsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen, hergestellt durch Mitsubishi Chemical Industries) (30 ml) chromatographiert, wobei abwechselnd mit Wasser (90 ml) und 5 %igem wäßrigem Aceton (100 ml) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet, um (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-2-(4-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl-methylpyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (0,29 g) zu ergeben.
  • Smp.: > 183ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1760-1740, 1680-1650, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.00-1.40 (9H, m), 1.54-2.15 (1H, m), 2.50-2.95(2H, m), 3.00-4.40 (13H, m)
  • FB Masse: 425 (M&spplus;) Beispiel 49
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(3-Ethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester wurde in 71,1 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie Beispiel 1 erhalten..
  • IR (pur) : 1770, 1710-1690, 1610, 1525, 1495 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.06 (3H, t, J=7Hz), 1.26 (3H, d, J=7Hz), 1.34 (3H, d, J=7Hz), 1.80-2.75 (5H, m), 3.10-3.90 (10H, m), 3.88-4.42 (4H, m), 5.12-5.65 (4H, m), 7.56 (2H, d, J=9Hz), 7.66 (2H, d, J=9Hz), 8.25 (4H, d, J=9Hz) Beispiel 50
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S-4S)-2-(3-Ethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in 76,8 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie Beispiel 2 erhalten.
  • IR (pur) : 1770, 1690, 1635, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.08 (3H, t, J=7Hz), 1.22 (3H, d, J=7Hz), 1.30 (3H, d, J=6Hz), 1.58-2.03 (1H, m), 2.53-2.94 (1H, m), 3.06-4.34 (16H, m)
  • FB Masse: 439 (M&spplus; +1) Beispiel 51
  • Zu einer Lösung von (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3- [(2S,4S)-1-methyl-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)methylpyrrolidin-4- yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester (0,47 g) in Aceton (5 ml) wurde Methyljodid (0,52 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 7 Stunden gerührt. Die resultierenden Niederschläge wurden gesammelt, mit Aceton (10 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um (4R,5S,6S)-6-[ (1R)-1-Hydroxyethyl]-3- [(2S,4S)-1,1-dimethyl-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)methyl-4-pyrrolidinio]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester-Jodid (0,22 g) zu ergeben.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.16 (3H, d, J=6Hz), 1.17 (3H, d, J=8Hz), 2.75-2.93 (1H, m), 3.14 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.70-4.28 (6H, m), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.32 (1H, d, J=14Hz), 5.50 (1H, d, J=14Hz), 7.72 (2H, d, J=8.5Hz), 8.25 (2H, d, J=8.5Hz) Beispiel 52-1)
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-2- {(4S)-4-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl}methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester wurde in 63,3 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Beispiel 1 erhalten.
  • IR (Nujol) : 1765, 1705, 1690, 1605, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.20 (3H, d, J=6Hz), 1.28 (3H, d, J=7Hz), 1.36 (3H, d, J=7Hz), 5.05-5.64 (4H, m), 7.53 (2H, d, J=8Hz), 7.64 (2H, d, J=8Hz), 8.22 (4H, d, J=8Hz) Beispiel 52-2)
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2s,4s)- (4R)-4-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl-methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester wurde in 63,4 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie Beispiel 1 erhalten.
  • IR (Nujol) : 1750, 1710, 1690-1670, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.15 (3H, d, J=6Hz), 1.27 (3H, d, J=6Hz), 1.35 (3H, d, J=6Hz), 5.19-5.53 (4H, m), 7.50-7.70 (4H, m), 8.21 (2H, d, J=7Hz), 8.22 (2H, d, J=7Hz) Beispiel 53-1)
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-2- {(4S)-4-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl}methylpyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in 53,7 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Beispiel 2 erhalten.
  • Smp.: 176-181ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1755-1735, 1675-1650 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.22 (6H, d, J=6Hz), 1.28 (3H, d, J=6Hz), 2.50-2.92 (2H, m)
  • FB Masse 425 (M&spplus;) Beispiel 53-2)
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-2- {(4R)-4-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl}methylpyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in 67,8 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Beispiel 2 erhalten.
