JPH0215081A - ３―ピロリジニルチオ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 この発明は新規３−ピロリジニルチオ−１−アザビシク
ロ［３２０コヘブト−２−エン−２−カルボン酸化合物
および医薬として許容されるその塩類に関する。

さらに詳細には、この発明は抗菌作用を有する新規３−
ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３，２，０コヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸化合物および医薬とし
て許容されるその塩類に関する。

すなわち、この発明の目的は、多くの病原菌に対して非
常に有効であり、かつ抗菌剤として有用な３−ピロリジ
ニルチオ−１−アザビシクロ［３゜２．０］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸化合物および医薬として許容さ
れるその塩類を提供することである。

「課題を解決するための手段」 目的とする３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［
３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物
は新規であり、下記一般式で示すことができる。

［式中、Ｒ１はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、Ｒ２はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護
されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ３は水素また
は（低級）アルキル基、Ｒ４はヒドロキシチアゾリル基
、ヒドロキシ（低級）アルキルチアゾリル基、ハロ（低
級）アルキルチアゾリル基、イミダゾリル基、低級アル
キルチアゾリル基、低級アルキルおよび／またはヒドロ
キンで置換されていてもよいピリミジニル基、またはヘ
ンスイミダゾリル基、Ｒ５は水素、イミノ保護基または
低級アルカンイミドイル基を意味し、Ｒ４がイミダゾリ
ル基を意味する場合には、Ｒ５は低級アルカンイミドイ
ル基を意味する］目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として
許容される塩類は常用の無毒性塩類であり、無機塩基塩
、その例として、例えばナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩
等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩
、その例として、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン
塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノール
アミン塩、ジシクロヘキンルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジ
ベンジルエチレンジアミン塩等の１機アミン塩のような
塩基との塩；例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐
酸塩等の無機酸付加塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トフフ
ルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸付加塩のよう
な酸との塩：アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン
酸等の塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸との塩が挙げ
られる。

目的化合物（Ｉ）および後述の中間化合物においては、
不斉炭素原子に基づく光学異性体のような立体異性体対
１個以上が存在することがあり、そのような異性体もま
たこの発明の範囲内に包含きれるものとする。

この発明の目的化合物（Ｉ）または医薬として許容きれ
るその塩類は、下記反応式で示される製造法によって製
造することができる。

製造法１ またはオキソ基に おけるその反応性 誘導体もしくはそ の塩類 またはその塩類 製造法２ （Ｉ−ａ） またはその塩類 （Ｉ−ｂ） またはその塩類 製造法３ （Ｉ−ｃ） またはその塩類 （Ｉ−ｄ） またはその塩類 製造法４ （Ｉ ｅ） またはその塩類 （Ｉ−ｆ’） またはその塩類 製」Ｌ友１ （Ｉ−ｄ） またはその塩類 （Ｉ−ｇ） またはその塩類 ［式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ５はそれぞれ前と同し
意味であり、Ｒ１は保護されたカルボキシ基、Ｒ２は保
護きれたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒｂはヒドロ
キシ（低級）アルキル基、Ｒはイミノ保護基、Ｒｂは低
級アルカンイミドイル基を意味する］ 製造法１で使用される化合物（ＩＩＩ）は新規であり、
例えば下記方法または常法により製造することができる
。

方法Ａ 基におけるその反 応性誘導体もしく はその塩類 またはその塩類 １珠Ｊ （Ｉ［［−ａ）　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ
）またはその塩類　　　　　またはその塩類（式中、Ｒ
４およびＲ５はそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ６はメ
ルカプト保護基を意味する）この明細書の記載において
、この発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例
および説明を以下詳細に述べる。

１低級、とは、特に指示がなければ、炭素原子１個ない
し６個を意味するものとする。

好適な１保護されたカルボキシ基」としては、下記のよ
うなエステル化されたカルボキシ基が挙げられる。

エステル化されたカルボキシ基のエステル部分の好適な
例としては、例えばメチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエス
テル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アルキルエ
ステル、適当な置換基少なくとも１個を有していてもよ
い低級アリルエステノ呟その例として、例えばアセトキ
シメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル
、ブチリルオキシメチルエステル、ハレリルオキンメチ
ルエステル、ピバロイルオキシエチルエステル、ヘキサ
ノイルオキシメチルエステ４．１−（または２−）アセ
トキシエチルエステル、１−（または２−または３−）
アセトキンプロピルエステル、１−（または２−または
３または４−）アセトキシブチルエステル、１−（また
は２−）プロピオニルオキシエチルエステル、１−（ま
たは２−または３−）プロピオニルオキシプロビルエス
テル、１−（または２−）ブチリルオキシエチルエステ
ル、１−（または２−）イソブチリルオキシエチルエス
テル、１−（または２−）ピバロイルオキシエチルエス
テル、１−（または２−）ヘキサノイルオキシエチルエ
ステル、イソブチリルオキシメチルエステル、２−エチ
ルブチリルオキシメチルエステル、３．３−ジメチルブ
チリルオキシメチルエステノ呟　１−（または２−）ペ
ンタノイルオキシエチルエステル等の低級アルカノイル
オキシ（低級）アルキルエステル、例えば２−メシルエ
チルエステル等の低級アルカンスルホニル（低級）アル
キルエステル、例えば２−ヨードエチルエステル、２．
２．２−トノクロロエチルエステル等のモノ（またはジ
またハトリ）ハロ（低級）アルキルエステル、例えばメ
トギンカルボニルオキシメチルエステルキシカルボニル
オキシメチルエステル、プロポキンカルボニルオキンメ
チルエステル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチル
エステル、１−（または２−）メトキシカルボニルオキ
シエチルエステル キシメチルエステル、１−（または２−）イソプロポキ
ンカルボニルオキシエチルエステル等の低級アルコキシ
カルボニルオキシ（イ氏級）アルキルエステル、フタリ
ジリデン（低級）アルキルエステル、または例えば（５
−メチル−２−オキソ１、３−ジオキソ−ルー４−イル
）メチルエステル、（５−エチル−２−才キソー１．３
−ジオキソ−ルー４−イル）メチルエステル、（５−プ
ロピル−２−才キソー１．３−ジオキソ−ルー４イル）
エチルエステル等の（　５　−（ｆｆｉｉフルキル２−
才キソー１．３−ジオキソ−ルー４−イル）（低級）ア
ルキルエステル；例えばビニルエステル、アリルエステ
ル等の低級アルケニルエステル；例えばニブニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル；
例えばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステ
ル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル
、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（
メトキシフェニル）メチルエステル、３．４−ジメトキ
シベンジルエステル、４−ヒドロキシ３、５−ジ第三級
ブチルベンジルエステル等のニトロ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、低級アルキルまたは低級アルコキシを有していて
もよいモノ−またはジーまたはトリフェニル（低級）ア
ルキルニスデルのような、適当な置換基少なくとも１個
を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル；　
ＩＩ　、ｔ　ハフェニルエステル、４−クロロフェニル
エステル、トリルエステル、第三級ブチルフェニルエス
テル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニル
エステル等の適当な置換基を少なくとも１個を有してい
てもよいアリールエステル；フタリンルエステル等のよ
うなものが挙げられる。

このような意味における保護されたカルボキシ基のさら
に好ましい例としては、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシカ
ルボニル基およびニトロ基を有していてもよいフェニル
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基が挙げられ、最
も好ましいものとしてはアリルオキシカルボニル基およ
び４−ニトロベンジルオキシカルボニル基が挙げられる
。

好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」としては、ヒ
ドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピ
４．１−（ヒドロキシ７メチル）エチル、１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシ
ペンチル、ヒドロキシヘキシル等のようなヒドロキシを
有する直鎖または分枝鎖低級アルキル基が挙げられ、そ
れらの中できらに好ましい例としてはヒドロキシ（ｃｌ
−０４）アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとし
ては１−ヒドロキシエチル基が挙げられる。

好適な１保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、と
は、ヒドロキシが後述のイミノ保護基の説明で述べるも
の；例えばベンジＬ、ベンズヒドリル、トリチル等の七
ノーまたはジーまたはトリフェニル（低級）アルキル基
；例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプ
ロピルジメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリル、
ジイソプロピルメチルシリル等のトリ（低級）アルキル
シリル基、例えばトリフェニルシリル等のトリアノール
シリル基、例えばトリベンジルシリル等のトリアル（低
級）アルキルシリル基等のようなトノ置換シリル基等の
ような常用のヒドロキシ保護基で保護された前述のヒド
ロキシ（低級）アルキル基を意味する。

このような意味における１保護されたヒドロキレ（低級
）アルキル基」のさらに好ましい例としては、［フェニ
ル（またはニトロフェニル）（Ｃ１−Ｃ４）アルフキシ
コ力ルポニルオキシ（ＣＩＣ）アルキル基および［トリ
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリル］オキシ（Ｃ１−Ｃ４）
アルキル基が挙げられる。

好適な１低級アルキル基」としては、メチルエチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等のような直鎖または分枝鎖アルキル基が
挙げられ、それらの中でさらに好ましい例としてはＣ１
−Ｃ４アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとして
はメチル基が挙げられる。

好適な１ヒドロキシチアゾリル基」としては、２−１４
−または５−ヒドロキシチアゾリル基が挙げられ、それ
らの中で最も好ましいものとしては２−ヒドロキシチア
ゾリル基が挙げられる。

好適な「ヒドロキシ（低級）アルキルチアゾリル基、の
「ヒドロキシ（低級）アルキル」部分とは、前記ヒドロ
キシ（低級）アルキル基を意味し、それらの中でさらに
好ましい例としてはヒドロキシ（Ｃ，−Ｃ，）アルキル
基が挙げられ、最も好ましいものとしてはヒドロキシメ
チル基が挙げられる。

このような意味における「ヒドロキシ（低級）アルキル
チアゾリル基」の好ましい例としては、ヒドロキシメチ
ルチアゾリル、ヒドロキシエチルチアゾリル、ヒドロキ
シプロピルデアゾリル、［１−（ヒドロキシメチル）エ
チルコチアゾリル、［１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル］チアゾリル、ヒドロキシブチルチアゾリル、ヒドロ
キシペンチルチアゾリル、ヒドロキシへキシルチアゾリ
ル等が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例として
はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチアゾリル基が挙
げられ、最も好ましいものとしては２（または４）−（
ヒドロキシメチル）チアゾール−４（または２）−イル
基が挙げられる。

好適な′ハロ（低級）アルキルチアゾリル基」の「ハロ
（低級）アルキル、部分とは、クロロメチル、フルオロ
メチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、ショートメ
チル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ
エチル、クロロフルオロエチル、ジフルオロエチル、ト
リフルオロエチル、クロロプロピル、ジフルオロプロピ
ル、トノクロロブチル、クロロペンチル、クロロヘキシ
ル等のような例えば塩素、臭素、沃素、フッ素のような
ハロゲン少なくとも１個、好ましくは１個ないし３個を
有する直鎖または分枝鎖低級アルキル基を意味し、それ
らの中でさらに好ましい例としてはハロ（Ｃ１−Ｃ４）
アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとしてはフル
オロメチル基が挙げられる。

