DE68917023T2 - 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäureverbindungen. - Google Patents

3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäureverbindungen.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Insbesondere betrifft sie neue 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die antimikrobielle Wirksamkeit aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzung und die Verwendung derselben als Medikament und in der Behandlung infektiöser Erkrankungen in Menschen oder Tieren.
  • Aus der EP-A-0 272 455 und der EP-A-0 280 771 sind bereits 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure- Verbindungen und Salze davon bekannt, die im pharmazeutischen Bereich nützlich sind.
  • Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure- Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereitzustellen, die hochaktiv gegen eine Vielzahl pathogener Mikroorganismen und als antimikrobielle Mittel nützlich sind.
  • Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung der neuen 3-Pyrrolidinylthio-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen und Salzen davon bereitzustellen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die als aktiven Bestandteil die genannten 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon umfaßt.
  • Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Verwendung der genannten Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen und pharmazeutisch verträglicher Salzen davon als Medikament und in der Behandlung infektiöser Erkrankungen durch pathogene Mikroorganismen in Menschen und Tieren bereitzustellen.
  • Die Ziel-3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en- 2-carbonsäure-Verbindungen sind neu und können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:
  • worin R¹ Carboxy oder gebräuchlich geschütztes Carboxy ist, R² Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder gebräuchlich geschütztes Hydroxy(C&sub1;- C&sub6;)alkyl ist, R³ Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, R&sup4; steht für: Eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält, eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, oder eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die ein Schwefelatom enthält, worin die genannte heterocyclische Gruppe mit einem bis drei geeigneten Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Oxo, Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, gebräuchlich geschütztem Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Amino, gebräuchlich geschütztem Amino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Ureido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Carbamoyl, Carbamoyl (C&sub1;- C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Amino(C&sub1;- C&sub6;)alkyl, gebräuchlich geschütztem Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, gebräuchlich geschütztem Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Azido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und einer gebräuchlichen Imino-Schutzgruppe besteht, R&sup5; Wasserstoff oder eine gebräuchliche Imino-Schutzgruppe ist, und A (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen ist, oder pharma-zeutisch verträgliche Salze davon.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Zielverbindungen (I) sind konventionelle nichtgiftige Salze und können einschließen: Ein Salz mit einer Base wie ein anorganisches Basensalz, zum Beispiel ein Alkalimetallsalz (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz, etc.), ein Erdalkalimetallsalz (z.B. Calciumsalz, Magnesiumsalz, etc.), ein Ammoniumsalz, ein organisches Basensalz, zum Beispiel ein organisches Aminsalz (z.B. Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz, etc.); ein Salz mit einer Säure wie ein anorganisches Säureadditionssalz (z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, etc.), ein organisches Säureadditionssalz (z.B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, etc.); ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (z.B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, etc.); ein intermolekulares oder intramolekulares quaternäres Salz; und ähnliches.
  • Das genannte intermolekulare quaternäre Salz kann in dem Fall gebildet werden, daß die ungesättigte heterocyclische Gruppe in R&sup4; in der Verbindung (I) ein tertiäres Stickstoffatom enthält (z.B. Imidazolyl, Pyrazolyl, 4-Imidazolin-1-yl etc.) und ein geeignetes intermolekulares quaternäres Salz kann einschließen: 1- und/oder 3-substituiertes-1-Imidazolio-(C&sub1;- C&sub6;)Alkylsulfat wie 1- und/oder 3-(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl-1-imidazolio-(C&sub1;- C&sub6;)Alkylsulfat (z.B. 3-Methyl-1-imidazolio-Methylsulfat, 3- Ethyl-1-imidazolio-Ethylsulfat etc.), 1- und/oder 3-Carbamoyl- (C&sub1;-C&sub6;)alkyl-1-imidazolio-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfat (z.B. 3-Carbamoylmethyl-1-imidazolio-Methylsulfat etc.), 1- und/oder 3-(C&sub1;- C&sub6;)Alkanoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-1-imidazolio-(C&sub1;-C&sub6;)alkylsulfat (z.B. 3-Acetonyl-1-imidazolio-Methylsulfat etc.), 1- und/oder 3-Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-1-imidazolio-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfat (z.B. 3-(4-Nitrobenzyloxycarbonylmethyl)-1-imidazolio-Methylsulfat etc.); 1- und/oder 3-substituiertes-1-Imidazolio-Halogenid wie 1- und/oder 3-(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl- 1-imidazolio-Halogenid (z.B. 3-Methyl-1-imidazolio-Iodid, 3- Methyl-1-imidazolio-Chlorid, 3-Ethyl-1-imidazolio-Iodid etc.), 3-Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-1-imidazolio-Halogenid (z.B. 3-Carbamoylmethyl-1-imidazolio-Iodid etc.), 3-(C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-1-imidazolio-Halogenid (z .B. 3-Acetonyl-1-imidazolio- Bromid etc.), 3-Phenyl (oder Nitrophenyl) (C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-1-imidazolio-Halogenid [z.B. 3-(4-Nitrobenzyloxycarbonylmethyl-1-imidazolio-Bromid etc.] und ähnliche.
  • Das genannte intramolekulare Salz kann in dem Fall gebildet werden, daß die ungesättigte heterocyclische Gruppe in R&sup4; in der Verbindung (I) ein tertiäres Stickstoffatom enthält (z.B. Imidazolyl, Pyrazolyl, 4-Imidazolin-1-yl etc.) und R¹ Carboxy ist, und geeignete intramolekulare Salze können einschließen: 1- und/oder 3-Substituiertes-1-Imidazolio-Carboxylat wie 1- und/oder 3-(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl-1-imidazolio-Carboxylat (z.B. 3- Methyl-1-imidazolio-Carboxylat, 3-Ethyl-1-imidazolio-Carboxylat, 3-Propyl-1-imidazolio-Carboxylat, 3-Isopropyl-1-imidazolio-Carboxylat, 3-Butyl-1-imidazolio-Carboxylat etc.), 3-Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-1-imidazolio-Carboxylat (z.B. 3-Carbamoylmethyl-1-imidazolio-Carboxylat, 3-Carbamoylethyl-1-imidazolio- Carboxylat, 3-Carbamoylpropyl-1-imidazolio-Carboxylat, 3-Carbamoylbutyl-1-imidazolio-Carboxylat etc.), 3-(C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl(C&sub1;- C&sub6;)alkyl-1-imidazolio-Carboxylat (z.B. 3-Acetonyl-1-imidazolio-Carboxylat, 3-Propionylmethyl-1-imidazolio-Carboxylat, 3- Butyrylmethyl-1-imidazolio-Carboxylat, 3-Acetylethyl-1-imidazolio-Carboxylat, 3-Acetylpropyl-1-imidazolio-Carboxylat, 3-Acetylbutyl-1-imidazolio-Carboxylat etc.), 3-Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-1-imidazolio-Carboxylat [z.B. 3-(4-Nitrobenzyloxycarbonylmethyl)-1-imidazolio-Carboxylat, 3-(4-Nitrobenzyloxycarbonylethyl)-1-imidazolio-Carboxylat, 3-(4-Nitrobenzyloxycarbonylpropyl)-1-imidazolio-Carboxylat, 3- (4-Nitrobenzyloxycarbonylbutyl)-1-imidazolio-Carboxylat etc.], 3-Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-1-imidazolio-Carboxylat (z.B. 3-Carboxymethyl-1-imidazolio-Carboxylat etc.) und ähnliche.
  • Die Zielverbindung (I) und die unten erwähnten Zwischenverbindungen sind so zu verstehen, daß darin infolge asymmetrischen(r) Kohlenstoffatome(s) ein oder mehrere Stereoisomere(s) Paar(e) vorliegen können, wie optische Isomere, und solche Isomere sind auch in den Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Entsprechend der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung (I) oder Pharmazeutisch verträgliche Salze davon durch die im folgenden illustrierten Reaktionsschemata hergestellt werden. Verfahren 1: oder ein reaktives Derivat an der Oxogruppe davon oder Salze davon oder Salze davon Verfahren 2: oder Salze davon Entfernungsreaktion der gebräuchlichen Carboxy-Schutzgruppe in R¹a Verfahren 3: oder Salze davon Entfernungsreaktion der gebräuchlichen Imino-Schutzgruppe an R&sup5;a Verfahren 4: oder Salze davon Entfernungsreaktion der gebräuchlichen Hydroxy-Schutzgruppe von R²a Verfahren 5: oder Salze davon Verfahren 6: oder Salze davon (C&sub1;-C&sub6;)alkanimidoylierendes Mittel
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind, R¹a gebräuchlich geschütztes Carboxy ist, R²a gebräuchlich geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, R²b Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, R&sup4;a steht für: Eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält, eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, oder eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die ein Schwefelatom enthält, worin die genannte heterocyclische Gruppe ein tertiäres Stickstoffatom enthält, und die genannte heterocyclische Gruppe mit einem bis drei geeigneten Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Oxo, Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, gebräuchlich geschütztem Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Amino, gebräuchlich geschütztem Amino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Ureido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Carbamoyl, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, gebräuchlich geschütztem Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, gebräuchlich geschütztem Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Azido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Halogen(C&sub1;- C&sub6;)alkyl und einer gebräuchlichen Imino-Schutzgruppe besteht, &spplus;R&sup4;a steht für: Eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält, eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stockstoffatom(e) enthält, oder eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die ein Schwefelatom enthält, worin genannte heterocyclische Gruppe ein quaternäres Stickstoffatom enthält, und die genannte heterocyclische Gruppe mit einem bis drei geeigneten Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Oxo, Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, gebräuchlich geschütztem Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Amino, gebräuchlich geschütztem Amino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Ureido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Carbamoyl, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, gebräuchlich geschütztem Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, gebräuchlich geschütztem Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Azido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Halogen(C&sub1;- C&sub6;)alkyl und einer gebräuchlichen Imino-Schutzgruppe besteht, R&sup5;a eine gebräuchliche Imino-Schutzgruppe ist, R&sup5;b (C&sub1;-C&sub6;)Alkanimidoyl ist, R&sup6; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, wahlweise substituiert durch eine Gruppe, die aus Carboxy und Acyl besteht, und X ein Säurerest ist.
  • Die im Verfahren 1 verwendete Verbindung (III) ist neu und kann zum Beispiel durch die folgenden Verfahren oder in konventioneller Weise hergestellt werden. Verfahren A: oder ein reaktives Derivat an der Hydroxygruppe davon oder Salze davon oder Salze davon Verfahren B: oder Salze davon Eliminierungsreaktion der gebräuchlichen Mercapto-Schutzgruppe von R7
  • In den obigen und folgenden Schilderungen der vorliegenden Beschreibung werden geeignete Beispiele und Illustrationen der zahlreichen Definitionen, die die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang einschließt, detailliert wie folgt erläutert.
  • Der Ausdruck "nieder" bedeutet 1 bis 6 Kohlenstoffatome, sofern nicht etwas anderes angegeben ist.
  • Geeignetes "gebräuchlich geschütztes Carboxy" kann verestertes Carboxy einschließen, worin bezüglich des "veresterten Carboxys" zu denjenigen, die unten erwähnt sind, verwiesen werden kann.
