DE69011569T2

DE69011569T2 - Verbindungen der 1-Azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsäure.

Info

Publication number: DE69011569T2
Application number: DE69011569T
Authority: DE
Inventors: Toshiyuki Chiba; Kohji Hattori; Satoru Kuroda; Masayoshi Murata; Hiroaki Ohtake; Fumiyuki Shirai; Hideo Tsutsumi
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-04-28
Filing date: 1990-04-25
Publication date: 1994-12-08
Anticipated expiration: 2010-04-26
Also published as: US5102877A; EP0394991B1; JPH02300187A; KR900016216A; CA2015360A1; ATE110076T1; DE69011569D1; EP0394991A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbapenemverbindungen, insbesondere neue 1-Azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäureverbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Insbesondere betrifft sie neue 1-Azabicyclo[3.2.0]hept- 2-en-2-carbonsäureverbindungen der unten beschriebenen allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die antimikrobielle Aktivität besitzen.
Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung neue Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, welche das Wachstum einer großen Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen einschließlich Gram-positiv und Gram-negtiv Mikroorganismen inhibieren und daher als antimikrobielle Mittel geeignet sind. Carbapenemverbindungen mit einer ähnlichen Basisstruktur wie aie Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden bereits in EP-A-186 525, EP-A-289 801, EP-A-330 108 und "Tetrahedron Letters", Vol. 25 (16), 1984, S. 1639-1642 offenbart.
Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen neuen Verbindungen unterscheiden sich von den in den obigen Druckschriften beschriebenen Verbindungen insofern, daß gemäß der vorliegenden Erfindung eine heterozyklische Gruppe "A" der 2-Position des Carbapenemnukleus eingeführt. wurde, während in den bekannten Verbindungen der Carbapenemnukleus über Schwefel- oder Kohlenstoffatome an heterozyklische Ringe gebunden sind, die dem Substituenten "A" ähneln. Außerdem wurde gezeigt, daß gemäß der Offenbarung in der obigen Druckschrift "Tetrahedron Letters" die chemische Stabilität der darin beschriebenen Cyclopropyl-Carbapenemverbindungen geringer ist als die von Thienomycin (ein 2-Aminoethylthio-Carbapenem).
Demgemäß ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue 1- Azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureverbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze davon zur Verfügung zu stellen, die hochaktiv sind gegenüber einer Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen, und die als antimikrobielle Mittel geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue 1-Azabicyclo[3.2.0]-2-en-2-carbonsäureverbindungen, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden können:
worin R¹ Carboxy, geschütztes Carboxy oder Carboxylato ist,
R² Hydroxy(niederes)alkyl oder geschütztes Hydroxy(niederes)alkyl ist,
R³ Wasserstoff oder niederes Alkyl ist,
A eine Gruppe ist mit der Formel
worin
-haltige, aliphatische, heterozyklische Gruppe, die gegebenenfalls weitere(s) Heteroatom(e) enthält, ist
R&sup4; Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Hydroxy(niederes)alkyl, geschütztes Hydroxy(niederes)alkyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy(niederes)alkyl, Halogen, Carbamoyl, Mono- oder Di(niederes)alkylcarbamoyl oder Iminoschutzgruppe ist,
R&sup5; Wasserstoff, niederes Alkenyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(niederes)alkylcarbamoyl, Iminoschutzgruppe oder eine Gruppe ist mit der Formel:
worin R&sup6; Wasserstoff oder niederes Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit geeignetem(n) Substituenten, ist,
R&sup7; Wasserstoff, niederes Alkyl, Cyano, Hydroxy(niederes)alkoxy(niederes)alkyl oder heterozyklische Gruppe ist,
R&sup8; niederes Alkyl ist, oder
R&sup7; mit R&sup6; oder R&sup8; verknüpft ist, um niederes Alkylen zu bilden, und
m und n sind jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 3,
oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, die in den Ansprüchen 2 bis 7 beschrieben werden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäßen Verbindung (I) sind übliche nicht toxische Salze und können unter anderem sein ein Salz mit einer Base wie ein Salz einer anorganischen Base, z. B. ein Alkalimetallsalz (z. B. Natriumsalz und Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Calciumsalz und Magnesiumsalz), ein Ammoniumsalz, ein Salz einer organischen Base z. B. ein organisches Aminsalz (z. B. Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz und N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz); ein Salz mit einer Säure wie ein anorganisches Säureadditionssalz (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat), ein organisches Säureadditionssalz (z. B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat und Benzolsulfonat); ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (z. B. Arginin, Aspartinsäure und Glutamsäure) und intramolekulares quaternäres Salz.
Das intramolekulare Salz kann gebildet werden, wenn R&sup5; niederes Alkenyl ist und das Stickstoffatom in einer Gruppe der Formel:
hat einen zusätzlichen Substituenten wie niederes Alkyl, und R² Carboxylato ist, oder R&sup5; ist eine Gruppe der Formel:
und R² ist Carboxylato, und geeignetes Beispiel für voranstehendes intramolekulares quaternäres Salz kann unter anderem sein 1-(niederes)Alkenyl-1-(niederes)Alkylpyrrolidiniocarboxylat (z. B. 1-Allyl-1-methyl-3-pyrrolidiniocarboxylat).
In den erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und den unten genannten Zwischenverbindungen ist es so zu verstehen, daß es ein oder mehrere stereoisomere(s) Paar(e) wie optische Isomere wegen des (der) asymmetrischen Kohlenstoffatoms(e) geben kann und daß solche Isomere auch in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäße Verbindung (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze durch die Verfahren, wie durch die folgenden Reaktionsschemata illustriert, hergestellt werden, welche einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden. Verfahren 1: Cyclisierung oder Salze davon Verfahren 2: Entfernen der Carboxyschutzgruppe von R1a oder Salze davon Verfahren 3: Entfernen der Hydroxyschutzgruppe von R2a oder Salze davon Verfahren 4: Entfernen der Iminoschutzgruppe R5a oder Salze davon Verfahren 5: Reduktion oder Salze davon Verfahren 6: oder Salze davon Verfahren 7: Entfernen der Hydroxyschutzgruppe vonR4a oder Salze davon Verfahren 8: Palladiumverbindung Radikalfänger (1 Aquivalent) oder Salze davon Verfahren 9: niederes Alkylierungsmittel oder Salze davon Verfahren 10: oder Salze davon Verfahren 11 oder Salze davon
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, m, n, A und die Formel:
jeweils wie oben definiert sind,
R¹a geschütztes Carboxy ist,
R²a geschütztes Hydroxy(niederes)alkyl ist,
R²b Hydroxy(niederes)alkyl ist,
R&sup4;a geschütztes Hydroxy oder geschütztes Hydroxy(niederes)alkyl ist,
R&sup4;b Hydroxy oder Hydroxy(niederes)alkyl ist,
R&sup5;a Iminoschutzgruppe ist,
R&sup5;b eine Gruppe mit der Formel:
worin R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; jeweils wie oben definiert sind,
R&sup5;c niederes Alkenyl ist,
R&sup9; niederes Alkoxy oder Aryl ist,
R¹&sup0; niederes Alkyl oder Ar(niederes)alkyl ist und
R¹¹ niederes Alkyl ist.
Die in den Verfahren 1 und 11 verwendeten Ausgangsverbindungen (II) und (XI) sind neu und können z. B. durch die Methoden wie im folgenden gezeigt hergestellt werden. Methode A: oder Salze davon Methode B: oder deren reaktives Äquivalent oder Salze davon Methode C: oder ein reaktives Derivat an der Hydroxygruppe davon, oder Salze davon Methode D: oder Salze davon Methode E: oder Salze davon Methode F: Cyclisierung oder Salze davon Methode G: Entfernen der Carboxyschutzgruppe von R1a oder Salze davon Methode H: Entfernen der Hydroxyschutzgruppe von R2a oder Salze davon Methode I: Entfernen der Iminoschutzgruppe(n) R¹² und oder R¹³ oder Salze davon
worin R¹, R¹a, R², R²a, R²b, R³, R&sup9;, m und n jeweils wie oben definiert sind,
Aa eine Gruppe ist mit der Formel:
worin R&sup4;, R&sup5;, m, n und die Formel:
jeweils wie oben definiert sind, und
R¹² und R¹³ jeweils Wasserstoff oder Iminoschutzgruppe sind,
L eine Abgangsgruppe ist und
X Halogen ist.
In der obigen und den nachfolgenden Erläuterungen der vorliegenden Beschreibung sind geeignete Beispiele und Illustrationen der verschiedenen Definitionen, die die vorliegende Erfindung in ihrem Schutzumfang miteinschließt, im einzelnen wie folgt erläutert.
Der Ausdruck "niederes" soll 1 bis 6 Kohlenstoffatom(e) bedeuten, es sei denn, etwas anderes ist genannt.
Geeignetes "geschütztes Carboxy" kann unter anderem verestertes Carboxy sein, worin als "verestertes Carboxy" auf die unten Genannten hingewiesen werden kann.
Geeignete Beispiele des Esterrestes eines veresterten Carboxy können solche sein wie niederer Alkylester (z. B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester und Hexylester), die mindestens einen geeigneten Substituenten haben können, zum Beispiel niederer Alkanoyloxy(niederer)alkylester [z. B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymethylester], Mono(oder Di oder Tri)halogen(niedere)alkylester (z. B. 2-Jodethylester und 2,2,2-Trichlorethylester); niedere Alkenylester (z. B. Vinylester und Allylester) Ar(niedere)alkylester, die mindestens einen geeigneten Substituenten haben können (z. B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenethylester, Tritylester, Benzhydrylester, Bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester und 4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester).
Besonders bevorzugtes Beispiel des so definierten geschützten Carboxy kann C&sub2;-C&sub4;-Alkenyloxycarbonyl und Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl sein und das am meisten Bevorzugte kann Allyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl sein.
Geeignetes "Hydroxy(niederes)alkyl" kann unter anderem geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit Hydroxygruppe sein, wie Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, 1-(Hydroxymethyl)ethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, Hydroxybutyl, Hydroxypentyl und Hydroxyhexyl, worin das besonders bevorzugte Beispiel Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl sein kann, und das ganz besonders Bevorzugte kann 1-Hydroxyethyl für R² und Hydroxymethyl für R&sup4; sein.
Geeignetes "geschütztes Hydroxy(niederes)alkyl" bedeutet vorstehend genanntes Hydroxy(niederes)alkyl, worin die Hydroxygruppe durch eine übliche Hydroxyschutzgruppe geschützt ist, wie solche, wie genannt in der Erläuterung der Iminoschutzgruppe unten genannt; und ferner Ar(niederes)alkyl wie Mono- oder Di oder Triphenyl(niederes)alkyl (z. B. Benzyl, Benzhydryl und Trityl); trisubstituiertes Silyl wie Tri(niederes)alkylsilyl, (z. B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl und Diisopropylmethylsilyl), Triarylsilyl (z. B. Triphenylsilyl), Triar(niederes)alkylsilyl (z. B. Tribenzylsilyl).
Besonders bevorzugtes Beispiel des so definierten geschütztes Hydroxy(niederes)alkyl kann sein {Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxy}carbonyloxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl und {Tri(C&sub1;- C&sub4;)alkylsilyloxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl und das am meisten Bevorzugte können 1-Trimethylsilyloxyethyl und 1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl für R² und t-Butyldimethylsilyloxymethyl für R&sup4; sein.
Geeignetes "geschütztes Hydroxy" bedeutet übliche, worin die Hydroxygruppe durch eine übliche Hydroxyschutzgruppe geschützt ist, wie diejenigen in der Erläuterung für geschütztes Hydroxy(niederes)alkyl wie oben genannt, genannt, worin das besonders bevorzugte Beispiel {Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxylcarbonyloxy und {Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilyl}oxy sein können, und das ganz besonders bevorzgte kann t-Butyldimethylsilyloxy sein.
Geeignetes "Niederes Alkyl" kann geradkettiges oder verzweigtes einschließen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl, worin das bevorzugte Beispiel C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sein kann, und das ganz besonders bevorzugte kann Methyl für R³, R&sup6; und R&sup8; und Methyl, Ethyl und Isopropyl für R&sup7; sein.
Geeignetes "niederes Alkoxy(niederes)alkyl" kann geradkettiges oder verzweigtes Hydroxy(niederes)alkyl wie oben genannt einschließen, worin die Hydroxygruppe durch niedere Alkylgruppe wie oben genannt substituiert ist, worin das bevorzugte Beispiel C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl sein kann und das am meisten evorzugte kann Methoxymethyl sein.
Geeignete "Iminoschutzgruppe" kann unter anderem sei Acyl, wie Carbamoyl, aliphatisches Acyl, aromatisches Acyl, heterozyklisches Acyl und aliphatisches Acyl substituiert mit aromatischer(en) oder heterozyklischer(en) Gruppe(n) abgeleitet von Carbon-, Kohlen-, Sulfon- und Carbaminsäuren.
Das aliphatische Acyl kann gesättigte oder ungesättigte, azyklische oder zyklische einschließen, z. B. Alkanoyl wie niederes Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und Hexanoyl), Alkylsulfonyl wie niederes Alkylsulfonyl (z. B. Mesyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, Pentylsulfonyl und Hexylsulfonyl), Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl und Ethylcarbamoyl), Alkoxycarbonyl wie niederes Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl), Alkenyloxycarbonyl wie niederes Alkenyloxycarbonyl (z. B. Vinyloxycarbonyl und Allyloxycarbonyl), Alkenoyl wie niederes Alkenoyl (z. B. Acryloyl, Methoacryloyl und Crotonoyl), Cycloalkancarbonyl wie Cyclo(niederes)alkancarbonyl (z. B. Cyclopropancarbonyl, Cyclopentancarbonyl und Cyclohexancarbonyl).
Das aliphatische mit aromatischer(en) Gruppe(n) substituierte Acyl kann unter anderem sein Aralkoxycarbonyl wie Phenyl(niederes)alkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl und Phenethyloxycarbonyl).
Diese Acylgruppen können weiter substituiert sein mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten wie Nitro und bevorzugt Acyl mit solchem(en) Substituenten können Nitroaralkoxycarbonyl (z. B. Nitrobenzyloxycarbonyl) sein.
Ein besonders bevorzugtes Beispiel der so definierten "Iminoschutzgruppe" können C&sub2;-C&sub4;-Alkenyloxycarbonyl und Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl sein, und die am meisten Bevorzugten können Allyloxycarbonyl für R&sup4; und Allyloxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl für R&sup5; sein.
Geeignetes "niederes Alkoxy" kann unter anderem geradkettiges oder verzweigtes sein wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy und Hexyloxy, worin das bevorzugte Beispiel C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy sein kann und das besonders Bevorzugte kann Ethoxy sein.
Geeignetes "Aryl" kann unter anderem C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl sein wie Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Mesithyl und Naphthyl, worin das besonders bevorzugte Beispiel Phenyl sein kann.
Geeignete "Abgangsgruppe" kann unter anderem sein ein anorganischer Säurerest wie Azido, Halogen (z. B. Chlor, Brom, Fluor oder Jod), ein organischer Säurerest wie Acyloxy, zum Beispiel niederes Alkanoyloxy (z. B. Acetoxy), Sulfonyloxy (z. B. Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy und Methansulfonyloxy), worin das bevorzugte Beispiel C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyloxy sein kann und das besonders Bevorzugte kann Acetoxy sein.
Geeignetes "Halogen" kann Chlor, Brom, Jod und Fluor einschließen, worin das besonders bevorzugte Beispiel Fluor für R&sup4; und Chlor für X sein kann.
Geeignetes "Mono- oder Di(niederes)alkylcarbamoyl" bedeutet Carbamoyl substituiert mit geradkettigem oder verzweigtem niederem Alkyl wie oben genannte wie Methylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, N-Methyl-N-ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Dipropylcarbamoyl, Isopropylcarbamoyl, Butylcarbamoyl, Pentylcarbamoyl und Hexylcarbamoyl, worin das besonders bevorzugte Beispiel Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylcarbamoyl sein kann und das ganz besonders Bevorzugte kann Dimethylcarbamoyl sein.
Geeignetes "niederes Alkenyl" kann geradkettiges oder verzweigtes einschließen wie Vinyl und Allyl, worin das besonders bevorzugte Beispiel C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl sein kann und das ganz besonders bevorzugte kann Allyl sein.
Geeignetes "Hydroxy(niederes)alkoxy(niederes)alkyl" kann voranstehend genanntes Hydroxy(niederes)alkyl einschließen, worin die Hydroxygruppe wie oben genannt durch Hydroxy(niederes)alkyl substituiert ist, worin das besonders bevorzugte Beispiel Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl sein kann und das am meisten Bevorzugte kann 2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl sein.
Geeignetes "niederes Alkyl gegebenenfalls substituiert mit geeignetem(en) Substituenten" kann unter anderem sein voranstehend genannte niedere Alkylgruppe, die substituiert oder unsubstituiert ist mit einem oder mehreren, bevorzugt einem bis drei geeignetem(en) Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Carbamoyl und Halogen, wie oben genannt, worin das besonders bevorzugte Beispiel C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Halogen(C&sub1;-C&sub4;)alkyl und Carbamoyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl sein können und das am meisten Bevorzugte können Methyl, Hydroxymethyl, Fluormethyl und Carbamoylmethyl sein.
Geeignete "heterozyklische Gruppe" bedeutet gesättigte oder ungesättigte, monozyklische oder polyzyklische heterozyklische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom wie ein Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatom enthält.
Bevorzugte heterozyklische Gruppe kann eine heterozyklische Gruppe sein wie:
- ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, bevorzugt 5- oder 6- gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält, zum Beispiel Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und deren N-Oxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z. B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3- Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl), Tetrazolyl (z. B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl), Dihydrotriazinyl (z. B. 4,5-Dihydro- 1,2,4-triazinyl, 2,5-Dihydro-1,2,4-triazinyl);
- gesättigte, 3- bis 8-gliedrige, bevorzugt 5- oder- 6- gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält, zum Beispiel Azetidinyl, Pyrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Pyrazolidinyl, Piperazinyl;
- ungesättigte, kondensierte heterozyklische Gruppe, die 1 bis 5 Stickstoffatom(e) enthält, zum Beispiel Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridyl, Tetrazolopyridazinyl (z. B. Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl), Dihydrotriazolopyridazinyl;
- ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, bevorzugt 5- oder 6- gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, z. B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4- Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl);
- gesättigte, 3- bis 8-gliedrige, bevorzugt 5- oder 6- gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, zum Beispiel Morpholinyl;
- ungesättigte, kondensierte heterozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, zum Beispiel Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl;
- ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, bevorzugt 5- oder 6- gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, zum Beispiel Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiadiazolyl (z. B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl);
- gesättigte 3- bis 8-gliedrige, bevorzugt 5- oder 6- gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, zum Beispiel Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Thiadiazolidinyl;
- ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, bevorzugt 5- oder 6- gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die ein Schwefelatom enthält, zum Beispiel Thienyl;
- ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, zum Beispiel Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl;
worin besonders bevorzugtes Beispiel gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, sein kann, und das am meisten Bevorzugte kann Thiazolyl (z. B. Thiazol-2-yl) sein.
Ein besonders bevorzugtes Beispiel für so definiertes R&sup5; kann sein Wasserstoff, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyloxycarbonyl, Phenyl(oder Nitrophenyl) (C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl, Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylcarbamoyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkanimidoyl, N-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl(C&sub1;-C&sub4;)alkanimidoyl, N-[Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl] (C&sub1;-C&sub4;)alkanimidoyl, N-Cyano(C&sub1;-C&sub4;)alkanimidoyl, N-Thiazolyl(oder Thiazolinyl oder Thiadiazolyl oder Thiazolidinyl oder Isothiazolidinyl oder Thiadiazolidinyl) (C&sub1;-C&sub4;)alkanimidoyl, C-Hydroxy(oder Halogen oder Carbamoyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkanimidoyl, N,N-Di(C&sub1;- C&sub4;)alkyliminio(C&sub1;-C&sub4;)alkyl und eine Verbindung mit der Formel:
(worin R&sup6; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, R&sup8; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist und l eine ganze Zahl von 3 bis 5 ist, um 5- bzw. 6-gliedrigen, N-haltigen heterozyklischen Ring zu bilden) , und die am meisten bevorzugten Beispiele können Wasserstoff, Allyl, Allyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Dimethylcarbamoyl, Formimidoyl, Acetimidoyl, N-Methyl(oder Ethyl oder Isopropyl)formimidoyl, N-Methylacetimidoyl, N-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]formimidoyl, N-Cyanoformimidoyl, N-(Thiazol-2-yl)formimidoyl, N-(1,3,4-Thiadiazol- 2-yl)formimidoyl, 2-Hydroxy(oder Fluor oder Carbamoyl)acetimidoyl, N,N-Dimethyliminomethyl, 1-Pyrrolin-2-yl, 1-Methyl-2- (1-pyrrolinio) und eine Verbindung sein mit der Formel:
Geeignete "N-haltige, aliphatische heterozyklische Gruppe, die gegebenenfalls weitere(s) Heteroatom(e) enthält" bedeutet voranstehend genannte "heterozyklische Gruppe", worin die heterozyklische Gruppe eine nicht aromatische heterozyklische Gruppe ist, die ein Stickstoffatom und gegebenenfalls weitere(s) Heteroatom(e) wie Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff enthält.
Nicht-aromatische heterzyklische Gruppe kann unter anderem voranstehend genannte heterozyklische Gruppe sein, worin der Heteroring gesättigt ist oder nur nicht-konjugierte Doppelbindung(en) enthält.
Bevorzugte, so definierte "N-haltige, aliphatische heterozyklische Gruppe, die gegebenenfalls weitere(s) Heteroatom(e) enthält" kann sein:
- 3- bis 8-gliedrige, bevorzugt 4- bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält, welche nur nicht-konjugierte Doppelbindung(en) in seinem Ring enthält, zum Beispiel Pyrrolinyl, Imidazolinyl, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Dihydrotriazinyl;
- gesättigte, 3- bis 8-gliedrige, bevorzugt 4- bis 6- gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält, zum Beispiel Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Pyrazolidinyl, Piperazinyl;
- gesättigte, 3- bis 8-gliedrige, bevorzugt 4- bis 6- gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, zum Beispiel Morpholinyl;
- gesättigte, 3- bis 8-gliedrige, bevorzugt 4- bis 6- gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, zum Beispiel Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Thiadiazolidinyl, Thiomorpholinyl.
Besonders bevorzugte Beispiele der so definierten N-haltigen, aliphatischen heterzyklischen Gruppe, die gegebenenfalls weitere(s) Heteroatom(e) enthält, können sein:
- gesättigte, 4- bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält;
- gesättigte, 4- bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält;
- gesättigte, 4- bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält; und
- eine heterozyklische Gruppe mit der Formel:
(worin m¹ und n¹ jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 3 sind und
m² und n² jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 2 sind,
mit der Maßgabe, daß 1 ≤ m¹ + n¹ ≤ 3
und 0 ≤ m² + n² ≤ 2),
und das am meisten Bevorzugte kann sein:
- Pyrrolinyl (z. B. 3-Pyrrolin-3-yl);
- Imidazolinyl (z. B. 2-Imidazolin-4-yl);
- Tetrahydropyridyl (z. B. 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-yl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-3-yl);
- A etidinyl (z. 3- Azetidin-3-yl);
- Pyrrolidinyl (z. B. Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl);
- Piperidinyl [z. B. Piperidin-2(oder 3 oder 4)-yl];
- Pyrazolidinyl (z. B. Pyrazolidin-4-yl);
- Piperazinyl (z. B. Piperazin-2-yl);
- Morpholinyl [z. B. Morpholin-2(oder 3)-yl];
- Thiazolidinyl (z. 3- Thiazolidin-4-yl);
- Thiomorpholinyl (z. B. Thiomorpholin-3-yl).
Für den Fall, daß die "N-haltige, aliphatische heterozyklische Gruppe, die gegebenenfalls weitere(s) Heteroatom(e) enthält" Imidazolinyl ist, ist es gut bekannt, daß es tautomere Isomere gibt, wie z. B durch das folgende Gleichgewicht gezeigt:
Alle der obigen und der anderen tautomeren Isomeren sind in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung miteingeschlossen und in der vorliegenden Beschreibung sind jedoch die erfindungsgemäßen und Zwischenverbindungen, die die Gruppe von solchen tautomeren Isomeren einschließen, unter Verwendung von einer der Ausdrucksformen dargestellt, zum Beispiel 2-Imidazolin-4-yl und der Formel:
aus üblichen Gründen.
Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung werden im einzelnen im folgendem erläutert.

(1) Verfahren 1 :

Die Verbindung (I) oder deren Salze kann durch Zyklisieren der Verbindung (II) oder deren Salze hergestellt werden.
Geeignete Salze der Verbindung (II) können dieselben sein wie für die Verbindung (I).
Diese Reaktion wird gewöhnlicherweise in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Dioxan, Hexamethylphosphoramid, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder ein Gemisch davon.
Die Reaktionstemperatur dieser Reaktion ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlicherweise unter von Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.

(2) Verfahren 2:

Die Verbindung (I-b) oder deren Salze kann durch Unterwerfen der Verbindung (I-a) oder deren Salze der Entfernungsreaktion der Carboxyschutzgruppe von R¹a hergestellt werden.
Geeignete Salze der Verbindungen (I-a) und (I-b) können dieselben sein wie diejenigen für Verbindung (I).
Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlicherweise durch ein übliches Verfahren durchgeführt wie Hydrolyse und Reduktion.

(i) Hydrolyse:

Hydrolyse wird bevorzugt in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Geeignete Base kann unter anderem sein ein Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), ein Erdalkalimetallhydroxid (z. B. Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid), Alkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid), Erdalkalimetallhydrid (z. B. Calciumhydrid), Alkalimetallalkoxid (z. B. Nariummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t- butoxid), ein Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat) und Erdalkalimetallcarbonat (z. B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat), ein Alkalimetallbicarbonat (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat)
Geeignete Säure kann unter anderem sein eine organische Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure) und eine anorganische Säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure). Die saure Hydrolyse unter Verwendung von Trifluoressigsäure wird gewöhnlicherweise durch Zugabe eines Kationenfängers (z. B. Phenol, Anisol) beschleunigt.
Die Reaktion wird gewöhnlicherweise in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Dichlormethan, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol), Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton oder ein Gemisch davon. Eine flüssige Base oder Säure kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlicherweise unter von Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.

(ii) Reduktion:

Das auf diese Entfernungsreaktion anwendbare Reduktionsverfahren kann unter anderem sein zum Beispiel Reduktion unter Verwendung einer Kombination aus einem Metall (z. B. Zink, Zinkamalgan) oder einem Salz einer Chromverbindung (z. B. Chrom(II)chlorid, Chrom(II)acetat) und einer organischen oder anorganischen Säure (z. B. Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure); und übliche katalytische Reduktion in Gegenwart eines üblichen Metallkatalysators wie Palladiumkatalysatoren (z. B. Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium auf Kohlenstoff, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff), Nickelkatalysatoren (z.B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel), Platinkatalysatoren (z. B. Platinblech, Platinschwamm, Platinschwarz, kolloidales Platin, Platinoxid, Platindraht).
Für den Fall, daß die katalytische Reduktion angewendet wird, wird die Reaktion bevorzugt in neutraler Umgebung durchgeführt.
Die Reaktion wird gewöhnlicherweise in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol), Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigsäure Pufferlösung (z. B. Phosphatpuffer, Acetatpuffer) oder einem Gemisch davon.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlicherweise unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
Für den Fall, daß die Carboxyschutzgruppe eine Allylgruppe ist, kann diese durch Hydrogenolyse unter Verwendung einer Palladiumverbindung entschützt werden.
Geeignete in dieser Reaktion verwendete Palladiumverbindung kann Palladium auf Kohlenstoff, Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff, Palladiumchlorid, ein Palladium-Ligand-Komplex wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0), Di[1,2-bis(diphenylphosphino)ethan]palladium(0), Tetrakis(triphenylphosphit)palladium(0), Tetrakis(triethylphosphit)palladium(0) sein.
Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart eines Radikalfängers der in situ entwickelten Allylgruppe durchgeführt, wie Amin (z. B. Morpholin, N-Methylanilin), einer aktivierten Methylenverbindung (z. B. Dimedon, Benzoylacetat, 2-Methyl-3- oxovalerinsäure), einer Cyanohydrinverbindung (z. B. α-Tetrahydropyranyloxybenzylcyanid), niedere Alkansäure oder einem Salz davon (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Ammoniumformiat, Natriumacetat), N-Hydrosuccinimid durchgeführt.
Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Base wie niederem Alkylamin (z. B. Butylamin, Triethylamin), Pyridin durchgeführt werden.
Wenn Palladium-Ligand-Komplex in dieser Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart des entsprechenden Liganden durchgeführt (z. B. Triphenylphosphin, Triphenylphosphit, Triethylphosphit).
Diese Reaktion wird gewöhnlicherweise in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Ethylacetat oder einem Gemisch davon.
Die Entfernungsreaktion kann entsprechend der Art der zu entfernenden Carboxyschutzgruppe ausgewählt werden.
Das vorliegende Verfahren schließt in seinem Umfang einen Fall ein, daß die Hydroxyschutzgruppe an R² und R&sup4; und/oder Iminoschutzgruppe an R&sup5; zur gleichen Zeit während der Reaktion entfernt werden.

(3) Verfahren 3:

Die Verbindung (I-d) oder Salze davon kann durch Unterwerfen der Verbindung (I-c) oder deren Salze der Entfernungsreaktion der Hydroxyschutzgruppe an R²a hergestellt werden.
Geeignete Salze der Verbindungen (I-c) und (I-d) können dieselben sein wie für die Verbindung (I).
Diese Reaktion wird gewöhnlicherweise durch eine übliche Methode wie Hydrolyse und Reduktion durchgeführt.
Die Methode der Hydrolyse und Reduktion und die Reaktionsbedindungen (z. B. Reaktionstemperatur, Lösungsmittel) sind im wesentlichen die gleichen, wie diejenigen, wie für die Entfernungsreaktion der Carboxyschutzgruppe der Verbindung (I-a) in Verfahren 2 angegeben und daher wird auf die Erläuterung verwiesen.
Für den Fall, daß die Hydroxyschutzgruppe Tri(niederes)alkylsilyl ist, kann die Entfernung dieser Schutzgruppe auch in Gegenwart von Tetra(niederes)alkylammoniumfluorid (z. B. Tetrabutylammoniumfluorid) durchgeführt werden.
Das vorliegende Verfahren schließt innerhalb seines Schutzumfanges daher auch den Fall ein, daß die Carboxyschutzgruppe an R¹ und/oder Iminoschutzgruppe an R&sup5; und/oder Hydroxyschutzgruppe an R&sup4; zur gleichen Zeit während der Reaktion entfernt werden.

(4) Verfahren 4:

Die Verbindung (I-f) oder deren Salze kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung (I-e) oder Salzen davon der Entfernungsreaktion der Iminoschutzgruppe von R&sup5;a.
Geeignete Salze der Verbindung (I-e) können Salze mit Basen sein wie die für die Verbindung (I) genannten. Geeignete Salze der Verbindung (I-f) können die gleichen sein wie die für Verbindung (I).
Diese Reaktion wird gewöhnlicherweise durch ein übliches Verfahren wie Hydrolyse und Reduktion durchgeführt.
Das Hydrolyse- und Reduktionsverfahren und die Reaktionsbedingungen (z. B. Reaktionstemperatur, Lösungsmittel) sind im wesentlichen die gleichen, wie für die Entfernungsreaktion der Carboxyschutzgruppe der Verbindung (I-a) in Verfahren 2 erläutert, und es wird daher auf die Erläuterung verwiesen.
Das vorliegende Verfahren schließt in seinen Schutzumfang einen Fall ein, daß die Carboxy- und/oder Hydroxyschutzgruppe(n) von R¹ und/oder R² und/oder Hydroxyschutzgruppe von R&sup4; zur gleichen Zeit während der Reaktion entfernt werden.