  • Smp. : > 181ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1750, 1680-1660, 1580, 1270-1260 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.23 (6H, d, J=6Hz), 1.29 (3H, d, J=6Hz), 1.52-2.02 (1H, m), 3.02-4.36 (13H, m)
  • FB Masse : 425 (M&spplus;)
    • Präparat 52-1)
  • Eine Lösung von L-Alaninmethylester-Hydrochlorid (39,2 g) und Kaliumcycanat (34,1 g) in Tetrahydrofuran (300 ml) und Wasser (150 ml) wurde bei 50-60ºC für 1 Stunde und dann bei 100ºC für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Tetrahydrofuran (300 ml) und einer Mischung von Tetrahydrofuran (20 ml) und Wasser (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (200 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (9:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (4S)-4- Methyl-2,5-dioxoimidazolidin (18,6 g) zu ergeben.
  • NMR (CD&sub3;OD, δ) : 1.35 (3H, d, J=7Hz), 4.08 (1H, q, J=7Hz)
    • Präparat 52-2)
  • (4R)-4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin wurde quantitativ in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 52-1) erhalten.
  • NNR (CD&sub3;OD, δ) : 1.37 (3H, d, J=7Hz), 4.12 (1H, q, J=7Hz)
    • Präparat 53-1)
  • Zu einer Suspension von Natriumborhydrid (12,3 g) in Tetrahydrofuran (180 ml) wurde tropfenweise Bortrifluorid-Etherat (50 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 15 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von (4S)-4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin (18,6 g) in Tetrahydrofuran (90 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zu der Lösung wurde tropfenweise Methanol (100 ml) gegeben, und die Mischung wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in Methanol (200 ml) und konz. Salzsäure (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, und der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (200 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (19:1 V/V) eluiert wurde. Die die gewunschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (4S)-4-Methyl-2-oxoimidazolidin (12,21 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.25 (3H, d, J=7Hz), 3.06 (1H, t, J=7Hz), 3.58 (1H, t, J=7Hz), 3.90 (1H, q, J=7Hz), 5.10-5.90 (2H, breit s)
    • Präparat 53-2
  • (4R)-4-Methyl-2-oxoimidazolidin (11,58 g) wurde in 38,6 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie Präparat 53-1) erhalten.
  • Smp. : 90-92 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.25 (3H, d, J=7Hz), 3.02-3.10 (1H, m), 3.55-3.64 (1H, m), 3.82-3.96 (1H, m), 5.93 (2H, m)
  • EI Masse : 100 (M&spplus;)
    • Präparat 54-1)
  • (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-2-[(4S)-4-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl]carbonyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in 23,4 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 18 erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.30 (3H, d, J=6Hz), 3.04 (3H, s), 7.45 (1H, d, J=8Hz), 7.52 (1H, d, J=8Hz), 8.20 (2H, breit d, J=8Hz)
    • Präparat 54-2)
  • (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-2-[(4R)-4-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl]carbonyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in 29,7 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 18 erhalten.
  • IR (pur) : 1725-1685, 1610, 1525, 1170 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.13, 1.32 (3H, doppel d, J=7Hz), 2.22-2.34 (1H m), 2.75-2.87 (1H, m), 3.07 (3H, s), 3.83-4.09 (4H, m), 5.06-5.37 (3H, m), 5.66-5.83 (2H, m), 7.44-7.54 (2H, m), 8.17-8.25 (2H, m)
    • Präparat 55-1
  • (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-2-[(4S)-4-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl]methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in 43,9 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 22 erhalten.
  • IR (pur) : 1710-1670, 1605, 1525, 1495, 1270, 1175 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.20 (3H, d, J=6Hz), 2.21-2.49 (2H, m), 3.01 (3H, s), 4.72-5.00 (1H, m), 5.23 (2H, s), 7.50 (2H, d, J=8Hz), 8.20 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 55-2)
  • (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-2-[(4R)-4-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl]methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in 43,2 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 22 erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.19 (3H, d, J=6Hz), 2.21-2.52 (2H, m), 3.02 (3H, s), 5.24 (2H, breit s), 7.53 (2H, d, J=8Hz), 8.28 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 56-1)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-2-[(4S)-4-methyl-2-oxoimidazolidin-1- yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in 54,9% Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 23 erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.20 (3H, d, J=6Hz), 2.33 (3H, s), 5.22 (2H, breit s), 7.53 (2H, d, J=8Hz), 8.22 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 56-2)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-2-[(4R)-4-methyl-2-oxoimidazolidin-1- yl]methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in 79,5% Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 23 erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.23,(3H, d, J=5Hz), 2.34 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.53 (2H, d, J=8Hz), 8.24 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 57-1)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-2-[(4S)-4-methyl-2-oxoimidazolidin-1- yl]methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in 76,2 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 24 erhalten.