このような意味における「ハロ（低級）アルキルチアゾ
リル基」の好ましい例としては、クロロメチルチアゾリ
ル、フルオロメチルチアゾリル、ジクロロメチルチアゾ
リル、ジブロモメチルチアゾリル、ショートメチルチア
ゾリル、ジフルオロメチルチアゾリル、トリフルオロメ
チルチアゾリル、クロロエチルチアゾリル、（クロロフ
ルオロエチル）チアゾリル、ジフルオロエチルチアゾリ
ル、トリフルオロエチルチアゾリル、クロロプロピルチ
アゾリル、ジフルオロプロピルチアゾリル、トリクロロ
ブチルチアゾリル、クロロペンチルチアゾリル、クロロ
へキシルチアゾリル等が挙げられ、それらの中でさらに
好ましい例としてはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチアゾ
リル基が挙げられ、最も好ましいものとしては２−（フ
ルオロメチル）チアゾール−４−イル基が挙げられる。

好適な「低級アルキルイミダゾリル基」の１低級アルキ
ル」部分とは、前記低級アルキル基を意味し、それらの
中で好ましい例としては（ＣＩＣ４）アルキル基が挙げ
られ、最も好ましいものとしてはメチル基が挙げられる
。

このような意味における「低級アルキルイミダゾリル基
」の好ましい例としては、メチルイミダゾリＪ呟　エチ
ルイミダゾリル、プロピルイミダゾノル、イソプロピル
イミダゾリル、ブチルイミダゾリル、第三級ブチルイミ
ダゾリル、ペンチルイミダゾリル、ヘキシルイミダゾリ
ル等が挙げられ、それらの中できらに好ましい例として
は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルイミダゾリル基が挙げられ、
最も好ましいものとしては４−メチルイミダソール−２
−イル基が挙げられる。

好適な「低級アルキルおよび／またはヒドロキンで置換
されていてもよいピリミジニル基」とは、前記低級アル
キルおよびヒドロキシよりなる群によって置換きれてい
てもよいピリミジニル基を意味し、それらの中で好まし
い例としてはメチルピリミジニル、エチルピリミジニル
、プロピルピリミジニル、イソプロピルピリミジニル、
ブチルピリミジニル、第三級ブチルピリミジニル、ペン
チルピリミジニル、ヘキシルビリミジニノ呟　ヒドロキ
シピリミジニル、（メチル）ヒドロキシピリミジニル、
（エチル）ヒドロキシピリミジニル、（プロピル）ヒド
ロキシピリミジニル、（イソプロピル）ヒドロキシピリ
ミジニル呟（ブチル）ヒドロキシピリミジニル、（第三
級ブチル）ヒドロキシビリミジニノ呟（ペンチル）ヒド
ロキシビリミジニノ呟（ヘキシル）ヒドロキシピリミン
ニル等が挙げられ、それらの中できらに好ましい例とし
ては［（Ｃ１−Ｃ４）アルキルコヒドロキシビリミジニ
ル基が挙げられ、最も好ましいものとしては２−メチル
−６−ヒトロキジビリミジンー４−イル基が挙げられる
。

さらに、ヒドロキシチアゾリル基または（低級）アルキ
ルイミダゾリル基には、例えば下記平衡によって示され
る互変異性体が存在する。

例えば２−ヒドロキシチアゾリル基の場合、または、例
えば４−（または５）−（低級）アルキルイミダゾリル
基の場合、 （式中、Ｒは前と同し意味の低級アルキル基をａ 意味する） 上記およびその他の互変異性体はすべてこの発明の範囲
内に包含跡れるが、しかしながらこの明細書においては
、そのような互変異性体を含む目的化合物および中間化
合物は、単に便宜上例えば２−ヒドロキシチアゾリルお
よび式： または４−（低級）アルキルイミダゾリルおよび式： の表現を用いて示す。

またさらに、ヒドロキシおよび任意に低級アルキルで置
換されたピリミジニル基、例えば低級アルキルで置換さ
れていてもよい４−ヒドロキシピリミンニル基には、下
記平衡によって示きれる互変異性体が存在する。

（式中、Ｒ６は水素または低級アルキル基を意味する） 上記互変異性体はすべてこの発明の範囲内に包含きれる
が、しかしながらこの明細書においては、そのような互
変異性体の基を含む目的化合物および中間化合物は、単
に便宜上例えば低級アルキル基によって任意に置換され
た４−ヒドロキシピリミンニル基および式： （式中、Ｒ６は前と同じ意味） の表現を用いて示す。

好適な１イミノ保護基」としては、カルボン酸、炭酸、
スルホン酸およびカルバミン酸から誘導きれた脂肪族ア
シル基、芳香族アシル基、複素環アシル基および芳香族
基または複素環基で置換された脂肪族アシル基のような
アシル基が挙げられる。

脂肪族アシル基としては飽和または不飽和非環式または
環式アシル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、インブチリル、バレリル、インバレリル
、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル基の
ようなアルカノイル基、例えばメシル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブ
チルスルホニル、インブチルスルホニル、ペンチルスル
ホニル、ヘキシルスルホニル等の低級アルキルスルホニ
ル基のようなアルキルスルホニル基、カルバモイル基、
例えばメチルカッしバモイル、エチルカルバモイル等の
Ｎ−アルキルカルバモイル基、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等の低級ア
ルコキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基
、例えばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル等のイ氏級アルケニルオキシカルボニル基のような
アルケニルオキシカルボニル基、例えばアクリロイル、
メタクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノイル基
のようなアルケノイル基、例えばシクロプロパンカルボ
ニル、シクロペンクンカルボニル、シクロヘキサンカル
ボニルのシクロ（低級）アルカンカルボニル基のような
シクロアルカンカルボニル基等がその例として挙げられ
る。

芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えば
ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニ
ル等のフェニル（低級）アルコキシカルボニル基等のよ
うなアル（低級）アルフキジカルボニル基が挙げられる
。

これらのアシル基はさらにニトロ等のような適当な置換
基１個以上で置換されていてもよく、そのような置換基
を有する好ましいアシル基としてハ１列工ばニトロベン
ジルオキシカルボニルトロアル（低級）アルコキシカル
ボニル基等が挙げられる。

このような意味における１イミノ保護基」の好ましい例
としては、低級アルケニルオキシカルボニル基およびフ
ェニル（またはニトロフェニル）（低級）アルコキシカ
ルボニル基が挙げられ、さらに好ましいものとしては（
Ｃ２−Ｃ４）アルケニルオキシカルボニル基およびフェ
ニル（またはニトロフェニル）（Ｃ１−Ｃ，）アルフキ
ジカルボニル基が挙げられ、最も好ましいものとしては
４−ニトロベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。

好適な１低級アルカンイミドイル基」としては、ホルム
イミドイル、アセトイミドイル、プロピオンイミドイル
、ブチルイミドイル、インバレルイミドイル、ペンタン
イミドイル、ヘキサンイミドイル等のような直鎖状また
は分枝鎖状のものが挙げられ、それらの中でさらに好ま
しいものとしては（Ｃ１−Ｃ４）アルカンイミドイル基
が挙げられ、最も好ましいものとしてはアセトイミドイ
ル基が挙げられる。

好適な１メルカプト保護基」としては前記アシル基、例
えばベンジル、フェネチル、ベンズヒトノル、トリチル
等のモノ−またはジーまたはトリフェニル（低級）アル
キル基等のようなアル（低級）アルキル基が挙げられ、
さらに好ましい例としてはＣ１−Ｃ，アルカノイル基、
アロイル基およびトリフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
基が挙げられ、最も好ましいものとしてはアセチル基が
挙げられる。

この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細に説明
する。

（１〉製造法１ 化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物〈Ｉ［）または
そのオキソ基における反応性誘導体もしくはその塩類を
化合物（Ｉ［［）またはその塩類と反応させることによ
り製造することができる。

化合物（Ｉ［）の好適な塩類としては、化合物（１）に
ついて挙げたような塩基との塩類が挙げられる。

この反応に使用される好ましい化合物（Ｉｆ）のオキソ
基における反応性誘導体は下記式（■′）で示すことが
でき、化合物（Ｉ［）またはその塩類をアシル化剤と反
応させることにより製造することができる。

（Ｉ［） またはその塩類 （■′） またはその塩類 （式中、Ｒ１ Ｒ　およびＲ３はそれぞれ前と同 し意味であり、Ｒ７はイミノ保護基について例示したよ
うなアシル基およびさらに例えば後述の有機燐酸から誘
導きれたＯ，ｏ−置換ホスホノ基を意味する） 好適なアシル化剤としては前記アシル基を化合物＜ＩＩ
）に導入しうる常用のものが挙げられ、好ましいアシル
化剤としては有機スルホン酸または有機燐酸、または酸
ハロゲン化物、酸無水物等のようなそれらの反応性誘導
体、例えば塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−１−ルエ
ンスルホニル、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、塩
化ｐ−／ロモベンゼンスルホニル等のアレーンスルボニ
ルハロゲン化物、例えば無水ベンゼンスルホン酸、無水
ｐ−トルエンスルホン酸、無水ｐ−ニトロベンゼンスル
ホン酸等のアレーンスルホン酸無水物、例えば塩化メタ
ンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化トリフルオ
ロメタンスルホニル等のさらにハロゲンを有していても
よい低級アルカンスルホニルハロゲン化物、例えば無水
メタンスルホン酸、無水エタンスルホン酸、無水トリフ
ル才ロメタンスルホン酸等のハロゲンを有していてもよ
い低級アルカンスルホン酸無水物、例えばクロロ燐酸ジ
エチル等のハロ燐酸ジ（低級）アルキノ１例えはクロロ
燐酸ジフェニル等のハロ燐酸ジアリール等がその例とし
て挙げられる。

このアシル化反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサメ
チルホスホルアミド、ジクロロエタン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ピリジン等のような反応に悪影響
を及ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中で
行われる。

アシル化剤を遊離酸の形またはその塩の形でこの反応に
使用する場合には、例えばＮ、Ｎ’　−ジエチルカルボ
ジイミド ルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’　−ジシクロへキシルカル
ボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエ
チルカルボジイミド シル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カ
ルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′〜（３−レメチルアミ
ノブロビル）カルボジイミド等のカルボジイミド化合物
．　Ｎ，Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール、Ｎ．Ｎ’
　−カルボニルビスチルイミダゾール）；例えばペンタ
メチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニ
ルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等のケテンイミン
化合物；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−ク
ロロエチレン；ポリ燐酸エチル：ポリ燐酸インクロビル
；オキシ塩化燐；三塩化溝：塩化チオニル；塩化オキサ
リル；トリフェニルホスフィンと四塩化炭素またはジア
ゼンジ力ルポキシレートとの組合わせ；２−エテル−７
−ヒトロキシベンスイソオキサゾリウム塩；２−エチル
−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒド
ロキシド分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニ
ルオキジ）−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトノアゾール、
Ｎ，Ｎ−ツメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲ
ン、オキシ塩化燐等との反応によって調製したいわゆる
ビルスマイヤー試薬；等のような常用の縮合剤の存在下
に反応を行うのが好ましい。

このアシル化反応は例えば炭酸水素ナトリウノ、、炭酸
水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸マグネシウム、炭酸カリウム等のアルカリ土類
金属炭酸塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等のト
リ（低級）アルキルアミン、例えばピリジン、ピコフン
、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような
Ｎ．Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノピノシン等のピリジ
ン化合物、キノリン、例えばＮ−メチルモルホリン等の
Ｎ−低級アルキルモルホノン、例えばＮ．Ｎ−ジメチル
ベンジルアミン等のＮ．Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジ
ルアミン、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウムブトキシド等のアルカリ金属アルコ
キシド等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行
ってもよい。