(5) Verfahren 5:

Die Verbindung (I-h) oder deren Salze kann durch Reduzieren der Verbindung (I-g) oder Salzen davon hergestellt werden.
Geeignete Salze der Verbindungen (I-g) und (I-h) können dieselben sein wie für Verbindung (I).
Das Reduktionsverfahren und die Reaktionsbedingungen (z. B. Reaktionstemperatur, Lösungsmittel) sind im wesentlichen die gleichen wie für die Entfernungsreaktion der Carboxyschutzgruppe der Verbindung (I-a) in Verfahren 2, und deshalb wird auf diese Erläuterung verwiesen.
Das vorliegende Verfahren schließt in seinem Schutzumfang einen Fall ein, daß die Carboxy- und/oder Hydroxyschutzgruppe(n) von R¹ und/oder R² und/oder Hydroxy- und/oder Iminoschutzgruppe(n) von R&sup4; und/oder R&sup5; zur gleichen Zeit während der Reaktion entfernt wird (werden).

(6) Verfahren 6:

Die Verbindung (I-i) oder deren Salze kann durch Reaktion der Verbindung (I-f) oder Salzen davon mit der Verbindung (XIII) oder Salzen davon hergestellt werden.
Geeignete Salze der Verbindung (I-i) können die gleichen sein wie für die Verbindung (I).
Geeignete Salze der Verbindung (XIII) können die gleichen Säureadditionssalze sein wie die für die Verbindung (I) genannten.
Unter der Verbindung (XIII) kann eine Verbindung mit der Formel:
in situ hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel:
mit einem Schwefelsäurederivat zum Beispiel mit der Formel: (R¹&sup0;)&sub2;SO&sub4;.
Diese Reaktion wird gewöhnlicherweise in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser, Methanol, Ethanol, Pufferlösung (z. B. Phosphatpuffer) oder einem Gemisch davon.
Diese Reaktion kann in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie solchen in der Erläuterung für Verfahren 2 genannten durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlicherweise unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.

(7) Verfahren 7:

Die Verbindung (I-k) oder deren Salze kann durch Unterwerfen der Verbindung (I-j) oder Salzen davon der Entfernungsreaktion der Hydroxyschutzgruppe von R&sup4;a hergestellt werden.
Geeignete Salze der Verbindungen (I-j) und (I-k) können dieselben sein wie für die Verbindung (I).
Diese Reaktion wird gewöhnlicherweise durch ein übliches Verfahren wie Hydrolyse, Reduktion und dergleichen durchgeführt.
Das Hydrolyse- und Reduktionsverfahren und die Reaktionsbedingungen (z. B. Reaktionstemperatur, Lösungsmittel etc.) sind im wesentlichen dieselben wir diejenigen für die Entfernungsreaktion der Carboxyschutzgruppe der Verbindung (I-a) in Verfahren 2 erläutert und daher wird auf diese Erläuterung verwiesen.
Für den Fall, daß die Hydroxyschutzgruppe Tri(niederes)alkylsilyl ist, kann die Entfernung dieser Schutzgruppe auch in Gegenwart von Tetra(niederes)alkylammoniumfluorid (z. B. Tetrabutylammoniumfluorid) durchgeführt werden.
Das vorliegende Verfahren schließt in seinen Schutzumfang einen Fall ein, daß die Carboxyschutzgruppe von R¹ und/oder Iminoschutzgruppe von R&sup5; und/oder Hydroxyschutzgruppe von R² zur gleichen Zeit während der Reaktion entfernt wird (werden).

(8) Verfahren 8:

Die Verbindung (I-m) oder deren Salze kann durch Umsetzen der Verbindung (I-l) oder Salzen davon mit Palladiumverbindung in Gegenwart von etwa 1 Äquivalent eines Radikalfängers hergestellt werden.
Geeignete Salze der Verbindungen (I-l) und (I-m) können die gleichen sein, wie für die Verbindung (I).
Geeignete, in dieser Reaktion verwendete Palladiumverbindung, kann sein Palladium auf Kohlenstoff, Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff, Palladiumchlorid, ein Palladium-Ligand-Komplex wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0), Di[1,2-bis(diphenylphosphino)ethan]palladium(0), Tetrakis(triphenylphosphit)palladium(0), Tetrakis(triethylphosphit)palladium(0).
Die Reaktion kann bevorzugt in Gegenwart von etwa 1 Äquivalent eines Radikalfängers für in situ gebildete niedere Alkenylgruppe durchgeführt werden, wie Amin (z. B. Morpholin, N-Methylanilin), einer aktivierten Methylenverbindung (z. B. Dimedon, Benzoylacetat, 2-Methyl-3-oxovaleriansäure), einer Cyanhydrinverbindung (z. B. α-Tetrahydropyranyloxybenzylcyanid), Alkansäure oder einem Salz davon (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Ammoniumformiat, Natriumacetat, Natrium-2-ethylhexanoat), N-Hydroxysuccinimid.
Diese Reaktion kann in Ggenwart einer Base wie einem niederen Alkylamin (z. B. Butylamin, Triethylamin), Pyridin durchgeführt werden.
Wenn Palladium-Ligand-Komplex in dieser Reaktion verwendet wird, kann die Reaktion bevorzugt in Gegenwart des entsprechenden Liganden durchgeführt werden (z. B. Triphenylphosphin, Triphenylphosphit, Triethylphosphit)
Diese Reaktion wird gewöhnlicherweise in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Ethylacetat oder einem Gemisch davon.

(9) Verfahren 9:

Die Verbindung (I-n) oder deren Salze kann durch Umsetzen der Verbindung (I-m) oder Salzen davon mit einem niederen Alkylierungsmittel hergestellt werden.
Geeignete Salze der Verbindung (I-n) können die gleichen Säureadditionssalze wie die für die Verbindung (I) genannten sein.
Geeignetes, in dieser Reaktion verwendetes Alkylierungsmittel kann ein übliches einschließen, welches dazu in der Lage ist, eine Hydroxygruppe in eine Alkoxygruppe zu alkylieren, wie Dialkylsulfat (z. B. Dimethylsulfat, Diethylsulfat), Alkylsulfonat (z. B. Methylsulfonat), Alkylhalogenid (z. B. Methyljodid, Ethyljodid, Propylbromid), Diazoalkane (z. B. Diazomethan, Diazoethan).
Diese Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt, wie solchen in der Erläuterung für Verfahren 2 genannten.
Außerdem wird diese Reaktion gewöhnlicherweise in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Aceton, Dichlormethan, Methanol, Ethanol, Propanol, Pyridin, N,N-Dimethylformamid oder einem Gemisch davon.

(10) Verfahren 10:

Die Verbindung (I-p) kann durch Umsetzen der Verbindung (I-o) oder Salzen davon mit der Verbindung (XIII-a) oder Salzen davon hergestellt werden.
Geeignete Salze der Verbindung (I-o) können dieselben sein wie die für die Verbindung (I).
Geeignete Salze der Verbindung (XIII-a) können dieselben Säureadditionssalze wie diejenigen für die Verbindung (I) genannten sein.
Geeignete Beispiele der Verbindung (XIII-a) können niederes Alkylformimidat (z. B. Methylformimidat, Ethylformimidat), Ar(niederes)alkylformimidat (z. B. Benzylformimidat) sein.
Diese Reaktion wird gewöhnlicherweise in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser, Methanol, Ethanol, Pufferlösung (z. B. Phosphatpuffer) oder einem Gemisch davon.
Diese Reaktion kann in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden, wie die in der Erläuterung für Verfahren 2 genannten.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlicherweise unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.

(11) Verfahren 11:

Die Verbindung (I-q) oder Salze davon können durch Umsetzen der Verbindung (XI) oder Salzen davon mit der Verbindung (XIII- b) oder Salzen davon hergestellt werden.
Geeignete Salze der Verbindung (I-q) können die gleichen sein wie die für die Verbindung (I).
Diese Reaktion wird gewöhnlicherweise auf im wesentiichen die gleiche Weise wie die in Verfahren 10 durchgeführt.
Das Verfahren und die Reaktionsbedingungen (z. B. Reaktionstemperatur, Lösungsmittel etc.) sind im wesentlichen die gleichen wie diejenigen für Verfahren 10 erläutert, und daher wird auf diese Erläuterung verwiesen.
Geeigneten Beispiel der Verbindung (XIII-b) kann sein niederes Alkyl(niederes)alkanimidat (z. B. Methylformimidat, Ethylformimidat, Methylacetimidat, Ethylacetimidat, Ethylpropionimidat, Ethylbutyrimidat, Ethylisovalerimidat, Ethylpentanimidat, Ethylhexanimidat), Ar(niederes)alkyl(niederes)alkanimidat (z. B Benzylformimidat, Benzylacetimidat, Benzylpropionimidat, Benzylbutyrimidat, Benzylisovalerimidat, Benzylpentanimidat, Benzylhexanimidat) oder ein Säureadditionssalz davon.
Die erfindungsgemäße Verbindung (I), erhalten nach den Verfahren 1 bis 11, kann auf übliche Weise isoliert und gereinigt werden, zum Beispiel Extraktion, Ausfällen, fraktionierte Kristallisation, Umkristallisation und Chromatographie.
Verfahren zur Herstellung der neuen Ausgangsverbindung (II) oder deren Salze werden im einzelnen im folgenden erläutert.

(A) Methode A:

Die Verbindung (V) oder Salze davon kann durch Umsetzen der Verbindung (III) mit der Verbindung (IV) oder Salzen davon hergestellt werden. Geeignete Salze der Verbindung (IV) und (V) können die gleichen Säureadditionssalze wie die für die Verbindung (I).
Die Verbindung (IV) oder Salze davon kann aus bekannten Verbindungen auf eine übliche Weise oder wie in den Herstellungen der vorliegenden Beschreibung beschriebenen hergestellt werden.
Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, wie Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), Erdalkalimetallhydroxid (z. B. Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid), Alkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid), Erdalkalimetallhydrid (z. B. Calciumhydrid), Alkalimetallalkoxid (z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid), Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Erdalkalimetallcarbonat (z. B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat), Alkalimetallbicarbonat (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat).
Diese Reaktion kann bevorzugt in Gegenwart eines Enolisierungsmittels durchgeführt werden. Geeignetes Enolisierungsmittel kann unter anderem sein Tri(niederes)alkylsilyltrihalogen(niederes)alkansulfonat, bevorzugt Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilyltrihalogen(C&sub1;-C&sub4;)alkansulfonat (z. B. Trimethylsilyltrifluormethansulfonat), Zinnverbindung wie Zinn(II)(niederes)alkylsulfonat, welches Halogen(e) haben kann, bevorzugt Zinn(II)-polyhalogen-(C&sub1;-C&sub4;)alkylsulfonat (z. B. Zinn(II)-trifluormethansulfonat).
Diese Reaktion wird gewöhnlicherweise in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Dichlormethan, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol), Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton oder einem Gemisch davon. Eine flüssige Base kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlicherweise unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.

(B) Methode B:

Die Verbindung (VII) oder Salze davon kann durch Umsetzen der Verbindung (V) oder Salzen davon mit der Verbindung (VI) oder seinem reaktiven Äquivalent hergestellt werden.
Geeignete Salze der Verbindung (VII) können dieselben sein wie die für die Verbindung (I).
Geeignetes Beispiel der Verbindung (VI) kann Glyoxylsäure sein, worin die Carboxygruppe durch eine Carboxyschutzgruppe geschützt sein kann, um wie oben genannt, verestertes Carboxy zu bilden.
Geeignete reaktive Äquivalente der Verbindung (VI) können deren Monohydrat einschließen.
Diese Reaktion kann bevorzugt unter azeotropem Entfernen von in situ gebildetem Wasser durchgeführt werden. Das azeotrope Entfernen von Wasser kann durch ein übliches Verfahren (z. B. azeotrope Destillation) durchgeführt werden.
Diese Reaktion wird gewöhnlicherweise in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Dichlormethan, Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol), Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Benzol, Toluol, Xylol oder ein Gemisch davon.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlicherweise unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.

(C) Methode C:

Die Verbindung (II) oder deren Salze kann durch Umsetzen der Verbindung (VII) oder deren reaktiven Derivat an der Hydroxygruppe oder Salzen davon mit der Verbindung (VIII) hergestellt werden.
Geeignetes reaktives Derivat an der Hydroxygruppe der Verbindung (VII) kann unter anderem sein ein Übliches wie Halogenid (z. B. Chlorid, Bromid, Jodid), Sulfonat (z. B. Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat), worin das bevorzugtere Beispiel Halogenid sein kann.
Bevorzugtes Beispiel der Verbindung (VIII) kann Triphenylphosphin, Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylphosphit (z. B. Triethylphosphit) sein.
Diese Reaktion kann in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden, wie einem Alkalimetallbicarbonat (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat), Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat) Erdalkalimetallcarbonat (z. B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat), Tri(niederes)alkylamin (z. B. Trimethylamin, Triethylanin, N,N- Diisopropyl-N-ethylamin), Pyridinverbindungen [z. B. Pyridin, Picolin, Lutidin, N,N-Di(niederes)alkylaminopyridin wie N,N- Dimethylaminopyridin], Chinolin, Imidazol, N-(niederes)alkylmorphorin (z. B. N-Methylmorphorin), N-(niederes)alkylpiperidin (z. B. N-Ethylpiperidin), N,N-Di(niederes)alkylbenzylamin (z. B. N,N-Dimethylbenzylamin)
Diese Reaktion wird gewöhnlicherweise in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wie Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Hexamethylphosphoramid, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Pyridin, etc., oder ein Gemisch davon.
Die Reaktionstemperatur dieser Reaktion ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlicherweise unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.

(D) Methode D:

Die Verbindung (X) oder deren Salze kann durch Umsetzen der Verbindung (V, oder Salzen davon mit der Verbindung (IX) oder Salzen davon hergestellt werden.
Geeignete Salze der Verbindung (X) können die gleichen sein wie die für die Verbindung (I).
Geeignete Salze der Verbindung (IX) können die gleichen sein wie für die Verbindung (I-e).
Geeignetes Beispiel der Verbindung (IX) kann Oxalylhalogenid sein, worin die Carboxygruppe durch eine übliche Carboxyschutzgruppe wie oben genannt geschützt sein kann.
Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie in Methode C genannt, durchgeführt werden.
Diese Reaktion wird gewöhnlicherweise in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wie Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Hexamethylphosphoramid, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder ein Gemisch davon.
Die Reaktionstemperatu dieser Reaktion ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlicherweise unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.

(E) Methode E:

Die Verbindung (II) oder deren Salze kann durch Umsetzen der Verbindung (X) oder Salzen davon mit der Verbindung (VIII) oder deren Salzen hergestellt werden.
Diese Reaktion wird gewöhnlicherweise in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Hexamethylphosphoramid, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Pyridin, Benzol, Toluol, Xylol oder ein Gemisch davon.
Die Reaktionstemperatur dieses Reaktion ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlicherweise von Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.

(F) Methode F:

Die Verbindung (XII) oder deren Salze kann durch Cyclisieren der Verbindung (II-a) oder Salzen davon hergestellt werden.
Geeignete Salze der Verbindungen (II-a) und (XII) können die gleichen sein wie die für die Verbindung (I).
Das Cyclisierungsverfahren und die Reaktionsbedingungen (z. B. Reaktionstemperatur, Lösungsmittel, etc.) sind im wesentlichen die gleichen wie diejenigen erläutert für die Cyclisierungsreaktion der Verbindung (II) in Verfahren 1, und es wird daher auf diese Erläuterung verwiesen

(G) Methode G:

Die Verbindung (XII-b) oder deren Salze kann durch Unterwerfen der Verbindung (XII-a) oder Salzen davon der Entfernungsreaktion der Carboxyschutzgruppe von R¹a hergestellt werden.
Geeignete Salze der Verbindung (XII-a) können die gleichen sein wie die für die Verbindung (I-a).
Geeignete Salze der Verbindung (XII-b) können die gleichen sein wie die für die Verbindung (XII).
Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlicherweise durch ein übliches Verfahren durchgeführt, wie Hydrolyse, Reduktion und dergleichen.
Das Hydrolyse- und Reduktionsverfahren und die Reaktionsbedingungen (z. B. Reaktionstemperatur, Lösungsmittel, etc.) sind im wesentlichen die gleichen, wie für die Entfernungsreaktion der Carboxyschutzgruppe der Verbindung (I-a) in Verfahren 2 erläutert, und es wird daher auf diese Erläuterung verwiesen.
Das vorliegende Verfahren schließt in seinen Schutzumfang einen Fall ein, daß die Hydroxyschutzgruppe von R² und R&sup4; und/oder Iminoschutzgruppe von R&sup5; zur gleichen Zeit während der Reaktion entfernt werden.

(H) Methode H:

Die Verbindung (XII-d) oder deren Salze kann durch Unterwerfen der Verbindung (XII-c) oder Salzen davon der Entfernungsreaktion der Hydroxyschutzgruppe R²a hergestellt werden.
Geeignete Salze der Verbindungen (XII-c) und (XII-d) können dieselben sein wie für die Verbindung (XII)
Diese Reaktion wird gewöhnlicherweise durch ein übliches Verfahren wie Hydrolyse und Reduktion durchgeführt.
Das Hydrolyse- und Reduktionsverfahren und die Reaktionsbedingungen (z. B. Reaktionstemperatur, Lösungsmittel) sind im wesentlichen die gleichen wie für die Entfernungsreaktion der Carboxyschutzgruppe der Verbindung (I-a) in Verfahren erläutert, und es wird daher auf diese Erläuterung verwiesen.
Für den Fall, daß die Hydroxyschutzgruppe Tri(niederes)alkylsilyl ist, kann die Entfernung dieser Schutzgruppe auch in Gegenwart von Tetra(niederem)alkylammoniumfluorid (z. B. Tetrabutylammoniumfluorid) durchgeführt werden.
Das vorliegende Verfahren schließt in seinen Schutzumfang einen Fall ein, daß die Carboxyschutzgruppe von R¹ und/oder Aminoschutzgruppe(n) von R¹² und/oder R¹³ zur gleichen Zeit während der Reaktion entfernt werden.

(I) Methode I:

Die Verbindung (XI) oder deren Salze kann durch Unterwerfen der Verbindung (XII) oder Salzen davon der Entfernungsreaktion der Aminoschutzgruppe(n) von R¹² und/oder R¹³ hergestellt werden.
Geeignete Salze der Verbindung (XI) können die gleichen sein wie die für die Verbindung (XII).
Diese Reaktion wird gewöhnlicherweise durch ein übliches Verfahren wie Hydrolyse, Reduktion und dergleichen durchgeführt.
Das Hydrolyse- und Reduktionsverfahren und die Reaktionsbedingungen (z. B. Reaktionstemperatur, Lösungsmittel) sind im wesentlichen die gleichen wie für die Entfernungsreaktion der Carboxyschutzgruppe der Verbindung (I-a) in Verfahren 2 erläutert, und es wird daher auf diese Erläuterung verwiesen.
Das vorliegende Verfahren schließt in seinen Umfang einen Fall ein, daß die Carboxy- und/oder Hydroxyschutzgruppe(n) von R¹ und/oder R² zur gleichen Zeit während der Reaktion entfernt wird (werden).
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon der vorliegenden Erfindung sind neu und zeigen starke antimikrobielle Aktivität, die das Wachstum einer Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen einschließlich Gram- positiv und Gram-positiv Mikroorganismen inhibieren, und als antimikrobielle Mittel geeignet sind.
Jetzt, um die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) zu zeigen, sind im folgenden Testdaten der antimikrobiellen Aktivität der beispielhaften Verbindung der Verbindung (I) dieser Erfindung gezeigt.

Antimikrobielle in vitro-Aktivität

Testmethode:

Antimikrobielle in vitro-Aktivität wurde durch das unten beschriebene zweifache Agarplatten-Verdünnungsverfahren bestimmt.
Eine Öse voll einer über-Nacht-Kultur eines Teststammes in Trypticase-Sojabrühe (10&sup6; wachstumsfähige Zellen pro ml) wurde auf ein Herzinfusionsagar (HI-Agar) gestrichen, welches abgestufte Konzentrationen der Testverebindung enthielt, und die minimale Inhibitorkonzentration (MIC) wurde in Ausdrücken ug/ml nach der Inkubation bei 37ºC für 20 Stunden ausgedrückt.

Testverbindung:

Die Verbindung aus Beispiel 12. Testergebnis: Teststamm S. aureus 6
Für die therapeutische Verabreichung werden die erfindungsgemäße Verbindung (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze der vorliegenden Erfindung in Form von üblicher pharmazeutischer Zubereitung verwendet, welche die Verbindung als einen aktiven Bestandteil im Gemisch mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthält, wie einem organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Exzipienten, der für orale, parenterale und äußerliche Verabreichung geeignet ist. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form sein, wie als Tablette, Granulum, Pulver, Kapsel oder in flüssiger Form, wie als Lösung, Suspension, Sirup, Emulsion und Limonade.
Falls notwendig, können in den obigen Zubereitungen Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Benetzungsmittel und andere, üblicherweise verwendete Additive wie Lactose, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Kaolin, Rohrzucker, Maisstärke, Talk, Gelatine, Agar, Pectin, Erdnußöl, Olivenöl, Kakaobutter, Ethylenglykol, Weinsäure, Zitronensäure und Fumarsäure enthalten sein.
Während die Dosierung der Verbindung (I) variieren kann und auch abhängt vom Alter, Zustand des Patienten, Art der Krankheiten, Art der zu verabreichenden Verbindung (I). Im allgemeinen kann eine Menge zwischen 1 mg und etwa 400 mg oder mehr pro Tag einem Patienten verabreicht werden. Eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung können zur Behandlung von durch pathogene Mikroorganismen hervorgerufenen Krankheiten verwendet werden.
Die folgenden Herstellungen und Beispiele werden zum Zwecke der Erläuterung dieser Erfindung im einzelnen gegeben. Herstellung 1
Zu einer Lösung von 1-Allyloxycarbonyl-3-hydroxymethylpyrrolidin (2,6 g) in Aceton wurde Jones-Reagenz (1,25 N, 20 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren für 1 Stunde wurde Isopropylalkohol (10 ml) hinzugefügt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichclormethan gelöst und Dicyclohexylcarbodiimid (0,79 g), Meldrum's Säure (0,55 g) und 4-Methylaminopyridin (0,47 g) wurden zur Lösung bei 0ºC zugegeben. Nach Rühren für 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde der resultierende Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Essigsäure (10 ml) und Wasser (7 ml) gelöst, und das Gemisch wurde 1 Stunde refluxiert. Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, welcher in Ethylacetat aufgenommen wurde. Die Lösung wurde nacheinander mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Silicagel unter Eluierung mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat (2:1, V/V) chromatographiert, um 3-Acetyl-1-allyloxycarbonylpyrrolidin (2,01 g) zu ergeben.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1680-1720 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.9-2.2 (2H, m), 2.22 (3H, s), 3.0-3.9 (5H, m), 4.28-4.35 (2H, m), 5.10-5.20 (2H, m), 5.90-6.10 (1H, m) Herstellung 2-1)
Zu einer Lösung von (2S)-1-Allyloxycarbonyl-2-carboxypyrrolidin (10 g) in Dichlormethan (100 ml) wurden Dicyclohexylcarbodiimid (9,8 g), Meldrum's Säure (6,8 g) und 4-Dimethylaminopyridin (5,8 g) bei 0ºC hinzugefügt. Nach Rühren für 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde der resultierende Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen, um Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Essigsäure (80 ml) und Wasser (60 ml) gelöst und 1 Stunde refluxiert. Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, welcher in Ethylacetat aufgenommen wurde. Die Lösung wurde nacheinander mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Silicagel unter Eluieren mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat (2:1, V/V) chromatographiert, um (2S)- 2-Acetyl-1-allyloxycarbonylpyrrolidin (4,1 g) zu ergeben.
IR (Pur) : 1690-1720 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.78-2.00 (4H, m), 2.11, 2.19 (3H, each s), 3.42-3.69 (2H, m), 4.23-4.47 (1H, m) 4.48-4.62 (2H, m), 5.18-5.40 (2H, m), 5.79-6.03 (1H, m) Herstellung 2-2)
Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-2-carboxypyrrolidin (15 g) in Dichlormethan wurden Dicyclohexylcarbodiimid (11,5 g), Meldrum's Säure (8,0 g) und 4-Dimethylaminopyridin (6,8 g) bei 0ºC hinzugefügt. Nach Rühren für 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde der resultierende Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Essigsäure (80 ml) und Wasser (60 ml) gelöst und 1 Stunde refluxiert. Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, welcher in Ethylacetat aufgenommen wurde. Die Lösung wurde nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dimethylformamid (60 ml) gelöst, und dann wurden Imidazol (8,7 g) und t-Butyldimethylsilylchlorid (8,7 g bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach Rühren für 10 Stunden wurde das Gemisch in Wasser (200 ml) geschüttet, mit Ethylacetat extrahiert (100 ml x 2), über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Silicagel unter Eluierung mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat (2:1, V/V) chromatographiert, um (2S,4R)-2-Acetyl-1-allyloxycarbonyl-4-t- butyldimethylsilyloxypyrrolidin (10,6 g) zu ergeben.
IR (Pur) : 1700-1720 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.03 (6H, s), 0.92 (9H, s), 1.70-2.10 (2H, m), 2.06, 2.14 (3H, each s), 3.25-3.60 (3H, m), 4.23-4.61 (3H, m), 5.02-5.24 (2H, m), 5.68-6.00 (1H, m)
Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen auf die gleiche Weise wie die aus Herstellung 2-1) erhalten. Herstellung 2-3)
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1680-1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.4-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.3-2.6 (2H, m), 2.7-3.0 (2H, m), 3.9-4.3 (2H, m), 4.58-4.61 (2H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.8-6.0 (2H, m) Herstellung 2-4)
IR (Pur) : 1690-1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.4-2.2 (4H, m), 2.19 (3H, s) 2.4-2.6 (1H, m), 2.7-3.2 (2H, m), 3.8-4.3 10 (2H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 5.2-5.4 (2H, m 5.8-6.1 (1H, m) Herstellung 3
Zu einer Lösung von (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin (2,2 g) und Triethylamin (1,1 ml) in Dichlormethan (20 ml) wurde Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (1,5 ml) bei -60ºC unter Stickstoff hinzugefügt, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt (Lösung A). Zu einer Lösung von 3-Acetyl-1-allyloxycarbonylpyrrolidin (1,0 g) und Triethylamin (0,71 ml) in Dichlormethan (10 ml) wurde Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,98 ml) bei -60ºC unter Stickstoff hinzugefügt, und das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Zu diesem Gemisch wurde tropfenweise bei 0ºC unter Stickstoff die Lösung A hinzugefügt, und das Gemisch wurde weitere 4 Stunden bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser aufgenommen, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Nach Einstellen des pH auf etwa 6,5 mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat wurde die organische Phase abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Silicagel unter Eluieren mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat (1:2, V/V) chromatographiert, um (3S,4R)-4-[2-(1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-3- [(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin (1,2 g) zu ergeben.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1760, 1690-1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.1 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.22 (3H, d, J=7Hz), 1.9-2.5 (2H, m), 2.7-3.0 (3H, m), 3.0-3.3 (1H, m), 3.3-3.7 (4H, m), 3.8-4.4 (2H, m), 4.5-4.7 (2H, m), 5.0-5.4 (2H, m), 5.6-6.2 (1H, m), 6.26 (1H, br s)
Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen auf die gleiche Weise wie die in Herstellung 3 erhalten. Herstellung 4-1)
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1760, 1690-1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.03 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.11-1.21 (3H, m), 1.69-2.30 (4H, m), 2.41-3.00 (3H, m), 3.39-3.65 (2H, m), 3.82-4.00 (1H, m), 4.02-4.41 (2H, m), 4.42-4.50 (2H, m), 5.08-5.38 (2H, m), 5.62-6.00 (1H, m) Herstellung 4-2)
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1760, 1690-1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.03 (12H, s), 0.092 (18H, s), 1.12-1.22 (3H, m), 2.44-2.92 (3H, m), 3.35-3.61 (2H, m), 4.29-4.62 (3H, m), 5.11-5.30 (2H, m), 5.60-6.00 (1H, m) Herstellung 4-3)
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1750, 1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.05 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1-15 (3H, d, J=6Hz), 1.44-1.56 (2H, m), 1.76-1.81 (2H, m), 2.43-2.95 (6H, m), 3.82-4.13 (4H, m), 4.50-4.54 (2H, m), 5.11-5.27 (2H, m), 5.83-5.95 (1H, m), 6.05 (1H, br s) Herstellung 4-4)
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1755, 1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.02 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.14 (3H, d, J=6Hz), 1.2-2.0 (4H, m), 2.4-3.2 (6H, m), 3.7-4.2 (4H, m), 4.4-4.6 (2H, m), 5.0-5.3 (2H, m), 5.7-6.2 (2H, m)

Herstellung 5-1)

Zu einer Lösung von Trimethylsilylacetylen (17 ml) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurden nacheinander eine Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (1,50 M, 81 ml) und eine Lösung von 1-Acetyl-4-piperidon (11,5 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) bei -78ºC gegeben. Nach Rühren bei -78ºC über 30 Minuten wurde zu dem Gemisch Essigsäure (5,0 ml) gegeben, und das resultierende Gemisch wurde in einem Gemisch aus wäßrigem Ammoniumchlorid (300 ml) und Ethylacetat (300 ml) bei 0ºC aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen kristallinen Feststoff, welcher abfiltriert und mit n-Hexan gewaschen wurde, um 1-Acetyl-4- hydroxy-4-(2-trimethylsilylethinyl)piperidin (14,48 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 3160, 1610 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.17 (9H, s), 1.50-2.22 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.53 (1H, s), 3.13-4.30 (4H, m)

Herstellung 5-2)

Zu einer Lösung von 1-Acetyl-4-hydroxy-4-(2-trimethylsilylethinyl)piperidin (13 g) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (100 ml), Wasser (25 ml) und N,N-Dimethylformamid (10 Tropfen) wurden Quecksilber(II)-sulfat (1,6 g) und Schwefelsäure (10 Tropfen) gegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Nach Einstellen des pH auf etwa 8 mit Natriumhydrogencarbonat wurde das Reaktionsgemisch mit "florisil" (Warenzeichen, hergestellt von Floridin Co.) filtriert, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Tetrahydrofuran gewaschen. Filtrat und Waschlösungen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet. Einengen des Lösungsmittels ergab 1,4-Diacetyl-4- hydroxypiperidin (8,75 g).
IR (Nujol): 3350, 1700, 1610 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.40-2.00 (4H, m), 2.15 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.80-3.30 (1H, br s), 3.30-4.20 (3H, m), 4.20-5.00 (1H, m)

Herstellung 5-3)

1,4-Diacetyl-4-hydroxypiperidin (0,2 g) wurde in 1 N Chlorwasserstoffsäure (4 ml) gelöst, und die Lösung wurde 15 Stunden auf 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0ºC wurde das Reaktionsgemisch mit einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (10 ml) verdünnt. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise bei 0ºC eine Lösung aus Allylchlorformiat (0,15 ml) in Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben, währen der pH mit wäßrigem Kaliumhydroxid auf etwa 10 eingestellt wurde. Nach dem Rühren bei 0ºC für 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, welcher über Silicagel (10 g) unter Eluieren mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat (9:1-1:1, V/V) chromatographiert wurde, um 4-Acetyl-1- allyloxycarbonyl-4-hydroxypiperidin (0,26 g) zu ergeben.
IR (Pur) : 3420, 1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.20-1.63 (2H, m), 1.75-2.15 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.00-3.45 (2H, m), 3.82 (1H, br s), 3.96-4.33 (2H, m), 4.50-4.77 (2H, m), 5.10-5.50 (2H, m), 5.74-6.20 (1H, m)

Herstellung 5-4)

Zu einer Lösung von 4-Acetyl-1-allyloxycarbonyl-4-hydroxypiperidin (0,2 g) in Pyridin (4,0 ml) wurde tropfenweise Thionylchlorid (0,12 ml) bei -20ºC gegeben. Das resultierende Gemisch ließ man auf Raumtemperatur für 1 Stunde erwärmen und wurde über einen weiteren Zeitraum von 2 Stunden gerührt. Abdampfen des Gemisches im Vakuum ergab einen Rückstand, welcher in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser aufgenommen wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Silicagel (10 g) unter Eluieren mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat (9:1-1:1 V/V) chromatographiert, um 4-Acetyl-1-allyloxycarbonyl-1,2,3,6- tetrahydropyridin (69 mg) zu ergeben.
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.26-2.60 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.60 (2H, t, J=6Hz), 4.10-4.30 (2H, m), 4.50-4.75 (2H, m), 5.12-5.45 (2H, m), 5.70-6.25 (1H, m), 6.65-6.86 (1H, m)

Herstellung 5-5)

Zu einer Lösung von 4-Acetyl-1-allyloxycarbonyl-1,2,3,6- tetrahydropyridin (1,33 g) und Triethylamin (1,06 ml) in Dichlormethan (50 ml) wurde bei 0ºC Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (2,2 ml) hinzugefügt. Nach Rühren für 4 Stunden wurde eine Lösung aus (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoacetidin (1,82 g) und Zinkbromid (1,86 g) in Ethylacetat (10 ml) zu dem Gemisch hinzugefügt, das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Gemisch aus Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) aufgenommen. Nach dem Einstellen des pH auf 4 mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat wurde die organische Phase abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, welcher über Silicagel (40 g) unter Eluieren mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat (9:1-3:7, V/V) chromatographiert wurde, um (3S,4R)-4-[2-(1-Allyloxycarbonyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2-oxoethyl]-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin (1,80 g) zu ergeben.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3420, 1760, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.10 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.25 (3H, d, J=7Hz), 2.20-2.54 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J=7, 18Hz), 2.80 (1H, dd, J=3, 5Hz), 3.15 (1H, dd, J=3, 18Hz), 3.59 (2H, t, J=6Hz), 3.80-4.38 (4H, m), 4.46-4.70 (2H, m), 5.10-5.43 (2H, m), 5.70-6.20 (2H, m), 6.86 (1H, m)

Herstellung 5-6)

Zu einer Lösung von ((3S,4R)-4-[2-(1-Allyloxycarbonyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2-oxoethyl]-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin (1,85 g) in Toluol (40 ml) wurde Allylglyoxylatmonohydrat (0,78 g) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde am Rückfluß erhitzt, wobei Wasser 4 Stunden azeotrop entfernt wurde. Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, welcher in Xylol gelöst und im Vakuum eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden nacheinander 2,6-Lutidin (0.58 ml) und Thionylchlorid (0,42 ml) bei -20ºC gegeben. Nach Rühren bei -20ºC für 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) bei 5ºC geschüttet. Nach Einstellen des pH auf etwa 6,5 mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat wurde die organische Phase abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in entgastem N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst und zu der Lösung wurden 2,6-Lutidin (0,58 ml) und Triphenylphosphin (1,29 g) hinzugefügt. Nach stehen über 6 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in ein Gemisch aus Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) geschüttet. Die abgetrennte organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, welcher über Silicagel (50 g) unter Eluieren mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat (5:1-3:7, V/V) chromatographiert wurde, um Allyl-2- [(3S,4R)-{2-(1-Allyloxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl)-2-oxoethyl}-3{(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2- oxoayetidin-1-yl}-2-triphenylphophoranylidenacetat (2,10 g) zu ergeben.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1740, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : -0.10-0.23 (6H, m), 0.70-1.00 (9H, m), 1.00-1.39 (3H, m), 2.20-3.25 (5H, m), 3.25-3.75 (2H, m), 4.00-4.85 (8H, m), 4.85-5.60 (4H, m), 5.60-6.30 (2H, m), 6.70-7.00 (1H, m), 7.30-7.93 (15H, m)

Herstellung 6-1)

Eine Methylenchloridlösung (375 ml) aus Dimethylsulfoxid (21,8 ml) wurde auf -70ºC abgekühlt, und eine Methylenchloridlösung (125 ml) von Oxalylchlorid (13,4 ml) wurde unter -50ºC hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten gerührt, am Ende dieser Zeit wurde eine Lösung von 1- Allyloxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidin (25 g) in Methylenchlorid (125 ml) unter -50ºC hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt, und dann wurde Triethylamin (101 ml) bei einer Temperatur unter -50ºC hinzugefügt. Das Gemisch wurde weiter 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Danach ließ man die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur steigen, und das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und stehengelassen. Die wäßrige Phase wurde dann abgetrennt und mit 2 Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Schließlich wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um 1-Allyloxycarbonyl-3-oxopyrrolidin (24,5 g) zu ergeben.
IR Pur : 1760, 1700, 1650 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.60 (2H, t, J=8Hz), 3.80 (2H, s), 3.83 (2H, t, J=8Hz), 4.61 (2H, dt, J=5 and 1Hz), 5.10-5.45 (2H, m), 5.70-6.15 (1H, m)

Herstellung 6-2)

Zu einer Lösung von Trimethylsilylacetylen (16,3 ml) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurden nacheinander eine Lösung von n- Butyllithium in n-Hexan (1,50 M, 70 ml) und eine Lösung von 1- Allyloxycarbonyl-3-oxopyrrolidin (15 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) bei -50ºC gegeben. Nach Rühren bei -50ºC über 1 Stunde wurde zu dem Gemisch ein Gemisch aus wäßrigem Ammoniumchlorid und Ethylacetat bei 0ºC hinzugefügt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurde vereinigt, nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 1-Allyloxycarbonyl-3-hydroxy-3- trimethylsilylethynylpyrrolidin (19,5 g).
IR Pur : 1700, 1640, 1610 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.18 (9H, s), 2.16 (2H, t, J=7Hz), 2.52 (1H, br s), 3.57 (2H, t, J=7Hz), 3.61 (2H, s), 4.57 (2H, dt, J=5 and 1Hz), 5.05-5.40 (2H, m), 5.70-6.15 (1H, m)

Herstellung 6-3)

Zu einer Lösung von 1-Allyloxycarbonyl-3-hydroxy-3- trimethylsilylethynylpyrrolidin (18,0 g) in Pyridin (1-80 ml) wurde tropfenweise Thionylchlorid (29 ml) unter 20ºC gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und langsam in gekühltes Wasser geschüttet. Die Lösung wurde dreimal mit n-Hexan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (4 mal), gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert, um 1-Allyloxycarbonyl- 3-trimethylsilylethynyl-3-pyrrolin (7,25 g) zu ergeben.
IR Pur : 2170, 1755, 1700, 1645 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.22 (9H, s), 3.50-4.40 (2H, m), 4.23 (2H, s), 4.62 (2H, d, J=6Hz), 5.10-5.50 (2H, m), 5.70-6.30 (2H, m)

Herstellung 6-4)

Eine Lösung aus 1-Allyloxycarbonyl-3-trimethylsilylethynyl- 3-pyrrolin (7,60 g), Quecksilber(II)-sulfat (0,9 g) und Schwefelsäure (5 Tropfen) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (76 ml) und Wasser (23 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Bestätigung des Verschwindens des Ausgangsmaterials wurden zu dem Gemisch gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat gegeben. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigte organische Phase wurde nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab 1-Allyloxycarbonyl-3-acetyl- 3-pyrrolin (2,3 g).
IR Pur : 1760, 1700, 1630 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.36 (3H, s), 4.40 (4H, m), 4.60 (2H, dt, J=6 and 1Hz), 5.08-5.45 (2H, m), 5.70-6.15 (1H, m), 6.62 (1H, m)

Herstellung 6-5)

(3S,4R)-4-[2-(1-Allyloxycarbonyl-3-pyrrolin-3-yl)-2- oxoethyl]-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde mit einer Ausbeute von 58,2 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 5-5) erhalten.
IR (CHCl&sub3;) : 3420, 1755, 1700, 1630 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.20 (3H, d, J=7Hz), 2.6-3.30 (3H, m), 3.80-4.50 (6H, m), 4.59 (2H, d, J=6Hz), 5.03-5.40 (2H, m), 5.60-6.15 (2H, m), 6.62 (1H, m)

Herstellung 6-6)

Allyl-2-[(3S,4R)-4-{2-(1-allyloxycarbonyl-3-pyrrolin-3-yl)- 2-oxoethyl}-{(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl}-2-oxoaztidin- 1-yl]-2-triphenylphosphoranylidenacetat wurde mit einer Ausbeute von 64,5 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 5-6) erhalten.
[Diese Verbindung wurde sofort aus Ausgangsmaterial für Beispiel 1-2) verwendet.]

Herstellung 7-1)

3-Acetylpyridin (10 g), Ethylenglycol (50 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,5 g) wurden in Toluol gelöst, und die Lösung wurde 1 Tag bei 150ºC refluxiert, wobei das Nebenprodukt Wasser stetig entfernt wurde. Nach dem Kühlen wurde gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat und Toluol hinzugefügte und das Gemisch wurde gerührt und stehengelassen. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 2 Portionen Toluol extrahiert. Die Toluolphasen wurden vereinigt, nacheinander mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Schließlich wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um 2-Methyl-2-(pyridin-3-yl)-1,3- dioxolan (13,6 g) zu ergeben.
IR ( ): 2990, 2890, 1685 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.67 (3H, s), 3.60-4.20 (4H, m), 7.05-7.40 (1H, m), 7.60-7.80 (1H, m), 8.45-8.80 (2H, m)

Herstellung 7-2)

Benzylbromid (9,8 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Methyl-2- (pyridin-3-yl)-1,3-dioxolan (13,6 g) in Aceton (140 ml) gegeben, und das Gemisch wurde refluxiert. Nach Bestätigung des Verschwindens des Ausgangsmaterials wurde das Aceton unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethanol (140 ml) gelöst, und während die Lösung eisgekühlt wurde, wurde allmählich Natriumborhydrid (3,12 g) hinzugefügt. Nach Rühren des Gemisches über 1 Stunde wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und dann stehengelassen. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 2 Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, nacheinander mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Schließlich wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um 2-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)- 2-methyl-1,3-dioxolan (7,86 g) zu ergeben.
IR Pur: 2900, 1740 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.43 (3H, s), 1.90-2.30 (2H, m), 2.48 (2H, t, J=6 Hz), 2.95 (2H, s), 3.57 (2H, s), 3.70-3.95 (4H, m), 5.83 (1H, m), 7.23 (5H, s)

Herstellung 7-3)

Zu einer Lösung von 2-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin- 3-yl)-2-methyl-1,3-dioxolan (7,8 g) in Toluol (70 ml) wurde Allylchlorformiat (3,9 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann konzentriert, und der Rückstand wurde gereinigt durch Säulenchromatographie, um 2-(1-Allyloxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-2-methyl-1,3-dioxolan (6,95 g zu ergeben.
IR Pur: 2900, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.47 (3H, s), 2.00-2.30 (2H, m), 3.47 (2H, t, J=6 Hz), 3.70-4.00 (6H, m), 4.50-4.65 (2H, m), 5.03-5.35 (2H, m), 5.75 (1H, t, J=6 Hz), 5.83-6.05 (1H, m)

Herstellung 7,4)

Zu einer Lösung von 2-(1-Allyloxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-2-methyl-1,3-dioxolan (6,95 g) in Aceton (140 ml) wurde p-Toluolsulfonsäure-dihydrat (5,23 mg) bei Raumtemperatur hinzugefügt und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt. Dann wurde zur Neutralisation der Säure gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt, gefolgt von Rühren, und die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 2 Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, nacheinander mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um 1-Allyloxycarbonyl-3- acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (4,43 g) zu ergeben.
IR Pur: 1700, 1670 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.30 (3H, s), 2.15-2.50 (2H, m), 3.52 (2H, t, J=6 Hz), 4.15 (2H, m), 4.57 (2H, dt, J=6, 1 Hz), 5.05-5.37 (2H, m), 5.60-6.13 (1H, m), 6.92 (1H, m)

Herstellung 7-5)

1-Allyloxycarbonyl-3-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (4,4 g), (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin (6,6 g) und Triethylamin (6,9 ml) wurden in Methylenchlorid gelöst, und die Lösung (44 ml) wurde auf -50ºC abgekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurde allmählich Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (10,6 ml) hinzugegeben. Nach Vollendung der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch bei der gleichen Temperatur 15 Minuten gerührt. Die Temperatur ließ man dann allmählich auf 0ºC steigen, bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt, um die Reaktion zu vollenden. Dieses Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 2 Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um (3S,4R)-4-[2-(1-Allyloxycarbonyl- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-2-oxoethyl]-3-[(1R)-1-tert- butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin (8,73 g) zu ergeben.
IR (CHCl&sub3;): 3440, 1760, 1695, 1650 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.08 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.22 (3H, d, J=6 Hz), 2.25-2.88 (2H, m), 2.70-3.10 (3H, m), 3.53 (2H, t, J=6 Hz), 3.83-4.30 (4H, m), 4.56 (2H, dt, J=6, 1 Hz), 5.05-5.40 (2H, m), 5.65-6.07 (1H, m), 6.10 (1H, br. s), 6.93 (1H, m)

Herstellung 8-1)

Eine Methylenchloridlösung (200 ml) von Dimethylsulfoxid (15,1 ml) wurde auf -70ºC gekühlt und Oxalylchlorid (19,3 ml) wurde dazu unter -50ºC gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, am Ende dieser Zeit wurde eine Lösung von (2S,4R)-1- Allyloxycarbonyl-4-hydroxy-2-methoxycarbonylpyrrolidin (16,3 g) in Methylenchlorid unter -50ºC zugegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt, und dann wurde Triethylamin (50 ml) bei einer Temperatur unter -50ºC zugegeben. Das Gemisch wurde weiter 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Danach ließ man die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöhen, und das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und stehengelassen. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 2 Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, nacheinander zweimal mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und dann mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Schließlich wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgestilliert, um (2S)-1-Allyloxycarbonyl-2- methoxycarbonyl-4-oxopyrrolidin (15,5 g) zu ergeben.
IR Pur: 1760, 1705 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.55 (1H, dd, J=18, 4 Hz), 2.97 (1H, dd, J=18, 10 Hz), 3.74 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.60 (2H, d, J=5 Hz), 4.80 (1H, dd, J=10, 4 Hz), 5.05-5.40 (2H, m), 5.60-6.10 (1H, m)

Herstellung 8-2)

Zu einer Lösung von Trimethylsilylacetylen (5 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde langsam und tropfenweise n-Butyllithium (32 ml) bei -50ºC gegeben. Nach Vollendung der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten bei -50ºC gerührt, am Ende dieses Zeitraums wurde eine Tetrahydrofuranlösung (10 ml) von (2S)-1-Allyloxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-4-oxopyrrolidin (10 g) unter -50ºC zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und dann mit gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Nach dem Stehen wurde die wäßrige Phase abgetrennt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Phasen wurden vereingt, nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Schließlich wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um 1-Allyloxycarbonyl-4- hydroxy-2-methoxycarbonyl-4-trimethylsilylethynylpyrrolidin (8,26 g) zu ergeben.
IR ( Pur ): 3400, 2180, 1760, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.12 (9H, s), 2.20-2.60 (2H, m), 3.70 (5H, m), 4.30-4.60 (3H, m), 5.00-5.35 (2H, m), 5.55-6.05 (1H, m)

Herstellung 8-3)

Zu einer Lösung von 1-Allyloxycarbonyl-4-hydroxy-2- methoxycarbonyl-4-trimethylsilylethynylpyrrolidin (7,0 g) in Toluol (70 ml) wurde langsam Phosphortribromid (2,25 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur einen Tag gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser/Ethylacetat geschüttet. Die wäßrige Phase wurde dann abgetrennt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, nacheinander zweimal mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und weiter mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Schließlich wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um 1-Allyloxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-4-trimethylsilylethynyl-3- pyrrolin (3,0 g) zu ergeben.
IR Pur: 2170, 1750, 1720 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.20 (9H, s), 3.72 (3H, s), 4.20-4.35 (2H, m), 4.35-4.70 (3H, m), 5.00-5.40 (2H, m), 5.60-6.07 (2H, m)

Herstellung 8-4)

Zu einer Lösung von 1-Allyloxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-4- trimethylsilylethynyl-3-pyrrolin (2,9 g) in Tetrahydrofuran (9 ml) und Ethanol (36 ml), vorher auf 5ºC gekühlt, wurde langsam Natriumborhydrid (713 mg) gegeben, während die innere Temperatur unter 10ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 5ºC und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zersetzung des Natriumborhydrids mit einer kleinen Menge Essigsäure wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurden Tetrahydrofuran (26 ml), Wasser (5 ml), Quecksilber(II)-sulfat (280 mg) und Schwefelsäure (2 Tropfen) gegeben, und das Gemisch wurde 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat zugegeben. Die wäßrige Phase wurde dann abgetrennt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Schließlich wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, um 1-Allyloxycarbonyl- 4-acetyl-2-hydroxymethyl-3-pyrrolin (2,50 g) zu ergeben.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2.35 (3H, c), 3.85 (3H, m), 4.37 (2H, m), 4.60 (2H, dt, J=6, 1 Hz), 4.88 (1H, m), 5.10-5.45 (2H, m), 5.70-6.15 (1H, m), 6.52 (1H, m)

Herstellung 8-5)

Zu einer Methylenchloridlösung (50 ml) von 1-Allyloxycarbonyl-4-acetyl-2-hydroxymethyl-3-pyrrolin (2,5 g) und Imidazol (1,51 g) wurde tert-Butyldimethylsilylchlorid (2,5 g) unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur einen Tag gerührt, gefolgt von Zugabe von Wasser und Ethylacetat. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Schließlich wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um 1-Allyloxycarbonyl-4-acetyl-2-tert- butyldimethylsilyloxymethyl-3-pyrrolin (1,45 g) zu ergeben.
IR Pur: 1700, 1670 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.04 (6H, s), 0.87 (9H, s), 2.15 (3H, s), 3.70-4.00 (2H, m), 4.15-4.40 (2H, m), 4.57 (2H, d, J=5 Hz), 4.75 (1H, m), 5.00-5.40 (2H, m), 5.60-6.10 (1H, m), 6.60 (1H, m)

Herstellung 8-6)

Im wesentlichen auf die gleiche Weise wie in Herstellung 5 beschrieben wurde (3S-4R)-4-[2-(1-Allyloxycarbonyl-2-tert- butyldimethylsilyloxymethyl-3-pyrrolin-4-yl)2-oxoethy1]-3- [(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin erhalten.
IR (CHCl&sub3;): 3410, 1750, 1695, 1670, 1625 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.08 (3H, s), 0.12 (3H, s), 0.90 (9H, s), 1.25 (3H, d, J=7 Hz), 2.70-3.30 (3H, m), 3.70-4.45 (6H, m), 4.61 (2H, d, J=5 Hz), 4.80 (1H, m), 5.10-5.45 (2H, m), 5.70-6.20 (1H, m), 6.10 (1H, m), 6.65 (1H, m)

Herstellung 9-1)

Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (5,8 ml) in Dichlormethan (100 ml) wurden tropfenweise Dimethylsulfoxid (9,44 ml), eine Lösung von 1-Benzyl-4-(1-hydroxyethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (13,7 g) in Dichlormethan (30 ml) und Triethylamin (44,2 ml) unter Stickstoffatmophäre bei -70ºC gegeben. Dann ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen und Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ethylacetat (200 ml) und Wasser (100 ml) gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, welcher über Silicagel (350 ml) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1:1, V/V) chromatographiert wurde, um 4-Acetyl-1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (9,63 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1740, 1670 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.27 (3H, s), 2.26-2.71 (4H, m), 3.13-3.23 (2H, m), 3.61 (2H, s), 6.67-6.82 (1H, m), 7.29 (5H, s)

Herstellung 9-2)

Eine Lösung von 4-Acetyl-1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (9,63 g) und Benzyloxycarbonylchlorid (9,06 ml) in Toluol wurde 8 Stunden auf 85ºC erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum entfernt war, wurde die restliche Lösung in Ethylacetat (100 ml) gelöst, nacheinander mit gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (100 ml x 3) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu bilden, welches über Silicagel (500 ml) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1:1, V/V) chromatographiert wurde, um 4-Acetyl-1-benzyloxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (10,2 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1760, 1680-1715 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.31 (3H, s), 2.30-2.45 (2H, m), 3.58 (2H, t, J=5.8Hz), 4.18-4.23 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.7-6.83 (1H, m), 7.30 (5H, s)

Herstellung 9-3)

Zu einer Lösung von (3R,4R)-4-Acetoxy-3-(1R)-1-t-butyl- dimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin (3,96 g) und Triethylamin (2,03 ml) in Dichlormethan (60 ml) wurde tropfenweise Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (3,5 ml) bei -70ºC unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise bei -70ºC ein Reaktionsgemisch hinzugefügt, welches durch Rühren einer Lösung von 4-Acetyl-1-benzyloxycarbonyl-1,2,3,6- tetrahydropyridin (3,268 g), Triethylamin (1,94 ml) und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (2,6 ml) in Dichlormethan bei -70ºC unter Stickstoffatmophäre hergestellt worden war. Nachdem das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt war, wurde das Gemisch 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus Ethylacetat (200 ml) und Wasser (100 ml) geschüttet, und die Lösung wurde 30 Minutene gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein Öl zu ergeben, welches über Silicagel (300 ml) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (2:1-1:5, V/V) chromatographiert wurde, um (3S,4R)-4-[2-(1-Benzyloxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2-oxoethyl]-3-[(1R)-1-t- butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin (4,65 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1740-1760, 1670-1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.07 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.22 (3H, d, J=6Hz), 2.27-2.38 (2H, m), 2.70-2.92 (2H, m), 3.00-3.21 (1H, dd, J=17, 3Hz), 3.60 (2H, m), 3.92-4.23 (4H, m), 5.16 (2H, s), 6.18 (1H, s), 6.66-6.77 (1H, m), 7.32 (5H, s)

Herstellung 9-4)

Zu einer Lösung von (3S,4R)-4-[2-(1-Benzyloxycarbonyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2-oxoethyl]-3-[(1R)-1-t-butyl- dimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin (4,65 g) in Acetonitril (25 ml) wurde tropfenweise Bortrifluorid-Etherkomplex (2,6 ml) bei 0ºC gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Natriumhydrogencarbonat (5 g) wurde zum Reaktinosgemisch gegeben, gefolgt von Rühren über 30 Minuten, und dann wurde der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst, nacheinander mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet. Einengen des Lösungsmittels im Vakuum ergab (3S,4R)-4-[2-(1- Benzyloxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2-oxoethyl]- 3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-2-oxoazetidin (3,6 g).
IR (Nujol) : 3200-3400, 1670-1750 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.32 (3H, d, J=7Hz), 2.24-2.40 (2H, m), 2.74-3.13 (4H, m), 3.49-3.64 (2H, m), 3.83-4.27 (4H, m), 5.15 (2H, s), 6.40-6.50 (1H, br s), 6.67-6.86 (1H, m), 7.33 (5H, s)

Herstellung 9-5)

Zu einer Lösung von (3S,4R)-4-[2-(1-Benzyloxycarbonyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2-oxoethyl]-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-2-oxoazetidin (3,59 g) und Pyridin (3,9 ml) in Dichlormethan (35 ml) wurde tropfenweise Trimethylsilylchlorid (1,42 ml) bei -70ºC unter Stickstoffatmosphäre zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Zu dieser Lösung wurde bei -70ºC tropfenweise ein Reaktionsgemisch aus Oxalylchlorid (1,26 ml) und 4-Nitrobenzylalkohol (2,3 g) in Dichlormethan (10 ml) bei 0ºC zugegeben, diese Lösung wurde 1 weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus Ethylacetat (70 ml) und Wasser (40 ml) geschüttet. Die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser (50 ml), welches Essigsäure (550 ul) enthielt, und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, welcher über Silicagel (250 ml) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1:1, V/V) chromatographiert wurde, um 4-Nitrobenzyl-2- [(3S-4R)-4-{2-(1-benzyloxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl)-2-oxoethyl}-3-{(1R)-1-trimethylsilyloxyethyl}-2-oxoazetidin-1-yl]-2-oxoacetat (4,73 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1800, 1750, 1660-1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.04 (9H, s), 1.18 (3H, d, J=7Hz), 2.29-2.38 (2H, m), 3.00-3.20 (2H, m), 3.51-3.62 (2H, m), 4.06-4.31 (3H, m), 4.56-4.64 (1H, m), 5.15 (2H, s), 5.40 (2H, s), 6.73-6.83 (1H, m), 7.35 (5H, s), 7.55-7.60 (2H, m), 8.21-8.28 (2H, m)

Herstellung 10-1)

Zu einer Lösung von (R)-3-Hydroxypyrrolidin-hydrochlorid (20 g) in einem Gemisch aus 1,4-Dioxan (200 ml) und Wasser (200 ml) wurden Triethylamin (49,6 ml) und Di-t-butyldicarbonat (38,9 g) bei 0ºC gegeben. Nach Rühren für 12 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, um (R)-1-t- Butoxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidin (32 g) zu ergeben.
IR Pur: 3400, 1660-1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.46 (9H, s), 1.8-2.0 (2H, m), 2.3-2.4 (1H, m), 3.2-3.5 (4H, m)

Herstellung 10-2)

Zu einer Lösung von (R)-1-t-Butoxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidin (32 g) in Dichlormethan (300 ml) wurden Triethylamin (28,6 ml) und dann Methansulfonylchlorid (14,6 ml) unter Stickstoff bei -10ºC gegeben. Nach dem Rühren bei 0ºC über 30 Minuten wurde die Lösung nacheinander mit Wasser, 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde eingeengt, um (R)-1-t-Butoxycarbonyl-3-methansulfonyloxypyrrolidin (45 g) zu ergeben.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.47 (9H, s), 2.9-2.42 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.35-3.75 (5H, m)

Herstellung 10-3)

Zu einer Lösung von (R)-1-t-Butoxycarbonyl-3-methansulfonyloxypyrrolidin (20 g) in Dimethylsulfoxid (200 ml) wurde Natriumbenzoat (22 g) unter Stickstoff zugefügt. Nach dem Rühren bei 100ºC für 1 Stunde wurde die Lösung in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Das getrocknete Lösungsmittel wurde abgedampft, um (S)-3-Benzoyloxy-1-t-butoxycarbonylpyrrolidin (22 g) zu ergeben.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1725, 1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.48 (9H, s), 2.18-2.31 (2H, m), 3.52-3.67 (4H, m), 7.40-7.61 (3H, m), 8.00-8.14 (2H, m)

Herstellung 10-4)

Zu einer Lösung von (S)-3-Benzoyloxy-1-t-butoxycarbonylpyrrolidin (21 g) in Methanol (210 ml) wurde 28 %ige Natriummethoxidlösung in Methanol (18 ml) unter Stickstoff bei -10ºC gegeben. Nach dem Rühren bei 0ºC für 2 Stunden wurde Essigsäure (4,95 ml) zugegeben und das Gemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, und das Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Das getrocknete organische Lösungsmittel wurde eingeengt, um (S)-1- t-Butoxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidin (19,0 g) zu ergeben.
IR ( Pur ) : 3400, 1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.46 (9H, s), 1.8-2.0 (2H, m), 2.3-2.4 (1H, m), 3.2-3.5 (4H, m)

Herstellung 10-5)

(S)-1-t-Butoxycarbonyl-3-methansulfonyloxypyrrolidin wurde in 88,4 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie in Herstellung 10-2) erhalten.
IR ( Pur ) : 1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.47 (9H, s), 2.01-2.42 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.55-3.75 (5H, m)

Herstellung 10-6)

(R)-1-t-Butoxycarbonyl-3-cyanopyrrolidin wurde in 48,0 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 11-1) erhalten.
IR(Pur ) : 2225, 1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.46 (9H, s), 1.88-2.43 (2H, m), 2.98-3.29 (1H, m), 3.27-3.80 (4H, m)

Herstellung 10-7)

(R)-1-Allyloxycarbonyl-3-carboxypyrrolidin wurde quantitativ im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 11-2) erhalten.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1690-1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.00-2.32 (2H, m), 2.88-3.30 (1H, m), 3.32-3.81 (4H, m), 4.53 (2H, d, J=6Hz), 5.02-5.49 (2H, m), 5.62-6.19 (1H, m)

Herstellung 10-8)

(R)-3-Acetyl-1-allyloxycarbonylpyrrolidin wurde in 65,7 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 2-1) erhalten.
IR ( Pur ) : 1690-1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.20 (3H, s), 1.89-2.30 (2H, m), 2.85-3.70 (5H, m), 4.45-4.66 (2H, m), 5.02-5.49 (2H, m), 5.61-6.17 (1H, m)

Herstellung 10-9)

(3S,4R)-4-[2-{(3R)-1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-3-yl}-2- oxoethyl]-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 48,0 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 3 erhalten.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3270, 1760, 1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.07 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.20-1.29 (3H, m), 2.04-2.21 (2H, m), 2.67-3.30 (4H, m), 3.41-3.80 (4H, m), 3.90-4.23 (2H, m), 4.57-4.60 (2H, m), 5.18-5.34 (2H, m), 5.87-6.03 (1H, m), 6.17 (1H, br s)

Herstellung 11-1

Zu einer Lösung von (R)-1-t-Butoxycarbonyl-3-methansulfonyloxypyrrolidin (20 g) in Methylsulfoxide (200 ml) wurde Natriumcyanid (11 g) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Nach dem Rühren bei 100ºC unter Stickstoff für 1 Stunde wurde die Lösung in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Das getrocknete Lösungsmittel wurde eingeengt, und der Rückstand wurde über Silicagel unter Eluieren mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat (2:1, V/V) chromatographiert, um (S)-1-t-butoxycarbonyl-3-cyanopyrrolidin (9,0 g) zu ergeben.
IR ( Pur ) : 2255, 1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.46 (9H, s), 2.00-2.40 (2H, m), 2.98-3.31 (1H, m), 3.31-3.80 (4H, m)

Herstellung 11-2

Nachdem eine Lösung von (S)-1-t-butoxycarbonyl-3-cyanopyrrolidin (8 g) in einem Gemisch aus Essigsäure (60 ml) und konz. Chlorwasserstoffsäure (60 ml) 3 Stunden bei 100ºC gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Wasser (80 ml) und Tetrahydrofuran (80 ml) gelöst. Zur Lösung wurde tropfenweise Allylchlorformiat (4,7 ml) bei 0ºC gegeben, während der pH auf 8,5 mit 30 % iger wäßriger Natriumhydroxidlösung eingestellt wurde. Nach dem Rühren für 10 Minuten wurde die Lösung auf einen pH von 2,0 mit 1 N Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und dann wurde die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, um (S)-1-Allyloxycarbonyl-3-carboxypyrrolidin (9,8 g) zu ergeben.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1690-1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.05-2.24 (2H, m), 2.98-3.05 (1H, m), 3.38-3.77 (4H, m), 4.56-4.61 (2H, m), 5.17-5.35 (2H, m), 5.84-6.03 (1H, m), 8.58 (1H, br s)

Herstellung 11-3)

(S)-3-Acetyl-1-allyloxycarbonylpyrrolidin wurde in 60,8 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 2-1) erhalten.
IR ( Pur ) : 1690-1720 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.21 (3H, s), 1.96-2.25 (2H, m), 3.11-3.22 (1H, m), 3.40-3.71 (4H, m), 4.54-4.60 (2H, m), 5.17-5.34 (2H, m), 5.84-6.03 (1H, m)

Herstellung 11-4)

(3S,4R)-4-[2-{(S)-1-Allyloxycarbonylpyrrolidin-3-yl}-2- oxoethyl]-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 61,0 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 3 erhalten.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3300, 1765, 1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.07 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.19-1.29 (3H, m), 2.04-2.22 (2H, m), 2.66-3.17 (4H, m), 3.36-3.60 (4H, m), 3.93-4.24 (2H, m), 4.57-4.61 (2H, m), 5.18-5.35 (2H, m), 5.84-6.04 (1H, m), 6.08 (1H, br s)

Herstellung 12-1)

Zu einer Lösung von 1-(Diphenylmethyl)-3-methoxycarbonylazetidin (28 g) in Methanol (270 ml) und Tetrahydrofuran (130 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid (115 ml) gegeben, und die Lösung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann eingeengt, um organische Lösungsmittel unter reduziertem Druck zu entfernen. Die resultierende wäßrige Lösung wurde auf einen pH von 2,95 mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure eingestellt, und die resultierenden Niederschläge wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 1-(Diphenylmethyl)-3-carboxyazetidin (24,7 g) zu ergeben.
Schmelzpunkt: 138-140ºC
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.09-3.45 (5H, m), 4.42 (1H, s), 7.13-7.43 (10H, m)

Herstellung 12-2)

Zu einer Lösung von 1-(Diphenylmethyl)-3-carboxyazetidin (21,6 g) in Methanol (300 ml) und Tetrahydrofuran (200 ml) wurde 10 % Palladium auf Kohle (17 g) gegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 5 kg/cm² hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Fitrat wurde eingeengt. Zum Rückstand wurden Wasser (180 ml) und Ethylacetat (120 ml) gegeben, und die Lösung wurde 5 Minuten gerührt. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde mit Tetrahydrofuran (100 ml) gemischt und auf 0-5ºC gekühlt. Eine Lösung von Allylchlorformiat (14,2 ml) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt, wobei der pH auf 9-10 eingestellt wurde. Nach 2 Stunden wurde Ethylacetat (100 ml) zugegeben, und die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt, um 1-Allyloxycarbonyl-3- carboxyazetidin (10,1 g) zu ergeben.
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.46 (1H, m), 4.18 (4H, d, J=6Hz), 4.55 (2H, m), 5.08-5.38 (2H, m), 5.65-6.10 (1H, m), 7.29 (1H, s)

Herstellung 12-3)

3-Acetyl-1-allyloxycarbonylazetidin wurde in 70,8 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 2-1) erhalten.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.19 (3H, s), 3.40-3.55 (1H, m), 4.13 (4H, d, J=8Hz), 4.53-4.57 (2H, m), 5.17-5.35 (2H, m), 5.81-5.98 (1H, m)

Herstellung 12-4)

(3S-4R)-4-[2-(1-Allyloxycarbonylazetidin-3-yl)-2- oxoethyl]-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 47,8 %iger im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 3 erhalten.
IR ( Pur ) : 1760, 1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.04 (6H, s), 0.94 (9H, s), 1.20 (3H, d, J=6Hz), 2.53-2.89 (3H, m), 3.39-3.50 (1H, m), 3.87-4.17 (6H, m), 4.46-4.51 (2H, m), 5.12-5.28 (2H, m), 5.74-5.91 (1H, m), 6.17 (1H, br s)

Herstellung 13-1)

Zu einer Lösung von Natriumhydrid (60 % in Öl, 816 mg) und Methyljodid (4,9 ml) in Tetrahydrofuran (50 ml), welche auf 50- 60ºC erhitzt wurde, wurde tropfenweise eine Lösung von (2S,4R)- 4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2- hydroxymethylpyrrolidin (5,2 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Nach Rühren für 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Wasser und Ethylacetat geschüttet, die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander mit gesättigtem, wäßrigem Natriumsulfit und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat geetrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, welches über Silicagel (200 ml) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (4:1, V/V) chromatographiert wurde, um (2S,4R)-4-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1-tert- butoxycarbonyl)-2-methoxymethylpyrrolidin (4,5 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.83-2.04 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.40-4.45 (6H, m)

Herstellung 13-2)

Eine Lösung von (2S,4R)-4-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1-(tert- butoxycarbonyl)-2-methoxymethylpyrrolidin (4,48 g) und Tetrabutylammoniumfluorid (1 Mol, Tetrahydrofuranlösung, 13 ml) in Tetrahydrofuran (45 ml) wurde acht Stunden bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, welches über Silicagel (300 ml) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1:2, V/V) chromatographiert wurde, um (2S,4R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-hydroxy-2-methoxymethylpyrrolidin (2,82 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1680-1700, 3350 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.45 (9H, s), 1.96-2.27 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.40-3.50 (4H, m), 3.93-4.16 (1H, m), 4.34-4.50 (1H, m)

Herstellung 13-3)

Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4- hydroxy-2-methoxymethylpyrrolidin (2,8 g) und Methansulfonylchlorid (1,12 ml) in Dichlormethan (30 ml) wurde tropfenweise Triethylamin (2,38 ml) bei 0ºC gegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um ein Öl zu ergeben, welches über Silicagel (300 ml) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1:1, V/V) chromatographiert wurde, um (2S,4R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4- methansulfonyloxy-2-methoxymethylpyrrolidin (3,61 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.47 (9H, s), 2.31 (2H, br s), 3-03 (3H, s), 3.34 (3H, s); 3.40-3.75 (4H, m), 4.04-4.17 (1H, s), 5.23-5.32 (1H, m)

Herstellung 13-4)

Eine Lösung von (2S,4R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methansulfonyloxy-2-methoxymethylpyrrolidin (3,3 g) und Natriumcyanid (1,75 g) in Dimethylsulfoxid (35 ml) wurde 3 Stunden und 40 Minuten bei 92ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) geschüttet. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, welches über Silicagel (200 ml) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1:1, V/V) chromatographiert wurde, um (2S,4S)-1- (tert-Butoxycarbonyl)-4-cyano-2-methoxymethylpyrrolidin (2,5 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1705, 1750 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.47 (9H, s), 2.30-2.47 (2H, m), 2.93-3.08 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.41-3.63 (3H, m), 3.84-4.10 (2H, m)

Herstellung 13-5)

(2R)-1-Allyloxycarbonyl-4-carboxy-2-methoxymethyl- pyrrolidin wurde in 89,9 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 11-2) erhalten.
IR (Nujol) : 1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.23-2.50 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.51-4.14 (6H, m), 4.56-4.63 (2H, m), 5.18-5.37 (2H, m), 5.84-6.04 (1H, m)

Herstellung 13-6)

(2R)-4-Acetyl-1-allyloxycarbonyl-2-methoxymethylpyrrolidin wurde in 40,9 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 2-1) erhalten.
IR (Nujol) : 1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.20 (3H, s), 3.33 (3H, d, J=7Hz), 4.10 (1H, br s), 4.58-4.60 (2H, m), 5.18-5.34 (2H, m), 5.84-6.03 (1H, m)

Herstellung 13-7)

(3S-4R)-4-[2-{(2S)-1-Allyloxycarbonyl-2-methoxymethyl- pyrrolidin-4-yl}-2-oxoethyl]-3-[(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 41,4 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 3 erhalten.
IR (Nujol) : 1710, 1750 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.07 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.21 (3H, d, J=7Hz), 3.35 (3H, s), 3.92-4.21 (3H, m), 4.58-4.62 (2H, m), 5.18-5.35 (2H, m), 5.85-6.17 (2H, m)

Herstellung 13-8)

Allyl-2-[(3S,4R)-4-[2-{(2S)-1-allyloxycarbonyl-2-methoxymethylpyrrolidin-4-yl}-2-oxoethyl]-3-{(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl}-2-oxoazetidin-1-yl]-2-oxoacetat wurde quantitativ im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 14-6) erhalten.
IR (Nujol) : 1705, 1750, 1810 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.23-1.29 (3H, m), 3.34 (3H, s), 4.56-4.80 (4H, m), 5.19-5.50 (4H, m), 5.86-6.04 (2H, m)

Herstellung 14-1)

Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2- hydroxymethyl-4-methansulfonyloxypyrrolidin (60 g) und Imidazol (12,9 g) in Dichlormethan (300 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von tert-Butyldimethylsilylchlorid (31,4 g) in Dichlormethan bei 0ºC über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Ethylacetat (1 l), Wasser (400 ml) und gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid (200 ml) geschüttet. Die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, welches über Silicagel (1,2 l) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1:1, V/V) chromatographiert wurde, um (2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl-4-methansulfonyloxypyrrolidin (71 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.90 (9H, s), 2.28-2.47 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.52-4.27 (5H, m), 5.16 (2H, s), 5.20-5.38 (1H, m), 7.36 (5H, s)

Herstellung 14-2)

(2S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl-4-methansulfonyloxypyrrolidin (10,246 g) und Natriumcyanid (3,6 g) in Dimethylsulfoxid (100 ml) wurde drei Stunden bei 92ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus Wasser (300 ml) und Ethylacetat (300 ml) geschüttet. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die verbleibende wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (200 ml) erneut extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, welches über Silicagel (200 ml) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (2:1, V/V) chromatographiert wurde, um (2S,4S)- 1-Benzyloxycarbonyl-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl-4- cyanopyrrolidin (4,2 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.00 (6H, s), 0.88 (9H, s), 2.30-2.45 (2H, m), 2.87-3.10 (1H, m), 3.40-3.55 (1H, m), 3.65-4.18 (4H, m), 5.12 (2H, s), 7.35 (5H, s)

Herstellung 14-3)

Zu einer Lösung aus Methyllithium (1 Mol Lösung in Ether, 83,7 ml) in Ether (36 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von (2S,4S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl-4-cyanopyrrolidin (12 g) in Ether (12 ml) bei 0ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden bei 0ºC und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde zum Reaktionsgemisch vorsichtig eine Lösung von 6 N Schwefelsäure (36 ml) in Dioxan (72 ml) gegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde auf 50-60ºC erhitzt. Nach Entfernen des Ethers im Vakuum wurde die verbleibende Lösung in ein Gemisch aus Wasser (120 ml und Tetrahydrofuran (120 ml) geschüttet, auf 0ºC gekühlt, und der pH wurde mit 4 N wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 9,0 eingestellt. Zum resultierenden Gemisch wurde tropfenweise bei 0ºC Allylchlorformiat (14 ml) gegeben, wobei der pH mit 4 N wäßrigem Natriumhydroxid zwischen 8,0 und 9,0 eingestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert, die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, welches über Silicagel unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (4:1, V/V) chromatographiert wurde, um (2S)-4- Acetyl-1-allyloxycarbonyl-2-hydroxymethylpyrrolidin (2,24 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1700-1720, 3450 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.17 (3H, s), 2.50-2.80 (2H, m), 3.03-4.20 (6H, m), 4.57-4.70 (2H, m), 5.13-5.48 (2H, m), 5.73-6.22 (1H, m)

Herstellung 14-4)

Zu einer Lösung von (2S)-4-Acetyl-1-allyloxycarbonyl-2- hydroxymethylpyrrolidin (2,14 g) und Imidazol (770 mg) in Dichlormethan (20 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von tert- Butyldimethylsilylchlorid (1,7 g) in Dichlormethan (5 ml) bei 0ºC gegeben. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch der Reihe nach mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, welches über Silicagel unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (2:1, V/V) chromatographiert wurde, um (2S)-4-Acetyl-1-allyloxycarbonyl-2- (tert-butyldimethylsilyloxy)-methylpyrrolidin (2,725 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.02 (6H, s), 0.88 (9H, s), 2.20-2.32 (4H, m), 2.92-4.10 (7H, m), 4.55-4.62 (2H, m), 5.15-5.40 (2H, m), 5.85-6.00 (1H, m)

Herstellung 14-5)

(3S-4R)-4-[2-{(2S)-1-Allyloxycarbonyl-2-hydroxymethylpyrrolidin-4-yl}-2-oxoethyl]-3-[(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 49,5 %iger im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 3 erhalten.
IR (Nujol) : 1700-1710, 1750, 3250 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.21 (3H, d, J=7Hz), 1.80-2.58 (2H, m), 2.68-4.31 (11H, m), 4.53-4.58 (2H, m), 5.03-5.38 (2H, m), 5.68-6.18 (2H, m)

Herstellung 14-6)

Zu einer Lösung von (3S,4R)-4-[2-{(2S)-1-Allyloxycarbonyl- 2-hydroxymethylpyrrolidin-4-yl}-2-oxoethyl]-3-[(1R)-1-tertbutyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin (1,64 g) und Pyridin (2,8 ml) in Dichlormethan (30 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus tert-Butyldimethylsilylchlorid (1,67 g) in Dichlormethan (10 ml) bei -50ºC gegeben. Nach einer Stunde wurde zum Reaktionsgemisch tropfenweise Allyloxalylchlorid (634 ul) hinzugefügt, und dann ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wurde der Reihe nach mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um ein zurückbleibendes Öl zu ergeben, welches über Silicagel (300 ml) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (4:1, V/V) chromatographiert wurde, um Allyl-2-[(3S,4R)-4-[2-{(2S)-1- allyloxycarbonyl-2-tert-butyldimethylsilyloxymethylpyrrolidin- 4-yl)-2-oxoethyl]-3-{(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl}-2- oxoazetidin-1-yl]-2-oxoacetat (1,57 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1710, 1750, 1810 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (12H, s), 0.88 (18H, s), 1.23 (3H, d, J=7Hz), 2.13-2.34 (2H, m), 2.90-4.37 (11H, m), 4.48-4.60 (2H, m), 4.71-4.78 (2H, m), 5.09-5.48 (4H, m), 5.68-6.16 (2H, m)

Herstellung 15-1)

Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-2- carboxy-4-hydroxypyrrolidin (103 g) und Kaliumcarbonat (64,6 g) in Dimethylformamid (500 ml) wurde Methyljodid (33,2 ml) bei 0ºC hinzugefügt, und das Gemisch wurde drei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus Wasser (1 l) und Ethylacetat (1 l) geschüttet, und die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser (500 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmitteln ergab ein Öl, welches über Silicagel (800 ml) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1:2, V/V) chromatographiert wurde, um (2S,4R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-hydroxy-2-methoxycarbonylpyrrolidin (105,2 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1670, 1745, 3450 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.42 (9H, s), 2.00-2.40 (2H, m), 3.42-3.70 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.36-4.51 (2H, m)

Herstellung 15-2)

Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4- hydroxy-2-methoxycarbonylpyrrolidin (21,46 g) und Imidazol (7,74 g) in Dlchlormethan (150 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise eine Lösung von tert-Butyldimethylsilylchlorid (14,67 g) in Dichlormethan (30 ml) gegeben. Nach zwei Stunden wurde der resultierende Niederschlag abfiltriert, und das Filtrat wurde der Reihe nach mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Abdampfen des Lösungsmittesl ergab ein Öl, welches über Silicagel (500 ml) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (2:1, V/V) chromatographiert wurde, um (2S-4R)-4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-1-(tert-butoxycarbonyl)- 2-methoxycarbonylpyrrolidin (32,3 g) zu ergeben.
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.06 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.42 (9H, s), 1.94-2.27 (2H, m), 3.24-3.68 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.26-4.50 (2H, m)

Herstellung 15-3)

Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-methoxycarbonylpyrrolidin (56 g) in Tetrahydrofuran (400 ml) wurde langsam Lithiumaluminiumhydrid (6 g) bei 0ºC gegeben. Nach Rühren über 30 Minuten wurden zum Reaktionsgemisch tropfenweise Wasser (6 ml), 4 N wäßriges Natriumhydroxid (6 ml) und Wasser (18 ml) hinzugefügt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um (2S,4R)-4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)- 1-(tert-butoxycarbonyl)-2-hydroxymethylpyrrolidin (44,15 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1700, 3400 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.06 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.47 (9H, s), 3.30-3.72 (4H, m), 4.10-4.34 (2H, m)

Herstellung 15-4)

Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-hydroxymethylpyrrolidin (5,3 g) und Methansulfonylchlorid (1,49 ml) in Dichlormethan (40 ml) wurde tropfenweise Triethylamin (3,2 ml) bei 0ºC hinzugefügt. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch der Reihe nach mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um ein Öl zu ergeben, welches über Silicagel (250 ml) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (2:1, V/V) chromatographiert wurde, um (2S,4R)-4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-methansulfonyloxymethylpyrrolidin (6,06 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1695, 1740 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.93-2.10 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.32-3.48 (2H, m), 4.07-4.58 (3H, m)

Herstellung 15-5)

Zu einer Lösung von (2S,4R)-4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-methansulfonyloxymethylpyrrolidin (6,0 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde langsam Lithiumaluminiumhydrid (1,11 g) bei 0ºC gegeben. Und dann ließ man das Reaktionsgemisch auf 40ºC erwärmen und eine Stunde rühren. Zum Reaktionsgemisch wurden tropfenweise Wasser (1,11 ml), 4 N wäßriges Natriumhydroxid (1,11 ml) und Wasser (3,33 ml) hinzugefügt. Der Niederschlag wurde abfiltiert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um (2R,4R)-4-(tert- Butyldimethylsilyloxy)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-methylpyrrolidin (4,0 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1705 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.87 (9H, s), 2.21 (3H, d, J=7Hz), 1.47 (9H, s), 3.33-3.40 (2H, m), 3.63-4.35 (3H, m)

Herstellung 15-6)

Eine Lösung von (2R,4R)-4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-1- (tert-butoxycarbonyl)-2-methylpyrrolidin (3,9 g) und Tetrabutylammoniumfluorid (1 Mol Tetrahydrofuranlösung, 12,4 ml) in Tetrahydroruran (40 ml) wurde bei 0ºC eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, welches über Silicagel (200 ml) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1:1, V/V) chromatographiert wurde, um (2R,4R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4- hydroxy-2-methylpyrrolidin (1,96 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1700, 3400 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.23 (3H, d, J=7Hz), 1.47 (9H, s), 1.6-1.79 (1H, m), 2.00-2.17 (1H, m), 3.47 (2H, br s), 3.91-4.11 (1H, m), 4.32-4.45 (1H, m)

Herstellung 15-7)

Zu einer Lösung von (2R,4R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4- hydroxy-2-methylpyrrolidin (1,92 g) und Methansulfonylchlorid (955 ul) in Dichlormethan (30 ml) wurde tropfenweise Triethylamin (1,99 ml) bei 0ºC hinzugefügt. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch der Reihe nach mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, welches über Silicagel (200 ml) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1:1, V/V) chromatographiert wurde, um (2R,4R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methansulfonyloxy-2-methylpyrrolidin (2,49 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1695, 1740 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.27 (3H, d, J=7Hz), 1.47 (9H, s), 1.78-1.93 (1H, m), 2.34-2.56 (1H, m), 3.03 (3H, s), 3.49-3.61 (1H, s), 3.72-4.16 (2H, m), 5.12-5.28 (1H, m)

Herstellung 15-8)

Zu einer Lösung von (2R,4R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4- methansulfonyloxy-2-methylpyrrolidin (2,3 g) und Natriumcyanid (1,37 g) in Dimethylsulfoxid (25 ml) wurde zweieinhalb Stunden bei 90ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) geschüttet. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, welches über Silicagel (100 ml) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (4:1, V/V) chromatographiert wurde, um (2R,4S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-cyano- 2-methylpyrrolidin (1,24 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1710, 2250 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.35 (3H, d, J=7Hz), 1.47 (9H, s), 1.82-2.00 (1H, m), 2.41-2.57 (1H, m), 2.90-3.06 (1H, m), 3.48-3.60 (1H, m), 3.78-4.04 (2H, m)

Herstellung 15-9)

(2R)-1-Allyloxycarbonyl-4-carboxy-2-methylpyrrolidin wurde in 99,3 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 11-2) erhalten.
IR (Nujol) : 1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.28 (3H, d, J=7Hz), 1.87-1.98 (1H, m), 2.37-2.52 (1H, m), 2.94-3.11 (1H, m), 3.56-3.65 (1H, m), 3.80-4.02 (2H, m), 4.58-4.61 (2H, m), 5.18-5.36 (2H, m), 5.84-6.04 (1H, m)

Herstellung 15-10)

(2R)-4-Acetyl-1-allyloxycarbonyl-2-methylpyrrolidin wurde in 54,4 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 2-1) erhalten.
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.24 (3H, dd, J=7Hz), 2.20 (3H, s), 4.57-4.60 (2H, m), 5.18-5.34 (2H, m), 5.84-6.03 (1H, m)

Herstellung 15-11)

(3S,4R)-4-[2-{(2R)-1-Allyloxycarbonyl-2-methyl-pyrrolidin- 4-yl}-2-oxoethyl]-3-[(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-2- oxoazetidin wurde in 55,3 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 3 erhalten.
IR (Nujol) : 1700, 1760 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.06 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.22 (6H, d, J=7Hz), 4.57-4.60 (2H, m), 5.18-5.35 (2H, m), 5.83-6.08 (2H, m)

Herstellung 15-12)

Allyl-2-[(3S,4R)-4-[2-{(2R)-1-allyloxycarbonyl-2-methylpyrrolidin-4-yl}-2-oxoethyl]-3-{(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl}-2-oxoazetidin-1-yl]-2-oxoacetat wurde quantitativ im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 14-6) erhalten.
IR (Nujol) : 1710, 1750, 1810 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.20-1.30 (6H, m), 1.58-1.90 (2H, m), 2.83-4.38 (9H, m), 4.57-4.80 (4H, m), 5.18-5.45 (4H, m), 5.84-6.06 (2H, m)

Herstellung 16-1)

Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-hydroxy- 2-methoxycarbonylpyrrolidin (3,0 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde Hexafluorpropendiethylamin (5,4 ml) bei 0ºC gegeben. Nach Rühren über 12 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde über Silicagel unter Eluieren mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat (3:1, V/V) chromatographiert, um (2S)-1-Allyloxycarbonyl-4-fluor-2-methoxycarbonylpyrrolidin (2,5 g) zu ergeben.
IR (Pur): 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.1-2.7 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.4-4.7 (3H, m), 5.0-5.4 (3H, m), 5.8-6.1 (1H, m)

Herstellung 16-2)

(2S)-1-Allyloxycarbonyl-2-acetyl-4-fluorpyrrolidin wurde in 50,9 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie die aus Herstellungen 12-1) und 12-3) erhalten.
IR (Pur): 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.20 (3H, s), 4.62 (2H, d, J=5Hz), 4.8-5.6 (3H, m), 5.6-6.1 (1H, m)

Herstellung 16-3)

(3S,4R)-4-{2S)-1-Allyloxycarbonyl-4-fluorpyrrolidin-2-yl]- 2-oxoethyl}-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 66,6 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 3 erhalten.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1750, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.06 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.27 (3H, d, J=6Hz), 2.7-3.2 (3H, m), 4.5-4.7 (2H, m), 5.0-5.5 (3H, m), 5.7-6.2 (2H, m)

Herstellung 17

(3S,4R)-4-[2-(1-Allyloxycarbonylpiperidin-2-yl)-2-oxoethyl]-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxo-azetidin wurde in 53,4 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 3 erhalten.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3400, 1760, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.04 (6H, s), 0.90 (9H, s), 2.5-2.9 (3H, m), 4.61 (2H, d, J=5Hz), 5.1-5.3 (2H, m), 5.8-6.1 (1H, m)

Herstellung 18-1)

Zu einer Lösung von 1-Allyloxycarbonyl-4-carboxypiperidin (37 g) in Tetrahydrofuran (400 ml) wurden Triethylamin (31 ml) und Isobutylchlorformiat (27 ml) bei -30ºC hinzugefügt. Nach Rühren für 30 Minuten bei 0ºC wurde der Niederschlag abfiltriert. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von Borhydrid (13 g) in Wasser (100 ml) bei 0ºC gegeben. Nach Rühren über 1 Stunde bei 0ºC wurde Natriumchlorid hinzugefügt, um die wäßrige Phase zu sättigen, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die getrocknete organische Phase wurde eingeengt, und der Rückstand wurde dann über Silicagel unter Eluieren mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat (1:1-1:2, V/V) chromatographiert, um 1-Allyloxycarbonyl-4-hydroxymethylpiperidin (24 g) zu ergeben.
IR (Pur): 3400-3500, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.5-1.8 (4H, m), 4.48 (2H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.8-6.0 (1H, m)

Herstellung 18-2)

Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (7,7 ml) in Dichlormethan (200 ml) wurde tropfenweise Dimethylsulfoxid (7,7 ml) bei -78ºC hinzugefügt. Nach Rühren bei -78ºC über 20 Minuten wurde zu dem Gemisch tropfenweise eine Lösung 1-Allyloxycarbonyl-4-hydroxymethylpiperidin (14 g) in Dichlormethan (20 ml) hinzugefügt. Nach Rühren bei -78ºC über 30 Minuten wurde zu dem Gemisch tropfenweise Triethylamin (35 ml) gegeben, und das resultierende Gemisch ließ man bei 0ºC Rühren. Die Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, welches in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst wurde. Zu der Lösung wurde 1 N Ethylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuranlösung (35 ml) bei 0ºC zugegeben. Nach Rühren für 1 Stunde bei 0ºC wurde zur Lösung gesättigtes, wäßriges Ammoniumchlorid gegeben, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die getrocknete organische Phase wurde eingedampft, und der Rückstand wurde über Silicagel unter Eluieren mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat (2:1, V/V) chromatographiert, um 1-Allyloxycarbonyl-4-(1-hydroxypropyl)piperidin (12,8 g) zu ergeben.
IR (Pur): 3450, 1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.91 (3H, t, J=7Hz), 4.4-4.6 (2H, m), 5.0-5.4 (2H, m), 5.6-6.1 (1H, m)

Herstellung 18-3)

1-Allyloxycarbonyl-4-(1-oxopropyl)piperidin wurde in 35,9 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 24-2) erhalten.
IR (Pur): 1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.05 (3H, t, J=7Hz), 1.4-2.0 (4H, m), 2.9-3.1 (3H, m), 4.1-4.4 (3H, m), 4.5-4.6 (2H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.8-6.1 (1H, m)

Herstellung 18-4)

(3S,4R)-4-[2-(1-Allyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-1-methyl- 2-oxoethyl]-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 3 erhalten. Zwei Isomere (Isomere A und B) wurden durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1:1, V/V) chromatographiert, um Isomer A (4,9 g) und Isomer B (2,1 g) zu ergeben.

Isomer A :

IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1750, 1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.06 (3H, s), 0.92 (9H, s), 2.6-3.1 (6H, m), 3.7-4.0 (2H, m), 4.1-4.3 (4H, m), 4.5-4.6 (2H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.8-6.0 (2H, m)

Isomer B :

IR ( Pur ) : 3300, 1750, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.06 (3H, s), 0.94 (9H, s), 2.5-3.1 (6H, m), 4.5-4.7 (2H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.8-6.0 (2H, m)

Herstellung 19

Eine Lösung von N-tert-Butoxycarbonyl-3-cyanoazetidin (205 g) in konz. Chlorwasserstoffsäure (100 ml) und Essigsäure (1000 ml) wurde 6 Stunden bei 130ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, und zum Rückstand wurden Tetrahydrofuran (1000 ml) und Wasser (1000 ml) hinzugefügt. Zu der Lösung wurden Allylchlorformiat (167 ml) bei 5-10ºC hinzugefügt, wobei der pH zwischen 9,5 und 10,5 mit 4 N wäßrigem Natriumhydroxid gehalten wurde. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit Ethylacetat (500 ml) gewaschen. Zur wäßrigen Lösung wurde Ethylacetat (2000 ml) hinzugefügt, und die Lösung wurde auf einen pH von 1,5 mit konz. Chlorwasserstoffsäure unter Rühren eingestellt. Die organische Phase wurde mit Ethylacetat (1000 ml) extrahiert und eingeengt, um 1-Allyloxycarbonylazetidin-3-carbonsäure (215 g) zu ergeben.
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.26-3.65 (1H, m), 4.22 (4H, d, J=6Hz), 4.57 (2H, m), 5.10-5.43 (2H, m), 5.67 -6.17 (1H, m), 7.33 (1H, s)

Herstellung 20-1)

Ethyl-4-(allyloxycarbonyl)thiomorpholin-3-carboxylat wurde aus Ethyl-thiomorpholin-3-carboxylat in 99,3 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 21-1) erhalten.
IR (Pur): 1740, 1705 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.30 (3H, t, J=9.6Hz), 2.46 (1H, m), 2.73 (1H, m), 2.92 (1H, dd, J=5.4Hz, 18.6Hz), 3.0-3.5 (2H, m), 4.05-4.45 (3H, m), 4.6-4.65 (2H, m), 5.1-5.5 (3H, m), 5.8-6.1 (1H, m)

Herstellung 20-2)

Eine Lösung von Ethyl-4-(allyloxycarbonyl)thiomorpholin-3- carboxylat (15,4 g) in einem Gemisch aus 4 N wäßrigem Natriumhydroxid (30 ml), Methanol (30 ml) und Tetrahydrofuran (75 ml) wurde 90 Minuten refluxiert. Die organischen Lösungsmittel wurden abgedampft, um eine wäßrige Lösung zu ergeben. Die wäßrige Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt, mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 4-(Allyloxycarbonyl)thiomorpholin-3-carbonsäure (14,0 g) als einen Sirup zu ergeben.
IR (Pur): 1750-1650 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.45-3.5 (5H, m), 4.3-4.5 (1H, m), 4.6-4.65 (2H, m), 5.2-5.3 (2H, m), 5.3-5.4 (1H, m), 5.8-6.05 (1H, m), 9.62 (1H, br s)

Herstellung 20-3)

5-[4-(Allyloxycarbonyl)thiomorpholin-3-yl]carbonyl-2,2- dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion wurde in 99,9 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 22-4) erhalten.
IR (Pur): 1780-1650 cm&supmin;¹

Herstellung 20-4)

3-Acetyl-4-(allyloxycarbonyl)thiomorpholin wurde in 75,1 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 22-5) erhalten.
IR (pur): 1730-1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.21 (3H, s), 2.4-3.35 (5H, m), 4.1-4.65 (3H, m), 4.9-5.05 (1H, m), 5.2-5.4 (2H, m), 5.85-6.05 (1H, m)

Herstellung 20-5)

Zu einer Lösung von 3-Acetyl-4-(allyloxycarbonyl)thiomorpholin (8,70 g) und Triethylamin (4,95 ml) in Dichlormethan (70 ml) wurde Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (6,86 ml) unter -60ºC unter Stickstoffatmosphäre hinzugefügt, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0 5ºC gerührt, um den entsprechenden Silylenolether zu ergeben. Auf der anderen Seite wurde zu einer Lösung von (3S,4R)-4-Acetoxy-3-[(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin (10,2 g) und Triethylamin (4,95 ml) in Dichlormethan (70 ml) Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (6,86 ml) unter -60ºC unter Stickstoffatmosphäre hinzugefügt, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0 5ºC gerührt, um das entsprechende N-Silylderivat zu ergeben. Die Lösung des Silylenolethers wurde unter -60ºC gekühlt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung des N-Silylderivats hinzugefügt, gefolgt von Zugabe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (3,45 ml), und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 0 10ºC gerührt. Die Lösung wurde in ein Gemisch aus Wasser (140 ml) und Ethylacetat (280 ml) geschüttet. Nach Rühren über 30 Minuten wurde die Lösung auf einen pH von 6,5 mit gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde der Säulenchromatographie über Silicagel (170 g) unterzogen und mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (4:6, V/V) eluiert, um das Isomer A von (3S,4R)-4-[2-{4-(Allyloxycarbonyl)thiomorpholin-3- yl}-2-oxoethyl]-3-[(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-2- oxoazetidin (1,53 g) als einen Sirup zu ergeben.
IR (Pur): 3300-3250, 1770-1690 cm&supmin;¹
Eluieren wurde fortgesetzt, um das Isomer B von (3S,4R)-4- [2-{4-(Allyloxycarbonyl)thiomorpholin-3-yl}-2-oxoethyl]-3- [(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin (1,89 g) als einen Sirup zu ergeben.
IR (Pur): 3350-3250, 1770-1690 cm&supmin;¹

Herstellung 20-6)

Isomer B von Allyl-2-[(3S,4R)-4-[2-{4-allyloxycarbonyl)thiomorpholin-3-yl}-2-oxoethyl]-3-{(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl}-2-oxoazetidin-1-yl]-2-oxoacetat wurde in 99,7 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 13-8) erhalten.
IR (Pur): 1810, 1755, 1710-1690 cm&supmin;¹

Herstellung 21-1)

Zu einer Lösung von Piperazin-2-carbonsäure-dihydrochlorid (20 g) in einem Gemisch aus Wasser (100 ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurde eine Lösung von Allylchlorformiat (22 ml) in Tetrahydrofuran (20 ml) unter Eiskühlung mit Rühren hinzugefügt, wobei der pH mit 4 N wäßrigem Natriumhydroxid zwischen 8,5 und 9,5 gehalten wurde. Nach Rühren für 30 Minuten wurde das Gemisch mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 2 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 1,4-Bis(allyloxycarbonyl)piperazin-2-carbonsäure (29,65 g) als einen Sirup zu ergeben.
IR (Pur): 1745-1685 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.9-3.35 (3H, m), 3.7-4.2 (2H, m), 4.5-4.85 (6H, m), 5.15-5.35 (4H, m), 5.8-6.0 (2H, m)

Herstellung 21-2)

5-[1,4-Bis(allyloxycarbonyl)piperazin-2-yl]carbonyl-2,2- dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion wurde in quantitativer Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 22-4) erhalten.
IR (Pur): 1740-1690 cm&supmin;¹

Herstellung 21-3)

2-Acetyl-1,4-bis(allyloxycarbonyl)piperazin wurde in 71,6 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 22-5) erhalten.
IR (Pur): 1730-1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.25 (3H, s), 2.95-3.3 (3H, m), 3.8-4.1 (2H, m), 4.55-4.75 (6H, m), 5.2-5.4 (4H, m), 5.8-6.05 (2H, m)

Herstellung 21-4)

(3S,4R)-4-[2-{1,4-Bis(allyloxycarbonyl)piperazin-2-yl}-2- oxoethyl]-3-[(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 51,2 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 3 erhalten.
IR (Pur): 1770-1690 cm&supmin;¹

Herstellung 21-5)

Allyl-2-[(3S,4R)-4-[2-{1,4-bis(allyloxycarbonyl)piperazin- 2-yl}-2-oxoethyl]-3-{(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl}-2- oxoazetidin-1-yl]-2-oxoacetat wurde in 99,7 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 13-8) erhalten.
IR (Pur): 1810, 1760, 1690 cm&supmin;¹

Herstellung 22-1)

Eine Lösung von Ethyl-(3S)-4-benzylmorpholin-3-carboxylat (6,5 g) in Methanol (130 ml) wurde unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff über 20 % Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (0,6 g) 3 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Methanol wurde abgedampft, um Ethyl-(3S)- morpholin-3-carboxylat (3,83 g) als einen Sirup zu ergeben.
IR (Pur): 1740 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.29 (3H, t, J=7.1Hz), 2.03 (1H, br s), 2.8-3.2 (2H, m), 3.5-3.7 (2H, m), 3.7-4.9 (2H, m), 4.01 (1H, dd, J=3.4Hz, 11.1Hz), 4.21 (2H, q, J=7.1Hz)

Herstellung 22-2)

Zu einer Lösung von Ethyl-(3S)-morpholin-3-carboxylat (3,80 g) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (40 ml) und Wasser (40 ml) wurde eine Lösung Allylchlorformiat (3,36 ml) in Tetrahydrofuran (3 ml) unter Eiskühlung unter Rühren gegeben, wobei der pH mit 4 N wäßrigem Natriumhydroxid zwischen 8,5 und 9,5 gehalten wurde. Nach Rühren für 30 Minuten wurde das Gemisch mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um Ethyl-(3S)-4-allyloxycarbonylmorpholin-3-carboxylat (5,83 g) als einen Sirup zu ergeben.
IR (Pur): 1740, 1705 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.29 (3H, t, J=7.1Hz), 3.2-4.0 (5H, m), 4.24 (2H, q, J=7Hz), 4.3-4.8 (4H, m), 5.1-5.5 (2H, m), 5.8-6.0 (1H, m)

Herstellung 22-3)

Eine Lösung von Ethyl-(3S)-4-allyloxycarbonylmorpholin-3- carboxylat (5,90 g) in einem Gemisch aus Ethanol (15 ml) und 4 N wäßrigem Natriumhydroxid (15 ml) wurde bei 30-40ºC eine Stunde gerührt. Ethanol wurde abgedampft, um eine wäßrige Lösung zu ergeben. Die wäßrige Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt, mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um (3S)-4-Allyloxycarbonylmorpholin-3- carbonsäure (5,24 g) als einen Sirup zu ergeben.
IR (Pur): 1755-1660 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.2-4.0 (5H, m), 4.3-4.5 (1H, t, J=11Hz), 4.5-4.7 (3H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.8-6.1 (1H, m)

Herstellung 22-4)

Zu einem Gemisch aus (3S)-4-Allyloxycarbonylmorpholin-3- carbonsäure (5,20 g) und 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (3,5 g) in Dichlormethan (50 ml) wurden nacheinander Dicyclohexylcarbodiimid (5,00 g) und 4-Dimethylaminopyridin (2,96 g) unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Eiskühlung und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (50 ml x 2) und dann Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 5-[(3S)-4-Allyloxycarbonylmorpholin- 3-yl]carbonyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (8,31 g) als einen Sirup zu ergeben.
IR (Pur): 1740-1660 cm&supmin;¹

Herstellung 22-5)

Eine Lösung von 5-[(3S)-4-Allyloxycarbonylmorpholin-3- yl]carbonyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (8,30 g) in einem Gemisch aus Eisessig (17 ml) und Wasser (25 ml) wurde 2 Stunden refluxiert. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Sirup zu ergeben. Eine Lösung des Sirups in Ethylacetat (100 ml) wurde nacheinander mit Wasser (100 ml), gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde einer Säulenchromatographie über Silicagel (40 g) unterzogen und mt einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (8:2, V/V) eluiert, um (3S)- 3-Acetyl-4-allyloxycarbonylmorpholin (3,7 g) als einen Sirup zu ergeben.
IR (Pur): 1730-1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.23 (3H, s), 3.1-4.0 (5H, m), 4.4-4.7 (4H, m), 5.2-5.4 (2H, m), 5.8-6.0 (1H, m)

Herstellung 22-6)

(3S,4R)-4-[2-{(3S)-4-Allyloxycarbonylmorpholin-3-yl}-2- oxoethyl]-3-[(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 71,5 %iger Ausbeute auf im wesentlichen die gleiche Weise wie das aus Herstellung 3 erhalten.
IR (Pur): 1760, 1725, 1705 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.07 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.21 (3H, d, J=8Hz)

Herstellung 22-7)

Allyl-2-[(3S,4R)-4-[2-{(3S)-4-allyloxycarbonylmorpholin-3- yl}-2-oxoethyl]-3-{(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl}-2- oxoazetidin-1-yl]-2-oxoacetat wurde in 97,2 %iger Ausbeute auf im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 13-8) erhalten.
IR (Nujol) : 1810, 1760-1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.02 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.26 (3H, d, J=8Hz)

Herstellung 23-1)

2-(N-Allyloxycarbonyl-N-benzylamino)ethanol wurde aus 2- (Benzylamino)ethanol quantitativ auf im wesentlichen die gleiche Weise wie das aus Herstellsung 22-2) erhalten.
IR (Pur): 3450-3350, 1710-1670 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.3-3.5 (2H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 4.57 (2H, s), 4.6-4.7 (2H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.8-6.1 (1H, m), 7.2-7.4 (5H, m)

Herstellung 23-2)

Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (13,8 ml) in Dichlormethan (270 ml) wurde tropfenweise unter -60ºC unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von Dimethylsulfoxid (19,7 ml) in Dichlormethan (30 ml) hinzugefügt. Nach Rühren des Gemisches unter der gleichen Bedingung für 30 Minuten wurde eine Lösung von 2-(N-Allyloxycarbonyl-N-benzylamino)ethanol (32,6 g) in Dichlormethan (30 ml) zum Gemisch unter Rühren unter -60ºC zugegeben. Nach 30 Minuten wurde Triethylamin (58 ml) zu dem Gemisch unter der gleichen Bedingung zugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter -60ºC gerührt, und die Reaktionstemperatur ließ man auf Raumtemperatur steigen. Das Gemisch wurde nacheinander mit Wasser (300 ml), 1 N Chlorwasserstoffsäure (300 ml x 2) gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 2-(N-Allyloxycarbonyl-N-benzylamino)acetaldehyd (32,9 g) als einen Sirup zu ergeben.
IR (Pur): 1735-1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.95 (2H, d, J=10Hz), 4.58 (2H, s), 4.6-4.7 (2H, m), 5.2-5.4 (2H, m), 5.8-6.0 (1H, m), 7.2-7.4 (5H, m), 9.47 (1H, d, J=10Hz)

Herstellung 23-3)

Zu einer Lösung von (Trimethylsilyl)acetylen (23,75 ml) in Tetrahydrofuran (250 ml) wurde eine 1,6 M Lösung von Butyllithium in Hexan (105 ml) unter -60ºC zugegeben. Nach Rühren für eine Stunde wurde eine Lösung aus 2-(N-Allyloxycarbonyl-N- benzylamino)acetaldehyd (32,86 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) zu dem Gemisch unter -60ºC hinzugefügt. Die Lösung wurde unter der gleichen Bedingung eine Stunde gerührt und wäßriges, gesättigtes Ammoniumchlorid (100 ml) wurde zum Reaktionsgemisch unter -60ºC zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde wurde Ethylacetat (300 ml) in das Gemisch geschüttet. Die Lösung wurde mit Kochsalzlösung (150 ml x 2) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde einer Säulenchromatographie über Silicagel (300 g) unterzogen und mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (9:1, V/V) eluiert, un 1-(N- Allyloxycarbonyl-N-benzylamino)-4-trimethylsilyl-3-butyn-2-ol (19,77 g) als einen Sirup zu ergeben.
IR (Pur): 3450-3350, 2190, 1710-1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.17 (9H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 4.4-4.7 (5H, m), 5.1-5.3 (2H, m), 5.8-6.0 (1H, m), 7.1-7.3 (5H, m)

Herstellung 23-4)

Quecksilber(II)-Sulfat (3,55 g) wurde zu einer Lösung aus 1-(N-Allyloxycarbonyl-N-benzylamino)-4-trimethylsilyl-3-butyn- 2-ol (19,75 g) in einem Gemisch aus Schwefelsäure (0,15 ml), Ethylenglykol (60 ml) und Tetrahydrofuran (120 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 30 40ºC 35 Stunden gerührt. Natriumhydrogencarbonat (1 g) wurde zum Gemisch zugefügt, und das Gemisch wurde eine Stunde bei 30 40ºC gerührt. Unlösiches Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Sirup zu ergeben. Eine Lösung des Sirups in Ethylacetat (250 ml) wurde mit Wasser (150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde einer Säulenchromatographie über Silicagel (400 g) unterzogen und mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (5:5, V/V) eluiert, um 2-[2-(N-Allyloxycarbonyl-N-benzylamino)-1-hydroxyethyl]-2-methyl-1,3-dioxolan (11,6 g) als einen Sirup zu ergeben.
IR (Pur): 3450-3400, 1710-1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.29 (3H, s), 3.1-3.3 (1H, br s), 3.3-3.6 (2H, m), 3.6-3.8 (1H, m), 3.8-4.0 (4H, m), 4.5-4.9 (4H, m), 5.2-5.3 (2H, m), 5.8-6.0 (1H, m), 7.2-7.4 (5H, m)

Herstellung 23-5)

Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (2 g) wurde zu einem Gemisch aus 2-[2-(N-Allyloxycarbonyl-N-benzylamino)-1- hydroxyethyl]-2-methyl-1,3-dioxolan (10,5 g), Triphenylphosphin (0,86 g) und Morpholin (3 ml) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei Raumtemperatur in einem Stickstoffstrom zugegeben. Das Gemisch wurde unter der gleichen Bedingung 2 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie über Silicagel (150 g) unterzogen und mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (2:98 und dann 5:95, V/V) eluiert, um 2-(2-Benzylamino-1-hydroxyethyl)-2-methyl-1,3-dioxolan (5,60 g) als einen Sirup zu ergeben.
IR (Pur): 3450-3250 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.29 (3H, s), 2.50 (2H, br s), 2.70 (1H, dd, J=11.2Hz, J=16.2Hz), 2.83 (1H, dd, J=5.0Hz, 16.2Hz), 3.69 (1H, dd, J=5.0Hz, 11.2Hz), 3.81 (1H, s), 3.96 (4H, s), 7.31 (5H, s)

Herstellung 23-6)

Zu einer Lösung von 2-(2-Benzylamino-1-hydroxyethyl)-2- methyl-1,3-dioxolan (5,55 g) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (50 ml) und Wasser (50 ml) wurde eine Lösung von Chloracetylchlorid (1,9 ml) in Tetrahydrofuran (4 ml) unter Eiskühlung unter Rühren gegeben, während der pH mit 4 N wäßrigem Natriumhydroxid zwischen 8,5 und 9,5 gehalten wurde. Nach Rühren für eine Stunde wurde das Gemisch mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde einer Säulenchromatographie über Silicagel (60 g) unterzogen und mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (5:5, V/V) eluiert, um 2-[2- (N-Benzyl-N-chloracetylamino)-1-hydroxyethyl]-2-methyl-1,3- dioxolan (5,39 g) als einen Sirup zu ergeben.
IR (Nujol) : 3400-3350, 1665 cm&supmin;¹

Herstellung 23-7)

Zu einer Suspension aus Natriumhydrid (60 % Öl, 0,75 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde eine Lösung aus 2-[2-(N-Benzyl-N- chloracetylamino)-1-hydroxyethyl]-2-methyl-1,3-dioxolan (5,35 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und in ein Gemisch aus Eiswasser (100 ml) und Ethylacetat (150 ml) geschüttet. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt,um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde einer Säulenchromatographie über Silicagel (50 g) unterzogen und mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (7:3, V/V) eluiert, um 4-Benzyl-2-(2- methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-5-oxomorpholin (4,65)g als einen Sirup zu ergeben.
IR (Pur): 1660-1645 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.31 (3H, s), 3.16 (1H, dd, J=4.4Hz, 16.0Hz), 3.37 (1H, dd, J=14.5Hz, 16.0Hz), 3.74 (1H, dd, J=4.5Hz, 14.5Hz), 3.85-4.05 (4H, m), 4.23 (1H, d, J=22.3Hz), 4.42 (1H, d, J=22.3Hz), 4.55 (1H, d, J=19.8Hz), 4.67 (1H, d, J=19.8Hz), 7.25-7.40 (5H, m)

Herstellung 23-8

Boran-Dimethylsulfid-Komplex (2,2 ml) wurde zu einer Lösung aus 4-Benzyl-2-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-5-oxomorpholin (4,6 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) unter Eiskühlung hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 40 Stunden gerührt, und Methanol (5 ml) wurde zum Gemisch gegeben. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde in ein Gemisch aus Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) geschüttet. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde einer Säulenchromatographie über Silicagel (50 g) unterzogen und mit Chloroform eluiert, um 4-Benzyl-2-(2-methyl-1,3-dioxolan-2- yl)morpholin (2,00 g) als einen Sirup zu ergeben.
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.32 (3H, s), 1.9-2.2 (2H, m), 2.63 (2H, d, J=15.2Hz), 2.90 (2H, d, J=14.8Hz), 3.4-3.8 (4H, m), 3.8-4.0 (5H, m), 7.2-7.4 (5H, m)

Herstellung 23-9)

Eine Lösung aus 4-Benzyl-2-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)- morpholin (4,25 g) in Methanol (42 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre von Wasserstoff über 20 % Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (1,0 g) 30 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Zu einer Lösung des Öls in einem Gemisch aus Wasser (50 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurde eine Lösung aus Allylchlorformiat (1,8 ml) in Tetrahydrofuran (4 ml) unter Rühren unter Eiskühlung gegeben, während der pH mit 4 N wäßrigem Natriumhydroxid zwischen 8,5 und 9,5 gehalten wurde. Nach dem Rühren für eine Stunde wurde das Gemisch mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde einer Säulenchromatographie über Silicagel (50 ml) unterzogen und mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (2:98, V/V) eluiert, um 4-Allyloxycarbonyl-2-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)morpholin (2,26 g) als einen Sirup zu ergeben.
IR (Pur): 1710-1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.35 (3H, s), 2.7-3.1 (2H, m), 3.3-3.6 (2H, m), 3.9-4.2 (7H, m), 4.6-4.65 (2H, m), 5.15-5.4 (2H, m), 5.85-6.05 (1H, m)

Herstellung 23-10)

Eine Lösung von 4-Allyloxycarbonyl-2-(2-methyl-1,3- dioxolan-2-yl)morpholin (2,20 g) in Aceton (22 ml) wurde 5 Tage bei Raumtemperatur in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,10 g) gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde einer Säulenchromatographie über Silicagel (25 g) unterzogen und mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (9:1, V/V) eluiert, um 2-Acetyl-4-allyloxycarbonylmorpholin (1,37 g) als einen Sirup zu ergeben.
IR (Pur): 1725-1675 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.24 (3H, s), 2.8-3.1 (2H, m), 3.59 (1H, dd, J=4.1Hz, 15.8Hz), 3.8-4.05 (3H, m), 4.24 (1H, br d, J=17.2Hz), 4.55-4.65 (2H, m), 5.2-5.4 (2H, m), 5.8-6.0 (1H, m)

Herstellung 23-11)

(3S,4R)-4-[2-{4-Allyloxycarbonylmorpholin-2-yl}-2-oxoethyl]-3-[(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 71,1 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 3 erhalten.
IR (Pur): 1750, 1715-1695 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.07 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.21 (3H, d, J=8.4Hz), 2.7-3.15 (5H, m), 3.5-3.65 (1H, m), 3.85-4.0 (4H, m), 4.1-4.3 (2H, m), 4.5-4.65 (2H, m), 5.2-5.4 (2H, m), 5.8-6.05 (2H, m)

Herstellung 23-12)

Allyl-2-[(3S,4R)-4-{2-(4-allyloxycarbonylmorpholin-2-yl)- 2-oxoethyl}-3-{(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl}-2-oxoazetidin-1-yl]-2-oxoacetat wurde in 86,4 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 13-8) erhalten.
IR (Pur): 1805, 1750, 1725-1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.03 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.26 (3H, d, J=8.5Hz), 2.8-3.15 (4H, m), 3.4-3.6 (2H, m), 3.85-4.0 (3H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.55-4.7 (3H, m), 4.75-4.85 (2H, m), 5.2-5.5 (4H, m), 5.85-6.0 (2H, m)

Herstellung 24-1)

Zu Hydrazinhydrat (38,6 g) wurde tropfenweise eine Lösung von Ethyl-2-(1-hydroxyethyl)acrylat (106 g) in Ethanol (20 ml) bei 0ºC gegeben. Nach der Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und 4 Stunden bei der gleichen Temperatur rühren. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde über Silicagel (2,2 l) unter Eluieren nacheinander mit Chloroform und einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (8:1 -> 2:1 -> 1:1, V/V) chromatographiert, um 4-(1-Hydroxyethyl)-3-pyrazolidinon (68 g) zu ergeben.
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.25 (3H, t, J=6Hz), 3.0-4.4 (7H, m)

Herstellung 24-2)

Zu einer Suspension aus Natriumborhydrid (36,14 g) in Tetrahydrofuran (420 ml) wurde tropfenweise Bortrifluorid- Diethyletherkomplex (165 ml) bei 0ºC hinzugefügt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde tropfenweise eine Lösung aus 4-(1- Hydroxyethyl)-3-pyrazolidinon (41,25 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) bei 0ºC gegeben, und das Gemisch wurde 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde vorsichtig mit Methanol bei 0ºC gequenscht, und verbleibender Niederschlag wurde abfiltriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels aus dem Filtrat wurde der Rückstand mit einem Gemisch aus Methanol (400 ml) und Chlorwasserstoffsäure (60 ml) verdünnt, welches 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde die verbleibende Lösung in ein Gemisch aus Wasser (400 ml) und Tetrahydrofuran (500 ml) geschüttet, auf 0ºC abgekühlt, und der pH wurde mit 4 N wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 9,0 eingestellt. Zum resultierenden Gemisch wurde tropfenweise Allylchlorformiat (84,1 ml) bei 0ºC zugegeben, während der pH mit 4 N wäßrigem Natriumhydroxid zwischen 8,0 und 8,5 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, welches über Silicagel unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1:2, V/V) chromatographiert wurde, um 1,2-Bis(allyloxycarbonyl)-4-(1-hydroxyethyl)pyrazolidin (57,86 g) zu ergeben.
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.22 (3H, d, J=7Hz), 2.23-2.64 (1H, m), 3.08-4.24 (5H, m), 4.6-4.75 (4H, m), 5.10-5.41 (4H, m), 5.70-6.13 (2H, m)

Herstellung 24-3)

Zu einer Lösung von 1,2-Bis(allyloxycarbonyl)-4-(1- hydroxyethyl)pyrazolidin (13 g) in Aceton (260 ml) wurde tropfenweise Jones-Reagenz (2,67 N, 34 ml) bei 0ºC gegeben. Nach Rühren für 1 Stunde wurde zum Reaktionsgemisch tropfenweise 2-Propanol (200 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt, um ein zurückbleibendes Öl zu ergeben, welches mit Ethylacetat extrahiert wurde, und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, welches über Silicagel (300 ml) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1:1, V/V) chromatographiert wurde, um 4-Acetyl-1,2-bis(allyloxycarbonyl)pyrazolidin (9,18 g) zu ergeben.
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.24 (3H, s), 3.34-3.62 (3H, m), 4.02-4.26 (2H, m), 4.64 (4H, br s), 5.20-5.38 (4H, m), 5.82-6.01 (2H, m)

Herstellung 24-4)

(3S,4R)-4-[2-{1,2-Bis(allyloxycarbonyl)pyrazolidin-4-yl}- 2-oxoethyl]-3-[(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 64,5 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 3 erhalten.
IR (Nujol) : 1710, 1750 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.22 (3H, d, J=6Hz), 2.76-2.90 (3H, m), 3.31-3.80 (3H, m), 3.86-4.36 (4H, m), 4.60-4.70 (4H, m), 5.15-5.43 (4H, m), 5.7-6.30 (3H, m)

Herstellung 24-5)

Allyl-2-[(3S,4R)-4-[2-{1,2- bis(allyloxycarbonyl)pyrazolidin-4-yl}-3-{(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl}-2-oxoethyl]-2-oxoazetidin-1-yl]-2-oxoacetat wurde in 95 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 13-8) erhalten.
IR (Nujol) : 1705, 1750, 1805 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.07 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.24 (3H, d, J=6Hz), 2.93-3.74 (6H, m), 4.00-4.38 (4H, m), 4.58-4.81 (6H, m), 5.20-5.44 (6H, m), 5.78-6.05 (3H, m)

Herstellung 25-1)

Zu einer Suspension aus Natriumborhydrid (18,1 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde tropfenweise Bortrifluorid- Diethylether-Komplex (83 ml) bei 0ºC gegeben. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde tropfenweise eine Lösung aus 4-(1- Hydroxyethyl)-3-pyrazolidinon (20,65 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei 0ºC hinzugefügt, und das Gemisch wurde 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sorgfältig mit Methanol bei 0ºC gequenscht, und der zurückbleibende Niederschlag wurde abfiltriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels aus dem Filtrat wurde der Rückstand mit einem Gemisch aus Methanol (200 ml) und konz. Chlorwasserstoffsäure (30 ml) verdünnt, welches 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde die zurückbleibende Lösung in ein Gemisch aus Wasser (200 ml) und Tetrahydrofuran (250 ml) geschüttet, auf 0ºC abgekühlt, und der pH wurde mit 4 N wäßrigem Natriumhydroxid auf 9,0 eingestellt. Zum resultierenden Gemisch wurde tropfenweise nacheinander Dimethylcarbamoylchlorid (19 ml) und Allylchlorformiat (20,2 ml) bei 0ºC hinzugefügt, während der pH mit 4 N wäßrigem Natriumhydroxid zwischen 8,0 und 8,5 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, welches über Silicagel unter Eluieren abwechselnd mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1:2, V/V) und einem Gemisch aus Ethylacetat, Hexan und Methanol (5:3:2, V/V) chromatographiert wurde, um 2-Allyloxycarbonyl-1-(dimethylcarbamoyl)-4-(1- hydroxyethyl)pyrazolidin (22,7 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1680, 3400 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.19 (3H, d, J=6Hz), 2.0-2.64 (1H, m), 3.0 (6H, s), 3.3-3.9 (5H, m), 4.60-4.65 (2H, m), 5.17-5.37 (2H, m), 5.82-6.00 (1H, m)

Herstellung 25-2)

Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (7,42 ml) in Dichlormethan (250 ml) wurde tropfenweise Dimethylsulfoxid (12,7 ml) bei -70ºC gegeben. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde tropfenweise eine Lösung aus 2-Allyloxycarbonyl-1-(dimethylcarbamoyl)- 4-(1-hydroxyethyl)pyrazolidin (22 g) in Dichlormethan (40 ml) hinzugefügt, und dann wurde tropfenweise Triethylamin (56,5 ml) bei -70ºC zugefügt. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Raumtemperatur erwärmen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in ein Gemisch aus Ethylacetat und 1 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure geschüttet, und die organische Phase wurde extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittelss ergab ein zurückbleibendes Öl, welches über Silicagel unter Eluieren nacheinander mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1:2, V/V) und Ethylacetat chromatographiert wurde, um 4-Acetyl-2-allyloxycarbonyl-1-dimethylcarbamoylpyrazolidin (21,3 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.20 (3H, s), 3.00 (6H, s), 3.30-3.96 (5H, m), 4.56-4.65 (2H, m), 5.12-5.41 (2H, m), 5.70-6.13 (1H, m)

Herstellung 25-3)

(3S,4R)-4-[2-(-Allyloxycarbonyl-1- dimethylcarbamoylpyrazolidin-4-yl)-2-oxoethyl]-3-[(1R)-1-tert- butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 35,5 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 3 erhalten.
IR (Nujol) : 1700, 1750 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.22 (3H, d, J=7Hz), 2.76-2.90 (3H, s), 3.00 (6H, s), 3.36-4.28 (7H, m), 4.61-4.68 (2H, m), 5.12-5.38 (2H, m), 5.83-6.00 (1H, m), 6.20-6.27 (1H, m)

Herstellung 25-4)

Allyl-2-[(3S,4R)-4-{2-(2-allyloxycarbonyl-1-dimethylcarbamoylpyrazolidin-4-yl)-2-oxoethyl}-3-{(1R)-1-tert- butyldimethylsilyloxyethyl}-2-oxozetidin-1-yl]-2-oxoacetat wurde in 74,9 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 13-8) erhalten.
IR (Nujol) : 1690, 1750, 1805 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.07 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.25 (3H, d, J=6Hz), 2.97 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.10-4.00 (9H, m), 4.30-4.65 (1H, m), 4.60-4.81 (4H, m), 5.20-5.50 (4H, m), 5.83-6.03 (2H, m)

Herstellung 26-1)

Zu einer Lösung von (2S)-5-Pyrrolidon-2-carbonsäure (75 g) in Methanol (580 ml) wurde tropfenweise bei 0ºC Thionylchlorid (150 ml) hinzugefügt. Nach der Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und 2 Stunden rühren. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit einem Gemisch auf Ethylacetat (1 l), Methanol (50 ml) und Wasser (100 ml) verdünnt. Zu diesem Gemisch wurden Portionen Kaliumcarbonat (50 g) hinzugefügt und das Gemisch wurde zwei Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab Methyl-(2S)-5-pyrrolidon-2-carboxylat (82,5 g) als ein Öl.
IR (Nujol) : 1700, 1745 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.20-2.60 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.23-4.30 (1H, m), 6.23 (1H, br s)

Herstellung 26-2)

Zu einer Lösung von Methyl-(2S)-5-pyrrolidon-2-carboxylat (80 g) in Tetrahydrofuran (900 ml) wurde Natriumhydrid (60 % in Öl, 23,5 g) in Portionen hinzugefügt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch auf 60ºC erhitzt, und Benzylbromid (69,8 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, und Wasser (100 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus Ethylacetat (2 l) und Wasser (800 ml) geschüttet Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, welches über Silicagel (2 l) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1:1 -> 1:2, V/V) chromatographiert wurde, um Methyl-(2S)-1-benzyl-5- pyrrolidon-2-carboxylat (100,8 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1690, 1745 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.00-2.63 (4H, m), 3.67 (3H, s), 3.96-4.04 (2H, m), 5.02 (1H, d, J=14Hz), 7.18-7.36 (5H, m)

Herstellung 26-3)

Zu einer Lösung von Methyl-(2S)-1-benzyl-5-pyrrolidon-2- carboxylat (100 g) in Tetrahydrofuran (1 l) wurde Lithiumaluminiumhydrid (16,3 g) vorsichtig portionsweise bei 0ºC zugegeben. Nach 30 Minuten wurden zum Reaktionsgemisch tropfenweise nacheinander Wasser (16,3 ml) 4 N wäßriges Natriumhydroxid (16,3 ml) und Wasser (48,9 ml) zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (800 ml) gelöst, und Imidazol (40,85 g) wurde zugegeben. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung aus tert-Butyldimethylsilylchlorid (71,1 g) in Dichlormethan (200 ml) bei 0ºC gegeben. Nach 3 Stunden wurde der Niederschlag abfiltriert, das Filtrat wurde in ein Gemisch aus Ethylacetat (2 l) und Wasser (800 ml) geschüttet. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, welches über Silicagel (2 l) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (4:1 -> 1:4) chromatographiert wurde, um (5S)-1-Benzyl-5-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2-pyrrolidon (105,34 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.80-2.62 (4H, m), 3.48-3.72 (3H, m), 4.03 (1H, d, J=14Hz), 5.00 (1H, d, J=14Hz), 7.29 (5H, s)

Herstellung 26-4)

Zu einer Lösung von Diisopropylamin (53 ml) in Tetrahydrofuran (250 ml) wurde tropfenweise n-Butyllithium (1,62 N in n-Hexan) bei -70ºC gegeben. Nach 30 Minuten wurde zum Reaktionsgemisch tropfenweise eine Lösung von (5S)-1-Benzyl-5-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2-pyrrolidon (109 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben, und dann wurde zu diesem Gemisch tropfenweise Acetaldehyd (31 ml) gegeben, und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Ethylacetat (1 l) und 1 N Chlorwasserstoffsäure (500 ml) geschüttet. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das resultierende Öl wurde über Silicagel (500 ml) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1:4 -> 1:2) chromatographiert, und die aktiven Fraktionen wurden gesammelt. Einengen des Lösungsmittels ergab ein zurückbleibendes Öl von (2S)-1-Benzyl-5-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-3-(1-hydroxyethyl)-2-pyrrolidon, welches in Tetrahydrofuran (300 ml) gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine Suspension aus Natriumborhydrid (37 g) und Bortrifluorid-Diethyletherkomplex (450 ml) in Tetrahydrofuran (1,2 l) bei 0ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit Methanol (500 ml) bei 0ºC gequenscht, und der zurückbleibende Feststoff wurde abfiltriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels aus dem Filtrat wurde der Rückstand mit einem Gemisch aus Methanol (800 ml) und konz. Chlorwasserstoffsäure (100 ml) verdünnt, und das Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde die zurückbleibende Lösung in ein Gemisch aus Ethylacetat (500 ml) und Wasser (500 ml) geschüttet. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, und der pH wurde auf 10,5 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab (2S)-1-Benzyl-4-(1-hydroxyethyl)-2- hydroxymethylpyrrolidin (58,0 g)
IR (Nujol) : 3350 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.03-1.18 (3H, m), 1.65-4.12 (11H, m), 7.30 (5H, s)

Herstellung 26-5)

(2S)-1-Benzyl-4-(1-hydroxyehtyl)-2-hydroxymethylpyrrolidin (59 g) wurde 10 Stunden in einem Gemisch aus Methanol (1 l) und konz. Chlorwasserstoffsäure (18 ml) mit Palladium auf Kohlenstoff (50 % naß, 13 g) und Palladiumhydroxid (7 g) als Katalysatoren unter 6 kg/cm² Wasserstoffdruck hydriert. Die Katalysatoren wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Wasser (200 ml) und Tetrahydrofuran (200 ml) gelöst, auf 0ºC abgekühlt, und der pH wurde mit 4 N wäßrigem Natriumhydroxid auf 9,0 eingestellt. Zu dem resultierenden Gemisch wurde tropfenweise Allylchlorformiat (31 ml) bei 0ºC hinzugefügt, während der pH mit 4 N wäßrigem Natriumhydroxid zwischen 8,0 und 8,5 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, welches über Silicagel (800 ml) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1:2, V/V) chromatographiert wurde, um (2S)-1-Allyloxycarbonyl-4-(1- hydroxyethyl)-2-hydroxymethylpyrrolidin (31,68 g) zu ergeben.
NMR (CDFCl&sub3;, δ) : 1.18-1.26 (3H, m), 1.48-2.05 (3H, m), 3.13-4.12 (6H, m), 4.59-4.62 (2H, m), 5.20-5.36 (2H, m), 5.85-6.02 (1H, m)

Herstellung 26-6)

Zu einer Lösung von (2S)-1-Allyloxycarbonyl-4-(1-hydroxyethyl)-2-hydroxymethylpyrrolidin (30 g) in Aceton (300 ml) wurde tropfenweise Jones-Reagenz (2,67 N, 245 ml) bei 0ºC gegeben. Nach Rühren für 3 Stunden wurde zum Reaktionsgemisch tropfenweise 2-Propanol (500 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um ein zurückbleibendes Öl zu ergeben, welches mit Ethylacetat extrahiert wurde, und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab (2S)-4-Acetyl-1-allyloxycarbonylpyrrolidin-2-carbonsäure (26,56 g).
IR (Nujol) : 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.23 (3H, s), 2.15-2.60 (2H, m), 3.63-3.78 (2H, m), 4.39-4.70 (4H, m), 5.18-5.40 (2H, m), 5.84-6.05 (1H, m)

Herstellung 26-7)

Zu einer Lösung von (2S)-4-Acetyl-1-allyloxycarbonylpyrrolidin-2-carbonsäure (23,27 g) in Tetrahydrofuran (230 ml) wurden nacheinander 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (13,7 g), Dimethylamin-Hydrochlorid (8,27 g) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (18,5 ml) bei 0ºC gegeben. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Ethylacetat und Wasser geschüttet, die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal nacheinander mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Silicagel (600 ml) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Aceton (6:1-> 4:1) chromatographiert, um (2S)-4-Acetyl-1-allyloxybonyl-2-dimethylcarbamoylpyrrolidin (11 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1650, 1705 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.20 (3H, s), 1.99-2.53 (2H, m), 2.95-3.13 (6H, m), 3.40-4.00 (3H, m), 4.50-4.85 (3H, m), 5.15-5.35 (2H, m), 5.75-6.00 (1H, m)

Herstellung 26-8)

(3S,4R)-4-[2-{(2S)-1-Allyloxycarbonyl-2-dimethylcarbamoylpyrrolidin-4-yl}-2-oxoethyl]-3-[(1R)-1-tert- butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 55,6 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 3 erhalten.
IR (Nujol) : 1650, 1700, 1750 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08-(6H, s), 0.87 (9H, s), 1.21 (3H, d, J=7Hz), 1.8-2.5 (2H, m), 2.60-3.20 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.25-4.23 (6H, m), 4.52-4.65 (2H, m), 4.77-4.86 (1H, m), 5.11-5.36 (2H, m), 5.77-6.10 (2H, m)

Herstellung 26-9)

Allyl-2-[(3S,4R)-4-[2-{(2S)-1-allyloxycarbonyl-2-dimethylcarbamoylpyrrolidin-4-yl}-2-oxoethyl]-3-{(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl}-2-oxoazetid]-1-yl]-2-oxoacetat wurde in 89 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 13-8) erhalten.
IR (Nujol) : 1650, 1700, 1755, 1805 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.23 (3H, d, J=7Hz), 2.0-2.4 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.00-4.33 (6H, m), 4.57-4.84 (5H, m), 5.18-5.45 (4H, m), 5.78-6.05 (2H, m)

Herstellung 27-1)

1-t-Butyloxycarbonyl-3-(1-hydroxyethyl)-2-oxopyrrolidin wurde aus 1-t-Butyloxycarbonyl-2-oxopyrrolidin im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 28-1) erhalten.
IR (Pur): 3400, 1780, 1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.1-1.4 (3H, m), 1.53 (9H, s)

Herstellung 27-2)

Zu einer Lösung von 1-t-Butyloxycarbonyl-3-(1-hydroxyethyl)-2-oxopyrrolidin (15 g) in Dichlormethan (200 ml) wurden 3,4-Dihydro-2H-pyran (11,9 ml) und p-Toluolsulfonsäure (1,2 g) bei 0ºC gegeben. Nach Rühren für 1 Stunde bei der gleichen Temperatur wurde die Lösung nacheinander mit gesättigtem, wäßrigem Bicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel unter Eluieren mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat (2:1-3:1, V/V) chromatographiert, um 1-t-Butyloxycarbonyl-3-{1-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl}-2-oxopyrrolidin (18,4 g) zu ergeben.
IR (Pur): 1780, 1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.52 (9H, s), 1.1-1.4 (3H, m), 3.4-4.0 (4H, m), 4.1-4.4 (1H, m), 4.6-4.8 (1H, m)

Herstellung 27-3)

Zu einer Lösung von 1-t-Butyloxycarbonyl-3-{1-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl}-2-oxopyrrolidin (18,4 g) in Tetrahydrofuran (160 ml) wurde 1 N-Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (100 ml) bei 0ºC gegeben. Nach Rühren für 30 Minuten wurde gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung zu der Lösung gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (100 ml) und Methanol (100 ml) gelöst, und Natriumborhydrid (5,8 g) wurde zu dieser Lösung bei 0ºC gegeben. Nach Rühren für eine Stunde bei der gleichen Temperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft und mit Ethanol extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde über Silicagel unter Eluieren nit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (2:1, V/V) chromatographiert, um N-t-Butyloxycarbonyl-N-{3-(1-hydroxyethyl)-4- (tetrahydropyran-2-yloxy)pentyl}amin (13,5 g) zu ergeben.
IR (Pur): 3400, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.43 (9H, s), 1.1-1.4 (6H, m), 3.0-3.3 (2H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 4.7-5.1 (1H, m)

Herstellung 27-4)

N-t-Butyloxycarbonyl-N-{3-(1-methansulfonyloxyethyl-4- (tetrahydropyran-2-yloxy)pentyl}amin wurde im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 10-2) erhalten.
IR (Pur): 3350, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.1-1.4 (6H, m), 1.44 (9H, s), 2.95-3.1 (3H, m), 4.5-5.3 (2H, m)

Herstellung 27-5)

Zu eine Lösung von N-t-Butyloxycarbonyl-N-{3-(1-methansulfonyloxyethyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)pentyl}amin (17 g) in Dimethylformamid (200 ml) wurde Natriumhydrid (6,6 g in 60 % Öl) bei 0ºC gegeben. Nach Rühren für 4 Stunden bei 38ºC wurde die Lösung in ein Gemisch aus Ethylacetat (400 ml) und Wasser (400 ml) geschüttet. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde eingeengt, und dann wurde der Rückstand über Silicagel unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (3:1, V/V) chromatographiert, um 1-t-Butyloxycarbonyl-2- methyl-3-(1-tetrahydropyranyloxyethyl)pyrrolidin (10,5 g) zu ergeben.
IR (Pur): 1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.1-1.4 (6H, m), 1.45 (9H, s), 4.5-4.8 (1H, m)

Herstellung 27-6)

Zu einer Lösung von 1-t-Butyloxycarbonyl-2-methyl-3-(1- tetrahydropyranyloxyethyl)pyrrolidin (10,2 g) in Essigsäure (100 ml) wurde 6 N Chlorwasserstoffsäurelösung (100 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren für 12 Stunden wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (50 ml) und Wasser (50 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde tropfenweise Allylchlorformiat (4,1 ml) bei 0ºC gegeben, während der pH mit 30 %iger, wäßriger Natriumhydroxid lösung auf 9 10 gehalten wurde. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und dann wurde die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, um 1-t-Butyloxycarbonyl-3- (1-hydroxyethyl)-2-methylpyrrolidin (7,45 g) zu ergeben.
IR (Pur): 3400, 1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.1-1.4 (6H, m), 3.2-4.0 (4H, m), 4.4-4.7 (2H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.8-6.0 (1H, m)

Herstellung 27-7)

3-Acetyl-1-allyloxycarbonyl-2-methylpyrrolidin wurde in 73,2 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 24-3) erhalten.
IR (Pur): 1690-1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.2-1.4 (3H, m), 2.21 (3H, s), 2.75-2.90 (1H, m), 4.5-4.6 (2H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.8-6.0 (1H, m)

Herstellung 27-8)

(3S,4R)-4-[2-(1-Allyloxycarbonyl-2-methylpyrrolidin-3- yl)-2-oxoethyl]-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 59,6 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 3 erhalten.
IR (Pur): 3250, 1750, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.06, 0.07 (6H, each s), 0.87 (9H, s), 1.1-1.4 (6H, m), 2.6-3.0 (3H, m), 4.5-4.6 (2H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.8-6.1 (2H, m)

Herstellung 28-1)

Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (4,7 x 10&supmin;³ Mol) in Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 1-Benzyl-4-(t- butyldimethylsilyloxymethyl)-2-oxopyrrolidin (1,0 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei -78ºC unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -78ºC gerührt, und Acetalcehyd (5 ml) wurde zum Reaktionsgemisch gegeben. Nach Rühren für 30 Minuten bei -78ºC wurde die Lösung in Eiswasser geschüttet, und Natriumchlorid wurde zugefügt, um die wäßrige Phase zu sattigen. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagel unter Eluieren mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat (3:1 2:1, V/V) chromatographiert, um 1-Benzyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-2-oxopyrrolidin (1,01 g) zu ergeben.
IR (Pur): 3400, 1665 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.85 (9H, s), 3.0-3.4 (4H, m), 3.5-3.7 (2H, m), 3.9-4.4 (1H, m), 4.45 (1H, br s), 7.1-7.4 (5H, m)

Herstellung 28-2)

1-Benzyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(hydroxymethyl)pyrrolidin wurde quantitativ durch Umsetzung von einer Suspension aus Natriumborhydrid und Bortrifluorid und dann mit Chlorwasserstoffsäure im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 26-4) erhalten.
IR (Pur): 3350 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.1-1.3 (3H, m), 3.4-4.1 (7H, m), 7.2-7.4 (5H, m)

Herstellung 28-3)

1-Allyloxycarbonyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-(hydroxymethyl)pyrrolidin wurde in 87,0 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 26-5) erhalten.
IR (Pur): 3400, 1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.1-1.4 (3H, m), 4.5-4.6 (2H, m), 5.1-5.5 (2H, m), 5.8-6.0 (1H, m)

Herstellung 28-4)

1-Allyloxycarbonyl-4-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-3-(1- hydroxyethyl)pyrrolidin wurde in 30,9 %iger Ausbeute durch Umsetzen mit 1 Äquivalent tert-Butyldimethylsilylchlorid im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 14-1) erhalten.
IR (Pur): 3400, 1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.24 (3H, d, J=7Hz), 4.5-4.7 (2H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.8-6.0 (1H, m)

Herstellung 28-5)

3-Acetyl-1-allyloxycarbonyl-4-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)pyrrolidin wurde in 92,4 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 24-3) erhalten.
IR (Pur): 1705 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.90 (9H, s), 2.17 (3H, s), 3.0-3.4 (2H, m), 3.5-3.8 (5H, m), 4.5-4.6 (2H, m), 5.1-5.3 (2H, m), 5.8-6.0 (1H, m)

Herstellung 28-6)

(3S,4R)-4-[2-{1-Allyloxycarbonyl-4-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)pyrrolidin-3-yl}-2-oxoethyl]-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde in 54,8 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 3 erhalten.
IR (Pur): 3250, 1750, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.07, 0.06 (6H, each s), 0.86, 0.88 (9H, each s), 1.24 (3H, d, J=7Hz), 3.4-3.8 (4H, m), 3.9-4.2 (2H, m), 4.5-4.6 (2H, m), 5.1-5.3 (2H, m), 5.8-6.0 (1H, m), 6.03 (1H, br s)

Herstellung 29-1)

Zu einer Lösung von (R)-Thiazolidin-4-carbonsäure (20,0 g) in einem Gemisch aus Wasser (100 ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurde eine Lösung aus 4-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid (32,4 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) unter Eiskühlung unter Rühren gegeben, wobei der pH mit 4 N wäßrigem Natriumhydroxid zwischen 8,5 und 9,0 gehalten wurde. Nach Rühren für 30 Minuten wurde das Gemisch mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt, mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um (R)-3-(4- Nitrobenzyloxycarbonyl)thiazolidin-4-carbonsäure (54,5 g) als einen rohen Sirup zu ergeben.
IR (Pur): 1720-1680 cm&supmin;¹

Herstellung 29-2)

5-[(4R)-3-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)thiazolidin-4yl]carbonyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion wurde in 75,4 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 20-3) erhalten.
IR (CHCl&sub3;) : 1725-1660 cm&supmin;¹

Herstellung 29-3)

(4R)-4-Acetyl-3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)thiazolidin wurde in 56,5 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 20-4) erhalten.
IR (Nujol) : 1725, 1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.25 (3H, s), 3.1-3.45 (2H, m), 4.5-5.0 (3H, m), 5.29 (2H, s), 7.45-7.6 (2H, m), 8.15-8.25 (2H, m)

Herstellung 29-4)

(3S,4R)-3-[(1R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[2- {(4R)-3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)thiazolidin-4-yl}-2-oxoethyl]-2-oxoazetidin wurde in 61,8 %iger Ausbeute im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 20-5) erhalten.
IR (CHCl&sub3;) : 1755, 1705 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.05 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.18 (3H, d, J=5.6Hz)

Herstellung 29-5)

4-Nitrobenzyl-2-[(3S,4R)-3-{(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl}-4-[2-{(4R)-3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)thiazolidin-4-yl}-2-oxoethyl]-2-oxoazetidin-1-yl]-2-oxoacetat wurde mit einer Ausbeute von 80,7 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 20-6) erhalten.
IR (CHCl&sub3;): 1805, 1755-1685 cm&supmin;¹

Herstellung 30-1)

Zu einer Suspension von (2S,3R)-2-(Benzyloxycarbonylamino)-3-hydroxybutansäure (100 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (53,5 g) in Tetrahydrofuran (800 ml) wurde portionsweise 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (75,6 g) bei -10 0ºC gegeben, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur eine Stunde gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde tropfenweise zu konzentriertem Ammoniakwasser (800 ml) bei 0 10ºC gegeben. Das Gemisch wurde zwei Stunden bei 0 10ºC gerührt, und Ethylacetat (1,6 l) wurde zu diesem Gemisch hinzugefügt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, 1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde pulverisiert, um (2S,3R)-2-(Benzyloxycarbonylamino)-3-hydroxybutylamid (71,3 g) als einen Feststoff zu ergeben.
Schmelzpunkt: 96-98ºC
IR (Nujol) : 3450-3200, 1660-1650 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.10 (3H, d, J=5.6Hz), 4.0-4.2 (2H, m), 4.29 (2H, br s), 5.06 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=8.3Hz), 6.62 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.29 (5H, s)

Herstellung 30-2)

Zu einer Lösung von (2S,3R)-2-Benzyloxycarbonyl-3-hydroxybutylamid (71,1 g) in Tetrahydrofuran (1,4 l) wurde Boran- Dimethylsulfidkomplex (85 ml) unter Eiskühlung unter Rühren hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Zum Gemisch wurde tropfenweise Methanol (220 ml) unter Eiskühlung hinzugefügt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung aus Chlorwasserstoff (37,5 g) in Methanol (250 ml) gegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Sirup zu ergeben. Zu einer Lösung des Sirups in einem Gemisch aus Wasser (350 ml) und Tetrahydrofuran (350 ml) wurde eine Lösung aus Benzylchlorformiat (40,1 ml) in Tetrahydrofuran (120 ml) unter Eiskühlung unter Rühren hinzugefügt, während der pH mit 4 N wäßrigem Natriumhydroxid zwischen 8,5-9,5 gehalten wurde. Nach Rühren für 30 Minuten wurde das Gemisch mit Ethylacetat (700 ml) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde einer Säulenchromatographie über Silicagel (710 g) unterzogen und mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (1:99, V/V) eluiert, um (2R,3R)-1,2-Bis(benzyloxycarbonylamino-3-hydroxybutan (74,16 g) als einen Sirup zu ergeben.
IR (Pur): 3450-3300, 1720-1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.16 (3H, d, J=6.4Hz)

Herstellung 30-3)

Eine Lösung von (2R,3R)-1,2-Bis(benzyloxycarbonylamino-3- hydroxybutan (80,5 g) in Methanol (800 ml) wurde unter Atmosphärendruck von Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff (10 %, 8 g) 5 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Sirup zu ergeben. Zu einer Lösung des Sirups in einem Gemisch aus Wasser (400 ml) und Tetrahydrofuran (400 ml) wurde eine Lösung aus Allylchlorformiat (45,8 ml) in Tetrahydrofuran (90 ml) unter Eiskühlung unter Rühren hinzugefügt, wobei der pH mit 4 N wäßrigem Natriumhydroxid zwischen 8,5 und 9,5 gehalten wurde. Nach Rühren für eine Stunde wurde das Gemisch mit Ethylacetat (800 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (400 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde einer Säulenchromatographie über Silicagel (600 g) unterzogen und mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (1:99, V/V) eluiert, um (2R,3R)-1,2-Bis(allyloxycarbonylamino)- 3-hydroxybutan (41,78 g) als einen Sirup zu ergeben.
IR (Pur): 3400-3300, 1730-1675 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.19 (3H, d, J=6.4Hz)

Herstellung 30-4)

(2R)-1,2-Bis(allyloxycarbonylamino)-3-oxobutan wurde mit einer Ausbeute von 79,3 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 24-2) erhalten.
IR (Pur): 3450, 1730-1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.31 (3H, s)

Herstellung 30-5)

(3S,4R)-4-[(3R)-3,4-Bis(allyloxycarbonylamino)-2-oxobutyl]-3-[(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin wurde mit einer Ausbeute von 66,9 % im wesentlchen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 3 erhalten.
IR (Pur): 3325, 1755-1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.05 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.18 (3H, d, J=6.3Hz)

Herstellung 30-6)

Allyl-2-[(3S,4R)-4-{(3R)-3,4-bis(allyloxycarbonylamino-2- oxobutyl}-3-{(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl-2-oxoazetidin-1-yl]-2-oxoacetat wurde mit einer Ausbeute von 88,6 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Herstellung 13-8) erhalten.
IR (Pur): 3350, 1805, 1760-1685 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.03 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.23 (3H, d, J=7.2Hz)

Herstellung 30-7)

Allyl-(5R,6S)-3-[(1S)-1,2-bis(allyloxycarbonylamino)ethyl]-6-[(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat wurde mit einer Ausbeute von 70,8 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 6 erhalten.
IR (CHCl&sub3;) : 3340, 1775, 1725-1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.07 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.16 (3H, d, J=6.2Hz)

Herstellung 30-8)

Allyl-(5R,6S)-3-[(1S)-1,2-bis(allyloxycarbonylamino)ethyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carboxylat wurde mit einer Ausbeute von 65,0 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 7 erhalten.
IR (Nujol) : 3400-3300, 1775-1760, 1725-1685 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.33 (3H, d, J=6.3Hz)

Herstellung 30-9)

(5R,6S)-3-[(1S)-1,2-Diaminoethyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde quantitativ als roher Feststoff im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 9 erhalten.
IR (Nujol) : 1765-1745 cm&supmin;¹
Z: benzyloxycarbonyl
PNB: p-nitrobenzyl
PNZ: p-nitrobenzyloxycarbonyl Beispiel 1-1)
Allyl-2-[(3S,4R)-4-{2-(1-allyloxycarbonyl-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl)-2-oxoethyl}-3-{(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl}-2-oxoazetidin-1-yl]-2-triphenylphosphoranylidenacetat (2,0 g) wurde in entgastem Toluol (40 ml) gelöst, und die Lösung wurde am Rückfluß 8 Stunden erhitzt. Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, weicher über Silicagel (50 g) unter Eluieren mit einem Gemisch aus n- Hexan und Ethylacetat (19:1-7:3 V/V) eluiert wurde, um Allyl(5R,6S)-3-(1-allyloxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- 6-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (0,94 g) zu ergeben.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1775, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.10 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.26 (3H, d, J=6Hz), 2.13-2.70 (2H, m), 2.87-3.20 (3H, m), 3.23-3.90 (2H, m), 4.00-4.36 (4H, m), 4.50-4.82 (4H, m), 5.10-5.55 (4H, m), 5.65-6.20 (3H, m) Beispiel 1-2)
Allyl-(5R,6S)-3-(1-allyloxycarbonyl-3-pyrrolin-3-yl)-6- [(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat wurde mit einer Ausbeute von 77,0 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 1-1) erhalten.
IR (CHCl&sub3;) : 1780, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.10 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.25 (3H, d, J=6.0Hz), 2.90-3.20 (3H, m), 4.00-4.40 (6H, m), 4.50-4.80 (4H, m), 5.08-5.52 (4H, m), 5.66-6.20 (3H, m) Beispiel 2-1)
Zu einer Lösung von Allyl-(5R,6S)-3-(1-allyloxycarbonyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-6-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-carboxylat (0,94 g) in Tetrahydrofuran (38 ml) wurden tropfenweise Essigsäure (1,65 ml) und eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (1 M, 9,6 ml) bei 0ºC hinzugefügt. Nach Stehen bei Raumtemperatur für 8 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in einem Gemisch aus Ethylacetat (300 ml) und Wasser (300 ml) aufgenommen. Nach Einstellen des pH auf etwa 7 mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat wurde die organische Phase nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmitteln ergab einen Rückstand, welcher über Silicagel (25 g) unter Eluieren mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat (9:1-3:7, V/V) chromatographiert wurde, um Allyl-(5R,6S)-3-(1-allyloxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (281 mg) zu ergeben.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1780, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.38 (3H, d, J=7Hz), 2.15-2.50 (2H, m), 3.05 (2H, d, J=9Hz), 3.19 (1H, dd, J=3, 7Hz), 3.30-3.96 (2H, m), 3.96-4.40 (4H, m), 4.50-4.88 (4H, m), 5.10-5.60 (4H, m), 5.65-6.23 (3H, m) Beispiel 2-2)
Allyl-(5R,6S)-3-(1-allyloxycarbonyl-3-pyrrolin-3-yl)-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carboxylat wurde mit einer Ausbeute von 57,2 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 2-1) erhalten.
IR (CHCl&sub3;) : 1780, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.33-(3H, d, J=6.0Hz), 2.63 (1H, br s), 3.12 (2H, m), 3.22 (1H, dd, J=3.0 and 6.0Hz), 4.00-4.90 (10H, m), 5.00-5.60 (4H, m), 5.60-6.20 (3H, m) Beispiel 3-1)
Zu einer Lösung von Allyl-(5R,6S)-3-(1-allyloxycarbonyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo- 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (0,280 g) in Tetrahydrofuran (9 ml) wurden nacheinander Trimethylphosphin (0,094 g), 5,5-Dimethyl-1,3-cyclohexandion (Dimedon) (0,201 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (41,5 mg) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde wurde das Gemisch in ein Gemisch aus kaltem Wasser (50 ml) und Ethylacetat (30 ml) geschüttet. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (30 ml x 2) gewaschen und im Vakuum eingeengt, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde über saurem Aluminiumoxid (3 ml) unter Eluieren mit Wasser chromatographiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und über nichtionisches Adsorptionsharz, "Diaion HP-20" (Warenzeichen, hergestellt von Mitsubishi Chemical Industries) (20 ml) unter Eluieren mit Wasser chromatographiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und lyophilisiert, um (5R,6S)-6- [(1R)-1-Hydroxyethyl]-7-oxo-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carbonsäure (68 mg) zu ergeben.
IR (Nujol) : 3250, 1745 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.31 (3H, d, J=7Hz), 2.20-2.88 (2H, m), 2.88-3.20 (2H, m), 3.20-3.56 (3H, m), 3.70-3.95 (2H, m), 4.02-4.40 (2H, m), 5.55-5.83 (1H, m) Beispiel 3-2)
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-7-oxo-3-(3-pyrrolin-3-yl)- 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in einer Ausbeute von 79,0 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 3-1) erhalten.
IR (Nujol) : 3300, 1760 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.29 (3H, d, J=6.0Hz), 3.10 (1H, d, J=11.0Hz), 3.00-3.22 (2H, m), 3.46 (1H, dd, J=3.0 and 6.0Hz), 3.90-4.85 (6H, m), 5.89 (1H, m) Beispiel 4
Zu einer Lösung von (3S,4R)-4-[2-(1-allyloxycarbonylpyrrolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin (2,13 g) und Triethylamin (1,4 ml) in Dichlormethan (30 ml) wurde Allyloxalylchlorid (1,1 g) bei -20ºC unter Stickstoff hinzugefügt, und das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten bei -20ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Gemisch aus Wasser und Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zu einer Lösung des Rückstandes in Xylol (30 ml) wurde Triethylphosphit (5,2 ml) hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde 15 Stunden bei 90ºC unter Stickstoff erhitzt. Und dann wurde zu dem Gemisch Hydrochinon (0,9 g) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 130ºC unter Stickstoff erhitzt. Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, welcher über Silicagel unter E1uieren mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat (4:1, V/V) chromatographiert wurde, um Allyl- (5R,6S)-3-(1-allyloxycarbonylpyrrolidin-3-yl)-6-[(1R)-1-t- butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en- 2-carboxylat (2,9 g) zu ergeben.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1775, 1690-1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.14 (6H, s), 0.81 (9H, s), 1.9-2.2 (2H, m), 2.8-3.8 (6H, m), 3.9-4.2 (4H, m), 4.3-4.9 (4H, m), 5.1-5.4 (4H, m), 5.8-6.0 (2H, m)
Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 4 erhalten. Beispiel 5-1)
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1765, 1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.03 (6H, s), 0.92 (9H, s), 1.22 (3H, d, J=6Hz), 1.60-2.39 (4H, m), 4.42-4.83 (4H, m), 5.19-5.43 (4H, m), 5.64-6.18 (2H, m) Beispiel 5-2)
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1780, 1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.03 (12H, s), 0.93 (18H, s), 2.52-2.97 (2H, m), 2.98-3.02 (1H, m), 3.20-3.43 (1H, m), 4.48-4.81 (4H, m), 5.00-5.58 (4H, m), 5.62-6.00 (2H, m) Beispiel 5-3)
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1770, 1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.03 (6H, s), 0.90 (9H, s), 2.50-2.95 (4H, m), 2.98-3.05 (1H, m), 4.50-4.70 (4H, m), 5.10-5.62 (4H, m), 5.85-6.02 (2H, m) Beispiel 5-4)
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1770, 1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.03 (6H, s), 0.90 (9H, s) 1.13 (3H, d, J=6Hz), 2.4-3.0 (5H, m), 3.2-3.5 (1H, m), 3.9-4.2 (4H, m), 4.4-4.8 (4H, m), 5.0-5.4 (4H, m), 5.6-6.0 (2H, m) Beispiel 5-5)
IR (CHCl&sub3;): 1765, 1710, 1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ): 0.08 (6H,s), 0.88 (9H, s), 1.30 (3H, d, J=7 Hz), 2.15-2.40 (2H, m), 2.98 (2H, d, J=9 Hz), 3.10 (1H, dd, J=3, 6 Hz), 3.40-3.65 (2H, m), 3.90-4.25 (4H, m), 4.50-4.75 (4H, m), 5.05-5.55 (4H, m), 5.67-6.15 (3H, m) Beispiel 5-6)
IR (CHCl&sub3;) : 1775, 1695 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.12 (6H, s), 0.92 (18H, s), 1.28 (3H, d, J=7Hz), 2.95-3.20 (2H, m), 3.50-4.50 (7H, m), 4.50-4.80 (4H, m), 5.10-5.52 (4H, m), 5.70-6.20 (3H, m) Beispiel 6
Eine Lösung von 4-Nitrobenzyl-2-[(3S,4R)-4-{2-benzyloxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2-oxoethyl}-3- {(1R)-1-trimethylsilyloxyethyl}-2-oxoazetidin-1-yl]-2-oxoacetat (4,73 g) und Triethylphosphat (6,2 ml) in Toluol (70 ml) wurde unter Rückfluß 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Zu dieser Lösung wurde Hydrochinon (800 mg) gegeben, und der Rückfluß wurde weitere 6 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, welcher uber Silicagel (400 ml) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (4:1 V/V), chromatographiert wurde, um 4-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-(1-benzyloxycarbonyl-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl)-6[(1R)-1-trimethylsilyloxyethyl]-7-oxo- 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-carboxylat (3,77 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1660-1745 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.09 (9H, s), 1.23 (3H, d, J=7Hz), 2.04-2.39 (2H, m), 2.90-3.20 (3H, m), 3.28-3.67 (2H, m), 3.90-4.26 (4H, m), 5.08 (2H, s), 5.26 (2H, d, J=8Hz), 5.66-5.76 (1H, m), 7.22 (5H, s), 7.47-7.58 (2H, m), 8.07-8.17 (2H, m) Beispiel 7
Zu einer Losung von Allyl-(5R,6S)-3-(1-allyloxycarbonylpyrrolidin-3-yl)-6-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo- 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (2,9 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Essigsäure (3,3 ml) und eine 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (28,7 ml) bei 0ºC unter Stickstoff hinzugefügt. Nach Stehen bei Raumtemperatur für 7 Stunden und weitere 14 Stunden bei 5ºC wurde das Reaktionsgemisch in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser aufgenommen. Nach Einstellen des pH auf etwa 7 mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat wurde die organische Phase abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, welcher über Silicagel unter Eluieren mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat (1:2, V/V) chromatographiert wurde, um Allyl-(5R,6S)-3-(1-allyloxycarbonylpyrrolidin-3-yl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (0,94 g) zu ergeben.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3300-3400, 1770-1780, 1680-1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.8-2.2 (2H, m), 2.8-3.9 (7H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.5-5.0 (4H, m), 5.1-5.7 (4H, m), 5.8-6.1 (2H, m)
Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 7 erhalten. Beispiel 8-1)
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3300-3400, 1775, 1690-1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.56-2.22 (4H, m), 4.02-4.40 (2H, m), 4.40-4.88 (4H, m), 5.09-5.47 (4H, m), 5.78-6.12 (2H, m) Beispiel 8-2)
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3400, 1770, 1680-1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.31 (3H, d, J=6Hz), 3.18-3.77 (2H, m), 4.17-4.30 (2H, m), 4.31-4.85 (4H, m), 5.08-5.61 (4H, m), 5.72-6.08 (2H, m) Beispiel 8-3)
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3400, 1775, 1690-1705 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.60-3.20 (3H, m), 4.42-4.83 (4H, m), 5.18-5.60 (4H, m), 5.81-6.07 (2H, m) Beispiel 8-4)
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3100, 1780, 1690 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.33 (3H, d, J=6Hz), 2.6-3.4 (6H, m), 4.0-4.3 (4H, m), 4.4-4.9 (4H, m), 5.0-5.5 (4H, m), 5.8-6.0 (2H, m) Beispiel 8-5)
IR (CHCl&sub3;): 3400, 1760, 1700, 1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.33 (3H, d, J=7 Hz), 2.10-2.40 (3H, m), 3.02 (2H, d, J=9 Hz), 3.15 (1H, dd, J=7, 3 Hz), 3.55 (2H, m), 4.00-4.30 (4H, m), 4.45-4.80 (4H, m), 5.05-5.50 (4H, m), 5.65-6.15 (3H m) Beispiel 8-6)
IR (CHCl&sub3;) : 3400, 1775, 1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.34 (3H, d, J=7Hz), 2.80 (2H, br s), 3.00-3.30 (2H, m), 3.50-4.00 (3H, m), 4.00-5.00 (9H, m), 5.10-5.55 (4H, m), 5.70-6.20 (3H, m) Beispiel 8-7)
IR (Nujol) : 3100-3400, 1685-1740 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.34 (3H, d, J=7Hz), 2.15-2.44 (2H, m), 2.97-3.84 (5H, m), 3.97-4.33 (4H, m), 5.14 (2H, s), 5.31 (2H, d, J=8Hz), 5.69-5.84 (1H, m), 7.33 (5H, s), 7.50-7.62 (2H, m), 8.12-8.23 (2H, m) Beispiel 9
Zu einer Lösung von Allyl-(5R,6S)-3-(1-allyloxycarbonylpyrrolidin-3-yl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (0,94 g) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (14 ml) und Ethanol (2 ml) wurden nacheinander Triphenylphosphin (130 mg), 5,5-dimethyl-1,3-cyclohexandion (Dimedon) (0,66 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (280 mg) gegeben. Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde ergab einen Niederschlag, welcher abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen wurde, um (5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-7-oxo-3- (pyrrolidin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure (480 mg) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1760 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.38 (3H, d, J=6Hz), 1.8-2.6 (3H, m), 4.0-4.3 (2H, m)
Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 9 erhalten. Beispiel 10-1)
IR (Nujol) : 1760 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.31 (3H, d, J=6Hz), 1.80-2.52 (4H, m), 2.90-3.52 (4H, m), 4.00-4.50 (3H, m) Beispiel 10-2)
IR (Nujol) : 1760 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=6Hz), 1.80-2.60 (2H, m), 3.95-4.35 (2H, m) Beispiel 10-3)
IR (Nujol) : 1725-1755 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.26 (3H, d, J=7Hz), 1.53-2.61, (5H, m), 2.80-4.24 (9H, m) Beispiel 10-4)
IR (Nujol) : 1760 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.29 (3H, d, J=6Hz), 1.3-2.2 (4H, m), 3.9-4,4 (2H, m) Beispiel 10-5)
IR (Nujol): 3300, 1750, 1580 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ): 1.28 (3H, d, J=7 Hz), 2.52 (2H, m), 3.03 (2H, dd, J=7, 8 Hz), 3.15-3.45 (4H, m), 3.85-4.35 (3H, m), 5.94 (1H, m) Beispiel 10-6)
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1590 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=6.0Hz), 3.00-3.20 (2H, m), 3.45 (1H, dd, J=3 and 6Hz), 3.70-4.50 (7H, m), 5.78 (1H, m) Beispiel 11
Zu einer Lösung von 4-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-(1-benyloxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (500 mg) in 0,1 M Phosphatpuffer (pH 6,93, 20 ml) wurde 20 % (W/W) Paliadium auf Kohlenstoff (50 % naß) hinzugefügt, und die Lösung wurde unter Atmosphärendruck von Wasserstoff bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um eine zurückbleibende Lösung zu ergeben, die über "Diaion HP-20" (100 ml) unter Eluieren nacheinander mit Wasser und einem Gemisch aus Wasser und Aceton (50:1-20:1, V/V) chromatographiert wurde. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und lyophillsiert, um (5R,6S)-6-[(1R)-1- Hydroxyethyl]-7-oxo-3-(piperidin-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-en-2-carbonsäure (150 mg) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1725-1755 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.26 (3H, d, J=7Hz), 1.53-2.61 (5H, m), 2.80-4.24 (9H, m) Beispiel 12
Zu einer Lösung von (5R,6S)-6-{(1R)-1-Hydroxyethyl]-7-oxo- 3-(pyrrolidin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (250 mg) in Wasser wurde Benzylformimidat-Hydrochlorid (0,48 g) bei 0ºC hinzugefügt, während der pH mit 30 %iger, wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 8,5 eingestellt wurde. Nach 30 Minuten bei der gleichen Temperatur wurde der pH mit 1 N Chlorwasserstoffsaure au 6,5 eingestellt, mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über nicht- ionisches Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen, hergestellt von Mitsubishi Chemical Industries) unter Eluieren mit 3 %igem wäßrigem Isopropylalkohol chromatographiert. Die Fraktionen, nie die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und lyophilisiert, um (5R,6S)-3-(1-Formimidoylpyrrolidin-3-yl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (120 mg) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1750, 1700 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=6Hz), 1.8-2.4 (2H, m), 2.7-3.0 (2H, m), 7.89 (1H, br s)
Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 12 erhalten. Beispiel 13-1)
IR (Nujol) : 1760, 1705 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.29 (3H, d, J=6Hz), 1.60-2.45 (4H, m), 2.55-3.12 (2H, m), 7.67, 7.92 (1H, each br s) Beispiel 13-2)
IR (Nujol) : 1760, 1705 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.25 (3H, d, J=6Hz), 2.00-2.52 (2H, m), 2.52-3.10 (2H, m), 7.72, 7.98 (1H, each br s) Beispiel 13-3)
IR (Nujol) : 1755, 1710 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.26 (3H, d, J=6Hz), 1.20-2.20 (4H, m), 7.71 (1H, br s) Beispiel 13-4)
IR (Nujol) : 1755, 1705 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3h, d, J=6Hz), 1.3-2.2 (4H, m), 7.72 (1H, br s) Beispiel 14-1)
Allyl-(5R,6S)-3-[(3S)-1-allyloxycarbonylpyrrolidin-3-yl]- 6-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat wurde mit einer Auszeute von 84,1 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie nas aus Beispiel 4 erhalten.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1780, 1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.07 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.68-2.21 (2H, m), 2.64-3.72 (7H, m), 4.01-4.22 (3H, m), 4.58-4.82 (4H, m), 5.18-5.45 (4H, m), 5.87-6.71 (2H, m) Beispiel 14-2)
Allyl-(5R,6S)-3-[(3R)-1-allyloxycarbonylpyrrolidin-3-yl]- 6-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat wurde mit einer Ausbeute von 71,0 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 4 erhalten.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1780, 1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.69-2.24 (2H, m), 2.72-3.73 (7H, m), 4.52-4.86 (4H, m), 5.17-5.52 (4H, m), 5.84-6.13 (2H, m) Beispiel 14-3)
Allyl-(5R,6S)-3-[1-allyloxycarbonylazetidin-3-yl]-6-[(1R)- 1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-en-2-carboxylat wurde mit einer Ausbeute von 76,6 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 4 erhalten.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1780, 1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.04 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.22 (3H, d, J=6Hz), 2.89-3.12 (3H, m), 5.10-5.39 (4H, m), 5.76-5.88 (2H, m) Beispiel 15-1)
Allyl-(5R,6S)-3-[(3S)-1-allyloxycarbonylpyrrolidin-3-yl]- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carboxylat wurde mit einer Ausbeute von 59,6 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 7 erhalten.
IR ( Pur ) : 3400, 1775, 1690-1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.34 (3H, d, J=6Hz), 2.60-3.80 (7H, m), 4.47-4.83 (4H, m), 5.15-5.62 (4H, m), 5.80-6.07 (2H, m) Beispiel 15-2)
Allyl-(5R,6S)-3-[(3R)-1-allyloxycarbonylpyrrolidin-3-yl]- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carboxylat wurde mit einer Ausbeute von 49,7 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 7 erhalten.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3400, 1780, 1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.34 (3H, d, J=6Hz), 2.73-3.80 (7H, m), 4.04-4.35 (2H, m), 4.50-5.00 (4H, m), 5.18-5.54 (4H, m), 5.80-6.02 (2H, m) Beispiel 15-3)
Allyl-(5R,6S)-3-[1-allyloxycarbonylazetidin-3-yl]-6-[(1R)- 1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat wurde mit einer Ausbeute von 62,4 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 7 erhalten.
IR (Pur ) : 3400, 1780, 1690-1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.95-3.25 (3H, m), 5.20-5.43 (4H, m), 5.82-6.00 (2H, m) Beispiel 16-1)
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-7-oxo-3-[(3S)-pyrrolidin- 3-yl]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in einer Ausbeute von 91,0 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 9 erhalten.
IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.29 (3H, d, J=6Hz), 1.80-2.23 (2H, m), 4.00-4.40 (2H, m) Beispiel 16-2)
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-7-oxo-3-[(3R)-pyrrolidin- 3-yl]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in einer Ausbeute von 93,0 % im wesentlichen auf die gleiche Weide wie das aus Beispiel 9 erhalten.
IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=6Hz), 1.98-2.22 (2H, m) Beispiel 16-3)
(5R,6S)-3-(Azetidin-3-yl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in einer Ausbeute von 78,3 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 9 erhalten.
IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=6Hz) Beispiel 17-1)
(5R,6S)-3-[(3S)-1-Formimidoylpyrrolidin-3-yl]-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in einer Ausbeute von 56,0 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 12 erhalten.
IR (Nujol) : 1750, 1710 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.27 (3H, d, J=6Hz), 1.80-2.37 2H, m), 2.69-3.01 (2H, m), 7.90 (1H, br s) Beispiel 17-2)
(5R,6S)-3-[(3R)-1-Formimidoylpyrrolidin-3-yl]-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in einer Ausbeute von 43,0 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 12 erhalten.
IR (Nujol) : 1750, 1710 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.27 (3H, d, J=6Hz), 1.80-2.35 (2H, m), 2.72-3.00 (2H, m), 7.89 (1H, br s) Beispiel 17-3)
(5R,6S)-3-[1-Formimidoylazetidin-3-yl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde in einer Ausbeute von 23,5 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 12 erhalten.
IR (Nujol) : 1750, 1710 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=6Hz), 3.10 (2H, d, J=9Hz), 3.30-3.50 (1H, m), 7.69 (1H, br s) Beispiel 18
Eine Lösung von (5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl}-7-oxo-3- (Pyrrolidin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (180 mg) in Phosphatpufferlösung (pH 6,8, 15 ml) auf einen pH von etwa 8,5 mit 30 %igem, wäßrigem Kaliumcarbonat bei 0ºC eingestellt. Zu der Lösung wurden 4 Portionen Ethylacetimidat- Hydrochlorid (835 mg) hinzugefügt, während der pH auf etwa 8,5 mit 30 %igem, wäßrigem Kaliumcarbonat eingestellt wurde. Nach Rühren für 10 Minuten bei 0ºC wurde der PH auf etwa 7,0 mit 1 N Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Nachdem das Gemisch mit einem Gemisch aus Ethylacetat (270 ml) und Tetrahydrofuran (30 ml) gewaschen worden war, wurde die wäßrige Phase eingeengt. Die resultierende Lösung wurde über nichtionisches Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (40 ml) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser (2:98, V/V) chromatographiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten wurden gesammelt und gefriergetrocknet, um (5R,6S)-3-(1-Acetimidoylpyrrolidin-3-yl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (80 mg) zu ergeben.
IR (Nujol) : 3350, 1760 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.27 (3H, d, J=7.2Hz), 1.8-2.3 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.90 (2H, d-like, J=9.0Hz), 3.3-4.2 (8H, m) Beispiel 19-1)
Zu einer Lösung von (5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-7-oxo- 3-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (1,0 g) in Wasser (30 ml) wurde Ethylacetimidat-Hydrochlorid (2,8 g) bei 0ºC hinzugefügt, während der pH mit 30 %iger Natriumhydroxidlösung auf 8,5 eingestellt wurde. Nach Rühren für 30 Minuten bei derselben Temperatur wurde der pH der Lösung mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf 6,5 eingestellt, mit Ethylacetat gewaschen und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über nichtionisches Adsorptionsharz "Diaion HP-20" unter Eluieren mit wäßrigem Isopropylalkohol (3 %) chromatographiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und lyophilisiert, um (5R,6S)-3- [(3S)-1-Acetimidoylpyrrolidin-3-yl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (550 mg) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=6Hz), 2.27 (3H, s), 1.8-2.4 (2H, m), 2.78-3.07 (2H, m) Beispiel 19-2)
(5R,6S)-3-[(3R)-1-Acetimidoylpyrrolidin-3-yl]-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carbonsäure wurde in einer Ausbeute von 22,5 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 19-1) erhalten.
IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=6Hz), 2.27 (3H, s), 1.70-2.42 (2H, m), 2.75-3.05 (2H, m) Beispiel 19-3)
(5R-6S)-3-[1-Acetimidoylazetidin-3-yl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carbonsäure wurde in einer Ausbeute von 29,5 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 19-1) erhalten.
IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=6Hz), 2.08 (3H, s), 3.02-3.22 (2H, m) Beispiel 20-1)
Allyl-(5R,6S)-3-[(2S)-1-allyloxycarbonyl-2-methoxymethylpyrrolidin-4-yl]-6-[(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat wurde mit einer Ausbeute von 62,8 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 6 erhalten.
IR (Nujol) : 1710, 1780 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.07 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.24 (3H, d, J=7Hz), 3.33 (3H, s), 4.08-4.40 (4H, m), 4.59-4.83 (4H, m), 5.19-5.47 (4H, m), 5.87-6.04 (2H, m) Beispiel 20-2)
Allyl-(5R,6S)-3-[(2S)-1-allyloxycarbonyl-2-tert-butyldimethylsilyloxymethylpyrrolidin-4-yl]-6 [(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carboxylat wurde mit einer Ausbeute von 62,8 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 6 erhalten.
IR (Nujol) : 1710, 1750, 1790 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (12H, s), 0.88 (18H, s), 1.23 (3H, d, J=7Hz), 1.90-2.22 (2H, m), 2.72-4.24 (11H, m), 4.50-4.70 (4H, m), 5.11-5.47 (4H, m), 5.68-6.03 (2H, m) Beispiel 20-3)
Allyl-(5R,6S)-3-[(2R)-1-allyloxycarbonyl-2-methylpyrrolidin-4-yl]-6-[(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat wurde mit einer Ausbeute von 72,3 % im wesentlichen auf die gleiche Weide wie das aus Beispiel 6 erhalten.
IR (Nujol) : 1710, 1780 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.07 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.24 (6H, d, J=7Hz), 4.50-4.82 (4H, m), 5.17-5.50 (4H, m), 5.87-6.03 (2H, m) Beispiel 21-1)
Allyl-(5R,6S)-3-[(2R)-1-allyloxycarbonyl-2-methoxymethylpyrrolidin-4-yl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat wurde mit einer Ausbeute von 64,3 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 7 erhalten.
IR (Nujol) : 1705, 1780 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.26 (3H, m), 3.33 (3H, s), 4.50-4.80 (4H, m), 5.21-5.36 (4H, m), 5.84-6.02 (2H, m) Beispiel 21-2)
Allyl-(5R,6S)-3-[(2R)-1-allyloxycarbonyl-2-hydroxymethylpyrrolidin-4-yl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat wurde mit einer Ausbeute von 52,6 % aus Allyl-(5R,6S)-3-[(2S)-1-allyloxycarbonyl-2-tert-butyldimethylsilyloxymethylpyrrolidin-4yl]-6- [(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 7 erhalten.
IR (Nujol) : 1695, 1770, 3400 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.28 (3H, d, J=7Hz), 1.50-1.73 (2H, m), 4.52-4.73 (4H, m), 5.16-5.45 (4H, m), 5.70-6.12 (2H, m) Beispiel 21-3)
Allyl-(5R,6S)-3-[(2R)-1-allyloxycarbonyl-2-methylpyrrolidin-4-yl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat wurde mit einer Ausbeute von 93,6 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das auf Beispiel 7 erhalten.
IR (Nujol) : 1700, 1785, 3400 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.20-1.40 (6H, m), 4.58-4.78 (4H, m), 5.17-5.35 (4H, m), 5.82-6.05 (2H, m) Beispiel 22-1)
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S)-2-methoxymethylpyrrolidin-4-yl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 98,0 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 9 erhalten.
IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.20-1.27 (3H, m), 1.91-2.13 (2H, m), 3.35 (3H, s) Beispiel 22-2)
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S)-2-hydroxymethylpyrrolidin-4-yl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 72,3 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 9 erhalten.
IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.24 (3H, d, J=7Hz), 1.60-2.31 (2H, m), 2.87-4.28 (11H, m) Beispiel 22-3)
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(2S)-2-methylpyrrolidin-4-yl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 64,4 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 9 erhalten.
IR (Nujol) : 1760 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.21 (3H, d, J=7Hz), 1.33 (3H, d, J=7Hz) Beispiel 23-1)
(5R,6S)-3-[(2S)-1-Formimidoyl-2-methoxymethylpyrrolidin-4- yl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en- 2-carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 11 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 12 erhalten.
IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.24 (3H, d, J=7Hz), 1.94-2.10 (2H, m), 3.36 (3H, s), 7.78-7.93 (1H, m) Beispiel 23-2)
(5R,6S)-3-[(2S)-1-Formimidoyl-2-hydroxymethylpyrrolidin-4- yl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en- 2-carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 66 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 12 erhalten.
IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.24 (3H, d, J=7Hz), 7.97 (1H, br s) Beispiel 23-3)
(5R,6S)-3-[(2S)-1-Formimidoyl-2-methylpyrrolidin-4-yl]-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 47,9 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 12 erhalten.
IR (Nujol) : 1755 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.24 (6H, d, J=7Hz), 7.76-7.93 (1H, m)
Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen auf die gleiche Weise erhalten wie die in Beispiel 4. Beispiel 24-1)
Allyl-(5R,6S)-3-[(2S)-1-allyloxycarbonyl-4- fluoropyrrolidin-2-yl]-6-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 1770, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 2.7-3.2 (3H, m), 4.3-4.8 (4H, m), 5.0-5.6 (5H, m), 5.8-6.1 (2H, m) Beispiel 24-2)
Allyl-(5R,6S)-3-(1-Allyloxycarbonylpiperidin-2-yl)- 6-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
IR (pur) : 1780, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.03 (6H, s), 0.90 (9H, s), 2.5-3.0 (3H, m), 4.5-4.8 (4H, m), 5.1-5.4 (4H, m), 5.8-6.1 (2H, m) Beispiel 24-3) (Isomer A)
Isomer A von Allyl-(5R,6S)-3-(1-allyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-6-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4- methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (aus Isomer A von (3S,4R)-4-[2-(1-Allyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-1-methyl-2-oxoethyl)-3-[(1R)-1- t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin)
IR (pur) : 1780, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.06 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.2-1.4 (6H, m), 1.5-1.8 (4H, m), 4.5-5.0 (4H, m), 5.1-5.6 (4H, m), 5.8-6.0 (2H, m) Beispiel 24-4) (Isomer B)
Isomer B von Allyl-(5R,6S)-3-(1-allyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-6-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]- 4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carboxylat (aus Isomer B von (3S,4R)-4-[2-(1-Allyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-1-methyl-2-oxoethyl]-3-[(1R)-1- t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin)
IR (pur ) : 1780, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.06 (3H, s), 0.90 (9H, s), 4.5-4.9 (4H, m), 5.2-5.6 (4H, m), 5.8-6.0 (2H, m)
Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen auf die gleiche Weise erhalten wie die in Beispiel 4. Beispiel 24-5)
Allyl-(5R,6S)-3-[4-(allyloxycarbonyl)thiomorpholin-3-yl]-6-[(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
IR (pur ) : 1780, 1710-1700 cm&supmin;¹ Beispiel 24-6)
Allyl-(5R,6S)-3-[1,4-bis(allyloxycarbonyl)piperazin- 2-yl)-6-[(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
IR (pur ) : 1780, 1720-1690 cm&supmin;¹ Beispiel 24-7)
Allyl-(5R,6S)-3-[(3R)-4-allyloxycarbonylmorpholin-3- yl)-6-[(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
IR (pur) : 1785, 1705 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.89 (9H, s) Beipiel 24-8)
Allyl-(5R,6S)-3-[4-allyloxycarbonylmorpholin-2-yl)-6- [(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
IR ( pur ) : 1780, 1710-1700 cm&supmin;¹ Beispiel 24-9)
Allyl-(5R,6S)-3-[1,2-bis(allyloxycarbonyl)pyrazolidin-4-yl)-6-[(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
IR (Nujol) : 1710, 1780 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.23 (3H, d, J=6Hz), 2.73-2.80 (2H, m), 3.06-3.11 (2H, m), 3.50-3.92 (2H, m), 4.04-4.62 (4H, m), 4.58-4.81 (6H, m), 5.20-5.47 (6H, m), 5.80-6.02 (3H, m) Beispiel 24-10)
Allyl-(5R,6S)-3-[2-allyloxycarbonyl-1-(dimethylcarbamoyl)pyrazolidin-4-yl]-6-[(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carboxylat
IR (Nujol) : 1695, 1775 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.07 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.25 (3H, d, J=6Hz), 2.99 (6H, s), 4.61-4.78 (4H, m), 5.19-5.48 (4H, m), 5.83-6.05 (2H, m) Beispiel 24-11)
Allyl-(5R,6S)-3-[(2S)-1-allyloxycarbonyl-2- dimethylcarbamoylpyrrolidin-4-yl]-6-[(1R)-1-tert- butyldimethylsilyloxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
IR (Nujol) : 1655, 1710, 1780 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.23 (3H, d, J=7Hz), 2.04-2.10 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.08 (3H, s), 4.57-4.82 (5H, m), 5.19-5.50 (4H, m), 5.80-6.05 (2H, m)
Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen auf die gleiche Weise erhalten wie die in Beispiel 4. Beispiel 24-12)

Allyl-(5R,6S)-3-(1-allyloxycarbonyl-2- methylpyrrolidin-3-yl)-6-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat

IR (pur) : 1775, 1705 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.08 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.1-1.4 (6H, m), 2.76-2.83 (2H, m), 3.06-3.10 (1H, m), 4.5-4.8 (4H, m), 5.2-5.5 (4H, m), 5.8-6.0 (2H, m) Beispiel 24-13)

Allyl-(5R,6S)-3-[1-allyloxycarbonyl-(4-t-butyldimethylsilyloxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-6-[(1R)-1-t- butyldimethylsilyloxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat

IR (pur) : 1780, 1705 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.090, 0.075 (6H, each s), 0.88, 0.91 (9H, each s), 1.22 (3H, d, J=7Hz), 2.8-3.4 (5H, m), 3.5-3.8 (4H, m), 4.5-4.9 (4H, 5 m), 5.2-5.6 (4H, m), 5.8-6.0 (2H, m) Beispiel 24-14)
4-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(1R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-3-[(4R)-3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)thiazolidin-4-yl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carboxylat wurde mit einer Ausbeute von 44,0% im wesentlichen auf die gleiche Weise wie in Beipiel 6 erhalten.
IR (pur) : 1775, 1720, 1705 cm&supmin;¹
Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen auf die gleiche Weise erhalten wie die in Beispiel 7. Beispiel 25-1)

Allyl-(5R,6S)-3-[(2S)-1-allyloxycarbonyl-4- fluoropyrrolidin-2-yl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat

IR (pur) : 3350, 1770, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.7-3.2 (3H, m), 4.4-4.8 (4H, m), 5.0-5.6 (5H, m), 5.8-6.1 (2H, m) Beipiel 25-2)

Allyl-(5R,6S)-3-(1-allyloxycarbonylpiperidin-2-yl)-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en- 2-carboxylat

IR (CH&sub2;Cl&sub2;) : 3400, 1780, 1700 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.7-3.3 (3H, m), 4.5-4.9 (4H, m), 5.1-5.4 (4H, m), 5.8-6.1 (2H, m) Beispiel 25-3) (Isomer A)

Isomer A von Allyl(5R,6S)-3-(1-allyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylate (aus Isomer A von Allyl (5R,6S)-3-(1-allyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-6- [(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat)

IR (pur) : 1760, 1700 cm&supmin;¹ Beispiel 25-4) (Isomer B)

Isomer B von Allyl (5R,6S)-3-(1-allyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (aus Isomer B von Allyl (5R,6S)-3-(1-allyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-6- [(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat

IR (pur) : 1760, 1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.8-3.0 (2H, m), 3.0-3.6 (2H, m), 4.5-4.9 (4H, m), 5.2-5.5 (4H, m), 5.8-6.1 (2H, m) Beispiel 25-5)

Allyl-(5R,6S)-3-[4-(allyloxycarbonyl)thiomorpholin-3- yl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-en-2-carboxylat

IR (pur) : 3500-3350, 1780, 1710-1690 cm&supmin;¹ Beispiel 25-6)

Allyl-(5R,6S)-3-[1,4-bis(allyloxycarbonyl)piperazin- 2-yl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat

IR (pur) : 3500-3400, 1775, 1710-1690 cm&supmin;¹ Beispiel 25-7)

Allyl-(5R,6S)-3-[(3R)-4-allyloxycarbonylmorpholin- 3-yl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat

IR ( pur ) : 3500-3350, 1780, 1705 cm&supmin;¹ Beipiel 25-8)

Allyl-(5R,6S)-3-[4-allyloxycarbonylmorpholin-2-yl]-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carboxylat

IR (pur) : 3400-3200, 1775, 1710-1690 cm&supmin;¹ Beispiel 25-9)

Allyl-(5R,6S)-3-[1,2-bis(allyloxycarbonyl)pyrazolidin-4-yl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat

IR (Nujol): 1710, 1780, 3450 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.24 (3H, d, J=6Hz), 2.74-2.86 (2H, m), 3.06-3.18 (2H, m), 3.50-3.90 (2H, m), 4.06-4.50 (4H, m), 4.60-4.80 (6H, m), 5.20-5.50 (6H, m), 5.80-6.00 (3H, m) Beispiel 25-10)

Allyl-(5R,6S)-3-[2-allyloxycarbonyl-1-(dimethylcarbamoyl)pyrazolidin-4-yl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat

IR (Nujol): 1690, 1770 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.33 (3H, d, J=6Hz), 2.84-2.95 (2H, m), 3.00 (6H, s), 3.12-3.31 (2H, m), 3.44-3.73 (2H, m), 3.80-3.98 (1H, m), 4.10-4.47 (3H, m), 4.61-4.87 (4H, m), 5.20-5.47 (4H, m), 5.82-6.07 (2H, m) Beispiel 25-11)

Allyl-(5R,6S)-3-[(2S)-1-allyloxycarbonyl-2- dimethylcarbamoylpyrrolidin-4-yl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat

IR (Nujol) : 1640, 1700, 1775, 3350-3400 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.34 (3H, d, J=7Hz), 2.05-2.10 (3H, m), 2.98 (3H, s), 3.09 (3H, s), 2.87-3.15 (2H, m), 3.30-3.50 (1H, m), 3.82-3.94 (1H, m), 4.08-4.40 (4H, m), 4.56-4.82 (5H, m), 5.15-5.50 (4H, m), 5.84-6.72 (2H, m) Beispiel 25-12)

Allyl-(5R,6S)-3-(1-allyloxycarbonyl-2- methylpyrrolidin-3-yl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat

IR (pur) : 3400, 1750, 1680-1700 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.1-1.4 (6H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 3.11-3.20 (1H, m), 4.5-4.9 (4H, m), 5.1-5.5 (4H, m), 5.8-6.8 (2H, m) Beispiel 25-13)

Allyl-(5R,6S)-3-[1-allyloxycarbonyl-4- (hydroxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat

IR (pur) : 3400, 1770, 1680-1710 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.2-1.4 (3H, m), 4.5-4.9 (4H, m), 5.1-5.5 (4H, m), 5.8-6.0 (2H, m) Beispiel 25-14)

4-Nitrobenzyl-(5R,6s)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3- [(4R)-3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)thiazolidin-4-yl]-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat

IR (CHCl&sub3;) : 1770, 1720, 1705 cm&supmin;¹
Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen auf die gleiche Weise erhalten wie die in Beispiel 9. Beispiel 26-1)

(5R,6S)-3-[(2S)-4-Fluoropyrrolidin-2-yl]-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure

IR (Nujol): 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.27 (3H, d, J=6Hz), 3.02 (2H, d, J=9Hz), 5.1-5.8 (1H, m) Beispiel 26-2)

(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-7-oxo-3-(piperidin-2- yl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure

IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.26 (3H, d, J=6Hz), 1.2-2.1 (6H, m), 3.01 (2H, d, J=9Hz) Beispiel 26-3) (Isomer A)

Isomer A von (5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl- 7-oxo-3-(piperidin-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure (aus Isomer A von Allyl (5R,6S)-3-(1-allyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carboxylat)

IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.1-1.4 (6H, m), 1.4-2.2 (5H, m) Beispiel 26-4) (Isomer B)

Isomer B von (5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl- 7-oxo-3-(piperidin-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2- carbonsäure (aus Isomer B von Allyl-(5R,6S)-3- (1-allyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-en-2-carboxylat)

IR (Nujol) : 1740 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.15 (3H, d, J=7Hz), 1.29 (3H, d, J=6Hz), 1.7-2.2 (4H, m), 3.0-3.6 (7H, m), 4.0-4.4 (2H, m) Beispiel 26-5)
(5R),6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-(thiomorpholin-3- yl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure
IR (KBr) : 1760-1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.27 (3H, d, J=8Hz)
FAB-MS 299 (M&spplus; + 1) Beispiel 26-6)

(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl)-3-(piperazin-2-yl)- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure

IR (EtOH) : 1760-1750 cm&supmin;¹
FAB-MS : 282 (M&spplus; + 1) Beispiel 26-7)

(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(3R)-morpholin-3- yl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure

IR (KBr) : 1760-1735 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=8Hz) Beispiel 26-8)

(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-(morpholin-2-yl)- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure

IR (Nujol) : 1760-1750 cm&supmin;¹
FAB-MS : 283 (M&spplus; + 1) Beispiel 26-9)

(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-(pyrazolidin-4-yl)- 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure

IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=6Hz), 2.6-4.35 (14H, m) Beispiel 26-10)

(5R,6S)-3-[1-(Dimethylcarbamoyl)pyrazolidin-4-yl)- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carbonsäure

IR (Nujol) : 1760 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.27 (3H, d, J=6Hz), 2.90 (6H, s) Beispiel 26-11)

(5R,6S)-3-[(2S)-2-Dimethylcarbamoylpyrrolidin-4-yl]- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carbonsäure

IR (Nujol): 1755 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=7Hz), 2.99 (3H, s), 3.05 (3H, s) Beispiel 26-12)

(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-(2- methylpyrrolidin-3-yl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carbonsäure

IR (Nujol) : 1755 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.1-1.4 (6H, m), 1.8-2.4 (2H, m), 2.7-3.0 (2H, m) Beispiel 26-13)

(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[4-(hydroxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure

IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.2-1.3 (3H, m), 2.1-2.8 (2H, m) Beispiel 26-14)
Eine Lösung von 4-Nitrobenzyl (5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 3-[(4R)-3-(4-nitrobenzyloxycabonyl)-thiazolidin-4-yl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (2,00 g) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (30 ml) und Phosphatpuffer (pH 6,5) 30 ml) wurde unter Atmosphärendruck von Wasserstoff über Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (20 %, 0,6 g) 3 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um eine wäßrige Lösung zu ergeben. Die Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen, der Säulenchromatographie über Silicagel (75 g) unterzogen und mit einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser (75:25, V/V) eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und lyophilisiert, um (5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-{(4R)-thiazolidin-4-yl]-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (0,06 g) als einen Feststoff zu ergeben.
IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=6.7Hz)
FAB-MS : 307 (M&spplus; + Na) Beispiel 27-1)
(5R,6S)-3-[(2S)-1-Formimidoyl-4-fluoropyrrolidin- 2-yl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-en-2-carbonsäure wurde in einer Ausbeute von 20,0% im wesentlichen auf die gleiche Weise wie die in Beispiel 12 erhalten.
IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.27 (3H, d, J=6Hz), 7.8-8.1 (1H, m) Beispiel 27-2)
(5R,6S)-3-(1-Formimidoylpiperidin-2-yl)-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure wurde in einer Ausbeute von 53,7% im wesentlichen auf die gleiche Weise erhalten wie die in Beispiel 12.
IR (Nujol) : 1755 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.26 (3H, d, J=6Hz), 1.2-2.2 (6H, m), 7.61, 7.72 (1H, each s) Beispiel 27-3)
(5R,6S)-3-[(3S)-1-(N-Cyanoformimidoyl)pyrrolidin-3-yl]-6-[(1R)- 1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 61,9 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie die aus Beispiel 12 erhalten, wobei Ethyl-N-cyanoformimidat-Hydrochlorid anstelle von Benzylformimidat-Hydrochlorid verwenden wurde.
IR (Nujol) : 1740-1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=6Hz), 1.8-2.6 (2H, m), 2.90 (2H, d, J=7Hz), 3.4-4.4 (8H, m), 8.34, 8.37 (1H, each s) Beispiel 27-4)
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(3S)-1-(N-methylacetimidoyl)pyrrolidin-3-yl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2- carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 14,4 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 12 erhalten, wobei Ethyl-N-methylacetimidat-Hydrochlorid stattdessen verwendet wurde.
IR (Nujol) : 1740-1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.25 (3H, d, J=6Hz), 2.22 (3H, s), 3.01 (3H, s) Beispiel 27-5)
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(3s)-1-(N-methylformimidoyl)pyrrolidin-3-yl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2 0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 40,7% im wesentlichen auf die gleiche Weise wie in Beispiel 27-4) erhalten.
IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.25 (3H, d, J=6Hz), 2.88 (2H, d, J=9Hz), 3.09 (3H, s), 7.92 (1H br s)
MS : 308 (M&spplus; + 1) Beispiel 27-6)
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-7oxo-3- 8(3S)-1-(1- pyrrolin-2-yl)pyrrolidin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 41,5 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 12 erhalten, wobei 2-Methoxy-1-pyrrolin stattdessen verwendet wurde.
IR (Nujol): 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=6Hz), 1.6-2.4 (4H, m), 2.7-3.1 (4H, m), 3.2-3.8 (7H, m), 3.8-4.3 (3H, m)
MS : 334 (M&spplus; + 1) Beispiel 27-7) (Isomere A und B)
(5R),6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(3S)-1-[N-{2-(2- hydroxyethoxy)ethyl}formimidoyl]pyrrolidin-3-yl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde im wesentlichen auf die gleiche Weise wie die aus Beispiel 12 erhalten, wobei Ethyl-N-(Hydroxyethoxyethyl)formimidat-Hydrochlorid stattdessen verwendet wurde. Zwei Isomere (Isomere A und B) wurden durch Chromatographie über Silicagel unter Eluieren mit 30 % Wasser in Acetonitril getrennt, um Isomer A (100,0 mg) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=6Hz), 1.8-2.4 (2H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 8.03 (1H, m)
Eluieren wurde fortgesetzt, um Isomer B (330,0 mg) zu erhalten.
IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=6Hz), 1.8-2.4 (2H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 8.02, 8.05 (1H, each s)
MS : 382 (M&spplus; + 1) Beispiel 27-8)
(5R,6S)-3-[(3S)-1-(N-Ethylformimidoyl)pyrrolidin- 3-yl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 59,2% im wesentlichen auf die gleiche Weise erhalten wie in Beispiel 27-4).
IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=6Hz), 1.23 (3H, t, J=7Hz), 1.8-2.4 (2H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 7.98, 8.00 (1H, each s)
MS : 322 (M&spplus; + 1) Beispiel 27-9)
(5R,6S)-3-[(3S)-1-{(N,N-Dimethyliminio)methyl}pyrrolidin-3-yl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat wurde in einer Ausbeute von 45,0 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie die aus Beispiel 12 erhalten, wobei ein Reaktionsgemisch von N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfat (1:1 Äquivalent) anstelle von Benzylformimidat-Hydrochlorid verwendet wurde.
IR (Nujol): 1740 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.25 (3H, d, J=6Hz), 1.8-2.4 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.31 (3H, s), 7.72 (1H, br s)
MS : 322 (M&spplus; + 1) Beispiel 27-10)
(5R,6S)-3-[(3S)-1-(2-Fluoracetimidoyl)pyrrolidin-3-yl]-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 42,1 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie die aus Beispiel 12 erhalten, wobei Ethyl-2-fluoracetimidat-Hydrochlorid stattdessen verwendet wurde.
IR (Nujol): 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.26 (3H, d, J=6Hz), 1.7-2.4 (2H, m), 2.87 (2H, d, J=9Hz)
MS : 326 (M&spplus; + 1) Beispiel 27-11)
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(3s)-1-(N- isopropylformimidoyl)pyrrolidin-3-yl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 28,6% im wesentlichen auf die gleiche Weise wie in Beispiel 27-4) erhalten.
IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.26 (3H, d, J=6Hz), 1.27 (6H, d, J=6Hz), 1.7-2.4 (2H, m), 2.88 (2H, d, J=9Hz), 7.97 (1H, br s)
MS : 336 (M&spplus; + 1) Beispiel 27-12)
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-7-oxo-3-[(3S)-1-{N- (thiazol-2-yl)formimidoyl}pyrrolidin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 70,7 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie die als Beispiel 12 erhalten, wobei Methyl-N-(thiazol-2-yl)formimidat- Hydrochlorid stattdessen verwendet wurde.
IR (Nujol): 1740 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=6Hz), 1.7-2.4 (2H, m), 2.88 (2H, d, J=9Hz), 6.97 (1H, d, J=4Hz), 7.30 (1H, d, J=4Hz), 8.29 (1H, br s) Beispiel 27-13)
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(3S)-1-{1-methyl-2-(1- pyrrolinio)}pyrrolidin-3-yl]-7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2- en-2-carboxylat wurde mit einer Ausbeute von 26,3 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das aus Beispiel 27-9) unter Verwendung eines Reaktionsgemisches aus 1-Methyl-2-pyrrolidinon und Dimethylsulfat (1:1 Äquivalent) stattdessen verwendet wurde.
IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=6Hz), 1.6-2.5 (5H, m), 3.29 (3H, s), 3.4-4.4 (8H, m)
MS : 348 (M&spplus; + 1) Example 27-14)
Die obige Verbindung wurde mit einer Ausbeute von 49,5 % im wesentlichen auf die gleiche Weise erhalten wie die aus Beispiel 27-9), wobei ein Reaktionsgemisch aus 1-Formylpyrrolidin und Dimethylsulfat (1:1 Äquivalent) stattdessen verwendet wurde.
IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=6Hz), 1.5-2.5 (6H, m), 2.89 (2H, d, J=9Hz), 7.92 (1H, br s)
MS : 348 (M&spplus; + 1) Beispiel 27-15)
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(3R)-1-(N-methylformimidoyl)pyrrolidin-3-yl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 13.0 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie in Beispiel 12 erhalten.
IR (Nujol) : 1750, 1700 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=7.4Hz), 1.9-2.3 (2H, m), 2.88 (2H, m), 3.10 (3H, s), 7.92 (1H, br s) Beispiel 27-16)
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[1-(N-methylformimidoyl)azetidin-3-yl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-en-2-carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 27-7% im wesentlichen auf die gleiche Weise wie in Beispiel 12 erhalten
IR (Nujol) : 1755, 1700 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=6Hz), 3.03 (3H, s), 3.07 (2H, d, J=9Hz), 3.28-3.44 (1H, m), 7.66 (1H, br s) Beispiel 27-17)
(5R,6S)-3-(1-Dimethylcarbamoyl-2-formimidoylpyrazolidin-4-yl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 32,4% im wesentlichen auf die gleiche Weise erhalten wie in Beispiel 12.
IR (Nujol) : 1760 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.27 (3H, d, J=6Hz), 3.0 (6H, s), 2.78-4.30 (10H, m), 8.13 (1H, s) Beispiel 27-18)
(5R,6S)-3-[(2S)-2-Dimethylcarbamoyl-1-formimidoylpyrrolidin-4-yl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde quantitativ im wesentlichen auf die gleiche Weise wie in Beispiel 12 erhalten.
IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.26 (3H, d, J=7Hz), 2.99 (3H, s), 3.05 (3H, s), 7.92 (1H, m) Beispiel 27-19)
(5R,6S)-3-[1-Formimidoyl-2-methylpyrrolidin-3-yl]- 6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 28,3% im wesentlichen auf die gleiche Weise wie in Beispiel 12 erhalten.
IR (Nujol) : 1750, 1700 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.1-1.4 (6H, m), 1.8-2.4 (2H, m), 2.7-3.0 (2H, m), 7.82 (1H, br s) Beispiel 27-20)
(5R,6S)-3-[1-Formimidoyl-4-(hydroxymethyl)pyrrolidin- 3-yl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 19,6% im wesentlichen auf die gleiche Weise wie in Beispiel 12 erhalten.
IR (Nujol) : 1750, 1705 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.2-1.3 (3H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 7.97 (1H, br s) Beispiel 27-21)
(5R,6S)-3-[(3S)-1-(2-Hydroxyacetimidoyl)pyrrolidin-3-yl]6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 32,0 % im wesenlichen auf die gleiche Weise wie die aus Beispiel 12 erhalten, wobei Ethyl-2-hydroxyacetimidat-Hydrochlorid stattdessen verwendet wurde.
IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.25 (3H, d, J=6Hz), 1.6-2.7 (2H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 4.47 (2H, s) Beispiel 27-22)
(5R,6S)-3-[(3S)-1-(2-Carbamoylacetimidoyl)pyrrolidin-3- yl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- een-2-carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 31,6 % im wesentlichen auf die gleiche Weise wie die aus Beispiel 12 erhalten, wobei Ethyl-2-carbamoylacetimidat-Hydrochlorid stattdessen verwendet wurde.
IR (Nujol) : 1750, 1690 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.26 (3H, d, J=6Hz), 1.5-2.6 (3H, m), 2.7-3.0 (2H, m), 3.0-4.4 (9H, m) Beispiel 27-23)
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(4R)-3-formimidoylthiazolidin-4-yl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 72,7% im wesentlichen auf die gleiche Weise erhalten wie in Beispiel 12.
IR (Nujol) : 1755-1735 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=6.2Hz)
FAB-MS : 350 (M&spplus; + K), 312 (M&spplus; + 1) Beispiel 28)
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-(pyrazolidin-4-yl)-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (100 mg) wurde in Phosphatpuffer (pH 4,0, 100 ml) gelöst, und der pH wurde auf 6,0 mit 0,1 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure bei 0ºC eingestellt. Der pH der Lösung wurde mit 0,1 N wäßrigem Natriumhydroxid bei 0ºC auf 7,0 eingestellt. Zu dieser Lösung wurde vorsichtig bei 0ºC in Portionen Ethylformimidat-Hydrochlorid (360 mg) hinzugefügt, wobei pH mit 1 N wäßrigem Natriumhydroxid wischen 8,0 und 8,2 gehalten wurde. Einengen des Gemisches im Vakuum ergab einen Rückstand, welcher über Silicagel (30 ml) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser (4:1, V/V) chromatographiert wurde, um (5R,6S)-3-[6,7-Dihydro- 5H-pyrazolo[1,2-a]-[1,2,4]-6-(4-triazolio)]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (34,1 mg) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=6Hz), 2.6-4.33 (10H, m), 8.94 (1H, s) Beispiel 29
Zu einer Lösung von Allyl-(5R,6S)-3-(1-allyloxycarbonylpyrrolidin-3-yl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (1,24 g) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (20 ml) und Ethanol (5 ml) wurden Triphenylphosphin (0,16 g), Natrium-2-ethylhexanoat (1,1 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,37 g) gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über nichtionischem Adsorptionsharz "Diaion HP-20" unter Eluieren min einem Gemisch aus Acetonitril (95:5, V/V) chromatographiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und lyophilisiert, um (5R,6S)-3-[1-Allylpyrrolidin-3-yl)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (500 mg) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1750
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.26 (3H, d, J=6Hz), 1.7-2.4 (2H, m), 5.3-6.1 (3H, m) Beispiel 30
Zu einer Lösung von (5R,6S)-3-[1-Allylpyrrolidin-3-yl)-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure (500 mg) in einem Gemisch aus Wasser (2 ml), Acetonitril (30 ml) und Methanol (10 ml) wurde Methyljodid (15 ml) hinzugefügt. Nach Rühren bei 40ºC für 30 Minuten wurde die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Silicagel unter Eluieren mit einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser (7:3, V/V) chromatographiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und lyophilisiert, um (5R,6S)-3-(1-Allyl-1-methyl-3-pyrrolidinio)- 6-[(1R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carboxylat (160 mg) zu ergeben.
IR (Nujol) : 1750 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.26 (3H, d, J=6Hz), 1.8-2.6 (2H, m), 3.11 (3H, s), 5.5-6.2 (3H, m)
MS : 321 (M&spplus; + 1) Beispiel 31-1)
Zu einer Lösung von (5R,6S)-3-[(1S)-1,2-Diaminoethyl]-6- [(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure (1,00 g) in einem Gemisch aus Wasser (100 ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurde portionsweise Ethylacetimidat- Hydrochlorid (1,00 g) unter Eiskühlung unter Rühren gegeben, wobei der pH mit gesättigtem, wäßrigem Kaliumcarbonat zwischen 8,0 und 8,5 gehalten wurde. Nach Rühren für 2 Stunden wurde das Gemisch unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt. Die wäßrige Lösung wurde der Säulenchromatographie über Silicagel (100 g) unterzogen und mit einem Gemisch aus Wasser und Acetonitril (6:4, V/V) eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt, unter vermindertem Druck eingeengt und lyophilisiert, um einen Feststoff zu bilden. Eine Lösung des Feststoffes in Wasser (10 ml) wurde der Säulenchromatographie über "Diaion HP-20" unterzogen und mit Wasser eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt, unter vermindertem Druck eingeengt und lyophilisiert, um (5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(4S)-2methyl-2-imidazolin-4-yl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-en-2-carbonsäure (0,08 g als einen Feststoff zu ergeben.
IR (KBr) : 1755-1730 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=6.2Hz), 2.22 (3H, s)
FAB-MS : 280 (M&spplus; + 1) Beispiel 31-2)
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(4S)-2-imidazolin- 4-yl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 1,9% im wesentlichen auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31-1) erhalten.
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.28 (3H, d, J=6.2Hz), 8.18 (1H, s)
FAB-MS : 266 (M&spplus; + 1) Beispiel 32-1)
(5R,6S)-3-[1-(2-Carbamoylacetimidoyl)azetidin-3-yl]- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 25,1% im wesentlichen auf die gleiche Weise erhalten wie in Beispiel 27-22).
IR (Nujol): 1750, 1600 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.30 (3H, d, J=6Hz), 2.95-3.45 (3H, m), 3.95-4.70 (9H, m) Beispiel 32-2)
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-7-oxo-3-[1-{N-(1,3,4- thiadiazol-2-yl)formimidoyl}azetidin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 32,7% im wesentlichen auf die gleiche Weise erhalten wie in Beispiel 27-12).
IR (Nujol): 1750, 1600 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ): 1.30 (3H, d, J=6Hz), 2.98-3.48 (3H, m), 3.94-4.70 (10H, m), 8.08 (1H, s), 8.85 (1H, s) Beispiel 32-3)
(5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-7-oxo-3-[1-(1- pyrrolin-2-yl)azetidin-3-yl]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carbonsäure wurde mit einer Ausbeute von 43,6% im wesentlichen auf die gleiche Weise erhalten wie in Beispiel 27-6).
IR (Nujol): 1750, 1680, 1580 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ): 1.28 (3H, d, J=6Hz), 1.80-4.70 (16H, m)

Claims

1. Eine Verbindung mit der Formel

worin R¹ Carboxy, geschütztes Carboxy oder Carboxylato ist,

R² Hydroxy(niederes)alkyl oder geschütztes Hydroxy(niederes)alkyl ist,

R³ Wasserstoff oder niederes Alkyl ist,

A eine Gruppe ist mit der Formel

worin

N-haltige, aliphatische, heterozyklische Gruppe, die gegebenenfalls weitere(s) Heteroatom(e) enthält, ist,

R&sup4; Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Hydroxy(niederes)alkyl, geschütztes Hydroxy(niederes)alkyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy(niederes)alkyl, Halogen, Carbamoyl, Mono- oder Di(niederes)alkylcarbamoyl oder Iminoschutzgruppe ist,

R&sup5; Wasserstoff, niederes Alkenyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(niederes)alkylcarbamoyl, Iminoschutzgruppe oder eine Gruppe ist mit der Formel:

worin R&sup6; Wasserstoff oder niederes Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit geeignetem(n) Substituenten, ist,

R&sup7; Wasserstoff, niederes Alkyl, Cyano, Hydroxy(niederes)alkoxy(niederes)alkyl oder heterozyklische Gruppe ist,

R&sup8; niederes Alkyl ist, oder

R&sup7; mit R&sup6; oder R&sup8; verknüpft ist, um niederes Alkylen zu bilden, und

m und n sind jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 3,

oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin

R¹ Carboxy, pharmazeutisch annehmbar verestertes Carboxy oder Carboxylato ist,

R² Hydroxy(niederes)alkyl, Acyloxy(niederes)alkyl, Ar(niederes)alkyloxy(niederes)alkyl oder trisubstituiertes Silyloxy(niederes)alkyl ist, die Formel;

ist 4- bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält, welche nichtkonjugierte Doppelbindung(en) nur in dem Ring enthält, gesättigte 4- bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält, gesättigte 4- bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, oder gesättigte 4- bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, ist,

R&sup4; Wasserstoff, Hydroxy, Acyloxy, Ar(niederes)alkyloxy, trisubstituiertes Silyloxy, Hydroxy(niederes)alkyl, Acyloxy(niederes)alkyl, Ar(niederes)alkyloxy(niederes)alkyl, trisubstituiertes Silyloxy(niederes)alkyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy(niederes)alkyl, Halogen, Carbamoyl, Mono- oder Di(niederes)alkylcarbamoyl oder Acyl ist,

R&sup5; Wasserstoff, niederes Alkenyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(niederes)alkylcarbamoyl, Acyl oder eine Gruppe ist mit der Formel:

worin R&sup6; Wasserstoff oder niederes Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 geeignetem(n) Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Carbamoyl und Halogen, ist,

R&sup7; ist Wasserstoff, niederes Alkyl, Cyano, Hydroxy(niederes)alkoxy(niederes)alkyl, ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält,

gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält,

ungesättigte, kondensierte, heterozyklische Gruppe, die 1 bis 5 Stickstoffatom(e) enthält,

ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält,

gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält,

ungesättigte, kondensierte, heterzyklische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält,

ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält,

gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält,

ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die ein Schwefelatom enthält, oder

ungesättigte, kondensierte, heterzyklische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält,

R&sup8; niederes Alkyl ist oder

R&sup7; mit R&sup6; oder R&sup8; kombiniert ist, um niederes Alkylen zu bilden, und

m und n sind jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 3.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin

R¹ Carboxy, niederes Alkenyloxycarbonyl, Phenyl(oder Nitrophenyl)(niederes)alkoxycarbonyl oder Carboxylato ist,

R² Hydroxy(niederes)alkyl, Phenyl(oder Nitrophenyl)(niederes)alkoxycarbonyloxy(niederes)alkyl oder Tri(niederes)alkylsilyloxy(niederes)alkyl ist,

die Formel:

ist

gesättigte 4- bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält,

gesättigte 4- bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält,

gesättigte 4- bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthält, oder eine heterozyklische Gruppe mit der Formel:

worin m¹ und n¹ jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 3 sind und

m² und n² jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 2 sind,

mit der Maßgabe, daß 1 ≤ m¹ + n¹ ≤ 3 und 0 ≤ m² + n² ≤ 2,

R&sup4; Wasserstoff, Hydroxy, Phenyl(oder Nitrophenyl)(niederes)alkyoxycarbonyloxy, Tri(niederes)alkylsilyloxy, Hydroxy(niederes)alkyl, Phenyl(oder Nitrophenyl)(niederes)alkoxycarbonyloxy(niederes)alkyl, Tri(niederes)alkylsilyloxy(niederes)alkyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy(niederes)alkyl, Halogen, Carbamoyl, Mono- oder Di(niederes)alkylcarbamoyl, Phenyl- (oder Nitrophenyl)(niederes)alkoxycarbonyl oder niederes Alkenyloxycarbonyl ist,

R&sup5; Wasserstoff, niederes Alkenyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(niederes)alkylcarbamoyl, Phenyl(oder Nitrophenyl)(niederes)alkoxycarbonyl, niederes Alkenyloxycarbonyl oder eine Gruppe ist mit der Formel:

worin R&sup6; Wasserstoff, nieders Alkyl, Hydroxy(niederes)alkyl, Carbamoyl(niederes)alkyl oder Halogen(niederes)alkyl ist,

R&sup7; Wasserstoff, niederes Alkyl, Cyano, Hydroxy(niederes)alkoxy(niederes)alkyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und dessen N-Oxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Dihydrotriazinyl, Acetidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Pyrazolidinyl, Piperazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridyl, Tetrazolopyridazinyl, Dihydrotriazolopyridazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Morpholinyl, Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiadiazolyl, Thiazolidinyl, Thienyl, Benzothiazolyl oder Benzothiadiazolyl ist,

R&sup8; niederes Alkyl ist oder

m und n jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 3 sind.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin

R¹ Carboxy, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyloxycarbonyl, Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl oder Carboxylato ist,

R² Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyloxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl oder Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilyloxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl ist,

R³ Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist,

die Formel:

Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Pyrazolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Thiadiazolidinyl, Thiomorpholinyl oder eine Gruppe ist mit der Formel:

worin m¹ und n¹ jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 3 sind und

m² und n² jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 2 sind,

mit der Maßgabe, daß 1 ≤ m¹ + n¹ ≤ 3 und 0 ≤ m² + n² ≤ 2,

R&sup4; Wasserstoff, Hydroxy, Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyloxy, Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilyloxy, Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Phenyl(oder Nitrophenyl) (C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyloxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Tri(C&sub1;-C&sub4;)alkylsilyloxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Halogen, Carbamoyl, Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylcarbamoyl, Phenyl(oder Nitrophenyl) (C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl oder C&sub2;-C&sub4;-Alkenyloxycarbonyl ist,

R&sup5; Wasserstoff, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylcarbamoyl, Phenyl (oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyloxycarbonyl oder eine Gruppe ist mit der Formel:

worin R&sup6; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl oder Halogen(C&sub1;-C&sub4;)alkyl ist,

R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Cyano, Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiadiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl oder Thiadiazolidinyl ist,

R&sup8; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist oder

R&sup7; mit R&sup6; oder R&sup8; verknüpft ist, um C&sub1;-C&sub4;-Alkylen zu bilden, und

m und n jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 3 sind.

5. Verbindung nach Anspruch 4, worin

die Formel:

Pyrrolinyl, Imidazolinyl, Tetrahydropyridyl, Azetidinyl, Pyrolidinyl, Piperidinyl, Pyrazolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl oder Thiomorpholinyl ist und

R&sup5; Wasserstoff, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyloxycarbonyl, Phenyl(oder Nitrophenyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl, Di(C&sub1;- C&sub4;)alkylcarbamoyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkanimidoyl, N-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl(C&sub1;-C&sub4;)alkanimidoyl, N-[Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl](C&sub1;-C&sub4;)alkanimidoyl, N-Cyano(C&sub1;-C&sub4;)alkanimidoyl, N-Thiazolyl(oder Thiazolinyl oder Thiadiazolyl oder Thiazolidinyl oder Isothiazolidinyl oder Thiadiazolidinyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkanimidoyl, C-Hydroxy(oder Halogen oder Carbamoyl)(C&sub1;-C&sub4;)alkanimidoyl, N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylimino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl und eine Verbindung ist mit der Formel:

worin R&sup6; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, R&sup8; C&sub1;-C&sub4;- Alkyl ist, und l eine ganze Zahl von 3 bis 5 ist, um 5- bzw. 6-gliedrigen, N-haltigen heterozyklischen Ring zu bilden.

6. Verbindung nach Anspruch 5, worin

R¹ Carboxy oder Carboxylato ist,

R² Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl ist und

R&sup4; Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Halogen oder Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylcarbamoyl ist.

7. Verbindung nach Anspruch 6, worin

R² 1-Hydroxyethyl ist,

R³ Wasserstoff oder Methyl ist,

R&sup4; Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl, Methoxymethyl, Fluor oder Dimethylcarbamoyl ist und

R&sup5; Wasserstoff, Allyl, Allyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Dimethylcarbamoyl, Formimidoyl, Acetimidoyl, N-Methyl- (oder Ethyl oder Isopropyl)formimidoyl, N-Methylacetimidoyl, N-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]formimidoyl, N-Cyanoformimidoyl, N-(Thiazol-2-yl)formimidoyl, N-(1,2,3-Thiadiazol-2-yl)formimidoyl, 2-Hydroxy(oder Fluor oder Carbamoyl)acetimidoyl, N,N-Dimethyliminiomethyl, 1-Pyrrolin-2-yl, 1-Methyl-2-(1-pyrrolinio) oder eine Verbindung ist mit der Formel:

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel:

worin R¹ Carboxy, geschütztes Carboxy oder Carboxylato ist,

R² Hydroxy(niederes)alkyl oder geschütztes Hydroxy(niederes)alkyl ist,

R³ Wasserstoff oder niederes Alkyl ist,

A eine Gruppe ist mit der Formel

worin

R&sup8; niederes Alkyl ist, oder

m und n sind jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 3,

oder deren Salze, welches umfaßt

(a) Zyklisieren einer Verbindung mit der Formel:

worin R¹, R², R³ und A jeweils wie oben definiert sind

und

R&sup9; Aryl oder niederes Alkoxy ist,

oder Salze davon, um eine Verbindung zu ergeben mit der Formel:

worin R¹, R², R³ und A jeweils wie oben definiert sind; oder

(b) Unterwerfen einer Verbindung mit der Formel:

worin R², R³ und A jeweils wie oben definiert sind und R¹a geschütztes Carboxy ist,

oder deren Salze, der Entfernungsreaktion der Carboxyschutzgruppe an R¹a, um eine Verbindung zu ergeben mit der Formel:

worin R², R³ und A jeweils wie oben definiert sind, oder Salze davon; oder

(c) Unterwerfen einer Verbindung mit der Formel:

worin R¹, R³ und A jeweils wie oben definiert sind und R²a geschütztes Hydroxy(niederes)alkyl ist,

oder Salze davon der Entfernungsreaktion der Hydroxyschutzgruppe an R²a, um eine Verbindung zu ergeben mit der Formel:

worin R¹, R³ und A jeweils wie oben oben definiert sind und

R²b Hydroxy(niederes)alkyl ist,

oder Salze davon; oder

(d) Unterwerfen einer Verbindung mit der Formel:

worin R¹, R², R³, R&sup4; und die Formel:

jeweils wie oben definiert sind und

R&sup5;a Iminoschutzgruppe ist,

oder deren Salze der Entfernungsreaktion der Iminoschutzgruppe an R&sup5;a, um eine Verbindung zu ergeben mit der Formel:

worin R¹, R², R³, R&sup4; und die Formel:

jeweils wie oben definiert sind,

oder Salze davon; oder

(e) Reduzieren einer Verbindung mit der Formel:

worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, m und n jeweils wie oben definiert sind,

oder deren Salze, um eine Verbindung zu ergeben mit der Formel:

worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, m und n jeweils wie oben definiert sind,

oder Salze davon; oder

(f) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel:

worin R¹, R², R³, R&sup4; und die Formel:

jeweils wie oben definiert sind,

oder deren Salze mit einer Verbindung der Formel:

R¹&sup0;-O-R&sup5;b

worin R&sup5;b eine Gruppe ist mit der Formel:

worin R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; jeweils wie oben definiert sind und

R¹&sup0; niederes Alkyl oder Ar(niederes)alkyl ist,

oder Salze davon, um eine Verbindung zu ergeben mit der Formel

worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;b und die Formel:

jeweils wie oben definiert sind,

oder Salze davon; oder

(g) Unterwerfen einer Verbindung mit der Formel:

worin R¹, R², R³, R&sup5; und die Formel:

jeweils wie oben definiert sind und

R&sup4;a geschütztes Hydroxy oder geschütztes Hydroxy(niederes)alkyl ist,

oder deren Salze der Entfernungsreaktion der Hydroxyschutzgruppe an R&sup4;a, um eine Verbindung zu ergeben mit der Formel:

worin R¹, R², R³, R&sup5; und die Formel:

jeweils wie oben definiert sind und

R&sup4;b Hydroxy oder Hydroxy(niederes)alkyl ist,

oder deren Salze; oder

(h) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel:

worin R¹, R², R³, R&sup4; und die Formel:

jeweils wie oben definiert sind und

R&sup5;c niederes Alkenyl ist,

oder deren Salze mit Palladiumverbindung in Gegenwart von etwa 1 Äquivalent eines Radikalfängers, um eine Verbindung zu ergeben mit der Formel:

worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;c und die Formel:

jeweils wie oben definiert sind,

oder deren Salze; oder

(i) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel:

worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;c und die Formel:

jeweils wie oben definiert sind,

oder deren Salze mit einem niederen Alkylierungsmittel, um eine Verbindung zu ergeben mit der Formel:

worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;c und die Formel:

jeweils wie oben definiert sind und

R¹¹ niederes Alkyl ist,

oder deren Salze; oder

(j) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel:

worin R¹, R², R³, m und n jeweils wie oben definiert sind,

oder deren Salze mit einer Verbindung der Formel:

worin R¹&sup0; wie oben definiert ist

oder deren Salze, um eine Verbindung zu ergeben mit der Formel:

worin R², R³, m und n jeweils wie oben definiert sind;

oder

(k) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel:

worin R¹, R², R³, m und n jeweils wie oben definiert sind,

oder deren Salze mit einer Verbindung mit der Formel:

worin R&sup6; und R¹&sup0; jeweils wie oben definiert sind,

oder deren Salze, um eine Verbindung zu ergeben mit der Formel:

worin R¹, R², R³, R&sup6;, m und n jeweils wie oben definiert sind,

oder deren Salze.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten umfaßt.

10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches umfaßt Mischen einer Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten.

11. Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon für die Verwendung als Medikament.

12. Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon für die Verwendung als ein antimikrobielles Mittel.

13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Infektionskrankheiten.