  • IR (pur) : 1720-1670, 1605, 1520, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.21 (3H, d, J=6Hz), 4.92 (1H, breit s), 5.23 (1H, s), 7.50 (2H, d, J=8Hz), 8.23 (2H, d, J=8Hz)
  • EI Mass : 395 (M&spplus; + 1), 394 (M&spplus;), 361 (M&spplus; - 33)
    • Präparat 57-2)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-2-[(4R)-4-methyl-2-oxoimidazolin-1- yl]methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin wurde in 76,2% Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 24 erhalten.
  • IR (pur) : 1710-1675, 1610, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.29 (3H, d, J=5Hz), 1.70-2.28 (2H, m), 2.33-2.72 (1H, m), 5.22 (2H, s), 7.52 (2H, d, J=8Hz), 8.22 (2H, d, J=8Hz)

Claims (11)

1. Verbindung der Formel:
in der R¹ Carboxy oder geschütztes Carboxy ist, R² Hydroxy(C&sub1;- C&sub6;)alkyl oder geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, R³ Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, R&sup4; eine gesättigte, 3- bis 8- gliedrige heteromonocyclische oder polycyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) und wahlweise 1 oder 2 Sauerstoffatom(e) enthält, die mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert sein kann, der aus Amino, geschütztem Amino, Carbamoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Oxo, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und einer Imino- Schutzgruppe ausgewählt ist, R&sup5; Wasserstoff oder eine Imino- Schutzgruppe ist und A (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen ist, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup4; Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidyl, Piperidino, Piperazinyl, Morpholinyl, Morpholino ist, wovon jedes mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert sein kann, der aus Amino, Acylamino, Carbamoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Oxo, (C&sub1;- C&sub6;)Alkylsulfonyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und Acyl ausgewählt ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ Carboxy oder verestertes Carboxy ist, R² Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Acyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Tri(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)arylsilyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder Tris[(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]silyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, R&sup4; Imidazolidinyl, Oxoimidazolidinyl, Dioxoimidazolidinyl, [(C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl]oxoimidazolidinyl, Piperazinyl, N-Acylpiperazinyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylpiperazinyl, N-Acyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperazinyl, Pyrrolidinyl, Aminopyrrolidinyl, Acylaminopyrrolidinyl, Carbamoylpyrrolidinyl, Piperidinyl, Aminopiperidinyl, Acylaminopiperidinyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylpyrrolidinyl, (C&sub1;-C&sub6;)alkylpiperazinyl, Carbamoylpiperazinyl, Oxopiperazinyl, Morpholinyl, [(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]oxoimidazolidinyl, [Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]oxoimidazolidinyl ist und R&sup5; Wasserstoff oder Acyl ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ Carboxy, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl oder Phenyl (oder Nitrophenyl) (C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl ist, R² Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, [Phenyl(oder Nitrophenyl) (C&sub1;-C&sub6;)alkoxy]carbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, R³ Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist und R&sup5; Wasserstoff, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyloxycarbonxyl oder Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R¹ Carboxy, (C&sub2;-C&sub4;)Alkenyloxycarbonyl oder Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl ist, R² Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, [Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxy]carbonyloxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl ist, R³ Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl ist, R&sup4; Imidazolidinyl, Oxoimidazolidinyl, Dioxoimidazolidinyl, [(C&sub1;-C&sub4;)Alkylsulfonyl]oxoimidazolidinyl, Piperazinyl, N-Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonylpiperazinyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkylpiperazinyl, N-Phenyl (oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub4;)alkylpiperazinyl, Pyrrolidinyl, Aminopyrrolidinyl, Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonylaminopyrrolidinyl, Carbamoylpyrrolidinyl, Piperidinyl, Aminopiperidinyl, Phenyl (oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonylaminopiperidinyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkylpyrrolidinyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkylpiperazinyl, Carbamoylpiperazinyl, Oxopiperazinyl, Morpholinyl, [(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl]oxoimidazolidinyl, [Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl]oxoimidazolidinyl ist, R&sup5; Wasserstoff, (C&sub2;-C&sub4;)Alkenyloxycarbonyl oder Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl ist, und A (C&sub1;-C&sub4;)Alkylen ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R¹ Carboxy ist, R² Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl ist, R³ (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl ist, R&sup4; Imidazolidinyl, Oxoimidazolidinyl, Dioxoimidazolidinyl, [(C&sub1;-C&sub4;)Alkylsulfonyl]oxoimidazolidinyl, Piperazinyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkylpiperazinyl, Pyrrolidinyl, Aminopyrrolidinyl, Carbamoylpyrrolidinyl, Piperidinyl, Aminopiperidinyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkylpyrrolidinyl, (C&sub1;- C&sub4;)Alkylpiperazinyl, Carbamoylpiperazinyl, Oxopiperazinyl, Morpholinyl, [(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl]oxoimidazolidinyl, [Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl]oxoimidazolidinyl ist, R&sup5; Wasserstoff ist und A (C&sub1;-C&sub4;)Alkylen ist.