  • Geeignete Beispiele des Esteranteils eines veresterten Carboxy können solche sein wie (C&sub1;-C&sub6;)Alkylester (z.B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester, Hexylester, etc.), die mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen können, zum Beispiel (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)Alkylester [z.B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymethylester, 1-(oder 2-)Acetoxyethylester, 1-(oder 2- oder 3-)Acetoxypropylester, 1-(oder 2- oder 3- oder 4-)Acetoxybutylester, 1-(oder 2-)Propionyloxyethylester, 1-(oder 2- oder 3-)Propionyloxypropylester, 1-(oder 2-)Butyryloxyethylester, 1- (oder 2-)Isobutyryloxyethylester, 1-(oder 2-)Pivaloyloxyethylester, 1-(oder 2-)Hexanoyloxyethylester, Isobutyryloxymethylester, 2-Ethylbutyryloxymethylester, 3,3-Dimethylbutyrytoxymethylester, 1-(oder 2-)Pentanoyloxyethylester, etc.] (C&sub1;-C&sub6;)Alkansulfonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylester (z.B. 2-Mesylethylester, etc.), Mono(oder Di oder Tri)halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkylester (z.B. 2-Iodethylester, 2,2,2-Trichlorethylester, etc.); (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylester [z.B. Methoxycarbonyloxymethylester, Ethoxycarbonyloxymethylester, Propoxycarbonyloxymethylester, t- Butoxycarbonyloxymethylester, 1-(oder 2-)Methoxycarbonyloxyethylester, 1-(oder 2-)Ethoxycarbonyloxyethylester, 1-(oder 2-)Isopropoxycarbonyloxyethylester, etc.], Phthalidyliden(C&sub1;-C&sub6;)alkylester oder (5-(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) (C&sub1;-C&sub6;)alkylester [z.B. (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester, (5-Ethyl-2-Oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester, (5-Propyl-2-oxo- 1,3-dioxol-4-yl)ethylester, etc.]; (C&sub1;-C&sub6;)Alkenylester (z.B. Vinylester, Allylester, etc.); (C&sub1;-C&sub6;)Alkynylester (z.B. Ethynylester, Propynylester, etc.); Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkylester, die wenigstens einen geeigneten Substituenten aufweisen können, (z.B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenethylester, Tritylester, Benzhydrylester, Bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester, etc.); Arylester, die wenigstens einen geeigneten Substituenten aufweisen können (z.B. Phenylester, 4-Chlorphenylester, Tolylester, t-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester, etc.); Phthalidylester; und ähnliche.
  • Bevorzugteres Beispiel des so definierten geschützten Carboxy kann sein: (C&sub2;-C&sub4;)Alkenyloxycarbonyl und Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl und am meisten bevorzugt kann 4-Nitrobenzyloxycarbonyl sein.
  • Geeignetes "Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl" kann einschließen: Geradkettiges oder verzweigtes (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl mit einer Hydroxygruppe wie Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, 1-(Hydroxymethyl)ethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, Hydroxybutyl, Hydroxypentyl, Hydroxyhexyl und ähnliche, unter denen bevorzugteres Beispiel Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl sein kann, und das am meisten bevorzugte 1-Hydroxyethyl sein kann.
  • Geeignetes "gebräuchlich geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl" bedeutet das zuvorgenannte Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, in dem die Hydroxygruppe durch eine konventionelle Hydroxy-Schutzgruppe geschützt ist, wie diejenigen, die in der Erläuterung der unten erwähnten Imino-Schutzgruppe genannt sind; Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl wie Mono- oder Di- oder Triphenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl (z.B. Benzyl, Benzhydryl, Trityl etc.), etc.; trisubstituiertes Silyl wie Tri(C&sub1;- C&sub6;)alkylsilyl (z.B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Diisopropylmethylsilyl, etc.), Triarylsilyl (z.B. Triphenylsilyl, etc.), Triar(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilyl, z.B. Tribenzylsilyl, etc.), etc; und ähnliche.
  • Bevorzugteres Beispiel des so definierten "geschützten Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyls" kann [Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxy]carbonyloxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl und [Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilyl]oxy(C&sub1;- C&sub4;)alkyl sein.
  • Geeignetes "(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl" kann einschließen: Geradkettiges oder verzweigtes wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl und ähnliche, worin das bevorzugtere Beispiel (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl sein kann, und Methyl am meisten bevorzugt sein kann.
  • Ein geeigneter ungesättigter heterocyclischer Gruppenanteil der "ungesättigten heterocyclischen Gruppe, die mit geeigneten(m) Substituenten substituiert sein kann" kann eine ungesättigte monocyclische oder polycyclische, heterocyclische Gruppe, die wenigstens ein Heteroatom wie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, einschließen.
  • Eine bevorzugte ungesättigte heterocyclische Gruppe kann sein:
  • - Eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, bevorzugter 5- oder 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält, z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl (z.B. 2-Imidazolinyl etc.), Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyridinio, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl [z.B 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl etc.], Pyrimidinyl, Pyrimidinio, Pyrazinyl, Pyrazinio. Pyridazinyl, Pyridazinio, Triazinyl [z.B. 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl und 1,2,3-Triazinyl], Tetrahydrotriazinyl [z.B. 1,2,5,6-Tetrahydro-1,2,4-triazinyl, 1,4,5,6-Tetrahydro-1,2,4-triazinyl etc.], Triazinio, Triazolyl [z.B. 1H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3- Triazalyl, 2H-1,2,3-Triazolyl etc.], Triazolio, Tetrazinyl, Tetrazinio, Tetrazolyl [z.B. 1H-Tetrazolyl und 2H-Tetrazolyl], Tetrazolio etc.;
  • - eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, bevorzugter 5- oder 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, zum Beispiel Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z.B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl etc.) etc.;
  • - eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, bevorzugter 5- oder 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, zum Beispiel 1,3-Thiazolyl, 1,2-Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiadiazolyl (z.B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5- Thiadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl) etc.;
  • - eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, bevorzugter 5- oder 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die ein Schwefelatom enthält, zum Beispiel Thienyl, etc. und ähnliche,
  • worin die genannte heterocyclische Gruppe mit einem oder mehreren, bevorzugter einem bis drei geeigneten Substituenten substituiert sein kann, wie Oxo; Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, das die zuvorgenannte (C&sub1;-C&sub6;)Alkylgruppe substituiert durch Carboxy ist; geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, das oben erwähntes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, in der die Carboxygruppe durch eine geeignete Carboxy-Schutzgruppe geschützt ist, um das sogenannte "veresterte Carboxy", wie oben erwähnt, zu bilden; Amino; geschütztes Amin, in dem die Amino-Schutzgruppe die gleiche sein kann, wie die für die Imino-Schutzgruppe, wie unten erwähnt; (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino (z.B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Hexylamino etc.); Ureido(C&sub1;- C&sub6;)alkyl (z.B. Ureidomethyl, Ureidoethyl, Ureidopropyl, Ureidohexyl etc.); Carbamoyl; Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl (z.B. Carbamoylmethyl etc.); (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl wie oben erwähnt; (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl (z.B. Acetylmethyl etc.); Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl (z.B. Aminomethyl, Aminoethyl, Aminopropyl, Aminobutyl, Aminohexyl etc.); geschütztes Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, das die oben erwähnte Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkylgruppe ist, worin die Aminogruppe durch eine konventionelle Amino-Schutzgruppe geschützt ist, wie diejenigen, die für die Imino-Schutzgruppe unten erwähnt sind,; Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, wie unten erwähnt; Azido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl (z .B. Azidomethyl, Azidoethyl, Azidopropyl, Azidohexyl etc.); Halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkyl (z.B. Chlormethyl, Brommethyl, Iodethyl, Brompropyl, Bromhexyl etc.); und ähnliche.
  • Und weiter im Falle, daß die genannte heterocyclische Gruppe Imidazolyl, Pyrazolyl oder Tmidazolinyl ist, kann (können) der (die) Iminoanteil(e) davon durch die konventionelle(n) Imino-Schutzgruppe(n), wie unten erwähnt, geschützt werden.
  • Bevorzugtes Beispiel der ungesättigten heterocyclischen Gruppe, die mit geeignetem(n) Substituenten substituiert sein kann, kann sein:
  • - Imidazolyl (z.B. Imidazol-1-yl etc.);
  • - Pyrazolyl (z.B. Pyrazol-1-yl etc.);
  • - Imidazolinyl (z.B. 4-Imidazolin-1-yl etc.);
  • - Oxoimidazolinyl (z.B. 2-Oxo-4-imidazolin-1-yl etc.).
  • Geeignete "ungesättigte, heterocyclische Gruppe, die ein tertiäres Stickstoffatom enthält, die mit geeignetem(n) Substituenten substituiert sein kann" kann eine ungesättigte, monocyclische oder polycyclische, heterocyclische Gruppe, die ein tertiäres Stickstoffatom und/oder andere(s) Heteroatom(e) wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoffatom enthält, einschließen.
  • Bevorzugte ungesättigte heterocyclische Gruppe, die ein tertiäres Stickstoffatom enthält, die mit geeignetem(n) Substituenten substituiert sein kann, kann bedeuten:
  • - Eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, bevorzugter 5- oder 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält, zum Beispiel Pyrrolyl (z.B. Pyrrol- 1-yl etc.), Pyrrolinyl (z.B. 2-Pyrrolin-1-yl etc.), Imidazolyl, Imidazolinyl (z.B. 2-Imidazolinyl, 4-Imidazolin-1-yl etc.), Pyrazolyl, Pyrazolinyl (z.B. Pyrazolin-1-yl etc.), Pyridyl, Dihydropyridyl (z.B. 1,4-Dihydropyridin-1-yl etc.), Tetrahydropyridyl [z.B. 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-yl etc.], Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl [z.B. 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl und 1,2,3-Triazinyl], Tetrahydrotriazinyl [z.B. 1,2,5,6-Tetrahydro-1,2,4-triazin-1-yl, 1,4,5,6-Tetrahydro-1,2,4-triazin-1-yl etc.], Triazolyl [z.B. 1H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl etc.], Tetrazinyl, Tetrazolyl [z.B. 1H-Tetrazolyl und 2H-Tetrazolyl] etc.;
  • - eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, bevorzugter 5- oder 6-gliedrige, hetermonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, zum Beispiel Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z.B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl etc.), etc.;
  • - eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, bevorzugter 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, zum Beispiel 1,3-Thiazolyl, 1,2-Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiadiazolyl (z.B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl) etc.; und ähnliche,
  • worin die genannte heterocyclische Gruppe mit einem oder mehreren, bevorzugt einem bis drei geeigneten Substituenten substituiert sein kann, wie die in der Erläuterung der "ungesättigten heterocyclischen Gruppe, die mit geeignetem(n) Substituenten substituiert sein kann" angegebenen.
  • Und weiter im Falle, daß die genannte heterocyclische Gruppe Imidazolyl, Pyrazolyl oder Imidazolinyl ist, kann (können) der (die) Imino-Anteil(e) davon durch die unten erwähnte(n) konventionelle(n) Imino-Schutzgruppe(n) geschützt werden.
  • Bevorzugtes Beispiel der ungesättigten heterocyclischen Gruppe, die ein tertiäres Stickstoffatom enthält, die mit geeignetem(n) Substituenten substituiert sein kann, kann bedeuten:
  • - Imidazolyl (z.B. Imidazol-1-yl etc.);
  • - Pyrazolyl (z.B. Pyrazol-1-yl etc.);
  • - Imidazolin-1-yl (z.B. 4-Imidazolin-1-yl etc.);
  • - 2-Oxoimidazolin-1-yl (z.B. 2-Oxo-4-imidazolin-1-yl etc.).
  • Eine geeignete "ungesättigte heterocyclische Gruppe, die ein quaternäres Stickstoffatom enthält, die mit geeignetem(n) Substituenten substituiert sein kann", kann die gleiche sein wie die für die "ungesättigte heterocyclische Gruppe, die ein tertiäres Stickstoffatom enthält", in der das tertiäre Stickstoffatom durch "(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, wahlweise substituiert durch eine Gruppe, die aus Carboxy und Acyl besteht" für "R&sup6;", wie unten erwähnt, substituiert ist, um ein tertiäres Stickstoffatom zu bilden. Und weiter, im Falle, daß die genannte heterocyclische Gruppe Imidazolyl, Pyrazolyl oder Imidazolinyl ist, kann (können) die (der) Imino-Anteil(e) davon durch konventionelle Imino-Schutzgruppe(n), wie unten erwähnt, geschützt sein.
  • Bevorzugtes Beispiel der ungesättigten heterocyclischen Gruppe, die ein quaternäres Stickstoffatom enthält, die mit geeignetem(n) Substituenten substituiert sein kann, kann
  • - Imidazolio sein.
  • Geeignete "gebräuchliche Imino-Schutzgruppe" kann einschließen: Acyl wie Carbamoyl, aliphatisches Acyl, aromatisches Acyl, heterocyclisches Acyl und aliphatisches Acyl substituiert mit aromatischer(n) oder heterocyclischer(n) Gruppe(n), abgeleitet von Carbon-, Kohlen-, Sulfon- und Carbaminsäuren.
  • Aliphatisches Acyl kann einschließen: Gesättigtes oder ungesättigtes, acyclisches oder cyclisches, z.B. Alkanoyl wie (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl etc.), Alkyl sulfonyl wie (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl (z.B. Mesyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, Pentylsulfonyl, Hexylsulfonyl etc.), Carbamoyl, N- Alkylcarbamoyl (z.B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl etc.), Alkoxycarbonyl wie (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl etc.), Alkenyloxycarbonyl wie (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl (z.B. Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl etc.),. Alkenoyl wie (C&sub2;-C&sub6;)Alkenoyl (z.B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl etc.), Cycloalkancarbonyl wie Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkancarbonyl (z.B. Cyclopropancarbonyl, Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl etc.) und ähnliche.
  • Aliphatisches Acyl substituiert mit aromatischer(n) Gruppe(n) kann einschließen: Aralkoxycarbonyl wie Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl etc.) und ähnliche.
  • Diese Acylgruppen können weiter substituiert sein mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten wie Nitro und ähnliche, und bevorzugtes Acyl mit solchen(m) Substituenten kann (können) Nitroaralkoxycarbonyl (z.B. Nitrobenzyloxycarbonyl etc.) und ähnliche sein.
  • Bevorzugteres Beispiel der so definierten "Imino-Schutzgruppe" kann (C&sub2;-C&sub4;)Alkenyloxycarbonyl und Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl sein, und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl kann am meisten bevorzugt sein.
  • Geeignetes "C&sub1;-C&sub6;)Alkylen" kann einschließen: Geradkettiges oder verzweigtes wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Methylmethylen, Ethylethylen, Propylen und ähnliche, unter denen ein bevorzug teres Beispiel (C&sub1;-C&sub4;)Alkylen und das am meisten bevorzugte Methylen sein kann.
  • Geeignete "Säurereste" können einschließen: Ein anorganischer Säurerest wie Azido, Halogen (z.B. Chlor, Brom, Fluor oder Iod) und ähnliche, ein organischer Säurerest wie Acyloxy (z.B. Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy, Methansulfonyloxy etc.) und ähnliche, unter denen das bevorzugtere Beispiel Halogen und das am meisten bevorzugte Iod sein kann.
  • Geeignetes "(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl substituiert durch eine Gruppe, die aus Carboxy und Acyl besteht" kann einschließen: Die zuvorgenannte niedere Alkylgruppe, die mit einem oder mehreren, bevorzugt einem bis drei geeigneten Substituenten wie Carboxy, Acyl, wie oben erwähnt, und ähnliche substituiert sein kann, worunter bevorzugteres Beispiel Carboxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkanoyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl und Carbamoyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl sein kann, und Carboxymethyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonylmethyl, Acetonyl und Carbamoylmethyl am meisten bevorzugt kann sein.
  • Geeignetes "(C&sub1;-C&sub6;)Alkanimidoyl" kann geradkettiges oder verzweigtes sein, wie Formimidoyl, Acetimidoyl, Propionimidoyl, Butyrimidoyl, Isovalerimidoyl, Pentanimidoyl, Hexanimidoyl und ähnliche, worunter (C&sub1;-C&sub4;)Alkanimidoyl bevorzugter sein kann und Formimidoyl kann am meisten bevorzugt sein.
  • Die Verfahren zur Herstellung der Zielverbindung (I) der vorliegenden Erfindung werden im folgenden detailliert erläutert.
    • (1) Verfahren 1:
  • Die Verbindung (I) oder Salze davon kann durch Reagieren der Verbindung (II) oder eines reaktiven Derivates an der Oxogruppe davon oder Salzen davon mit der Verbindung (III) oder Salzen davon hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindung (II) können Salze mit Basen sein, wie die für die Verbindung (I) angegebenen.
  • Das reaktive Derivat an der Oxogruppe der Verbindung (II) kann durch die folgende Formel (II') dargestellt werden, die bevorzugt in dieser Reaktion verwendet wird, und die durch Reagieren der Verbindung (II) oder Salzen davon mit einem acylierenden Mittel hergestellt werden kann. oder Salze davon Acylierendes Mittel
  • worin R¹, R² und R³ jeweils wie oben definiert sind, und R&sup7; Acyl, wie es für die Imino-Schutzgruppe exemplifiziert ist, und weiter O,O-substituiertes Phosphono ist, daß zum Beispiel von der hierin unten erwähnten organischen Phosphorsäure abgeleitet ist.
  • Geeignete acylierende Mittel können konventionelle einschließen, die die Acylgruppe, wie oben genannt, in die Verbindung (II) einführen können, und bevorzugte acylierende Mittel können sein: Organische Sulfon- oder Phosphorsäure oder ihr reaktives Derivat wie Säurehalogenid, Säureanhydrid und ähnliches, zum Beispiel Arensulfonylhalogenid (z.B. Benzolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, p-Nitrobenzolsulfonylchlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid etc.), Arensulfonanhydrid (z.B. Benzolsulfonanhydrid, p-Toluolsulfonanhydrid, p-Nitrobenzolsulfonanhydrid etc.), (C&sub1;-C&sub6;)Alkansulfonylhalogenid, das zusätzliches Halogen aufweisen kann, (z.B. Methansulfonylchlorid, Ethansulfonylchlorid, Trifluormethansulfonylchlorid etc.), (C&sub1;-C&sub6;)Alkansulfonanhydrid, das Halogen aufweisen kann, (z.B. Methansulfonanhydrid, Ethansulfonanhydrid, Trifluormethansulfonanhydrid etc.), Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylphosphorohaloridat (z.B.) Diethylphosphorochloridat etc.), Diarylphosphorohaloridat (z.B. Diphenylphosphorochloridat etc.), und ähnliche.
  • Diese Acylierungsreaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Hexamethylphosphoramid, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Pyridin etc., oder einer Mischung davon.
  • Wenn das Acylierungsmittel in einer freien Säureform oder seiner Salzform in dieser Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines konventionellen Kondensierungsmittels durchgeführt wie eine Carbodiimidverbindung [z.B. N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid, N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid etc.]; N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Carbonylbis(2-methylimidazol); Keteniminverbindung (z.B. Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin etc.); Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-1- chlorethylen; Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid; Phosphortrichlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; eine Kombination von Triphenylphosphin mit Kohlenstofftetrachlorid oder Diazendicarboxylat; 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz; 2-Ethyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid intramolekulares Salz; 1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6- chlor-1H-benzotriazol; sogenanntes Vilsmeierreagenz, hergestellt durch die Reaktion von N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid etc.; und ähnliche.
  • Diese Acyclierungsreaktion kann in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base ausgeführt werden, wie ein Alkalimetallbicarbonat (z .B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat etc.), Alkalimetallcarbonat (z .B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat etc.), Erdalkalimetallcarbonat (z.B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat etc.), Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylamin (z.B. Trimethylamin, Triethylamin, N,N-Diisopropyl-N-ethylamin etc.), Pyridinverbindung [z.B. Pyridin, Picolin, Lutidin, N,N-Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylaminopyridin wie N,N-Dimethylaminopyridin etc.], Chiriolin, N-(C&sub1;-C&sub6;)alkylmorpholin (z.B. N-Methylmorpholin etc.), N,N- Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylbenzylamin (z.B. N,N-Dimethylbenzylamin etc.), Alkalimetallalkoxid (z.B. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliumbutoxid etc.), und ähnliche.
  • Die Reaktionstemperatur dieser Acylierungsreaktion ist unkritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Im Hinblick auf die Verbindung (II) ist darauf hinzuweisen, daß es gut bekannt ist, daß das 3,7-Dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-Ringsystem der folgenden Formel (IIA) in tautomerer Beziehung mit dem 3-Hydroxy-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-Ringsystem der folgenden Formel (IIB) steht, und dies ist so zu verstehen, daß beide dieser Ringsysteme im wesentlichen die gleichen sind. Tautomerie
  • Die Verbindung (II') oder Salze davon kann ohne Isolierung für die folgende Reaktion mit der Verbindung (III) oder Salzen davon verwendet werden.
  • Geeignete Salze der Verbindung (III) können die gleichen sein wie die für Verbindung (I) und Silbersalz.
  • Die Reaktion der Verbindung (II) oder ihres reaktiven Derivates oder Salzen davon mit der Verbindung (III) oder Salzen davon kann in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie die in der obigen Erläuterung der Acylierungsreaktion angebenen, durchgeführt werden.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart eines konventionellen Lösungsmittels durchgeführt werden, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie die in der Erläuterung der Acylierungsreaktion angebenen.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
    • (2) Verfahren 2:
  • Die Verbindung (I-b) oder Salze davon kann durch Unterwerfen der Verbindung (I-a) oder Salzen davon der Entfernungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe in R¹a hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindung (I-a) und (I-b) können die gleichen sein wie die für Verbindung (I).
  • Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich durch ein konventionelles Verfahren wie Hydrolyse, Reduktion und ähnliche durchgeführt.
    • (i) Hydrolyse:
  • Die Hydrolyse wird bevorzugt in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Eine geeignete Base kann einschließen: ein Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid etc.), ein Erdalkalimetallhydroxid (z.B. Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid etc.), Alkalimetallhydrid (z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid etc.), Erdalkalimetallhydrid (z.B. Calciumhydrid etc.), Alkalimetallalkoxid (z.B. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid etc.), ein Alkalimetallcarbonat (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat etc.), und ein Erdalkalimetallcarbonat (z.B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat etc.), ein Alkalimetallbicarbonat (z .B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat etc.) und ähnliche.
  • Eine geeignete Säure kann einschließen: Eine organische Säure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure etc.) und eine anorganische Säure (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure etc.). Die saure Hydrolyse unter Verwendung von Trifluoressigsäure wird gewöhnlich durch Zugabe eines kationabfangenden Mittels (z.B. Phenol, Anisol etc.) beschleunigt.
  • Im Falle, daß die Hydroxy-Schutzgruppe Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilyl ist, kann die Hydrolyse in Gegenwart von Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylammoniumhalogenid (z.B. Tributylammoniumfluorid etc.) durchgeführt werden.
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Dichlormethan, Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol etc.), Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton etc. oder eine Mischung davon. Eine flüssige Base oder Säure kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
    • (ii) Reduktion:
  • Das für die Entfernungsreaktion verwendbare Reduktionsverfahren kann einschließen: Zum Beispiel die Reduktion unter Verwendung einer Kombination eines Metalles (z.B. Zink, Zinkamalgan etc.) oder eines Salzes einer Chromverbindung (z.B. Chrom(II)-chlorid, Chrom(II)-acetat etc.) und einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure, Schwefelsäure etc.); und die konventionelle katalytische Reduktion in Gegenwart eines konventionellen metallischen Katalysators, wie Palladiumkatalysatoren (z.B. schwammiges Palladium, Palladiummohr, Palladiumoxid, Palladium auf Kohlenstoff, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff etc.), Nikkelkatalysatoren (z.B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney- Nickel etc.), Platinkatalysatoren (z.B. Platinblech, schwammiges Platin, Platinmohr, kolloidales Platin, Platinoxid, Platindraht etc.) und ähnliche.
  • Im Falle, daß die katalytische Reduktion angewendet wird, wird die Reaktion bevorzugt bei ungefähr neutralen Bedingungen durchgeführt.
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, daß die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol etc.), Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigsäure, Pufferlösung (z.B. Phosphatpuffer, Acetatpuffer etc.) und ähnliche, oder einer Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Im Falle, daß die Carboxy-Schutzgruppe eine Allylgruppe ist, kann sie durch Hydrogenolyse unter Verwendung einer Palladiumverbindung entfernt werden.
  • Eine in dieser Reaktion verwendete, geeignete Palladiumverbindung kann Palladium auf Kohlenstoff, Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff, Palladiumchlorid, ein Palladium-LigandKomplex wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0), Di[1,2-bis(diphenylphosphino)ethan]palladium(0), Tetrakis(triphenylphosphit)palladium(0), Tetrakis(triethylphosphit)palladium(0) und ähnliche sein.
  • Die Reaktion kann bevorzugt in Gegenwart eines Radikalfängers für die Allylgruppe, erzeugt in situ, durchgeführt werden, wie Amin (z.B. Morpholin, N-Methylanilin etc.), einer aktivierten Methylenverbindung (z.B. Dimedon, Benzoylacetat, 2-Methyl- 3-oxovaleriansäure etc.), einer Cyanhydrinverbindung (z.B. α- Tetrahydropyranyloxybenzylcyanid etc.), (C&sub1;-C&sub6;)Alkansäure oder ein Salz davon (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Ammoniumformiat, Natriumacetat, etc.), N-Hydroxysuccinimid und ähnliche.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden wie nieder Alkylamin (z.B. Butylamin, Triethylamin etc.), Pyridin und ähnliche.
  • Wenn in dieser Reaktion ein Palladium-Ligand-Komplex verwendet wird, wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart des korrespondierenden Liganden (z.B. Triphenylphosphin, Triphenylphosphit, Triethylphosphit etc.) durchgeführt.
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Ethylacetat etc. oder einer Mischung davon.
  • Die Entfernungsreaktion kann entsprechend der Art der zu entfernenden Carboxy-Schutzgruppe ausgewählt werden.
  • Das vorliegende Verfahren schließt in seinem Umfang auch den Fall ein, daß die Hydroxy- und/oder Carboxy- und/oder Amino-Schutzgruppe(n) an R² und/oder R&sup4;, und/oder die Imino- Schutzgruppe an R&sup5; zur gleichen Zeit während der Reaktion entfernt werden.
    • (3) Verfahren 3 :
  • Die Verbindung (I-d) oder Salze davon kann durch Unterwerfen der Verbindung (I-c) oder Salzen davon der Entfernungsreaktion der Imino-Schutzgruppe in R&sup5;a hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-c) und (I-d) können die gleichen sein wie die für die Verbindung (I).
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich durch ein konventionelles Verfahren wie Hydrolyse, Reduktion und ähnliches durchgeführt.
  • Das Verfahren der Hydrolyse und der Reduktion und die Reaktionsbedingungen (z.B. Reaktionstemperatur, Lösungsmittel etc.) sind im wesentlichen die gleichen wie die für die Entfernungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe der Verbindung (I-a) im Verfahren (II) genannten, und diesbezüglich sei daher zu den genannten Erläuterungen verwiesen.
  • Das vorliegende Verfahren schließt in seinem Umfang auch den Fall ein, daß die Carboxy- und/oder Hydroxy- und/oder Amino-Schutzgruppe(n) an R¹ und/oder R² und/oder R&sup4; und/oder eine zusätzliche Hydroxy-Schutzgruppe zur gleichen Zeit während der Reaktion entfernt werden.
    • (4) Verfahren 4:
  • Die Verbindung (I-f) oder Salze davon kann durch Unterwerfen der Verbindung (I-e) oder Salzen davon der Entfernungsreaktion der Hydroxy-Schutzgruppe an R²a hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-e) und (I-f) können die gleichen sein wie die für Verbindung (I).
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich durch ein konventionelles Verfahren wie Hydrolyse, Reduktion und ähnliches durchgeführt.
  • Das Verfahren der Hydrolyse und der Reduktion und die Reduktionsbedingungen (z.B. Reaktionstemperatur, Lösungsmittel etc.) sind im wesentlichen die gleichen wie die für die Entfernungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe in der Verbindung (I-a) im Verfahren 2 genannten, und daher wird diesbezüglich zu den genannten Erläuterungen verwiesen.
  • Im Falle, daß die Hydroxy-Schutzgruppe Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilyl ist, kann die Entfernung dieser Schutzgruppe auch in Gegenwart von Tetra(C&sub1;-C&sub6;)alkylammoniumfluorid (z.B. Tetrabutylammoniumfluorid etc.) durchgeführt werden.
  • Das vorliegende Verfahren schießt in seinem Umfang auch den Fall ein, daß die Carboxy- und/oder Hydroxy- und/oder Amino-Schutzgruppe(n) an R¹ und/oder R&sup4; und/oder Imino-Schutzgruppe an R&sup5; und/oder eine zusätzliche Carboxy-Schutzgruppe zur gleichen Zeit während der Reaktion entfernt werden.
    • (5) Verfahren 5:
  • Die Verbindung (I-h) oder Salze davon kann durch Reagieren der Verbindung (I-g) oder Salzen davon mit der Verbindung (IV) hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-g) und (I-h) können die gleichen sein wie für Verbindung (I).
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel ausgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, Acetonitril, etc. oder eine Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen ausgeführt.
    • (6) Verfahren 6:
  • Die Verbindung (I-i) oder Salze davon kann durch Reagieren der Verbindung (I-d) oder Salzen davon mit einem (nieder Alkan)-imidoylierenden Mittel hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindung (I-i) können die gleichen wie die für Verbindung (I) sein.
  • Geeignetes (nieder Alkan)-imidoylierendes Mittel kann ein konventionelles sein, das die (C&sub1;-C&sub6;)Alkanimidoyl-Gruppe, wie oben erwähnt, in die Verbindung (I-d) einführen kann, und genanntes bevorzugtes Mittel kann sein: Imino(C&sub1;-C&sub6;)alkansäure(C&sub1;-C&sub6;)alkylester (z.B. Iminoameisensäuremethylester, Iminoameisensäureethylester, Iminoessigsäuremethylester, Iminoessigsäureethylester, Iminopropionsäureethylester, Iminobutansäureethylester, Iminoisovaleriansäureethylester, Iminopentansäureethylester, Iminohexansäureethylester etc.), Imino(C&sub1;-C&sub6;)alkansäure(ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl)ester (z.B. Iminoameisensäurebenzylester etc.), Imino(C&sub1;-C&sub6;)alkansäurehalogenid (z.B. Formimidoylchlorid, Formimidoylbromid, Acetimidoylchlorid, Acetimidoylbromid, Propionimidoylchlorid, Butyrimidoylchlorid, Isovalerimidoylchlorid, Pentanimidoylchlorid, Hexanimidoylchlorid etc.) und ähnliche oder ein Säureadditionssalz davon.
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser, Methanol, Ethanol, Pufferlösung (z.B. Phosphatpuffer etc.), etc. oder einer Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Die Verfahren A und B zur Herstellung der neuen Ausgangsverbindung (III) oder Salzen davon werden im folgenden detailliert erläutert.
    • (A) Verfahren A
  • Die Verbindung (III-a) oder Salze davon kann durch Reagieren der Verbindung (IV) oder einem reaktiven Derivat an der Hydroxygruppe davon oder Salzen davon mit der Verbindung (V) oder Salzen davon hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (III-a) und (IV) können die gleichen sein wie die für Verbindung (I).
  • Geeignete Salze der Verbindung (V) können Salze mit Basen sein, wie die für die Verbindung (I) gegebenen.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat an der Hydroxygruppe der Verbindung (IV) kann ein konventionelles einschließen, wie Halogenid (z.B. Chlorid, Bromid, Iodid etc.), Sulfonat (z.B. Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat etc.) und ähnliche, worin das bevorzugte Beispiel Sulfonat sein kann.
  • Die Ausgangsverbindung (IV) dieses Verfahrens ist neu und kann durch die in den unten erwähnten Präparaten beschriebenen Methoden hergestellt werden.
  • Bevorzugtes Beispiel der Verbindung (V) kann sein: Ar(C&sub1;- C&sub6;)alkanthiol wie Mono- oder Di- oder Triphenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkanthiol (z.B. Phenylmethanthiol, Diphenylmethanthiol, Triphenylmethanthiol, etc.), Thio(C&sub1;-C&sub6;)alkan-S-Säure (z.B. Thioessig-S- Säure etc.) oder Salze davon, Thioaren-S-Säure oder Salze davon (z.B. Thiobenzoe-S-Säure etc.) und ähnliche, worunter bevorzugtere Beispiele Triphenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkanthiol, Thio(C&sub1;-C&sub4;)alkan-S- Säure oder Alkalimetallsalze davon und Thio-(C6-C10)aren-S- Säure oder Alkalimetallsalze davon sein können, und Triphenylmethanthiol, Thioessig-S-Säure und Kaliumthioacetat am meisten bevorzugt kann sein.
  • Für den Fall, daß die Verbindung (V) Ar(nieder)alkanthiol sein kann, wird die Ausgangsverbindung (IV) der vorliegenden Reaktion bevorzugt in der Form ihres reaktiven Derivates an der Hydroxygruppe verwendet, und in diesem Fall wird die Reaktion gewöhnlich in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt, wie die in der Erläuterung des Verfahrens 2 exemplifizierten.
  • Im Falle, daß ein geeignetes Beispiel der Verbindung (V) Thio(C&sub1;-C&sub6;)alkan-S-Säure oder Thioaren-S-Säure ist, wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines konventionellen Kondensierungsmittels wie einer Kombination aus Triarylphosphin (z.B. Triphenylphosphin etc.) und Azodicarbonsäure(di(C&sub1;-C&sub6;)alkyl)ester (z.B. Azodicarbonsäurediethyleester etc.) durchgeführt.
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wie Dichlormethan, Methanol, Ethanol, Propanol, Pyridin, N,N-Dimethylformamid, 4-Methyl-2-pentanon, Tetrahydrofuran etc. oder eine Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • In diesem Verfahren wird die Konfiguration des Kohlenstoffatoms, das mit der Hydroxygruppe substituiert ist, an der Verbindung (IV) in der der Verbindung (III) invertiert.
    • Verfahren B
  • Die Verbindung (III) oder Salze davon kann durch Unterwerfen der Verbindung (III-a) oder Salzen davon der Eliminierungsreaktion der Mercapto-Schutzgruppe hergestellt werden.
  • Diese Eliminierungsreaktion kann durch ein konventionelles, unten beschriebenes Verfahren durchgeführt werden, das entsprechend der Art der zu eliminierenden Mercapto-Schutgruppe ausgewählt werden kann.
  • Im Falle, daß die Schutzgruppen Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkylgruppen sind, können sie im allgemeinen durch Behandlung, zum Beispiel mit einer Silberverbindung (z.B. Silbernitrat, Silbercarbonat etc.) eliminiert werden.
  • Die Reaktion mit der oben beschriebenen Silberverbindung wird bevorzugt in Gegenwart einer organischen Base (z.B. Pyridin etc.) durchgeführt.
  • Das resultierende Silbersalz der Verbindung (III) kann wenn nötig durch Reagieren mit einem Alkalimetallhalogenid (z.B. Natriumiodid, Kaliumiodid etc.) in ihr Alkalimetallsalz überführt werden.
  • Weiter, im Falle, daß die Schutzgruppen Acylgruppen sind, können sie im allgemeinen durch Solvolyse, wie Hydrolyse unter Verwendung einer Säure oder Base, Alkoholyse unter Verwendung einer Base und ähnliches entfernt werden.
  • Eine in diesen Reaktionen verwendete geeignete Säure oder Base kann die gleiche sein wie die in den Erläuterungen der Hydrolyse bei Verfahren 2 angebenen.
  • Die Hydrolyse wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wie Wasser, Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol etc.), Pyridin, N,N-Dimethylformamid etc., oder eine Mischung davon und weiter im Falle, daß die zu verwendende Base oder Säure eine Flüssigkeit ist, kann sie auch als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Alkoholyse wird gewöhnlich in einem konventionellen Alkohol wie Methanol, Ethanol und ähnlichen durchgeführt.
  • Die Zielverbindungen (I), (I-b), (I-d), (I-f), (I-h) und (I-i), erhalten nach den Verfahren 1 bis 6, können in konventioneller Weise isoliert und gereinigt werden, z.B Extraktion, Fällung, fraktionierte Kristallisation, Umkristallisation, Chromatographie und ähnliches.
  • Die Zielverbindung (I) und Pharmazeutisch verträgliche Salze davon der vorliegenden Erfindung sind neu und besitzen eine hohe antimikrobielle Wirksamkeit, indem sie das Wachstum einer großen Auswahl von pathogenen Mikroorganismen einschließlich grampositiver und gramnegativer Mikroorganismen inhibieren, und sind nützlich als antimikrobielle Mittel.
  • In der vorliegenden Erfindung kann die Zielverbindung (I), mit potenterer antimikrobieller Wirksamkeit durch die folgende Formel dargestellt werden:
  • worin R²b, R³, R&sup4; und A jeweils wie oben definiert sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Insbesondere die Verbindung mit der potentesten antimikrobiellen Wirksamkeit kann durch die folgende Formel dargestellt werden:
  • worin R³, R&sup4; und A jeweils wie oben definiert sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Um nun die Nützlichkeit der Zielverbindung (I) zu zeigen, werden im folgenden die Testdaten der antimikrobiellen Wirksamkeit der repräsentativen Verbindung, der Verbindung (I) dieser Erfindung gezeigt.
    • In vitro-antimikrobielle Wirksamkeit Testverfahren:
  • Die in vitro-antimikrobielle Aktivität wurde durch die zweifache Agar-Platte-Dilutionsmethode bestimmt, wie unten beschrieben.
  • Eine Platinöse einer Übernacht-Kultur eines Teststammes in Tryptikase-Soja-Nährbrühe (10&sup6; lebende Zellen pro ml) wurde auf Herz-Infusionsagar (HI-Agar) abgestrichen, der abgestufte Konzentration der Testverbindung enthielt, und die minimale inhibitorische Konzentration (MIC) wurde in Werten von ug/ml nach einer Inkubation bei 37ºC für 20 Stunden ausgedrückt.
    • Testverfahren:
  • Die Verbindung von Beispiel 2. Testergebnis: Teststamm E. Coli 31
  • Zur therapeutischen Verabreichung wird die Zielverbindung (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon der vorliegenden Erfindung in Form konventioneller pharmazeutischer Präparate verwendet, die die genannte Verbindung als aktiven Bestandteil in Zusammenmischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern wie organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Exzipienten enthalten, die zur oralen, parenteralen und externalen Verabreichung geeignet sind.
  • Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form als Tablette, Granulat, Pulver, Kapsel oder in flüssiger Form als Lösung, Suspension, Sirup, Emulsion, Limonade und ähnliches vorliegen.
  • Wenn erforderlich, können auch Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel und andere gewöhnlich verwendete Additive in die obigen Präparate eingeschlossen sein, wie Lactose, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra Alba, Sucrose, Kornstärke, Talk, Gelatine, Agar, Pectin, Erdnußöl, Olivenöl, Kakaobutter, Ethylenglykol, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure und ähnliche.
  • Während die Dosierung der Verbindung (I) variieren kann, und auch von Alter, Verfassung des Patienten, Art der Erkrankungen, Art der zu verabreichenden Verbindung (I) etc. abhängen kann, kann im allgemeinen eine Menge zwischen 1 mg und 4000 mg, oder sogar mehr, pro Tag dem Patienten verabreicht werden. Eine durchschnittliche einfache Dosis von ungefähr 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg der Zielverbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann in der Behandlung von Erkrankungen, die durch pathogene Mikroorganismen infiziert wurden, verwendet werden.
  • Die folgenden Präparate und Beispiele dienen dem Zweck, diese Erfindung detaillierter zu illustrieren.
    • Präparat 1-1)
  • Eine Lösung von Methansulfonylchlorid (4,53 ml) in Dichlormethan (20 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-hydroxymethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (20,0 g) in einer Mischung von Triethylamin (8,85 ml) und Dichlormethan (200 ml) unter Rühren und Eiskühlung gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Bedingung für 30 Minuten gerührt, mit Wasser, gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung abwechselnd gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um (2S,4R)-4-Butyldimethylsilyloxy-2- methansulfonyloxymethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin zu ergeben.
    • Präparat 1-2)
  • (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-2- methansulfonyloxymethylpyrrolidin wurde in 88 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 1-1) erhalten.
  • IR (unverdünnt): 1710-1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.50 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.8-2.15 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.4-3.5 (2H, m), 4.1-4.65 (4H, m), 5.14 (2H, s), 7.33 (5H, s)
    • Präparat 2-1)
  • Eine Mischung von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-methansulfonyloxymethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin, erhalten in Präparat 1-1), und Natriumiodid (10,95 g) in Dimethylformamid (100 ml) wurde bei 70-75ºC für 8 Stunden unter Rühren erhitzt. Die Mischung wurde in Eiswasser (500 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 x 300 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel (200 g) unterworfen und mit Chloroform eluiert, um (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-iodmethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (15,0 g) zu erhalten.
  • Smp.: 105-106ºC
  • IR (Nujol) : 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.07 (6H, s), 1.85 (9H, s), 1.7-2.3 (2H, m), 3.4-4.1 (5H, m), 4.40 (1H, m), 5.27 (2H, s), 7.52 (2H, d, J=8.5Hz), 8.21 (2H, d, J=8.5Hz)
    • Präparat 2-2)
  • (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-2- iodmethylpyrrolidin wurde in 66 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 2-1) erhalten.
  • IR (unverdünnt): 1710-1695 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.50 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.75-2.2 (2H, m), 3.3-4.1 (5H, m), 4.25-4.45 (1H, m), 5.13 (2H, s), 7.30 (5H, s)
    • Präparat 3-1)
  • Eine Mischung von (2S,4R)-4-t-butyldimethylsilyloxy-2- iodmethyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (3,00 g) und Imidazol (15,0 g) wurde bei 100-110ºC für 5 Stunden unter Rühren geschmolzen Die Mischung wurde in Eiswasser (150 ml) gegossen und mit Chloroform (3 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurde vereint, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde der Säulenchromatographie auf Silicagel (30 g) unterworfen, wobei mit einer Mischung von Methanol und Chloroform (1:99, V/V) eluiert wurde, um (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-(imidazol-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1,57 g) zu erhalten.
  • IR (unverdünnt): 1705 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.01 (6H, s), 0.82 (9H, s), 5.25 (2H, d, J=3Hz), 6.78 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.48 (2H, d, J=8Hz), 8.19 (2H, d, J=8.5Hz)
    • Präparat 3-2)
  • (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-2- (imidazol-1-yl)methylpyrrolidin wurde in 53 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 3-1) erhalten.
  • IR (unverdünnt): 1705-1695 cm&supmin;¹
    • Präparat 4-1)
  • Konz. Salzsäure (0,5 ml) wurde zu einer Lösung von (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-(imidazol-1-yl)methyl-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (1,55 g) in Methanol (15 ml) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde, wurde gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (3 ml) zu der Mischung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben. Zu dem Rückstand wurde eine Mischung von Chloroform (30 ml) und Wasser (30 ml) gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde der Säulenchromatographie auf Silicagel (20 g) unterworfen, wobei mit einer Mischung von Methanol und Chloroform (2:98, V/V) eluiert wurde, um (2S,4R)-4-Hydroxy-2-(imidazol-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0,80 g) zu ergeben.
  • Smp.: 147-148ºC
  • IR (CHCl&sub3;) 1710-1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.5-2.2 (2H, m), 3.1-3.7 (3H, m), 3.9-4.5 (4H, m), 5.26 (2H, s), 6.78 (1H, 5), 6.96 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.50 (2H, d, J=8Hz), 8.20 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 4-2)
  • (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-2-(imidazol-1-yl)methylpyrrolidin wurde in 96 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 4-1) erhalten.
  • Smp: 107-108ºC
  • IR (KBr) : 1695 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.5-2.1 (2H, m), 3.0-4.7 (7H, m), 5.13 (2H, s), 6.70 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.30 (5H, s)
    • Präparat 5-1)
  • Methansulfonylchlorid (0,40 ml) wurde zu einer Suspension von (2S,4R)-4-Hydroxy-2-(imidazol-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0,79 g) in einer Mischung von Triethylamin (0,80 ml), Tetrahydrofuran (16 ml) und Dichlormethan (24 ml) bei 0-5ºC gegeben, und die Mischung wurde bei 0-5ºC für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung von Wasser (50 ml) und Dichlormethan (20 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde der Säulenchromatographie auf Silicagel (20 g) unterworfen, wobei mit einer Mischung von Methanol und Chloroform (2:98, V/V) eluiert wurde, um (2S,4R)-2- (Imidazol-1-yl)methyl-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0,78 g) zu ergeben.
  • IR (CHCl&sub3;) : 1705 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.00 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.50 (2H, d, J=8Hz), 8.22 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 5-2)
  • (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-(imidazol-1-yl)methyl-4- methansulfonyloxypyrrolidin wurde quantitativ in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 5-1) erhalten.
  • IR (unverdünnt): 1720 (sh), 1710-1685, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.72-1.92 (1H, m), 2.16-2.56 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.11-3.41 (1H, m), 3.69-4.51 (4H, m), 4.70-4.94 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.34 (6H, s)
    • Präparat 6
  • (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(pyrazol- 1-yl)methylpyrrolidin wurde in 75,3 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 3-1) erhalten.
  • IR (unverdünnt): 1710-1675 cm&supmin;¹
    • Präparat 7
  • (2S,4R),4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 2-(pyrazol-1-yl)methylpyrrolidin wurde in 59,5 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 5-1) erhalten.
  • IR (unverdünnt): 1705 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.98 (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.27 (1H, t, J=2.5Hz), 7.30 (1H, d, J=2.5Hz), 7.5-7.65 (3H, m), 8.27 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 8
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-2-Aminomethyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (30,0 g) in Wasser (150 ml) und Tetrahydrofuran (450 ml) wurde Chloressigsäurechlord (6,4 ml) unterhalb von 10ºC gegeben, wobei der pH mit 4 N wäßrigem Natriumhydroxid zwischen 8 und 9 gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde in gesättigtes wäßriges Natriumchlorid (150 ml) gegossen, die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Lösung wurde zweimal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde vereint und mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um rohes (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-(chloracetamido)methyl-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin zu ergeben.
    • Präparat 9
  • Eine Lösung des rohen (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilylyoxy- 2-(chloracetamido)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin, erhalten in Präparat 8, Kaliumcyanat (59,3 g) und Tetrabutylammoniumiodid (27 g) in Acetonitril (600 ml) wurde für 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und der resultierende Rückstand wurde in gesättigtes wäßriges Natriumchlorid gegossen und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und im Vakuum eingedampft, um rohes (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-(2,4- dioxoimidazolidin-3-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin zu ergeben.
    • Präparat 10
  • Eine Lösung des rohen (2S,4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2- (2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)methyl-1(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin, erhalten in Präprat 9, und konz. Salzsäure (12 ml) in Methanol (500 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, und zu der Lösung wurde Triethylamin (20 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration entfernt. Dann wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (1 l) chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Methanol und Dichlormethan (1:9, V/V) eluiert wurde, um rohes (2S,4R)-2-(2,4-Dioxoimidazolidin-3-yl)methyl-4-hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin zu erhalten.
    • Präparat 11
  • Zu einer Suspension von Natriumborhydrid (6,03 g) in Tetrahydrofuran (270 ml) wurde Bortrifluorid-Etherat (72 ml) bei 0ºC unter Rühren gegeben. Nach 10-minütigem Rühren wurde zu der Suspension eine Lösung von (2S,4R)-2-(2,4-Dioxoimidazolidin-3-yl)methyl-4-hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (27,3 g) erhalten in Präparat 10, in Tetrahydrofuran (140 ml) gegeben, und die Mischung wurde für 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Diese Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und zu dem Rückstand wurde eine Lösung von konz. Salzsäure (31 ml) in Methanol (400 ml) gegeben. Nach Stehenlassen für 12 Stunden bei Raumtemperatur, wurde die Lösung im Vakuum eingedampft, und der resultierende Rückstand wurde in gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (450 ml) gegossen. Die wäßrige Schicht wurde dreimal mit einer Mischung von Ethylacetat (200 ml) und Tetrahydrofuran (200 ml) extrahiert und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde der Säulenchromatographie auf Silicagel (600 ml ) unterworfen, wobei mit einer Mischung von Methanol und Dichlormethan (5:95, V/V) eluiert wurde, um (2S,4R)-4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-oxo-4-imidazolin-1-yl)methylpyrrolidin (1,11 g) zu ergeben.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1700, 1680, 1520, 1340 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.93-2.18 (2H, m), 2.98-4.47 (7H, m), 5.23 (2H, s), 6.04 (1H, m), 6.19 (1H, m), 7.48 (2H, d, J=9Hz), 8.14 (2H, d, J=9Hz), 9.66-10.17 (1H, br s)
    • Präparat 12
  • (2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- 2-(2-oxo-4-imidazolin-1-yl)methylpyrrolidin (8,42 g) wurde in 83,4 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 5-1) erhalten.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1700, 1680, 1520, 1340 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.13-2.50 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.32-4.49 (6H, m), 5.20 (2H, s), 5.94-6.10 (1H, m), 6.14-6.31 (1H, m), 7.51 (2H, d, J=9Hz), 8.16 (2H, d, J=9Hz), 10.23-10.56 (1H, br s)
    • Präparat 13
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-hydroxymethyl-4-methansulfonyloxypyrrolidin (48,0 g) in Dichlormethan (250 ml) wurde Triethylamin (26,4 ml) und Methansulfonylchlorid (14,3 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abwechselnd mit Wasser (100 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, umd (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-4-methansulfonyloxy-2- methansulfonyloxymethylpyrrolidin (48,1 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.04-2.60 (2H, m), 2.88 (3H,breit s), 3.01 (3H, s), 3.40-3.70 (1H, m), 3.90-4.10 (1H, m), 4.20-4.40 (2H, m), 5.10-5.30 (3H, m), 7.36 (5H, s)
    • Präparat 14
  • (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-4-methansulfonyloxy-2-(imidazol-1-yl)methylpyrrolidin wurde in 69,4 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 18 erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.72-1.92 (1H, m), 2.16-2.56 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.11-3.41 (1H, m), 3.69-4.51 (4H, m), 4.70-4.94 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.76 (1H, 5), 6.98 (1H, s), 7.34 (6H, s)
    • Präparat 15
  • Eine Mischung von (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-(imidazol- 1-yl)methyl-4-methansulfonyloxypyrrolidin (8,60 g), konz. Salzsäure (1,76 ml), Methanol (80 ml) und 10 %igem Palladium auf Kohlenstoff (50 % Nässe) (4,50 g) wurde für 6 Stunden unter Wasserstoffatmosphärendruck gerührt. Der Rückstand wurde in einer Mischung von Tetrahydrofuran (22 ml) und Wasser (22 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde tropfenweise Chlorameisensäureallylester (2,5 ml) unter Eiskühlung gegeben, wobei der pH mit 4 N Natriumhydroxid bei 8-10 gehalten wurde. Dann wurde die Mischung bei der gleichen Bedingung für 30 Minuten gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Natriumchlorid (1,0 g) und Ethylacetat (10 ml) gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-2-(imidazol-1-yl)methyl- 4-methansulfonyloxypyrrolidin (5,85 g) zu ergeben.
  • IR (unverdünnt):1710-1685, 1650, 1510, 1410 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.83-1.97 (1H, m), 2.13-2.58 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.28 (1H, dd, J=4Hz, J=13Hz), 3.79-4.72 (6H, m), 4.80-4.92 (1H, m), 5.24-5.50 (2H, m), 5.87-6.07 (1H, m), 6.86 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.41 (1H, s)
    • Präparat 16
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-hydroxy- 2-methoxycarbonylpyrrolidin (10 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Ethanol (30 ml) wurde in Portionen Natriumborhydrid (3,30 g) unter Rühren bei 25-30ºC gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 4 Stunden gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde tropfenweise konz. Salzsäure (7,27 ml) unter Rühren bei 0-2ºC gegeben. Die resultierenden Niederschläge wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in einer Mischung von Tetrahydrofuran (20 ml), Ethanol (20 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (50 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin (9,48 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.70-1.82 (1H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.51 (1H, breit s), 3.40-3.95 (5H, m), 4.40 (1H, breit s), 4.58-4.85 (3H, m), 5.10-5.38 (2H, m), 5.84-6.04 (1H, m)
    • Präparat 17
  • Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-hydroxy- 2-hydroxymethylpyrrolidin (9,48 g) in Ethylacetat (50 ml) wurde nacheinander Triethylamin (15,74 ml) und Methansulfonylchlorid (8,02 ml) unter Rühren und Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt. Wasser (50 ml) wurde zu der Reaktionsmischung gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (125 g) chromatographiert, wobei nacheinander mit Dichlormethan (500 ml) und einer Mischung von Dichlormethan und Methanol (19:1, V/V, 2,5 l) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-methansulfonyloxy-2-(methansulfonyloxy)methylpyrrolidin (8,73 g) zu ergeben.
  • IR (unverdünnt): 1745 (sh), 1705 (sh), 1690, 1670, 1410 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.25-2.53 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.50-3.70 (1H, m), 3.88-4.15 (1H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 4.55-4.75 (3H, m), 5.17-5.31 (3H, m), 5.84-6.00 (1H, m)
    • Präparat 18
  • Eine Mischung von (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-methansulfonyloxy-2-(methansulfonyloxy)methylpyrrolidin (8,73 g) und Imidazol (4,16 g) wurde bei 70-75ºC für 7 Stunden gerührt. Nach Kühlen wurde die Reaktionsmischung in Ethylacetat (30 ml), Wasser (30 ml) und konz. Salzsäure (8 ml) unter Rühren gelöst. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 10 %igem wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 9,0 eingestellt und zweimal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-methansulfonyloxypyrrolidin (5,30 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.83-2.04 (1H, m), 2.20-2.55 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.23-3.35 (1H, m), 3.79-4.70 (6H, m), 4.80-4.90 (1H, m), 5.20-5.40 (2H, m) 5.87-6.07 (1H, m), 6.86 (1H, breit s), 7.07 (1H, breit s), 7.41 (1H, breit s)
    • Präparat 19-1)
  • Eine Lösung von (2S,4R)-2-(Imidazol-1-yl)methyl-4-methansulfonyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0,76 g) in Dimethylformamid (2 ml) wurde zu einer Mischung von Thioessig- S-Säure (0,16 ml) und Natriumhydrid (62,8 %ige in Öl-Suspension, 0,08 g) in Dimethylformamid (5 ml) unter einem Stickstoffstrom gegeben, und die Mischung wurde bei 70-75ºC für 5 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde in Eiswasser (70 ml) gegossen, mit Ethylacetat (70 ml) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde der Säulenchromatographie auf Silicagel (20 g) unterworfen, wobei mit einer Mischung von Methanol und Chloroform (2:98, V/V) eluiert wurde, um (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(imidazol-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0,38 g) zu ergeben.
  • IR (unverdünnt): 1710-1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.33 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.80 (1H, 5), 7.01 (1H, 5), 7.37 (1H, s), 7.48 (2H, d, J=8Hz), 8.19 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 19-2)
  • Zu einer Lösung von Calciumhydroxid (2,25 g) und (2S,4R)- 1-Allyloxycarbonyl-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-methansulfonyloxypyrrolidin (10 g) in 4-Methyl-2-pentanon (60 ml) wurde tropfenweise Thioessig-S-Säure (4,38 ml) unter Rühren unterhalb von 45ºC gegeben. Das Lösungsmittel (18 ml) der Mischung wurde unter vermindertem Druck bei 40-45ºC entfernt. Die resultierende Suspension wurde bei 80-85ºC für 2 Stunden erhitzt. Nach Kühlen wurde Wasser (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) zu der Reaktionsmischung gegeben. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und mit Ethylacetat (30 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereint. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um (2S,4S)-4-Acetylthio-1-allyloxycarbonyl-2-(imidazol-1-yl)methylpyrrolidin (7,94 g) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.60-1.72 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.35-2.48 (1H, m), 3.03-3.18 (1H, m), 3.79-4.29 (5H, m), 4.61-4.66 (2H, m), 5.12-5.39 (2H, m), 5.86-6.05 (1H, m), 6.89 (1H, 5), 7.07 (1H, 5), 7.51 (1H, s)
    • Präparat 19-3)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- (Pyrazol-1-yl)methylpyrrolidin wurde in 72,7 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 19-1) erhalten.
  • IR (unverdünnt): 1710-1695 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.33 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.28 (1H, t, J=2.5Hz), 7.91 (1H, d, J=2.5Hz), 7.5-7.65 (3H, m), 8.30 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 19-4)
  • (2S,4S)-4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2- oxo-4-imidazolin-1-yl)methylpyrrolidin wurde in 90,6 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 19-1) erhalten.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1700, 1690, 1520, 1340 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.64-2.15 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.90-4.50 (6H, m), 5.22 (2H, s), 5.93-6.12 (1H, m), 6.12-6.29 (1H, m), 7.49 (2H, d, J=9Hz), 8.14 (2H, d, J=9Hz), 10.10-10.57 (1H, br s)
    • Präparat 20-1)
  • Zu einer Lösung von (2S,4S)-4-Acetylthio-2-(imidazol-1- yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0,37 g) in Methanol (7 ml) wurde eine 28 %ige Lösung (0,4 ml) von Natriummethoxid in Methanol bei -10 bis -5ºC unter einem Stickstoffstrom gegeben, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten. Zu der Mischung wurde Essigsäure (0,15 ml) bei der gleichen Temperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst, mit Wasser 50 ml gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde der Säulenchromatographie auf Silicagel (10 g) unterworfen, wobei mit einer Mischung von Methanol und Chloroform (1:99 V/V) eluiert wurde, um (2S,4S)-2-(Imidazol-1-yl)methyl-4-mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0,27 g) zu ergeben.
  • IR (unverdünnt): 1710-1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.08 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.51 (2H, d, J=8.5Hz), 8.22 (2H, d, J=8.5Hz)
    • Präparat 20-2)
  • (2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-mercaptopyrrolidin wurde in 58,9 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 20-1) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.60-1.70 (1H, m), 2.32-2.50 (1H, m), 2.85-3.30 (2H, m), 3.83-4.52 (5H, m), 4.62-4.66 (2H, m), 5.23-5.40 (2H, m), 5.86-6.06 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.08 (1H, 5), 7.46 (1H, s)
    • Präparat 20-3)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(pyrazol-1-yl)methylpyrrolidin wurde in 64,3 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 20-1) erhalten.
  • IR (unverdünnt): 1710-1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 5.25 (2H, s), 6.28 (1H, t, J=2.5Hz), 7.31 (1H, d, J=2.5Hz), 7.5-7.65 (3H, m), 8.27 (2H, d, J=8Hz)
    • Präparat 20-4)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-oxo- 4-imidazolin-1-yl)methylpyrrolidin wurde in 71,9 % Ausbeute in im Wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 20-1) erhalten.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1700, 1690, 1520, 1340 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.60-2.04 (2H, m), 2.34-2.78 (1H, m), 3.00-3.53 (2H, m), 3.78-4.52 (4H, m), 5.26 (2H, s), 6.03-6.17 (1H, m), 6.17-6.36 (1H, m), 7.57 (2H, d, J=9Hz), 8.17 (2H, d, J=9Hz), 10.22-10.73 (1H, br s) Beispiel 1
  • Zu einer Lösung von (4R)-2-Diazo-4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1- hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxopentansäure-4-nitrobenzylester (0,28 g) in 1,2-Dichlorethan (15 ml) wurde Rhodium(II)-acetat (2 mg) unter Rückfluß gegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde in Acetonitril (15 ml) und N,N-Diisopropyl-N-ethylamin (0,37 ml) gelöst. Diphenylchlorphosphat (0,16 ml) wurde bei -10 - -5ºC in einem Stickstoffstrom zugegeben, gefolgt von 30 minütigem Rühren bei -10 - -5ºC. Zu der Lösung wurde eine Lösung von (2S,4S)-2-(Imidazol-1-yl)methyl-4- mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (0,26 g) in Acetonitril (2 ml) bei -30 - -25ºC gegeben, und die Mischung wurde bei 0 - 10ºC für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in Ethylacetat (75 ml) gegossen, mit Wasser (50 ml x 2) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde der Säulenchromatographie auf Silicagel (20 g) unterworfen, wobei mit einer Mischung von Aceton und Dichlormethan (50:50, V/V) eluiert wurde, um (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3- [(2S,4S)-2-(imidazol-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester (0,19 g) zu ergeben.
  • IR (CHCl&sub3;) : 1770, 1705 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3; δ) : 6.80 (1H, s), 7.00 (1H, s) Beispiel 2
  • Eine Lösung von (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3- [(2S,4S)-2-(imidazol-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester (0,18 g) in einer Mischung von Tetrahydrofuran (20 ml) und 0,1 M Phosphatpuffer (pH 6,5) (20 ml) wurde in Gegenwart von 20 %igem Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (0,05 g) unter Wasserstoffatmosphärendruck bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um das Tetrahydrofuran zu entfernen. Die zurückbleibende Lösung wurde mit Ethylacetat (20 ml x 2) gewaschen, und das organische Lösungsmittel wurde durch Eindampfen entfernt. Die zuruckbleibende Lösung wurde der Säulenchromatographie auf Neutraladsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen, hergestellt durch Mitsubishi Chemical Industries) (10 ml) unterworfen, wobei mit einer Mischung von Aceton und Wasser (2:98 V/V) gewaschen und mit einer Mischung von Aceton und Wasser (5:95 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet, um (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2-(imidazol-1- yl)methylpyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (0,079 g) zu ergeben.
  • Smp.: 170ºC (Zers.)
  • IR (KBr) : 1750 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.20 (3H, d, J=7Hz), 1.28 (3H, d, J=7Hz), 7.19 (1H, s), 7.30 (1H, s), 8.07 (1H, s) SIMS, 391 (M&spplus;-1), 347 (M&spplus;-45) Beispiel 3-1)
  • Zu einer Lösung von (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3- [(2S,4S)-2-(imidazol-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester (0,61 g) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde Methyliodid (2 ml) gegeben und bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um rohes (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4- methyl-3-[2S,4S)-2-(3-methyl-1-imidazolio)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester-Iodid (0,80 g) zu ergeben.
  • IR (Nujol) : 1760, 1705-1685 cm&supmin;¹ Beispiel 3-2)
  • Eine Lösung von (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3- [(2S,4S)-2-(imidazol-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester (0,80 g) und Iodacetamid (0,62 g) in Acetonitril (16 ml) wurde bei Raumtemperatur für 60 Stunden gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um rohes (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(3-Carbamoylmethyl-1-imidazolio)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester- Iodid (1,44 g) zu ergeben.
  • IR (CHCl&sub3;) : 1760, 1710-1655 cm&supmin;¹ Beispiel 3-3)
  • Eine Lösung von (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3- [(2S,4S)-2-(imidazol-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester (0,80 g) und Bromaceton (0,3 ml) in Tetrahydrofuran (8 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um rohes (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(3-Acetonyl-1-imidazolio)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester-Bromid (1,20 g) zu ergeben.
  • IR (unverdünnt): 1765-1690 cm&supmin;¹ Beispiel 3-4)
  • Eine Lösung von (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3- [(2S,4S)-2-(imidazol-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester (0,80 g) und Bromessigsäure-4-nitrobenzylester (0,62 g) in Tetrahydrofuran (8 ml) wurde bei Raumtemperatur für 80 Stunden gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um rohes (4R,5S,6s)- 6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-2-[3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)methyl-1-imidazolio}methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester-Bromid (1,45 g) zu ergeben.
  • IR (unverdünnt): 1760-1740, 1710-1690 cm&supmin;¹ Beispiel 4-1)
  • Eine Lösung von (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4- methyl-3-[(2S,4S)-2-(3-methyl-1-imidazolio)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-aza-bicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester-Iodid (0,79 g), erhalten in Beispiel 3-1), in einer Mischung von Tetrahydrofuran (50 ml) und 0,1 M Phosphatpuffer (pH 6,5) (50 ml) wurde in Gegenwart von 20 %igem Palladium auf Kohlenstoff (0,3 g) unter Wasserstoffatmosphärendruck bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, um das Tetrahydrofuran zu entfernen. Die zurückbleibende Lösung wurde mit Ethylacetat (50 ml x 2) gewaschen, und das organische Lösungsmittel wurde dann durch Eindampfen entfernt. Die wäßrige Lösung wurde der Säulenchromatographie auf Neutraladsorptionsharz "Diaion HP-20" (50 ml) unterworfen, wobei mit Wasser gewaschen und mit einer Mischung von Aceton und Wasser (1:99 V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet, um (4R,5S,6S)-6- [(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-2-(3-methyl-1-imidazolio)methylpyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-en-2-carboxylat (0,25 g) zu ergeben.
  • Smp.: 165ºC (Zers.)
  • IR (KBr) : 1750-1730, 1590-1560 cm&supmin;¹
  • NMK (D&sub2;O,δ ) : 1.21 (3H, d, J=7Hz), 1.28 (3H, d, J=7Hz), 3.90 (3H, s), 7.46 (1H, s), 7.53 (1H, s), 8.80 (1H, s)
  • MS : 407 Beispiel 4-2)
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(3-Carbamoylmethyl-1-imidazolio)methylpyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat wurde in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 4-1) in 74,5 % Ausbeute ausgehend von (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3- [(2S,4S)-2-(imidazol-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester erhalten.
  • Smp.: 175ºC (Zers.)
  • IR (KBr) : 1750-1730, 1690-1680 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.21 (3H, d, J=7Hz), 1.28 (3H, d, J=7Hz), 5.11 (2H, s), 7.55 (1H, d, J=2Hz), 7.65 (1H, d, J=2Hz)
  • MS : 450 (M&spplus;+ 1) Beispiel 4-3)
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(3-Acetonyl-1-imidazolio)methylpyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat wurde in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 4-1) in 59,0 % Ausbeute ausgehend von (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2- (imidazol-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4- yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicycio[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester erhalten.
  • Smp.: 195ºC (Zers.)
  • IR (KBr) : 1750-1720 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.21 (3H, d, J=7Hz), 1.28 (3H, d, J=7Hz), 2.33 (3H, s), 7.38 (1H, d, J=2Hz), 7.56 (1H, d, J=2Hz),
  • MS : 449 (M&spplus; + 1) Beispiel 4-4)
  • (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(3-Carboxymethyl-1-imidazolio)methylpyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat wurde in 68,6 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Präparat 4- 1) erhalten ausgehend von (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3- [(2S,4S)-2-(imidazol-1-yl)methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester.
  • Smp.: 195ºC (Zers.)
  • IR (KBr) : 1755-1725 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.21 (3H, d, J=7Hz), 1.28 (3H, d, J=7Hz), 7.51 (1H, br. s), 7.59 (1H, br. s), 8.91 (1H, s)
  • MS : 451 (M&spplus;+ 1) Beispiel 5-1)
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(pyrazol-1-yl)methylpyrrolidin-4- yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester wurde in 61,6 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Beispiel 1 erhalten.
  • IR (CHCl&sub3;) : 1765, 1710-1695 cm-¹ Beispiel 5-2)
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-oxo-4-imidazolin-1-yl)methylpyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure-4-nitrobenzylester wurde in 65,1 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Beispiel 1 erhalten.
  • IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1770, 1700, 1690, 1603, 1520, 1340 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.04-1.48 (6H, m), 1.70-2.67 (2H, m), 3.02-3.40 (1H, m), 3.73-4.47 (3H, m), 4.91-5.57 (4H, m), 5.90-6.27 (2H, m), 7.50 (2H, d, J=9Hz), 7.59 (2H, d, J=9Hz) 8.15 (4H, d, J=9Hz) Beispiel 6-1)
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3- [(2S,4S)-2-(pyrazol-1-yl)methylpyrrolidin-4-yl]thio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester wurde in 63,6 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Beispiel 1 erhalten.
  • Smp.: 170ºC (Zers.)
  • IR (KBr) : 1750-1700 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.20 (3H, d, J=7Hz), 1.28 (3H, d, J=7Hz), 6.38 (1H, t, J=2.5Hz), 7.63 (1H, d, J=2.5Hz), 7.75 (1H, d, J=2.5Hz)
  • SIMS : 393 (M&spplus;+1), 307 Beispiel 6-2)
  • (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3- [(2S,4S)-2-(2-oxo-4-imidazolin-1-yl)methylpyrrolidin-4-yl]thio- 7-oxo-1-abicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in 60,7 % Ausbeute in im wesentlichen gleicher Weise wie bei Beispiel 2 erhalten.
  • IR (Nujol) : 1760, 1660, 1460, 1380 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.22 (3H, d, J=8Hz), 1.30 (3H, d, J=6Hz), 1.38-2.05 (2H, m), 2.44-2.90 (2H, m), 3.07-3.73 (4H, m), 3.73-4.33 (4H, m), 6.51 (2H, s) Beispiel 7
  • Zu einer Lösung von (4R)-2-Diazo-4-[(2R,3S)-3-{(1R)-1- hydroxyethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxopentansäureallylester (16,0 g) in Ethylacetat wurde Rhodium(II)-octanoat (0,21 g) unter Rückfluß in einem Stickstoffstrom gegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in Acetonitril (160 ml) gelöst und unter Stickstoffatmosphäre auf 0-5ºC abgekühlt. Zu der Lösung wurde nacheinander Diphenylchlorphosphat (12,4 ml) und N,N-Diisopropyl-N-ethylamin (10,4 ml) gegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden unter der gleichen Bedingung und dann für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Kühlen auf 0-5 ºC wurden zu der Reaktionsmischung nacheinander eine Lösung von (2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-2-(imidazol-1-yl)methyl-4-mercaptopyrrolidin (17,15 g) in Acetonitril (80 ml) und N,N-Diisopropyl-N-ethylamin (12,3 ml) gegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei 0-5 ºC gerührt. Zu der Mischung wurde Ethylacetat (500 ml) gegeben, und die Lösung wurde dreimal mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (400 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung Dichlormethan und Methanol (19:1, V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, um (4R,5S,6S)- 3-[(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-2-(imidazol-1-yl)methylpyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester (14,41 g) zu ergeben.
  • IR (unverdünnt): 1760, 1705 (sh), 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.22 (3H, d, J=7Hz), 1.32 (H, d, J=6Hz), 1.47-1.88 (1H, m), 2.21-2.62 (1H, m), 2.90-3.40 (4H, m), 3.41-3.79 (1H, m), 3.85-4.46 (6H, m), 4.53-4.84 (4H, m), 5.12-5.56 (4H, m), 5.71-6.22 (2H, m), 6.89 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.46 (1H, s) Beispiel 8-1)
  • Eine Mischung von (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-2- (imidazol-1-yl)methylpyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester (15,4 g), Methyliodid (18,6 ml) und Aceton (80 ml) wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (75 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung Dichlormethan und Methanol (9:1, V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Traktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-2-(3-methyl-1-imidazolio)methylpyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester-Iodid (17,72 g) zu ergeben.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.15 (6H, d, J=6Hz), 1.52-1.81 (1H, m), 2.52-2.75 (1H, m), 3.07-3.55 (4H, m), 3.86 (3H, s), 3.93-4.80 (11H, m), 5.04-5.47 (4H, m), 5.74-6.00 (2H, m), 7.70 (2H, s), 9.14 (1H, s) Beispiel 8-2)
  • Eine Mischung von (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-2- (imidazol-1-yl)methylpyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester (14,4 g), Methyliodid (17,4 ml) und Aceton (140 ml) wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel (300 g) chromatographiert, wobei mit einer Mischung Chloroform und Methanol (9:1, V/V) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand (14,93 g) wurde in einer Mischung von Aceton (100 ml) und Wasser (70 ml) gelöst. Der resultierende Rückstand wurde über ein Ionenaustauscherharz "Amberlist A-26" (Cl&supmin;-Typ, Warenzeichen, hergestellt durch Rohm und Haas Co., Ltd.) (300 ml) gegeben, wobei mit einer Mischung von Aceton (600 ml) und Wasser (420 ml) eluiert wurde. Die Eluate wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Die resultierende wäßrige Lösung (100 ml) wurde gefriergetrocknet um (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-2-(3-methyl-1-imidazolio)methylpyrrolidin-4-yl]thio-6-[(IR)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester-Chlorid (10,18 g) zu ergeben.
  • Diese Verbindung wurde sofort als Ausgangsverbindung in Beispiel 9-2) eingesetzt. Beispiel 9-1)
  • Zu einer Lösung von (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-2-(3-methyl-1-imidazolio)methylpyrrolidin-4-yl]thio-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carbonsäureallylester-Iodid (2,0 g), Triphenylphosphin (80 mg) und Morpholin (0,79 ml) in einer Mischung von Tetrahydrofuran (10 ml), Ethanol (20 ml) und Wasser (2 ml) wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (70 mg) bei Raumtemperatur im Stickstoffstrom gegeben. Die Mischung wurde unter der gleichen Bedingung für 3 Stunden gerührt. Die resultierenden Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Vakuum bei 40 ºC für 4 Stunden getrocknet, um (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)- 2-(3-methyl-1-imidazolio)methylpyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Iodid (0,90 g) zu ergeben.
  • IR (Nujol) : 1760, 1600, 1530, 1220, 1170 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O) : 1.23 (3H, d, J=7Hz), 1.29 (3H, d, J=6Hz), 1.63-2.06 (1H, m), 2.66-3.04 (1H, m), 3.26-3.86 (4H, m), 3.94 (3H, s), 3.96-4.43 (4H, m), 7.52-7.70 (2H, m), 8.93 (1H, breit s) Beispiel 9-2)
  • Zu einer Lösung von (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-2-(3-methyl-1-imidazolio)methylpyrrolidin-4-yl]thio-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carbonsäureallylester-Chlorid (0,5 g), Triphenylphosphin (23 mg) und N-Methylpiperazin (0,29 ml) in einer Mischung von Tetrahydrofuran (6 ml), Ethanol (12 ml) und Wasser wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (20,4 mg) bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur für eine Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit konz. Salzsäure auf pH 6 eingestellt, und die Mischung wurde im Vakuum eingedampft, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Die resultierende wäßrige Lösung (10 ml) wurde mit Ethylacetat (10 ml) gewaschen und auf Neutraladsorptionsharz "Diaion HP-20" (20 ml) chromatographiert, wobei abwechselnd mit Wasser (40 ml) und 3%-igem wäßrigen Aceton (80 ml) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand (10 ml) wurde mit 1N-Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt, und die Lösung wurde über Ionenaustauscherharz "Amberlist A-26" (10 ml) gegeben und mit Wasser (30 ml) eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eindedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst, und die Lösung wurde unter Eiskühlung für eine Stunde gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, um (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-2-(3- methyl-1-imidazolio)methylpyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-chlorid (0,17 g) zu ergeben.
  • Smp.: > 176 ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1755, 1600, 1560, 1530, 1265, 1240, 1170 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.20 (3H, d, J=7Hz), 1.27 (3H, d, J=6Hz), 1.56-2.05 (2H, m), 2.60-3.03 (1H, m), 3.92 (3H, s), 7.56 (2H, m), 8.88 (1H, breit s)
    • Elementaranalyse
  • Berechnet (%) : Cl 8,00, I 0
  • Gefunden (5) : Cl 7,92, I < 0,005 Beispiel 10
  • Eine Lösung von (4R,5S,6S)-6-[(lR)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-2-(3-methyl-1-imidazolio)methylpyrrolidin-4- yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Iodid (3,07 g) in Wasser (60 ml) wurde über ein Ionenaustauschharz "Amberlist A-26" (15 ml) gegeben und mit Wasser (120 ml) eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand (7,91 g) wurde in Ethanol (60 ml) gelöst, und die Lösung wurde unter Eiskühlung für eine Stunde gerührt. Die resultierenden Niederschläge wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton (30 ml) und im Vakuum getrocknet, um (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-2-(3- methyl-1-imidazolio)methylpyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-chlorid (1,57 g) zu ergeben.
  • IR (Nujol) : 1755, 1600, 1560, 1530, 1265, 1240, 1170 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, &delta;) : 1.20 (3H, d, J=7Hz), 1.27 (3H, d, J=6Hz), 1.56-2.05 (2H, m), 2.60-3.03 (1H, m), 3.92 (3H, s), 7.56 (2H, m), 8.88 (1H, breit s)

Claims (13)

1. Verbindung der Formel:
worin R¹ Carboxy oder gebräuchlich geschütztes Carboxy ist, R² Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder gebräuchlich geschütztes Hydroxy(C&sub1;- C&sub6;)alkyl ist, R³ Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, R&sup4; steht für eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält, eine ungesattigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, oder eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die ein Schwefelatom enthält, worin die genannte heterocyclische Gruppe mit einem bis drei geeigneten Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Oxo, Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, gebräuchlich geschütztem Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Amino, gebräuchlich geschütztem Amino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Ureido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Carbamoyl, Carbamoyl(C&sub1;- C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Amino(C&sub1;- C&sub6;)alkyl, gebräuchlich geschütztem Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, gebräuchlich geschütztem Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Azido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und einer gebräuchlichen Imino-Schutzgruppe besteht, R&sup5; Wasserstoff oder eine gebräuchliche Imino-Schutzgruppe ist, und A (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen ist, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup4; Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyridinio, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Pyrimidinyl, Pyrimidinio, Pyrazinyl, Pyrazinio, Pyridazinyl, Pyridazinio, Triazinyl, Tetrahydrotriazinyl, Triazinio, Triazolyl, Triazolio, Tetrazinyl, Tetrazinio, Tetrazolyl oder Tetrazolio ist, worin die genannte heterocyclische Gruppe durch einen bis drei geeignete(n) Substituent(en) substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Oxo, Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, gebräuchlich verestertem Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und Carboxylacyl besteht.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ Carboxy oder gebräuchlich verestertes Carboxy ist, und R&sup5; Wasserstoff oder Carboxylacyl ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ Carboxy, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl oder Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl ist, R² Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, [Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy]carbonyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder [Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilyl]oxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, R&sup4; Imidazolyl, Pyrazolyl oder Imidazolinyl ist, wobei die genannte heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit einer Gruppe, die aus Oxo, Carboxy(C&sub1;- C&sub6;)alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Carbamoyl(C&sub1;- C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl oder Phenyl(oder Nitro-phenyl)(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl besteht, substituiert sein kann, und R&sup5; Wasserstoff, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyloxycarbonyl oder Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R¹ Carboxy ist, R² Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, R³ (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, R&sup4; Imidazolyl, Pyrazolyl, Imidazolinyl oder Oxoimidazolinyl ist, R&sup5; Wasserstoff ist, und A C&sub1;-C&sub6;)Alkylen ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R² Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl ist, R³ (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl ist, R&sup4; Imidazolyl, Pyrazolyl, Imidazolin-1-yl oder 2-Oxoimidazolin-1-yl ist, und A (C&sub1;-C&sub4;)Alkylen ist.
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R² 1-Hydroxyethyl, R³ Methyl ist, R&sup4; Imidazol-1-yl, Pyrazol-1-yl, Imidazolin-1-yl oder 2-Oxoimidazolin-1-yl ist und A Methylen ist.
8. Verbindung nach Anspruch 6, die
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S,4S)-2-(imidazol- 1-yl)methylpyrrolidin-4-yl]thio-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure,
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-2- (3-methyl-1-imidazolio)methylpyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat,
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(3-Carbamoylmethyl-1-imidazolio)methylpyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat,
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(3-Acetonyl-1-imidazolio)methylpyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-on-2-carboxylat,
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-(3-Carboxymethyl-1-imidazolio)methylpyrrolidin-4-yl]thio-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat,
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-2- (3-methyl-1-imidazolio)methylpyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Iodid
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-2- (3-methyl-1-imidazolio)methylpyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Chlorid oder
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(2S,4S)-2- (3-methyl-1-imidazolio)methylpyrrolidin-4-yl]thio-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Chlorid ist.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und A jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, oder Salzen davon, welches umfaßt:
(a) Reagieren einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R² und R³ jeweils wie oben definiert sind, oder eines reaktiven Derivates an der Oxogruppe davon oder Salzen davon mit einer Verbindung der Formel:
worin R&sup4;, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind, oder Salzen davon, um eine Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind, oder Salze davon zu ergeben; und
(b) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, R&sup4;, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind, und R¹a eine gebräuchlich geschützte Carboxygruppe ist, oder Salzen davon der Entfernungsreaktion der gebräuchlich geschützten Carboxy-Schutzgruppe in R¹a, um eine Verbindung der Formel:
worin R², R³' R&sup4;, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind, oder Salze davon zu ergeben; und
(c) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
worin R¹' R², R³, R&sup4; und A jeweils wie oben definiert sind, und R&sup5;a eine gebräuchliche Iminoschutzgruppe ist, oder Salzen davon der Entfernungsreaktion der gebräuchlichen Imino-Schutzgruppe von R&sup5;a, um eine Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, R&sup4; und A jeweils wie oben definiert sind, oder Salze davon zu ergeben; und
(d) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R³, R&sup4;, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind, und R²a gebräuchlich geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, oder Salzen davon der Entfernungsreaktion der gebräuchlichen Hydroxy- Schutzgruppe in R²a, um eine Verbindung der Formel:
worin R¹, R³, R&sup4;, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind, und R²b Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, oder Salze davon zu ergeben; und
(e) Reagieren einer Verbindung der Formel:
worin R¹a, R², R³, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind, und R&sup4;a steht für: Eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält, eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, oder eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die ein Schwefelatom enthält, worin die genannte heterocyclische Gruppe ein tertiäres Stickstoffatom enthält, und die genannte heterocyclische Gruppe mit einem bis drei geeigneten Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Oxo, Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, gebräuchlich geschütztem Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Amino, gebräuchlich geschütztem Amino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Ureido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Carbamoyl, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, gewöhnlich geschütztem Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, gewöhnlich geschütztem Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Azido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und einer gebräuchlichen Imino-Schutzgruppe besteht, oder Salzen davon mit einer Verbindung der Formel:
R&sup6; - X
worin R&sup6; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, das wahlweise durch eine Gruppe substituiert ist, die aus Carboxy und Carboxylacyl besteht, und X ein Säurerest ist, um eine Verbindung der Formel:
worin R¹a, R², R³, R&sup5;, R&sup6;, A und X jeweils wie oben definiert sind, und &spplus;R&sup4;a steht für: Eine ungesattigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält, eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, oder eine ungesättigte 5- oder 6- gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die ein Schwefelatom enthält, worin genannte heterocyclische Gruppe ein quaternäres Stickstoffatom enthält, und die genannte heterocyclische Gruppe kann mit einem bis drei geeigneten Substituenten substituiert sein, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Oxo, Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, gebräuchlich geschütztem Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Amino, gebräuchlich geschütztem Amino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Ureido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Carbamoyl, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, gewöhnlich geschütztem Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, gewöhnlich geschütztem Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Azido(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und einer gebräuchlichen Imino-Schutzgruppe besteht, oder Salze davon zu ergeben.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach Anspruch 1 in Zusammenmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung infektiöser Erkrankungen bei Menschen oder Tieren.
12. Verfahren zur Behandlung infektiöser Erkrankungen, das die Verabreichung einer Verbindung nach Anspruch 1 an Menschen oder Tiere umfaßt.
13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 als antimikrobielles Mittel.
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