このアシル化反応の反応温度は特に限定されないが、通
常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。

化合物（Ｉ［）に関して付言すると、下記式（Ｉ［Ａ）
の３，７−シオキソー１−アザビシクロ［３．２。

０コヘブタン環系が、下記式（πＢ）の３−ヒドロキシ
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０３ヘプト
−２−エン環系と互変異性の関係にあることは周知のこ
とであり、従ってこれらの両環系は実質的に同じもので
あると理解される。

化合物（■′）またはその塩類は単離してまたは単離せ
ずに、化合物（Ｉ［Ｉ）またはその塩類との次の反応に
使用することができる。

化合物（Ｉ＋［）の好適な塩類としては化合物（Ｈの塩
類と同じものおよび銀塩が挙げられる。

化合物＜Ｉ［）またはその反応性誘導体もしくはその塩
類と化合物（ＤＩ）またはその塩類との反応は、上記ア
シル化反応の説明で挙げたような有機塩基または無機塩
基の存在下に行うことができる。

この反応はアシル化反応の説明で挙げたような反応に悪
影響を及ぼさない常用の溶媒中で行うことができる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

（２）１激迭ｌ 化合物（１−ｂ）またはその塩類は、化合物（Ｉ　−ａ
）またはその塩類をＲ１のカルボキシ保護基の脱離反応
に付すことにより製造することができる。

化合物（１−ａ）および（Ｉ−ｂ）の好適な塩類として
は化合物（Ｉンの塩類と同しものが挙げられる。

この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によっ
て行われる。

（１）加水分解 加水分解は塩基または酸の存在下に行うのが好ましい。

好適な塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マグネ
シウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化
物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアル
カリ金属水素化物、例凡ば水素化カルシウム等のアルカ
リ土類金属水素化物、例えばナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウム第＝級ブトキシド等のア
ルカリ金属アルコキシド、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属次酸塩、例えは炭酸マグネシ
ウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、例
えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカ
リ金属炭酸水素塩等が挙げられる。

好適な酸としては例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、１
−ＩＪフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸等の有機酸および例えば塩酸、臭化水素酸
、硫酸、燐酸等の無機酸が挙げられる。トリフルオロ酢
酸を使用する酸性加水分解は通常、例えばフェノール、
アニソール’４　のＰイオン捕捉剤の添加によって加速
される。

ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリル基であ
る場合には、例えばフッ化トリブチルアンモニウム等の
フッ化トリ（低級）アルキルアンモニウムの存在下に加
水分解を行うことができる。

この反応は通常、水、ジクロロメタン、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトン等のような反応に悪影響を及ぼき
ない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる
。液状の塩基または酸も溶媒として使用することができ
る。

反応温度は特に限定されず、冷却下ないし加熱下に反応
を行うことができる。

（ｉ）還元 この脱離反応に適用されうる還元法としては、例えば亜
鉛、亜鉛アマルガム等の金属または例えば塩化第一クロ
ム、酢酸第一クロム等のクロム化合物の塩と、例えば酢
酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸等の有機酸または無機酸
との組合わせを用いる還元：および例えばパラジウム海
綿、バラレウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素
、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パ
ラジウム−炭酸バリウム、水酸化パラジウム−炭素等の
パラジウム触媒、例えば還元二／ケル、酸化ニッケル、
ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば白金板、白金
海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の白
金触媒等のような常用の金属触媒の存在下における慣用
の接触還元がその例として挙げられる。

接触還元を適用する場合には、中性付近の条件で反応を
行うのが好ましい。

この反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール、
プロパツール等のアルコール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、酢酸、例えば燐酸緩衝液、酢酸緩衝液等の緩
衝溶液等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒
中、またはそれらの混合物中で行われる。

反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

カルボキシ保護基がアリル基である場合には、該保護基
はパラジウム化合物を用いる水素化分解によって脱保護
することができる。

この反応に使用される好適なパラジウム化合物としては
パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、塩化パラ
ジウム；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）、　　ビス（シベンンリデンアセトン）パラ
ジウム（０）、ジ［１゜２−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）エタンコバラジウム（０）、テトラキス（亜燐酸ト
リフェニル）パラジウム（０）、テトラキス（亜燐酸ト
リニブル）パラジウム（０）等のようなパラジウム−配
位子錯体が挙げられる。

反応は、例えばモルホリン、Ｎ−メチルアニリ〉等のア
ミン、例えばジメドン、酢酸ベンゾイル、２−メチル−
３−オキソ吉草酸等の活性メチレン化合物、例えばシア
ン化α−テトラヒドロピラニルオキジベンジル等のシア
ノヒドリン化合物、例えばギ酸、酢酸、ギ酸アンモニウ
ム、酢酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム
等のアルカン酸またはその塩、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミド等のような、その場で発生するアリル基の捕捉剤
の存在下に行うのが好ましい。

この反応は、例えばブチルアミン、トリエチルアミン等
の低級アルキルアミン、ピリジン等のような塩基の存在
下に行うことができる。

バランラム−配位子錯体をこの反応に使用する場合には
、例えばトリフェニルホスフィン、亜燐酸トリフェニル
、亜燐酸トリエチル等の対応する配位子の存在下に反応
を行うのが好ましい。

この反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン
、酢酸エチル等のような反応に悪影響を及ぼきない常用
の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。

脱離反応は脱離すべきカルボキン保護基の種類に従って
選択することができる。

この製造法においては、Ｒ２のヒドロキシ保護基および
／またはＲ５のヒドロキシ保護基が反応中同時に脱離す
る場合もその範囲内に包含される。

（３〉製造法３゜ 化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩類は、化合物（Ｉ　−ｃ
）またはその塩類をＲ５のイミノ保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。

化合物（Ｉ−ｃ）および（Ｉ−ｄ）の好適な塩類として
は化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。

この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によっ
て行われる。

加水分解および還元の方法、ならびに例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は、製造法２の化合物（Ｉ−ａ）のカ
ルボキシ保護基の脱離反応の説明と実質的に同じであり
、従って前記説明を参照すればよい。

この製造法においてはＲ１および／またはＲ２のカルボ
キシ保護基および／またはヒドロキシ保護基が反応中同
時に脱離する場合もその範囲内に包含される。

（４）聚逍並１ 化合物（１−ｆ）またはその塩類は、化合物（１−ｅ）
またはその塩類をＲ２のヒドロキシ保護基の脱離反応に
付すことにより製造することができる。

化合物（Ｉ−ｅ＞および（Ｉ−ｆ）の好適な塩類として
は、化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。

この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によっ
て行われる。

加水分解および還元の方法、ならびに例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は、製造法２の化合物（Ｉ−ａ）のカ
ルボキシ保護基の脱離反応の説明と実質的に同じであり
、従って前記説明を参照すればよい。

ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリル基であ
る場合には、この保護基の脱離はまた例えばフ・／化テ
トラブチルアンモニウム等のフッ化テトラ（低級）アル
キルアンモニウムの存在下に行うこともできる。

この製造法においては、Ｒ１のカルボキシ保護基および
／またはＲ５のイミノ保護基が反応中同時に脱離する場
合もその範囲内に包含きれる。

（５）製造法５ 化合物ＣＩ−ｇ）またはその塩類は、化合物（１−ｄ）
またはその塩類を低級アルカンイミドイル化剤と反応さ
せることにより製造することができる。

化合物（Ｉ−ｇ）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）
の塩基との塩類と同じものが挙げられる。

好適な低級アルカンイミドイル化剤としては上記低級ア
ルカンイミドイル基を化合物（Ｉ−ｄ）に導入しうる常
用のものが挙げられ、その好ましい導入剤としては、例
えばホルムイミド酸メチル、ホルムイミド酸エチル、ア
セトイミド酸メチル、アセトイミド酸エチル、プロとオ
ンイミド酸エチル、ブチルイミド酸エチル、インバレル
イミド酸エチル、ペンタンイミド酸エチル、ヘキサンイ
ミド酸エチル等の低級アルカンイミド酸低級アルキル、
例えば塩化ホルムイミドイル、臭化ホルムイミドイル、
塩化アセトイミドイル、臭化アセトイミドイル、塩化プ
ロピオンイミドイル、塩化ブチルイミドイル、塩化イン
バレルイミドイル、塩化ペンタンイミドイル、塩化ヘキ
サンイミドイル等の低級アルカンイミドイルハロゲン化
物等、またはその酸付加塩が挙げられる。

この反応は通常、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水
、メタノール、エタノール、例えば燐酸緩衝液等の緩衝
溶液のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒中、
またはそれらの混合物中で行われる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

製造例工ないし５に従って得られた目的化合物（Ｉ）、
（Ｉ−ｂ）、（１−ｄ）、（Ｉ−ｆ）および（Ｉ−ｇ）
は、例えば抽出、沈殿、分別結晶、再結晶、クロマトグ
ラフィー等の常法により単離、精製することができる。

新規原料化合物（Ｉ［［）またはその塩類製造の方法Ａ
およびＢを以下詳細に説明する。

（Ａ）裏抜Ａ 化合物（Ｉ［［−ａ）またはその塩類は、化合物（ＩＶ
）またはヒドロキシ基におけるその反応性誘導体もしく
はその塩類を化合物（Ｖ）またはその塩類と反応させる
ことにより製造することができる。

化合物（ｍ−ａ）、（ｒｌ／）および（Ｖ）の好適な塩
類としては化合物（ＩＩ［）の塩類と同じものが挙げら
れる。

化合物（ＩＶ）のヒドロキシ基における好適な反応性誘
導体としては、例えば塩化物、臭化物、沃化物等のハロ
ゲン化物、例えばメタンスルホン酸エステル、ベンゼン
スルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル等の
スルホン酸エステル等のような常用のものが挙げられ、
それらの中でさらに好ましい例としてはスルホン酸エス
テルが挙げられる。

この方法の原料化合物（ＩＶ）またはそのヒドロキノ基
における反応性誘導体は新規であり、後述の製造例に記
載した方法によって、または常法によって製造すること
ができる。

化合物（Ｖ）の好ましい例としては、例えばフェニルメ
タンチオール、ジフェニルメタンチオール、トリフェニ
ルメタンデオール等のモノ−またはジーまたはトリフェ
ニル（低級）アルカンチオールのようなアル（低級）ア
ルカンチオール、例えばＳ−チオ酢酸等のＳ−チオ（低
級）アルカン酸、例えばＳ−チオ安息香酸等のＳ−チオ
アレーン酸等が挙げられ、それらの中で芒らに好ましい
例としてはトリフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルカンチオー
ル、Ｓ−チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルカン酸およびＳ−チオ
（Ｃ６−Ｃ１ｏ）アレーン酸が挙げられ、最も好ましい
ものとしてはＳ−チオ酢酸が挙げられる。

化合物（Ｖ）がアル（低級）アルカンチオールである場
合には、この反応の原料化合物（ＩＶ）はそのヒドロキ
シ基における反応性誘導体の形で使用するのが好ましく
、そのような場合にはこの反応は通常、製造法１の説明
で例示したような有機塩基または無機塩基の存在下に行
われる。

化合物（Ｖ）の好適な例がＳ−チオ（低級）アルカン酸
またはＳ−チオアレーン酸である場合には、例えばトリ
フェニルホスフィン等のトリアノールホスフィンと例え
ばアゾジカルボン酸ジ工チル等のアゾジカルボン酸ジ（
低級）アルキルとの組合わせのような常用の縮合剤の存
在下にこの反応を行うのが好ましい。

この反応は通常、ジクロロメタン、メタツル、エタノー
ル、プロパツール、ピリジン、Ｎ。

Ｎ−’、；メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等
のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒中、また
はそれらの混合物中で行われる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

この方法においては、化合物（ＩＶ）のヒドロキシ基で
置換きれた炭素原子の立体配置は、化合物（ｆｆｌ−ａ
）においては反転する。

（Ｂ）１迭１ 化合物（Ｉ［［）またはその塩類は、化合物（ＩＩＩ−
ａ）またはその塩類をメルカプト保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。

化合物（ＩＩＩ−ａ）の好適な塩類としては、化合物（
Ｉ［［＞の塩類と同しものが挙げられる。

この脱離反応は下記常法によって行うことができ、その
方法は脱離すべきメルカプト保護基の種類によって選択
することができる。

保護基がアル（低級）アルキル基である場合には、該保
護基は一般的には、例を挙げると、例えは硝酸塩、炭酸
銀等の銀化合物処理、または例えば２−メルカプトエタ
ノール等のメルカプト化合物と例えばトリフルオロ酢酸
等の酸の存在下に反応きせるこことにより脱離すること
ができる。

上記銀化合物との反応は例えばピリジン等の有機塩基の
存在下に行うのが好ましい。

生成する化合物（Ｉ［［）の銀塩は、必要に応じて例え
ば沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカリ金属ハロ
ゲン化物と反応きせることによりアルカノ金属塩に変化
させることができる。

さらに、保護基がアンル基である場合には、保護基は一
般的には酸または塩基を使用する加水分解、塩基を使用
する加アルコール分解等のような加溶媒分解によって脱
離することができる。

これらの反応に使用される好適な酸または塩基としては
、製造法２の加水分解の説明で挙げたようなものと同じ
ものが挙げられる。

反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール、プロ
パツール、アリルアルコール等のアルコール、ピリジン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような反応に悪影
響を及ぼ拵ない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で
行われ、またさらに使用する塩基または酸が液体である
場合にはそれらも溶媒として使用することができる。

加アルコール分解は通常メタノール、エタノール、プロ
パツール、アリルアルコール等のヨウな常用のアルコー
ル中で行われる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容きれ
るその塩類は新規であり、強い抗菌作用を発揮してダラ
ム陽性菌およびダラム陰性菌を含む病原菌の生育を阻止
し、抗菌剤として有用である。

この発明において非常に有効な抗菌作用を有する目的化
合物（Ｉ）は下記式で示すことができる。

（式中、Ｒｂ、ＲおよびＲはそれぞれ前と同し意味であ
り、Ｒ５は水素または低級アルカンイミドイル基を意味
する） とりわけ、最も有効な抗菌作用を有する化合物（１）は
下記式によって示すことができる。

（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前と同じ意味
） １発明の効果。

こ＼に、目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、この
発明の化合物（Ｉ）の代表的化合物の抗菌作用について
の試験結果を以下に示す。

管内抗菌作用 に鰍韮 管内抗菌作用を下記寒天板倍々希釈法によって測定した
。

試験菌株をトリプトケース・ソイ・ブロス中−夜培養し
、その−白金耳（生菌数１０６個／戒）を各濃度段階の
試験化合物を含むハート・インフユーンヨン寒天（ＨＬ
寒天）に画線し、３７℃で２０時間インキュベート後に
最小阻止濃度（ＭＩＣ）を（／−で表わした。

Ｋ象丈皇勿 実施例２−１）の生成物。

試験結果 治療のために、 この発明の目的化合物（Ｉ）およ び医薬として許容されるその塩類は、経口投与、非経口
投与および外用投与に適した有機もしくは無機固体状も
しくは液状賦形剤のような医薬として許容される担体と
混合して前記化合物を有効成分として含有する常用の医
薬製剤の形として使用される。

医薬製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのような固体状
であってもよく、また溶液、懸濁液、シロンブ、エマル
ジョン、レモネード等のような液状であってもよい。

必要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤および
その他、乳糖、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、白土、しょ糖、コーンスターチ、タルク、ゼラチン
、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、
エチレングリコール、酒石酸、クエン酸、フマル酸等の
ような通常使用される添加剤が含まれていてもよい。

化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢、条件、疾患の種類
、使用する化合物（Ｉ）の種類等によって変化する。一
般的には１日当り１ｍｇと約４０００ｍｇとの間の量も
しくはそれ以上を患者に投与すればよい。この発明の目
的化合物（Ｉ）は平均１回投与ｌ約１　ｍｇ、　１０ｍ
ｇ、　５０ｍｇ、１００ｍｇ、　２５０ｍｇ、　５００
ｍｇ。

１０００ｍｇ、２０００ｍｇを病原菌感染症治療に投与
すればよい。

以下製造例および実施例に従ってこの発明をさらに詳細
に説明する。

（以下余白） 「実施例」 製造例１ （２Ｓ、４Ｒ）−２−ブロモアセチル−４−メタンスル
ホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（４，０ｇ）のＮ。

Ｎ−ジメチルアセトアミドＣ１０１１１１１）およびジ
クロロメタン（５ｍＱ）の混合物溶液に、２．２−ジメ
トキシチオアセトアミド（１，２８ｇ）を室温で加える
。室温で１２時間攪拌後、混合物を酢酸エチル中に注ぐ
。有機層を水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を
留去する。得られる油状物をシリカゲルをイ吏用するカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとアセ
トンとの混液（２０：　１　、ｖ／ｖ）で溶出して、（
２Ｓ、４Ｒ）−２−［２−（ジメトキシメチル）チアゾ
ール−４−イルコー４−メタンスルホニルオキシ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（
２，６ｇ）を得る。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　：１７００，１６００　ａｍ−
’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　’　２．５−２．８　
（２Ｈ０ｍ）−３，０８（３Ｈ１ｓ）、　　３．４１　
（６Ｈ，ｓ）、　　３．９−４．１　＜２Ｈ，ｍ）、　
　５．１−５．６　（５Ｈ，ｍ）、　　７．０−７．７
　（３Ｈ，ｍ）、　　８．０−８．３（２Ｈ，ｍ＞ 製造例２ （２Ｓ、４Ｒ）−２−［２−（ジメトキシメチル）チア
ゾール−４−イルコー４−メタンスルホニルオキシ−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（２，６ｇ）のアセトン（１００ｍＱ　）溶液に、ｐ−
トルエンスルホン酸（０，４９ｇ）を室温で加える。還
流下に１時間攪拌後、混合物の溶媒を留去する。残渣を
酢酸エチルに溶解し、順次炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する
。有機層の溶媒を留去して、（２Ｓ、４Ｒ）−２−（２
−ホルミルチアゾール−４−イル）−４−メタンスルホ
ニルオキシ−１−（４−ニトロヘンシルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（２，２６ｇ）を得る。

ＩＲ（Ｃ）１２ｃ１２）　　　’　　１７１０．　１６
１５　　ａｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　’　３
．　ｔｏ　（３１，ｓ）、　ｓ、　１−５．７　（４Ｈ
１ｓ＞、　　７．０−７．８　　（３）１．ｍ）、　　
８．１−８．４　　（２Ｈ，ｍ）。

１０．０１　　（ＬＨ，ｓ） 製造例３ （２Ｓ、４Ｒ）−２−（２−ホルミルチアゾール−４−
イル）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニト
ロヘンシルオキシカルボニル）ピロリジン（２，２６ｇ
）のメタノール（３ａｍｉ　）およびテトラヒドロフラ
ン（３０ｍ１ｌ　）の混合物溶液に、水素化ホウ素ナト
リウム（９４ｍｇ）を０℃で加える。

０°Ｃで３０分間ｊ％！拌後、溶液に酢酸（０，６ｍｕ
）を加える。混合物の溶媒を留去後、水、炭酸水素ナト
ノウム飽和水溶液および食塩水で順次洗浄する。

有機層を乾燥し、溶媒を留去して、＜２３，４　Ｒ）−
２−［２−（ヒドロキシメチル）チアゾール−４−イル
］−４−（メタンスルホニルオキシ）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（２，０９ｇ
）を得る。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　’　３６００−１７０５．１６
００　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ、ｆ；　）　：２．
５−２．８　＜２Ｈ３ｍ）、３．１１　（３Ｈ１ｓ）、
　　４．９０　（２Ｈ，ｓ）、　　５．１−５．６　　
（４Ｈ，ｍ）、　　７．０−７．７　（３）１．ｍ）、
　　８．１−８．４　（２Ｈ，ｍ）製ｊ１礼↓ （２Ｓ、４Ｒ）−２−［２−（ヒドロキシメチル）チア
ゾール−４−イル］−４−（メタンスルホニルオキシ）
−１−（４−二トロペンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（３ｇ）のジクロロメタン（３０＋＋＋Ｉｌ　）溶
液に、ヘキサフルオロプロパン−ジエチルアミン錯体（
１，７７ｆｆｌＱ　）を０℃で加える。

１時間攪拌後、混合物を水および食塩水で洗浄する。有
機層を乾燥し、濃縮して残渣をシリカゲルを使用するカ
ラムクロマトグラフィーに付し、アセトンとジクロロメ
タンとの混液（１：１０、ｖ／ｖ）で溶出して、（２Ｓ
、４Ｒ）−２−［２−（フルオロメチル）チアゾール−
４−イルコー４−（メタンスルホニルオキシ）−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル 得る。

ＩＲ　（ＣＨ２Ｃ１２）　’　１７１０．　１６０５　
ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３，ｆ；　）　’　３−０
９　（３Ｈ，ｓ）、３．９−４．３　（２Ｈ。

ｍ）、　４．９−５．８　（５Ｈ，ｍ）、　５．８０　
（ＩＨ．ｓ）、　７．０−７、７　　（３Ｈ．ｍ）、　
　８．０−８．３　　（２８，ｍ）製造イル５ （２Ｓ，４Ｒ）−２−カルバモイノしー４−メタンスル
ホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（７ｇ）のテトラヒドロフランＣ　ｚ
ｔｏｍＱ）溶液に、２．４−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−１．３−ジチア−２．４−ジホスフエタンー２．
４ーシスルフィＦ　（　３．　６５ｇ）を加え、ｌａ液
を還流下２時間攪拌する。溶媒を留去後、油状残渣をシ
リカゲル（１５０ｇ）を使用するカラム・タロマドグラ
フィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液（２
：３、Ｖ／Ｖ　）で溶出して、（２Ｓ．４Ｒ）−４−メ
タンスルホニルオキジ−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−チオカルバモイルピロリジン（５
．５５ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１２３−１２４℃ ＩＲ　　（ニー））　　　：　　３２００，　　　３４
００．　　　１６９０−１７４０．　　　１６００。

１５３５　ｃｍ−１ ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．　８　’）　：　２、５−３．
０　（２Ｈ，ｍ）、　３．０８　（３）］。

ｓ）、　　４．７−５．１　　（ＬＨ，ｍ）、　　５．
２−５．５　（３Ｈ，ｍ）。

７．５１　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９）１ｚ）、　　８．２
３　　（２）ｔ、ｄｊ＝９）ｔｚ＞製造例６ （２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）２−チオカルバ
モイルピロリジン（２，０ｇ）の、・クロロメタン（４
ｇｍＱ）溶液に、ブロモピルビン酸エチル（１，０４ｍ
Ｍ　）の無水エタノール（ｌ０ＩＩＩＱ　）溶液を０°
Ｃで加える。室温で２時間攪拌後、混合物の溶媒を留去
する。残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液および食塩水で順次洗浄する。有機層を乾燥
して溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフラン（１５ｍ
ｆｉ　）とＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（１５１１１１
）に溶解する。３５−４５℃で１時間攪拌後、混合物の
溶媒を留去して酢酸エチル中に注ぐ。この混合物にＩＮ
塩酸（２ｇｍＱ）を加え、有機層を分取して食塩水で洗
浄する。有機層を乾燥し、溶媒を留去して、（２Ｓ、４
Ｒ）−２−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−
４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロヘンノ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（１，５４ｇ）を得る
。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　：　３５００．３３８０．１７
００．１６７０゜１６００　ａｍ〜１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２−　、Ｓ　）　＝３．０９　（３Ｈ
９ｓ）、５．１−５．５　（４Ｈ１ｍ）、　６．５０　
（ＬＨ，ｂｒ　Ｓ）、　７．０−７．８　（３Ｈ，ｍ）
７．９−８．３　（３Ｈ，ｍ） 製造例７ 水素化ホウ素ナトリウム（０，７４ｇ）のテトラヒドロ
、フラン（３０ｍＭ　）溶液に、三フッ化ホウ素・エー
テル付加化合物（約４７％、９　ｍｕ　）を０°Ｃで滴
下する。同温で３０分間攪拌後、これに（２Ｓ、４Ｒ）
−２−（４−カルボキシチアゾール−ル）−４−メタン
スルホニルオキシ−１−（４ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（２．８ｇ）のテトラヒドロフラン
（　２０１ｕＱ　）溶液を０°Ｃで加え、混合物を常温
で１２時間攪拌する。混合物にメタノール（　１０ｍＭ
　）を加え、混合物の溶媒を留去する．残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、水および食塩水で順次洗浄して硫酸マグネ
シウムで乾燥し、次いで溶媒を留去する。得られる油状
残渣を７す力ゲルをイ吏用するカラムクロマトグラフィ
ーＬ．ｍ　付し、アセトンとジクロロメタンとの混液（
１；５、ｖ／ｖ　）で溶出して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−
（４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル）−２−
メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロヘンノルオ
キシカルボニル ｍｇ）を得る。

ＩＲ　（ＣＨ２Ｃ１２）　：　３３００−３４００．　
１７００−１７１０。

１６１０　ａｍ’ ＮＭＲ　　（ＣＤＣ１３−Ｓ’　）　　：３．０７　（
３Ｈ．ｓ）、３．７−４．３　（２Ｈ。

ｍ）、　４．６９　（２Ｈ．ｓ＞、　５．１−５．６　
（４Ｈ．ｍ）、　７．１−７、７　（３Ｈ，ｍ＞、　８
．０−８．４　（２Ｈ．ｍ＞製造例８ （２Ｓ．４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシノルオキ
ンー２−メトキシマロニル−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（１．０ｇ）のメタノー
ル（　２０１１１Ｑ　）溶液に、アセトアミジン・塩酸
塩（０．２８ｇ）およびナトリウムメトキシド（メタノ
ール中２８％溶液、０．６ｍｌ＋）を加える。還流下３
時間攪拌後、混合物を濃縮して溶媒を留去する。残渣を
酢酸エチルに溶解し、順次水および食塩水で洗浄して硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。油
状残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィ
ーに付し、メタノールとジクロロメタンとの混液（１：
２０、ｖ／ｖ　）で溶出して、（２Ｓ，４Ｒ）−４＝第
三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（２−メチル−
６−ヒトロキシビリミジンー４−イル）−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロノジン（　４００
ｍｇ）を得る。

ＩＲ　（Ｃ）１２ｃ１２）　’　１６７０−　１６０５
　ａｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　’　０．０
９　（６Ｈ．ｓ）、０．８９　（９Ｈ，ｓ）。

２、４４　　＜３Ｈ，ｓ）、　　３．４−３．７　　（
２Ｈ，ｍ）、　　５．０−５．４（２Ｈ，ｍ）、　６．
０−６．３　（ＩＨ，ｍ）、　７．２−７．７　（２Ｈ
．ｍ）。

８、０−８．４　（２Ｈ．ｍ） 製造例９ （２Ｓ，４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−（　２−メチル−６−ヒトロキシビリミジンー
４−イル）−１−（４−二トロベンシルレオキノカルボ
ニル）ピロリジン（４，１ｇ）のメタノール（８０ｍＱ
　）溶液に１．儂塩酸（２ｍ党）を加える。常温で１２
時間攪拌後、これに炭酸水素ナトノウム飽和水溶液を加
える。混合物の溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出して順
次水および食塩水で／ｒｊｃ７１＋する。有機層を乾燥
して溶媒を留去し、得られる油状物をシリカゲルを使用
するカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン
とメタノールとの混液（１０：　１　、　ｖ／ｖ）で溶
出して、（２Ｓ。

４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−６ヒドロ
キシビリミジンー４−イル）−１−（４二トロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（３，２ｇ）を得る。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　：　３４００．１６６０−１６
９０．１６０５　ｃｍ−ＩＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ１３，Ｅ　
）　：　２．３９　（３Ｈ，ｓ）、　４．８３　（ＬＨ
，ｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ＞、　４．９−５．３　（２Ｈ，ｍ＞、　６
．０−６．４　（１８，ｍ）。

７．１−７．７　　（２Ｈ，ｍ）、　　７．９−８．３
　　（２Ｈ，ｍ）製造例１０ （２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−
６−ヒトロキシビリミジンー４−イル）−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（３，２ｇ
）のジクロロメタン（６０１ｎＱ　）溶液に、ピリジン
（１，０４ｍＱ　）、塩化メタンスルホニル（０７３ｍ
ｍ　）およびＮ、Ｎ−ジメチルアミノビノンン（１，０
４ｇ）を０°Ｃで加える。１２時間攪拌後、混合物を順
次水および食塩水で洗浄する。有機１を乾燥して濃縮し
、次いで残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ジクロロメタンとアセトンとの混液（
５：　１　、Ｖ／Ｖ）で溶出して、（２３，４Ｒ）−４
−メタンスルホニルオキシ−２−（２−メチル−６−ヒ
トロキシビリミジンー４−イル）−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン（２，３５ｇ）を
得る。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　：　１７１０．１６６０．１６
０５　Ｃｍ’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　Ｓ　）　：　２．
３８　（３Ｈ，ｓ）、　３．０７　（３Ｈ，ｓ）。

３．７−４．３　（２Ｈ，ｍ）、　４．７−５．０　（
ＬＨ，ｍ）、　５．０−５．５（３Ｈ，ｍン、　　　７
．２−７．７　　（２Ｈ，ｍ）、　　　７．９−８．３
　　（２Ｈ，ｍン聚ｊｕ１■ （２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルジノルオキ
シ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−チオカルバモイルピロリジン（３，７ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（５０誰）ｉ１８液に、沃化メチル（５ｍＱ
　）を常温で加える。同温で２４時間攪拌後、混合物の
溶媒を留去してメタノール（５０ｍＱ　）に溶解する。

この溶液にアミノアセトアルデヒド・ジメチルアセクー
ル（０，９３１ｎＱ　）を常温で加える。常温で２時間
攪拌後、溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲルを
使用するカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール
とジクロロメタンとの混液（１：　５、ｖ／ｖ）で溶出
して、（２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２−［Ｎ１−（２，２−ジメトキシエチル）
アミジノ］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン・沃化水素塩（５，４ｇ）を得る。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　’　１６８０．ｔｓｔｏ　ｃｍ
−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．６　）　：　０．０５　（６
Ｈ，ｓ）、　０．８１　（９Ｈ，ｓ）。

３．４１　　＜３８．ｓ）、　３．４３　　＜３８．ｓ
）、　　５．３０　　（２Ｈ，ｓ）。

７．６２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞、　　８．２６　
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９）１ｚ）製造例１２ （２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルンノルオキ
シ−２−［Ｎ１−（２，２−ジメトキシエチル）アミジ
ノ］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン・沃化水素塩（３，４ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（６０１１１ｇ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（
１０ｍｇ）を常温で加える。還流下２時間攪拌後、溶媒
を留去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液および食塩水で順次洗浄する。有機層
を乾燥して溶媒を留去し、残渣をメタノール（ｚｏｍＱ
）に溶解し、この溶液に濃塩酸（０，７ｍｕ）を常温で
加える。同温で２時間攪拌後、溶媒を留去して残渣を酢
酸エチルに溶解し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液および食塩水で順次洗浄する。有ｍ層を乾燥して溶媒
を留去し、得られる油状物をイソプロピルエーテルから
結晶化させて、（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−
（イミダゾール−２−イル）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（１，０ｇ）を得る。

ｍｐ　：　９５−９７℃ ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　１６８０−１６９０．　
１６０５　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、Ｅ　）
　：３．３−４．０　（３Ｈ−ｍ）　、４．３−４．６
（ＩＨ，ｍ）、　　４．８−５．４　　（４Ｈ，ｍ＞、
　　６．９９　　（２Ｈ，ｓ）。

７．０−７．８　（２Ｈ，ｍ）、　８．０−８．４　（
２Ｈ，ｍ）製造例１３ （２Ｓ、４　Ｒ）−２−（イミダゾール−２−イル）−
４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（１，０ｇ）の水（１０ｍＱ）とテ
トラヒドロフラン（２０ｍＱ　）との混合物溶液に、塩
化４−ニトロベンジルオキシカルボニル（０，８５ｇ）
のテトラヒドロフラン（５ｍＱ）溶液を水冷攪拌下に、
４Ｎ＊酸化ナトリウムでｐＨを９から１０の間に保ちな
がら滴下する。混合物を同条件下に１時間攪拌し、酢酸
エチルで抽出する。

有機層を食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮して、（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［Ｎ−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）イミダソール
−２−イル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（９７０ｍｇ）を得る。

ＩＲ（Ｃ）１２Ｃ１２）　：　１７６０．１７１０．１
６０５　ａｍ−’製造例１４ 製造例１０と実質的に同様にして、（２Ｓ、４　Ｒ）４
−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）イミダゾール−２−イル］−１−（４−二
トロペンジルオキシカルボニル）ピロリジン（９７０ｍ
ｇ）に塩化メタンスルホニル（０，２８ｍＱ　）を反応
させて、（２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ
−２−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
イミタソール−２−イル］−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（１，３６ｇ）を得る。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　’　１７６０．１７１０．１６
１０　ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．８　）　’　３．
０６　（３Ｈ−ｓ）−４，０−４，２（２Ｈ１ｍ）、　
５．１−５．６　（５Ｈ，ｍ）、　５．７−６．０　（
ＩＨ，ｍ）。

６．９−７．７　（６Ｈ，ｍ）、　８．０−８．４　（
４１，ｍ）製造例１５ （２Ｓ、４　Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルジノルオ
キシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−チオカルバモイルピロリジン（２，５ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（３０ｍＱ　）　ｍ　液に、沃化メチル（
ｚｍＱ）を常温で加える。１２時間１９１拌後、混合物
の溶媒を留去し、メタノール（２０ｍＱ　）に溶解する
。これにアミノアセトン・塩酸塩（０，７１ｇ）および
トリエチルアミ＞　（０，９ｓｍｕ　）を０°Ｃで加え
る。常温で６時間攪拌後、溶媒を留去して酢酸エチルで
抽出し、順次炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩
水で洗浄する。有機層を乾燥して濃縮し、残渣をシリカ
ゲルを使用するカラムクロマトグラフィーに付し、メタ
ノールとジクロロメタンとの混液（１：　２０．　ｖ／
ｖ）で溶出して、（２３，４Ｒ）−４＝第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ−２−（４−メチルイミダゾール−
２−イル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（２，１５ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、　８　）　：　０．０５　（６８
，ｓ）、　０．８６　（９Ｈ，ｓ）６．５２　（ＩＨ，
ｓ）、　　７．０−７．５　＜２Ｈ，ｍ）、　　７．９
−８．３（２Ｈ，ｍ） 製造例１６ 製造例９と実質的に同様にして、（２Ｓ、４　Ｒ）−４
−第７級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（４−メチ
ルイミダゾール−２−イル）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロノジン（４，７ｇ）に塩酸を
反応許せて、（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（
４−メチルイミダゾール−２−イル）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（２，２ｇ　
）　ヲ４’Ｊる。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　’　３２００−３４００．１６
９０　ａｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣＩ３．　δ　）　　：　
　２．１８　　（３Ｈ，ｓ）、　　３．４−３．７　　
（２Ｈ。

ｍ）、　　６．５７　（ＩＨ，ｓ）、　　７．０−７．
７　（２Ｈ，ｍ）、７．９−８．３　（２Ｈ，ｍ） 製Ｊ１１■ （２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−メチルイ
ミダゾール−２−イル）−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（２，２ｇ）のテトラヒド
ロフラン（２０ｍＲ）と水（２０ｍＧ　）との・混合物
溶液に、塩化４−ニトロペンシルオキシカ、ルボニル（
１，９ｇ）のテトラヒドロフラン（ｘｏｍＱ）溶液を０
°Ｃで、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１
０に保ちながら滴下する。同温で３０分間攪拌後、酢酸
エチル（１ｏｏｍｕ　）を加える。有機層を分取して食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を濃
縮後、残渣をジクロロメタン（３０＋１１１１　）に溶
解する。これに塩化メタンスルホニル（０，７４ｍＱ）
およびトリエチルアミン（Ｌ、ｇｍ３）をＯ″Ｃで加え
る。１時間攪拌後、混合物を順次水および食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。得られる油
状物をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー
に付し、ジクロロメタンとアセトンとの混液（５：１、
ｖ／ｖ　）で溶出して、（２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンス
ルホニルオキシ−２−［４（または５）−メチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル （４−ニトロベンジルオキシカルボニル）とロリジンも
しくはそれらの混合物（２．８０ｇ）を得る。

ＩＲ　（ＣＨ２Ｃ１２）　’　１７５５−　１７１０　
ｃｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　’　２．１７　
（３Ｈ．ｓ）、　３．１８　（３）１．ｓ）。

３、８−４．１　　（２Ｈ．ｍ）、　　５．１−５．５
　（５Ｈ．ｍ＞、　　５．５−５．９（ＬＨ．ｍ）、　
　６．９−７．７　　（５Ｈ，ｍ）、　　７．９−８．
４　　（４Ｈ．ｍ）製造例１８ （２Ｓ，４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルジノルオキ
シ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−チオカルバモイルピロリジン（３．０ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（３０ｍＡ　）溶液に、沃化メチル（２ｆｆ
ｌＱ）を常温で加える．１２時間攪拌後、混合物の溶媒
を留去し、メタノール（　２０ｍｊｌ　）に溶解する。

１，２−フェニレンジアミン（８０ｍｇ＞を０°Ｃでこ
れに加える．常温で２時間攪拌後、混合物の溶媒を留去
して酢酸エチルで抽出し、順次炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液および食塩水で洗浄する。有機層を濃縮し、残渣
をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーに付
し、アセトンとジクロロメタンとの混液（２０：　１、
ｖ／ｖ）ｌ’ｃ’溶出して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ベ
ンズイミダゾール−２−イル）−４−第三級ブチルジメ
チルシリルオキジ−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（２．０６ｇ）を得る。

ＩＲ　（ＣＩ（２Ｃ１２）　：１７１０，１６１０　ｃ
ｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．８）　：　０．０９　（
６Ｈ，ｓ）、　０．８９　（９Ｈ，ｓ）’。

３、４−４．８　（２８．ｍ＞、　４．４−４．７　（
１）１．ｍ）、　５．１−５．５（２Ｈ．ｍ＞、　　７
．０−７．７　（６Ｈ．ｍ）、　　８．０−８．３　（
２Ｈ．ｍ）製造例１９ 製造例９と実質的に同様にして、（２　Ｓ，４　Ｒ）−
２−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−第三級ブ
チルジメチルシリルオキシ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（２．７４ｇ）に塩酸を
反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）２−（ベンズイミダゾール
−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（２．７ｇ）を得る
。

ＩＲ　（ＣＨ２Ｃ１２）　：　１６９０−１７２０．　
１６１０　ｃｍ−ＩＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　：　
３．６−４．０　（２Ｈ．ｍ＞、　５．０−５．６＜３
Ｈ．ｍ）、　６．８−８．３　（８Ｈ，ｍ）製造例２０ 製造例１３と実質的に同様にして、（２Ｓ．４Ｒ）−２
−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（２．７ｇ）に塩化４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルを反応させテ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［　１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ベン
ズイミダソール−２−イル］ピロリジン（４．２ｇ）を
得る。

ＩＲ　（ＣＨ２Ｃ１２）　：　３３００−３４００．　
１７５５．　１７１０。

１６１０　ａｍ’ ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　：　５．０−６．２　（
５Ｈ．ｍ）、　６．８−８．０（８Ｈ．ｍ）、　ｓ．ｏ
−ｓ．３（４Ｈ，ｍ）梨ＪＵ艷麩 製造例１０と実質的に同様にして、（２　Ｓ．４　Ｒ）
−４−ヒドロキシ−１−（４−二トロペンジルオキシカ
ルボニル）−２−［　１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ベンズイミダゾール−２イル］ピロリジン
（４，２ｇ）に塩化メタンスルホニルを反応許せて、（
２３，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキンー１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ベンズイミダゾー
ル−２−イル］ピロリジン（２，３８ｇ）を得る。

１Ｒ（ＣＨ２Ｃ１２＞　：　１７５０．１７０５．１６
１０　ｃｍＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．　　δ　）　　：　　
３．１４　　（３Ｈ，ｓ）、　　４．１−４．３　　（
２Ｈｍ〉、５．２−６．２　（６Ｈ，ｍ）、　６．８−
８．０　（８）！、ｍ）８゜Ｏ−８，６（４Ｈ，ｍ） 製造例２２ （２Ｓ、４Ｒ）−２−ブロモアセチル−４−メタンスル
ホニルオキン−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（３，Ｏｇ）のエタノール（５０ｍＱ
　）とテトラヒドロフラン（５１１１Ｑ）との混合物溶
液に、チオカルバミン酸〇−エチル（６８０ｍｇ）を室
温で加える。還流下に２時間攪拌後、混合物を濃縮する
。残渣を酢酸エチルに溶解し、順次炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、
濃縮して得る油状物をシリカゲルを使用するカラムクロ
マトグラフィーに付し、アセトンとジクロロメタンとの
ｌ毘ｌ夜（１：　５．　ｖ／ｖ）で溶出して、（２Ｓ、
４Ｒ）２−（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）−
４−メタンスルホニルオキン−１−（４−二トロヘン／
ルオキン力ルポニル）ピロリジン（３，１ｇ）を得る。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　’　１６８０−１７１０　ｃｍ
’−１ＨＭＲ（ＣＤＣＩ３．８）　：　３．０９　（３
Ｈ，ｓ）、　３．８−４．３　（２Ｈ。

ｍ）、　４．８５　（］、Ｈ，ｔ、ＪニアＨｚ）、　５
．２−５．５　（２Ｈ，ｍ）。

６．０　（１８，ｓ）、　７．２−７．７　（２Ｈ，ｍ
）、　８．１−８．４（２Ｈ，ｍ） 製造例２３−１＞ 水素化ナトリウム（油中６２．８％懸濁物、０．７４＆
）のジメチルホルムアミド（２Ｑｍｌｌ　）中懸７蜀液
に、Ｓ−チオ酢酸日、４ｍＱ）を窒素雰囲気中０−５°
Ｃで加える。水素の発生が止んだ後、混合物を室温で攪
拌し、これに＜２３，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキンメ
チルチアゾール−４−イル）−４−メタンスルホニルオ
キン−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジンのジメチルホルムアミド（２０ｍＡ　）溶液を
加える。混合物を８０°Ｃに４時間加熱し、酢酸エチル
と水とに加える。水層を分取して酢酸エチルで２回抽出
する。有機層を合わせて順次水および食塩水で洗浄して
硫酸マグネ／ラムで乾燥し、減圧濃縮してシロップ状物
を得る。シロップ状物をシリカゲルを使用するカラムク
ロマトグラフィーに付し、アセトンとジクロロメタンと
の混液（１：　５、ｖ／ｖ）で溶出して、（２Ｓ、４Ｓ
）−４−アセチルチオ−２−（２−ヒドロキンメチルチ
アゾール−４−イル）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（２，５ｇ）を得る。

ＩＲ（ニート）　　　’　　３２００−３４００．　　
１６８０−１７１０　　ａｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣＩ３．
δ）　：　２．３１　（３Ｈ，ｓ）、　３．４−３．７
　（ＩＨ。

ｍ）、　　３．８−４．４　　（３Ｈ，ｍ）、　　４．
８７　　（２Ｈ，ｓ）、　　５．０−５．４　（３Ｈ，
ｍ）、　７．１０　（ＬＨ，ｓ）、　７．０−７．７　
（２）１゜ｍ）、　８．０−８．４　（２Ｈ，ｍ）製造
例２３−１）と実質的に同様にして下記化合物を得る。

製造例２３−２） （２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（２フルオロ
メチルデアゾール−４−イル）−１（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリソ／ ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　＝１６９０−１７１０，１６０
５　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣＩ　　＆　）　：　２．２
９　（３Ｈ，ｓ）、　３．４７　（１）！、ｄｄ。

３゛ Ｊ＝６Ｈｚ、　　７Ｈｚ）、　　４．９−５．３　（３
Ｈ，ｍ）、　　５．２８　（１）！。

ｓ）、　　５．７９　（ＩＨ，ｓ）、　６．８−７．７
　（３Ｈ，ｍ）、　７．９−８．３　　＜２８．ｍ） 製造例２３−３） （２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（４−ヒドロ
キシメチルチアゾール−２−イル）−１（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロノジン Ｔ、Ｒ（ＣＨ２Ｃ１２）　：　３３００−３４００．１
６９０−１７１０１６１０　ｃｍ”” ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　’　２．３０　（３Ｈ１ｓ
）、３．３−３．７　（ＩＨ。

ｍ）、　　４．０−４．５　（３Ｈ，ｍ＞、　　４．７
１　（２Ｈ，ｓ）、　　５．１−５．６　（３Ｈ，ｍ）
、　　７．１９　（ＩＨ，ｓ＞、　７．２−７．８　（
２１（。

ｍ）、　　８．（ｈ８．４　　（２Ｈ，ｍ）製造１列２
３−４） （２８，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（２メチル−
６−ヒトロキシビリミンンー４−イル）−１−（４−ニ
トロベンプルオキシカルボニル）ピロリジン ＩＲ（Ｃ）ｌ　Ｃ１）　’　１６６０−１７００．１６
０５　ｃｍ−１ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，１５＞　’　２．
３１　（３Ｈ，ｓ）−２，４８（３）１．５）−３，３
−３，７（ＬＨ，ｍ）、　３．８−４．５　（２Ｈ，ｍ
＞、　４．６−４．９（１）１．ｍ）、　５．０−５．
４　（２Ｈ，ｍ）、　６．１−６．３　（ＬＨ，ｍ＞７
．２−７．７　＜２８．ｍ）、　８．０−８．３　（２
Ｈ，ｎ＋）製造例２３−５） （２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（ペングイミ
ダゾール−２−イル）−１−（４−ニトロヘンシルオキ
シカルボニル）ピロリジンＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　’　
１６９０−１７１０．１６１０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ２．δ）　：　２．２８　（３Ｈ，ｓ）、　７．１
−７．７　（６８゜ｍ＞、　８．０−８．４　（２Ｈ，
ｍ）製造例２３−６＞ （２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（２−ヒドロ
キシチアゾール−４−イル）−１−（４ニトロベンジル
オキシカッしポニノし）ピロリジンＩＲ（Ｃ）Ｉ２Ｃ１
２）　’　１７１０．１６６０−１６８０　ｃｍ−１Ｈ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２．　ｃＳ　）　：　２．３２　（３Ｈ
，ｓ）、　４．７８　（ＬＨ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．１−５．５　（２８，ｍ）、　５
．９８　（ＩＨ，ｓ）。

７．３−７７（２Ｈ，ｍ）、　８．０−８．３　（２Ｈ
，ｍ）製造例２３−７） 製造例２３−１）と実質的に同様にして、（２ｓ。

４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−［Ｎ（４−
ニトロヘンシルオキシカルボニル）イミダゾール−２−
イルコー１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジンをＳ−チオ酢酸と反応させて、（２Ｓ、４Ｓ
＞４−アセチルチオ−２−（イミダゾール−２−イル）
−１−（４ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ンを得る。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　’　１６９０−１７１０．１６
０５　ａｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．　　δ　）　　：
　　２．３０　　（３Ｈ，ｓ）、　　３．８−４．３　
　（２）１゜ｍ）、　　４．８−５．４　（３Ｈ，ｍ＞
、　　６．９８　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）。

７．４２　（２）１．ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞、　　８．１７
　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）製造例２３−８） 製造例２３−Ｄと実質的に同様にして、製造例１７の生
成物（１，１ｇ）をＳ−チオ酢酸と反応させて、（２Ｓ
、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（４−メチルイミダ
ゾール−２−イル）−１（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（１，１ｇ）を得る。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　：１６９０−１７１０　ｃｍ−
１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２−８　）　’　２．２１　（３Ｈ
，ｓ）、２．３２　（３Ｈ１ｓ）。

３．７−４．３　　（２Ｈ，ｍ＞、　　４．８−５．４
　　（３Ｈ，ｍ）、　　６．６２（ＬＨ，ｓ）、　　７
．０−７．７　（２Ｈ，ｍ＞、　　８．０−８．４　（
２Ｈ，ｍ）製造例２４−１） （２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（２−ヒドロ
キシメチルチアゾール−４−イル）−１＝（４−ニトロ
ヘンシルオキシカルボニル）ピロリジン（２，５ｇ）の
メタノール（２０１１１９）とジクロロメタン（１ｏｍ
Ｑ）との混合物溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノ
ール中２８％溶液、１．４１１１１）を窒素雰囲気中−
３０〜−２０℃で加える。０℃で１時間攪拌後、酢酸（
０，５ｍＭ）をこれに加える。混合物の溶媒を減圧下に
留去し、残渣を酢酸エチルに溶解して水、炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液および食塩水で順次洗浄する。有機層
を乾燥し、溶媒を留去して、（２３，４Ｓ）−２−（２
−ヒドロキシメチルチアゾール− ト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（２．２ｇ）を得る。

ＩＲ　（ＣＨ２Ｃ１２）　’　１６８０−１７１０　ａ
ｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣｌ２．８）　７　３．１−３．
７　（２Ｈ．ｍ）、　３．９−４．２（２Ｈ．ｍ）、　
４．８０　（２Ｈ．ｓ）、　４．８−５．３　（３Ｈ．
ｍ）。

６、８−７．６　（３Ｈ．ｍ）、　７．９−８．３　（
２Ｈ，ｒｒ．）製造例２４−１）と実質的に同様にして
下記化合物を得る。

製造例２４−２＞ （２Ｓ、４Ｓ）−２−（２−フルオロメチルチアゾール
−４−イル）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　：１７００，１６０５　ａｍ−
１ＨＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、Ｓ）　：４．９−５．４　（３
Ｈ，ｍ）、５．３２　（Ｌ）Ｉ。

ｓ）、　　５．５８　　（ＩＨ，ｓ）、　　６．９−７
．８　　（３）１．ｍ）、　　８．０−８．３　＜２８
．ｍ） 艮１」冒土二針 （２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾー
ル−２−イル）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　：３３００−３４００．１７０
０−１７１０゜１６０５　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　＞　’　３．１−３．８　（
２）１１ｍ＞、３．８−４．４（ＬＨ，ｍ＞、　　４．
６９　（２Ｈ，ｓ）、　　５．０−５．４　（３Ｈ，ｍ
＞。

７．１２　＜ＩＨ，ｓ）、７．０−７．７　（２）（、
ｍ）、　　８．０−８．３（２Ｈ，ｍ） 製造例２４−４） （２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−２−（２メチル−６
−ヒトロキシビリミジンー４−イル）−１−（４−二ト
ロペンジルオキシカルボニル）ピロリジン ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　’　１６６０．１６０５　ｃｍ
−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　２．３８　（３Ｈ
，ｓ）、　４．５−４．８　（ＬＨ。

ｍ）、　５．０−５．３　（２８，ｍ）、　６．１−６
．３　（ＬＨ，ｍ）。

７．２−７．５　（２Ｈ，ｍ）、　７．９−８．３　（
２Ｈ，ｍ）ｋ１浚冒土二針 （２Ｓ、４Ｓ）−２−（ベンズイミダゾール−２−イル
）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジンＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　’　１
７０５．１６０５　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣ１３，８）
　’　５．１−５．６　（３Ｈ１ｍ）、７．１−７．７
（６Ｈ，＋ｎ）、　　８．０−８．４　　（２Ｈ，ｍ）
製造例２４−６） （２５，４Ｓ）−２−（２−ヒドロキシチアゾール−４
−イル）−４−メルカプト−１−（４ニトロベンジル才
キン力ルボニル）ピロリジンＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　’
　１６９０−１７１０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．
　Ｓ　）　：　４．５８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
　５．０−５．４（２Ｈ，ｍ＞、　５．８−６．０　（
ＬＨ，ｍ）、　７．２−７．６　（２Ｈ，ｍ）。

８．０−８．３　＜２８．ｍ＞ １１皿印ニガ （２Ｓ、４Ｓ）−２−（イミダゾール−２−イル）−４
−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル ＬＲ　（ＣＨ２Ｃ１２）　°１６９０ー１７１０，１６
０５　ｃｍ−１ＨＭＲ　　（ＩＨＦ−ｄｓ，Ｓ　　）　
　＝　３．８−４．３　　（　２Ｈ，ｍ）、　４．９−
５．４（３Ｈ，ｍ）、　　６．９７　　（２Ｈ，ｓ）、
　　７．０−７．８　　（２Ｈ，ｍ）。

８、０−８．４　（２Ｈ．ｏ＋） 製造例２４−８＞ （２Ｓ．４Ｓ）−４−メツしカプト−２−（４−メチル
イミダゾール−２−イル）−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジンＩＲ　（ＣＨ２Ｃ１２）
　’　１６９０−１７１０．１６０５　ｃｍ−１ＨＭＲ
　（ＣＤＣｌ２，δ）　：　２．１９　（３Ｈ．ｓ）、
　４．８−５．４　（３Ｈ。

ｍ） （ＩＨ．ｓ）。

７、０−７ （２Ｈ，ｍ＞。

７、９− （２Ｈ．ｍ） （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［ ２Ｒ．３Ｓ −３−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−才キ
ソアゼチジン−２−イルツー３−オキソベンタン酸４−
ニトロベンジル（１，４ｇ）のジクロロエタン（３０ｍ
Ｑ）溶液に、酢酸ロジウム（Ｉｔ）（２ｇ）を還流下に
加える。１時間還流後、反応混合物の溶媒を減圧下に留
去して残渣を得る。残渣を無水ベンゼンに溶解し、次い
で溶媒を留去する。上記で得られる化合物を含む残渣を
アセトニトリル（２００ｍ１ｌ　）に溶解し、窒素雰囲
気中０°Ｃに冷却する。この溶液にＮ、Ｎ−ジイソプロ
ピル−Ｎ−エチルアミン（０，７５ｍＱ　）およびクロ
ロ燐酸ジフェニル（０，７８ｍＱ　）を順次加え、溶液
を０−５℃で４０分間攪拌する。この溶液に（２Ｓ、４
Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチルデアゾール−４−イ
ル）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル セトニトリルおよびＮ．Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチ
ルアミン（　ｒ）、　７ｇｍｕ　）溶液を加え、同温で
２時間攪拌を継続する．反応混合物を酢酸エチルと水と
の混合物中に注ぐ．有機着を分取し、順次水および食塩
水で洗浄する。有機溶液を乾燥して溶媒を留去し、油状
残渣をシリカゲルを使用するクロマトグラフィーに付し
、ジクロロメタンとアセトンとの混液（１０：３、ｖ／
ｖ　）で溶出して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｉ
Ｒ）−１−ヒドロキシメチルコー３−［（２Ｓ，４Ｓ）
−２−（２−ヒドロキシメチルチアゾール−４−イル）
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン−４−イルコチオ−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２ーカ
ルボン酸４ーニトロベンジル（１５ｇ）を得る。

ＩＲ　（ＣＨ２Ｃ１２）　’　１７６０．１６９０（７
１０　ａｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣ１３，、ｒ　）　：１
．　１−１．　５　（６）１．ｍ）、４．　７９　（２
Ｈ。

ｓ）、　４．８−５．５　（５Ｈ，ｍ）、　６．９−７
．７　（５Ｈ，ｍ）。

７、９−８．２　（４Ｈ．ｍ） 実施例１−１）と実質的に同様にして下記化合物を得る
。

衷１（４１に針 （４Ｒ．５Ｓ．６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（
２−フルオロメチルチアゾール−４ーイル）　−　１　
−　（　４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン−４−イルコチオ−６−［＜ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［３．２．０コヘブトー２−エン−２−カルボン９４
−ニトロベンジルＩＲ　（ＣＨ２Ｃ１２）　：　１７６
０，　１７００．　１６０５　ｃｍ−ＩＮＭＲ　（ＣＤ
Ｃｌ２，δ）　：　１．２−１．６　（６Ｈ．ｍ）、　
５．８７　（ＩＨ。

ｓ）、　７．０−７．８　（５Ｈ，ｍ）、　８．１−８
．４　（４）（、ｍ）叉１（１１υ （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルコー３−［（２５，４Ｓ）−２−（４−ヒドロ
キシメチルチアゾール−２−イル）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルピロリジン−４−イルコチオ
−４−メチルーフ−オキソ−１−アザビシクロ［３．２
．Ｏ］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベ
ンジルＩＲ　（ＣＨ２Ｃ１２）　’　１７６０．　１６
９０−１７１０　ｃｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣ１３，Ｓ　
）　’　１．　１−１．　４　（６Ｈ，ｍ＞、４．　６
５　（２Ｈ。

ｓ）、　５．０−５．６　（５Ｈ，ｍ）、　７．０−７
．７　（５Ｈ，ｍ）。

７、９−８．４　（４８，ｍ） 哀直蚤エニｙ ＯＯＰＮＢ （４Ｒ，５Ｓ．６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルコー３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−メチル
−６−ヒトロキシビリミジンー４−イル）−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルコチオ−４−メチルフーオキソ−１−アザビシクロ［
３．２．０コヘプトー２−エン−２−カルボン酸４−ニ
トロペンジノし ＩＲ　（ＣＨ２Ｃ１２）　’　１７７０，１６７０　ｃ
ｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣｌ２．６　）　’　１．２−１
．６　（６Ｈ−ｍ）、６．１−６．　２（ＬＨ．ｍ）、
　　７．２−７．８　　（４Ｈ，ｍ）、　　８．０−８
．４　　（４Ｈ．ｍ）Ｘ１ヱしＬ１葺 ＯＯＰＮＢ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（
ベンズイミダゾール−２−イル）−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ
−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキンエチル〕−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル ＩＲ　＜ＣＨ２Ｃ１２）　’　１７６０−１７７０−　
１７０５，１６０５　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，
δ）　：　１．１−１．５　（６Ｈ．ｍ）、　６．８−
７．７＜８Ｈ．ｍ）、　７．７−８．３　（４Ｈ．ｍ）
（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
ンエテルコー３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２（２−ヒドロキ
シチアゾール−４−イル）−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−４−
メチル−７−オキソ−１−アザビンクロ［３，２，０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）１１７７００ｍ−１ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ２−８　）　’　１．２−１．８　（６Ｈ１ｍ）、
ｓ、　９８　（１）１゜ｓ）、　７．３−７．８　（４
Ｈ，ｍ）、　８．０−８．４　（４Ｈ，ｍ＞（４Ｒ，５
Ｓ、６Ｓ）−６−［：（ＩＲ）−１−ヒドロキシチアゾ
ール （イミダゾール−２−イル）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル ルコチオ−４−メチルーフ−オキソ−１−アザビンクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−
ニトロベンジル ＩＲ　（ＣＨ２Ｃ１２）　’　１７６０．　１７００．
　１６０５　ｃｍ’ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．δ）　：　
１．１−１．４　（６Ｈ．ｍ）、　６．９−７．７（６
Ｈ．ｍ）、　８．０−８．４　（４Ｈ．ｍ）Ｘｌ」ＬＬ
二む ＯＯＰＮＢ （４Ｒ．５Ｓ．６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−３−［（２３。

４Ｓ）−２−Ｃ４−メチルイミダゾール−２−イル）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル１−アザビ
シクロ［３．２．０コヘブト−２−エン−２−カルボン
酸４−ニトロベンジル ＩＲ　（ＣＨ　Ｃｌ　）　’　１７６０．　１６９０−
１７１０　ｃｍ−１ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３．６　）　：
１．　１−１．　４　（６Ｈ，ｍ）、６．　６１　（Ｌ
Ｈ。

ｓ）、　７．０−７．８　＜４Ｈ．ｍ＞、　７．９−８
．３　（４Ｈ．ｍ）実施例２−１〉 （４Ｒ，５Ｓ．６Ｓ）−６−［ ＩＲ）−１−ヒ ドロキシエチル］−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２−
ヒドロキシメチルチアゾール−４−イル）−１−（４−
−＝トロベンジルオキシカルボニルピロリレン−４−イ
ルコチオ−４−メチルーフ−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．Ｏコムブト−２−エン−２−カルボン酸４−
ニトロベンジル（１．５ｇ）、２０％水酸化パラジウム
−炭素（３００ｍｇ）、００５Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ６
．５、２０ｍＢおよびテトラヒドロフラン（　２ＱｍＱ
　）の混合物を水素雰囲気中大気圧下室温で４時間攪拌
する。触媒を濾去後、濾液を濃縮して有機溶媒を除去す
る。残渣を酢酸エチルで洗浄し、炭酸カリウム水溶液で
ｐＨ６．２に調整し、減圧濃縮して有機溶媒を除去する
。残渣を非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンＨＰ−２０、
（商標、三菱化成工業社製）を使用するクロマトグラフ
ィーに付し、順次水および５−７％アセトン水溶液で溶
出する．所望の化合物を含む画分を集め、凍結乾燥して
、（４Ｒ．５Ｓ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチル］−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−ヒド
ロキシメブルチアゾールー４ーイル）ピロリジン−４−
イルフナオー４−メチルーフ−オキソ−１−アザビシク
ロ［３．２．０］−＼ブドー２ーエンー２ーカルボン酸
（４２０ｍｇ）を得る。

ＩＲ　（ＫＢｒ）　’　１７３０−１７４０　ｃｍ−１
ＨＭＲ　＜Ｄ２０，Ｓ　）：１．　２２　（３Ｈ，ｄ．
Ｊ＝７Ｈｚ）、　ｔ．　２９　（３Ｈ−ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ
）、　２．２−２．５　（ＩＨ．ｍ）、　７．６２　（
ＩＨ，ｓ）ＭＳ　　’　　４２６　　（Ｍ”＋１）実施
例２−１〉と実質的に同様にして下記化合物を得る。

実施例２−２〉 （４Ｒ，５５，６　Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（フルオロメチルチアゾール−４−イル）ピロリジン−
４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ルコー４ーメチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３
．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ　（ＫＢｒ）　：　１７３０−１７６０　ｃｒｎ−
’ＮＭＲ　（Ｄ２０，ｌ；　／　：１．　１８　（３８
，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　ｔ．　２６（３Ｈ，ｄ．Ｊ＝６
Ｈｚ）、　５．３６　（ＬＨ．ｓ）、　５．８９　（１
１，ｓ）。

７、７８　（ＩＨ．ｓ） ＭＳ　：　４２８　（Ｍ“＋１） （４Ｒ．５Ｓ．６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
ンエチル］−３−［（２Ｓ，４３）−（　４＝ヒドロキ
シメチルチアゾール−２−イル）ピロノジン−４−イル
コチオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［
３．２．Ｏコムブト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ　（ＫＢｒ）　：　１７３０−１７５０　ｃｍ−’
ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．８）　：　１．１９　（３Ｈ．
ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．２７（３Ｈ．ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ
＞、　２．０−２．４　（ＬＨ，ｍ）、　７．４９（Ｌ
Ｈ，ｓ） ＭＳ　：　４２６　（Ｍ“＋１） 火１」しし二封 （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２−メチル
−６−ヒトロキシビリミジンー４−イル）ピロリジン−
４−イルコチオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［３，２，Ｏコヘプトー２−エン−２−カルボン
酸 ＩＲ（ＫＢｒ）　：　Ｌ７５０　ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｄ２
０．ｆ；　）　’　１．１９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７）１
ｚ）、　１．２８　（３Ｈ１ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．
４２　（ＬＨ，ｓ）ＭＳ　：　４２１　（Ｍ”＋１） 叉１（Ｍ虹二υ （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−４−イル
コチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０
］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（スジシール）　　’　　１７４０−１７６０　　
ａｍ−１ＨＭＲ（Ｄ２０．Ｓ　）　’　１．０−１−５
　（６Ｈ１ｍ）　、７−２−７．８（４Ｈ，ｍン ＭＳ　：　４２９　（Ｍ”＋１） 友３Ｊｌｉ二の （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）ピロリジン−４
−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル
〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，
２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７２０−１７５０　ｃｍ”ＮＭ
Ｒ（Ｄ２０，８　）　’　１．２２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ＞。

ｄ、Ｊ：６Ｈｚ）、　　６．７３　（ＬＨ，ｓ）ＭＳ　
：　４１２　（Ｍ”＋１） 衷１」Ｌ虹二ｎ （３Ｈ１ （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（イミダゾー
ル−２−イル）ピロリジン−４−イルコチオ−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３ ０］ヘプト−２−エン−２−カルボ ン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）　’　１７３０−１７６０　ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（Ｃ２０，δ）　：　１．３１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ）。

ｄ、Ｊ：６Ｈｚ）、　　７．９０　　（２Ｈ，ｓ）ＳＩ
ＭＳ　：　３７９　（Ｍ“＋１） 火１（Ｍ２−鉦 １．４１ （３Ｈ１ ４Ｒ，５Ｓ ６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−と ドロキ、・エチルヨー４−メチル−３−［（２Ｓ。

４Ｓ）−２−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ビ
ロリンシー４−イルコテオーフーオキソ−１−アザビン
クロ［３，２，０コヘブト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７４０−１７５０　ａｍ’ＮＭ
ＲくＣ２０１，！ｉ　　）　　：　　１．１−１．５　
　（６Ｂ、ｍ）、　　２．２７　　（３Ｈ，ｓ）。

６．９−７．１　＜ＩＨ，ｍ） ＭＳ　：　３９３　（Ｍ”＋１） 実施例３ （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
イミダゾール−２−イル）ピロリジン−４＝イル］チオ
−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルロー４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビンクロ［３，２，０］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸（３６０ｍｇ）の水（３
０ｍＱ　）溶液に、アセトイミド酸エチル・塩酸塩（１
ｇ）を、３０％炭酸カリウム水溶液を加えてｐＨ８，５
に保ちなから０℃で加える。１時間攪拌後、混合物を酢
酸エチルで洗浄し、ＩＮ塩酸でｐＨ６，２に調整して減
圧濃縮し、有機溶媒を除去する。残渣を非イオン吸着樹
脂１ダイヤイオンＩ（Ｐ−２０Ｊを使用するクロマトグ
ラフィーに付し、順次水および１０％アセトン水溶液で
溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、凍結乾燥し
て、Ｃ４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）＝１−　ヒ
ドロキシエチル］−３−４（２８，４Ｓ）−２−（イミ
ダゾール−２−イル）−１−アセトイミドイルピロリジ
ン−４−イルコチオ−４−メチルーフ−オキソ−１−ア
ザビシクロ［３゜２．０］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸（２６０ｍｇ）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ＞　’　１．７４０−１７５０　ａｍ−１
ＨＭＲ（Ｃ２０，６ｊ　＋ １．５ （６Ｈ，ｍ） ＜２８．ｓ） ＭＳ　： ４２０　　（Ｍ”＋１）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ基または保護されたカルボ
   キシ基、Ｒ＾２はヒドロキシ（低級）アルキル基または
   保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾３は水
   素または低級アルキル基、Ｒ＾４はヒドロキシチアゾリ
   ル基、ヒドロキシ（低級）アルキルチアゾリル基、ハロ
   （低級）アルキルチアゾリル基、イミダゾリル基、低級
   アルキルイミダゾリル基、低級アルキルおよび／または
   ヒドロキシで置換されていてもよいピリミジニル基、ま
   たはベンズイミダゾリル基、Ｒ＾５は水素、イミノ保護
   基または低級アルカンイミドイル基を意味し、Ｒ＾４が
   イミダゾリル基を意味する場合には、Ｒ＾５は低級アル
   カンイミドイル基を意味する］ で示される化合物または医薬として許容されるその塩類
   。