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R¹ Carboxy ist, R² 1-Hydroxyethyl ist, R³ Methyl ist, R&sup4; Imidazolidin-1-yl, 2- Oxoimidazolidin-1-yl, 2,4-Dioxoimidazolidin-1-yl, 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl, 3-Methylsulfonyl-2-oxoimidazolidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 3-Methylpiperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 3-Aminopyrrolidin-1-yl, 2-Carbamoylpyrrolidin- 1-yl, Piperidin-1-yl, 4-Aminopiperidin-1-yl, 2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Carbamoylpiperazin- 1-yl, 3-Oxopiperazin-1-yl, Morpholino, 3(oder 4)-Methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl, 3-Ethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl, 3-(2-Hydroxyethyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl ist und A Methylen ist.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
in der R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und A jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, oder Salzen davon, welches umfaßt:
(a) Reagieren einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R² und R³ jeweils wie oben definiert sind, oder eines reaktiven Derivates an der Oxogruppe davon oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel:
worin R&sup4;, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind, oder Salzen davon, um eine Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind, oder Salze davon zu erhalten; und
(b) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, R&sup4;, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind und R¹a geschütztes Carboxy ist, oder Salzen davon der Entfernungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe in R¹a, um eine Verbindung der Formel:
worin R², R³, R&sup4;, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind, oder Salze davon zu erhalten; und
(c) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, R&sup4; und A jeweils wie oben definiert sind und R&sup5;a eine Imino-Schutzgruppe ist, oder Salzen davon der Entfernungsreaktion der Imino-Schutzgruppe von R&sup5;a, um eine Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, R&sup4; und A jeweils wie oben definiert sind, oder Salze davon zu erhalten; und
(d) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R³, R&sup4;, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind und R²a geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, oder Salzen davon der Entfernungsreaktion der Hydroxy-Schutzgruppe in R²a, um eine Verbindung der Formel:
worin R¹, R³, R&sup4;, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind und R²b Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, oder Salze davon zu erhalten; und
(e) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind und R&sup4;a eine gesättigte, 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische oder polycyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) und wahlweise 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) enthält, substituiert durch geschütztes Amino ist, oder Salzen davon der Entfernungsreaktion der Aminoschutzgruppe in R&sup4;a, um eine Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind und R&sup4;b eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische oder polycyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) und wahlweise 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) enthält, substituiert durch Amino ist, oder Salze davon zu ergeben; und
(f) Reagieren einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind und eine Gruppe der Formel:
eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) und wahlweise 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) enthält, die mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert sein kann, der aus Amino, geschütztem Amino, Carbamoyl, (C&sub1;- C&sub6;)Alkyl, Oxo, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und einer Iminoschutzgruppe ausgewählt ist, oder Salzen davon mit einer Verbindung der Formel:
R&sup6; - X
worin R&sup6; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist und X ein Säurerest ist, um eine Verbindung der Formel:
worin R¹a, R², R³, R&sup5;, R&sup6;, A und eine Gruppe der Formel:
jeweils wie oben definiert sind, oder Salze davon zu ergeben; und
(g) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind und R&sup4;c geschütztes Piperazinyl ist, dessen Ringkohlenstoffatom(e) mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert sein kann, der aus Amino, geschütztem Amino, Carbamoyl, (C&sub1;- C&sub6;)Alkyl, Oxo, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und einer Imino-Schutzgruppe ausgewählt ist, oder Salzen davon der Entfernungsreaktion der Imino-Schutzgruppe am Piperazinyl-Ring, um eine Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind und R&sup4;d Piperazinyl ist, dessen Ringkohlenstoffatom(e) mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert sein kann, der aus Amino, geschütztem Amino, Carbamoyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Oxo, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und einer Imino-Schutzgruppe ausgewählt ist, oder Salze davon zu erhalten.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach Anspruch 1 in einer Beimischung mit einem Pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
10. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament.
11. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung infektiöser Erkrankungen.
DE68916071T 1988-03-18 1989-03-15 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo (3.2.0)hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen. Expired - Fee Related DE68916071T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888806428A GB8806428D0 (en) 1988-03-18 1988-03-18 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3 2 0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
GB888812159A GB8812159D0 (en) 1988-05-23 1988-05-23 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
GB888821760A GB8821760D0 (en) 1988-09-16 1988-09-16 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE68916071D1 DE68916071D1 (de) 1994-07-21
DE68916071T2 true DE68916071T2 (de) 1994-10-20

Family

ID=27263828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE68916071T Expired - Fee Related DE68916071T2 (de) 1988-03-18 1989-03-15 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo (3.2.0)hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen.

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4925838A (de)
EP (1) EP0333175B1 (de)
JP (1) JP2754679B2 (de)
KR (1) KR890014541A (de)
AT (1) ATE107306T1 (de)
DE (1) DE68916071T2 (de)
ES (1) ES2053837T3 (de)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5202437A (en) * 1988-03-18 1993-04-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
AU631671B2 (en) * 1989-08-04 1992-12-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(2-vinylpyrrolidinylthio)carbapenem derivatives
GB8923844D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Carbapenem compounds
DE69013131T2 (de) * 1989-12-29 1995-05-24 Banyu Pharma Co Ltd 2-(2-Cyclopropylpyrrolidin-4-ylthio)carbapenemderivate.
US5227376A (en) * 1990-02-14 1993-07-13 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. β-lactam compounds and their production
NO178498C (no) * 1990-02-23 1996-04-10 Sankyo Co Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemderivater
JPH0764846B2 (ja) * 1990-03-27 1995-07-12 萬有製薬株式会社 ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体
US5374720A (en) * 1990-03-27 1994-12-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(substituted pyrrolidinylthio)carbapenem derivatives
TW198034B (de) * 1990-03-27 1993-01-11 Manyu Seiyaku Kk
US5373002A (en) * 1990-03-27 1994-12-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(substituted pyrrolidinylthio) carbapenem derivatives
US5712267A (en) * 1991-06-04 1998-01-27 Sankyo Company,. Limited Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
WO1993006102A1 (en) * 1991-09-27 1993-04-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(substituted pyrrolidinylthio) carbapenem derivative
CA2117899A1 (en) * 1992-04-13 1993-10-28 Masayoshi Murata Substituted 3-pyrrolidinylthio-carbapenems as antimicrobial agents
CA2099811A1 (en) * 1992-07-21 1994-01-22 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
GB9320816D0 (en) * 1993-10-08 1993-12-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Novel compounds
US5707987A (en) * 1994-02-25 1998-01-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Carbapenem derivatives
JP3848693B2 (ja) * 1994-07-06 2006-11-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 新規カルバペネム誘導体
KR100345468B1 (ko) * 2000-07-10 2002-07-26 한국과학기술연구원 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
CN100406439C (zh) * 2000-07-19 2008-07-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为金属蛋白酶抑制剂的吡咯烷衍生物
US7632828B2 (en) 2004-06-10 2009-12-15 Fob Synthesis, Inc. Gram-positive carbapenem antibacterials and processes for their preparation
EP2332527A3 (de) 2004-10-20 2011-11-16 Resverlogix Corp. Flavanoide und Isoflavanoide für die Prävention und Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen
KR101431279B1 (ko) 2005-07-29 2014-08-20 리스버로직스 코퍼레이션 복합 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 삽입가능한의료 장치에 의한 이의 전달
PL2118074T3 (pl) 2007-02-01 2014-06-30 Resverlogix Corp Związki chemiczne do celów profilaktyki i leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego
CN101720326B (zh) 2007-06-28 2012-07-18 山东轩竹医药科技有限公司 碳青霉烯衍生物
NZ586440A (en) 2008-06-26 2011-07-29 Resverlogix Corp Methods of preparing quinazolinone derivatives
ES2463097T3 (es) 2009-01-08 2014-05-27 Resverlogix Corp. Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
US9238640B2 (en) 2009-03-18 2016-01-19 Resverlogix Corp. Anti-inflammatory agents
NZ596117A (en) 2009-04-22 2014-10-31 Resverlogix Corp Novel anti-inflammatory agents
EP2590978B1 (de) 2010-06-18 2017-09-20 FOB Synthesis, Inc. Carbapenem-antibakterien mit gram-negativer aktivität
HUE044986T2 (hu) 2011-11-01 2019-11-28 Resverlogix Corp Orális, azonnali felszabadulású készítmények szubsztituált kinazolinonokhoz
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
KR20150096794A (ko) 2012-12-21 2015-08-25 제니쓰 에피제네틱스 코포레이션 브로모도메인 저해제로서의 신규한 헤테로사이클릭 화합물
CN114984016A (zh) 2015-03-13 2022-09-02 雷斯韦洛吉克斯公司 用于治疗补体相关疾病之组合物及治疗方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
JPS5916892A (ja) * 1982-07-19 1984-01-28 Sankyo Co Ltd カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法
KR900006449B1 (ko) * 1982-08-24 1990-08-31 상꾜 가부시끼가이샤 아제티디논 화합물의 제조방법
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
CA1281720C (en) * 1984-11-08 1991-03-19 Makoto Sunagawa Carbapenem compounds and production thereof
ES2051700T3 (es) * 1986-03-27 1994-07-01 Sumitomo Pharma Un proceso para la preparacion de un compuesto beta-lactama.
KR880006244A (ko) * 1986-11-24 1988-07-22 후지사와 도모 기찌 로 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법
DE3784147T2 (de) * 1986-11-24 1993-06-03 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsaeure-derivate.

Also Published As

Publication number Publication date
ATE107306T1 (de) 1994-07-15
JP2754679B2 (ja) 1998-05-20
EP0333175B1 (de) 1994-06-15
ES2053837T3 (es) 1994-08-01
KR890014541A (ko) 1989-10-24
JPH021491A (ja) 1990-01-05
US4925838A (en) 1990-05-15
EP0333175A1 (de) 1989-09-20
DE68916071D1 (de) 1994-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68916071T2 (de) 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo (3.2.0)hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen.
DE68917023T2 (de) 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäureverbindungen.
DE3785163T2 (de) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung.
DE68925223T2 (de) 3-Alkenyl-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen
DE69011569T2 (de) Verbindungen der 1-Azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsäure.
DE3587126T2 (de) Carbapenem-Derivate und sie enthaltende Zusammensetzung.
US5215983A (en) Carbapenem compounds
JPH05339269A (ja) １−メチルカルバペネム誘導体
NZ247129A (en) Pyrrolidinyl thio carbapenems and medicaments
US5194624A (en) Intermediates for the preparation of compounds of antimicrobial activity
DE69120572T2 (de) Carbapenem-Derivate, in 2-Stellung substituiert mit substituierten Pyrrolidinylthio-Gruppen
DE60130916T2 (de) Neue beta-lactamverbindungen und verfahren zu deren herstellung
IE58892B1 (en) Carbapenem derivatives
JP3199300B2 (ja) １−メチルカルバペネム誘導体
US4983596A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives and their preparation
US5202437A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
WO1993023402A1 (en) 3-azetidinylthio-carbapeneme derivatives, their preparation and use as antimicrobial agents
WO1992002521A1 (en) 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
JPH03115285A (ja) ３―ピロリジニルチオ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸誘導体
JPH05239058A (ja) ３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３．２．０ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物
JPH06145173A (ja) １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物
JPH09503518A (ja) ３−ピロリジニルチオ−カルバペネム誘導体およびそれらの抗菌活性
JPH07157483A (ja) カルバペネム化合物
JPH0912577A (ja) カルバペネム化合物、その製造法および剤
JPH07196662A (ja) 二環式化合物およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee