JPH0215080A

JPH0215080A - ３―ピロリジニルチオ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸化合物

Info

Publication number: JPH0215080A
Application number: JP1129084A
Authority: JP
Inventors: Masayoshi Murata; 正好村田; Hideo Tsutsumi; 秀雄津々美; Keiji Matsuda; 啓二松田; Koji Hattori; 浩二服部; Hisashi Nakajima; 中嶌　尚志
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-05-23
Filing date: 1989-05-23
Publication date: 1990-01-18
Anticipated expiration: 2013-08-27
Also published as: KR900018099A; ES2057016T3; DE68917023D1; US4963544A; DE68917023T2; EP0343499B1; JP2792103B2; ATE109149T1; EP0343499A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１産業上の利用分野」この発明は新規３−ピロリジニルチオ−１−アザビシク
ロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−力ｔレボン酸
化合物および医薬として許容されるその塩類に関する。

さらに詳細には、この発明は抗菌作用を有する３−ピロ
リジニルチオ−１−アザビシクロ［３２，０コヘプト−
２−エン−２−カルボン酸化合物および医薬として許容
されるその塩類、その製造法ならびにそれを含有する抗
菌剤に関する。

すなわち、この発明の一つの目的は、多くの病原菌に対
して非常に有効でありかつ抗菌剤として有用な新規３−
ピロリジニルチオ−１−アザビンクロ［３，２，０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸化合物および医薬とし
て許容されるその塩類を提供することである。

この発明のもう一つの目的は、新規３−ピロリジニルチ
オ−１−アザビシクロ［３，２，０コヘブト２−エン−
２−カルボン酸化合物およびその塩類の製造法を提供す
ることである。

この発明のさらにもう一つの目的は、有効成分として前
記３−ピロリジニルチオ−１−アザビンクロ［３，２，
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物および医
薬として許容きれるその塩類をを含有する抗菌剤を提供
することである。

１課題を解決するための手段」目的とする３−ピロリジニルチオ−１−アザビンクロ［
３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物
は新規であり、下記一般式で示すことができる。

（式中、Ｒ１はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、Ｒ２はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護
されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒは水素または
低級アルキル基　Ｒ４は適当な置換基で置換されていて
もよい不飽和複素環基、Ｒ５は水素、低級アルカンイミ
ドイル基またはイミノ保護基、Ａは低級アルキレン基を
意味するコおよび医薬として許容されるその塩類。

目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容きれる塩類は
常用の無毒性塩類であり、無機塩基塩、その例として、
例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、その例として、
例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ビフリン塩、
エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシク
ロヘキンルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレン
ノアミン塩等の有機アミン塩のような塩基との塩；例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付
加塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トノフルオロ酢酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩等の有機酸付加塩のような酸との塩；例え
ばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩基
性アミノ酸または酸性アミノ酸との塩；分子間または分
子内第四級塩等が挙げられる。

前記分子間第四級塩は化合物（Ｉ）のＲ４の不飽和複素
環基が、例えばイミダゾリル、ピラゾリル、４−イミダ
シリン−１−イル等のように第四級窒素原子を含む場合
に形成され、好適な分子間第四級塩としては、例えば３
−メチル−１−イミダゾリオ・メチル硫酸塩、３−エチ
ル−１−イミダゾリオ・エチル硫酸塩等の１−および／
または３−（低級）アルキル−１−イミダシリン・（低
級）アルキル硫酸塩、例えば３−カルバモイルメチル−
１−イミダゾリオ・メチル硫酸塩等の１−および／また
は３−カルバモイル（低級）アルキル−１−イミダゾリ
オ・（低級）アルキル硫酸塩、例えば３−アセトニル−
１−イミダゾリオ・メチル硫酸塩等の１−および／また
は３−（低級）アルカノイル（低級）アルキル−１−イ
ミダゾリオ・（低級）アルキル硫酸塩、例えば３−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）−１−イミ
ダゾリオ・メチル硫酸塩等の１−およヒ／または３−フ
ェニル（またはニトロフェニル）（低級）アルコキシカ
ルボニル（低級）アルキル−１−イミダゾリオ・（低級
）アルキル硫酸塩、等の１−および／または３−置換−
１−イミダゾリオ・（低級）アルキル硫酸塩；例えば３
−メチル−１−イミダゾリオ沃化物、３−メチル−１−
イミダシリオ塩化物、３−エチル−１−イミダゾリオ沃
化物等の１−および／または３−（低級）アルキル−１
−イミダゾリオハロゲン化物、例えば３−カルバモイル
メチル−１−イミダゾリオ沃化物等の３−カルバモイル
（低級）アルキル１−イミダゾリオハロゲン化物、例え
ば３−アセトニル−１−イミダシリオ臭化物等の３−（
低級）アルカノイル（低級）アルキル−１−イミダゾリ
オハロゲン化物、例えば３−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルメチル）−１−イミダゾノオ臭化物等の３
−フェニル（またはニトロフェニル）（低級）アルコキ
シカルボニル（低級）アルキル−１−イミダゾリオハロ
ゲン化物、等の１−および／または３−置換−１−イミ
ダゾリオハロゲン化物：等が挙げられる。

前記分子内塩は化合物（１）のＲ４の不飽和複素環基が
、例えばイミダゾリル、ピラゾリル、４−イミダシリン
−１−イル等のように第四級窒素原子を含み、かつＲ１
がカルボキシ基である場合に形成きれ、好適な分子内塩
としては、例えば３−メチル−１−イミダゾリオカルポ
キシレート、３−エチル−１−イミダゾリオカルポキシ
レート、３−プロピル−１−イミダゾリオカルボキシレ
ート、３−イノプロピル−１−イミダゾリ才カルポギン
レート、３−ブチル−１−イミダゾリオカルボキシレー
ト等の１−および／または３−（低級）アルキル−１−
イミダゾリオカルボキシレート、１列えば３−カルバモ
イルメチル−ゾリ才カルボキシレート、３−カルバモイ
ルエチル−１−イミダゾリオカルボキシレート、３−カ
ルバモイルプロピル−１−イミダゾリオカルポキシレー
ト、３−カルバモイルブチル− ゾリ才カルボキシレート等の３−カルバモイル（低級）
アルキル−１−イミダゾリオカルポキシレート、例えば
３−アセトニルー１ーイミダゾリオカルボキシレート、
３−プロピオニルメチル−１−イミダゾリオカルボキシ
レート、３−ブチリルメチル−１−イミダゾリオカルボ
キシレート、３−アセチルエチル−１−イミダゾリオカ
ルボキシレート、３−アセチルプロピル−１−イミダゾ
リオカルボキシレート、３−アセチルブチル−１−イミ
ダゾリオカルボキシレート等の３−（低級）アルカノイ
ル（低級）アルキル−１−イミダゾリオカルポキシレー
ト、イ列えば３−（　４−二トロベンジル才キシ力ルボ
ニルメチル）−１イミダゾリオカルボキシレート、３−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルエチル）−１−
イミダゾリオカルポキシレート．３−（４−二トロペン
シルオキシカルボニルプロピル）−１−イミダソリオカ
ルボキシレート、３−（４−二トロペン・シルオキシカ
ルボニルブチルオカルボキシレート等の３−フェニル（またはニトロフ
ェニル）（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキ
ル−１−イミダゾリオカルボキシレート、イ列えば３−
カルボキシメチル− ノ才力ルポキシレート等の３−カルボキシ（低級）アル
キル−１−イミダゾリオカルボキシレート、等の１−お
よび／または３−置換−１−イミダゾノオカルボキシレ
ート、等が挙げられる。

目的化合物（Ｉ）および後述の中間化合物においては、
不斉炭素原子に基づく光学異性体のような立体異性体対
１個以上が存在することがあり、そのような異性体もま
たこの発明の範囲内に包含されるものとする。

この発明の目的化合物（ｉ）または医薬として許容され
るその塩類は、下記反応式によって説明される製造法に
より製造することができる。

製造法１（Ｉ［）またはそのオキソ基における反応性誘導体もしくはその塩類（Ｉ）またはその塩類製造法２（Ｉ−ａ）またはその塩類またはその塩類（Ｉ−ｃ）またはその塩類（Ｉ−ｄ）またはその塩類製造法４（１−ｅ）またはその塩類（Ｉ−ｆ’）またはその塩類製造法５（Ｉ−ｇ）またはその塩類Ｘ′″ （Ｉ−ｈ）またはその塩類製造法６（Ｉ−ｄ）またはその塩類（Ｉ−ｉ）またはその塩類［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡはそれ
ぞれ前と同し意味であり、Ｒ１は保護されたカルボキシ
基、Ｒ２は保護されたとドロキシ（低級）アルキル基、
Ｒ２はヒドロキシ（低級）アルキル基　Ｒ４は適当な置
換基で置換きれていてもよく、かつ第三級窒素原子を含
む不飽和複素環基、責４は適当な置換基を有していても
よく、かつ第四級窒素原子を含む不飽和複素環基、Ｒ５
はイミノ保護基、Ｒ５は低級アルカンイミドイル基、Ｒ
６はカルボキシおよびアシルからなる群から選ばれた置
換基で置換きれていてもよい低級アルキル基、Ｘは酸残
基を意味するコ製造法１で使用する化合物（Ｉ［［＞は新規であり、例
えば下記方法または常法により製造することができる。

方法Ａまたはそのヒドロキン基における反応性誘導体もしくはその塩類またはその塩類方法Ｂこの明細書の記載において、この発明の範囲内に包含さ
れる種々の定義の好適な例および説明を以下詳細に述べ
る。

「低級、とは、特に指示がなければ、炭素原子１個ない
し６個を意味するものとする。

好適な１保護されたカルボキシ基」としては、「エステ
ル化されたカルボキシ基」が下記のものであるエステル
化されたカルボキシ基が挙げられる。

エステル化されたカルボキシ基のエステル部分の好適な
例としては適当な置換基少なくとも１個を有していても
よい低級アルキルエステル、その例として、例えばメチ
ルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソ
プロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステ
ル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシ
ルエステル等の低級アルキルエステル、例えばアセトキ
シメチルエステル、プロとオニルオキジメチルエステル
、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチ
ルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサ
ノイルオキシメチルエステル、１−（または２−）アセ
トキシエチルエステル、１−（または２−または３−）
アセトキシプロピルエステル、１−（または２−または
３−または４−）アセトキシブチルエステル、１−（ま
たは２−）プロピオニルオキシエテルエステル、１−（
または２−または３−）プロピオニルオキシエテルエス
テル、１−（または２−）ブチリルオキシメチルエステ
ル、１−（または２−）イソブチリルオキシエチルエス
テル、１−（または２）ピバロイルオキシエチルエステ
ル、　　１−（ｔたは２−）ヘキサノイルオキシエチル
エステル、インブチリルオキシメチルエステル、２−エ
チルブチリルオキシメチルエステル、３．３−ジメチル
プチリルオキンメチルエステル、１−（または２−）ペ
ンタノイルオキシエチルエステル等の低級アルカノイル
オキシ（低級）アルキルエステル、例えば２−メシルエ
チルエステル等の低級アルカンスルホニルオキシ（イ氏
級）アルキルエステル、例えば２−ヨードエチルエステ
ル、２．２．２トリクロロエチルエステル等のモノ（ま
たはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル；例
えばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、メトキ
シカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボ
ニルオキシメチルエステル、第三級ブトキシカルボニル
オキシメチルエステル、１−（または２−）メトキシカ
ルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）エ
トキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または
２−）インプロポキシカルボニルオキシエチルエステル
等の低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキル
エステル、フタリジリデン（低級）アルキルエステル、
または例えば（５−メチル−２−才キソー１．３−’；
オキソールー４−イル）メチルエステル、（５−エチル
−２−才キソー１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチ
ルエステル、（５−プロピル−２−才キソー１．３−ジ
オキソ−ルー４−イル）エチルエステル等の（５−低級
アルキルー２−才キソー１，３−ジオキソ−ルー４−イ
ル）（低級）アルキルエステル；例えばビニルエステル
、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；イ列え
ばエチニルエステル、プロビニルエスチル等の低級アル
キニルエステル；例えばベンジルエステル、４−メトキ
シベンジルエステル、４ニトロベンジルエステル、フェ
ネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエ
ステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３
．４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−
３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の適当な置
換基少なくとも１個を有していてもよいアル（低級）ア
ルキルエステル：例えばフェニルエステル、４−クロロ
フェニルエステル、トリルエステル、第三級ブチルフェ
ニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、
クメニルエステル等の適当な置換基少なくとも１個を有
していてもよいアリールエステル；フタリジルエステル
等が挙げられる。

このような意味における保護されたカルボキシ基のさら
に好ましい例としてはＣ２−Ｃ，アルケニルオキシカル
ボニル基およびフェニル（またはニトロフェニル）（Ｃ
１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基が挙げられ、最も好
ましいものとしては４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基が挙げられる。

好適な１ヒドロキシ（低級）アルキル基」としては、ヒ
ドロキシメチル、ヒドロキシエチル呟　ヒドロキシプロ
ピノ呟　１−（ヒドロキシメチル）エチル、１−ヒドロ
キシ−１−メチルエステル　　ヒドロキシブチＪ呟　　
ヒドロキシペンチｊ呟　　ヒドロキシヘキシル等のよう
なヒドロキシ基を有する直鎖または分枝鎖低級アルキル
基が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例としては
ヒドロキシ（ｃＩＣ，）アルキル基が挙げられ、最も好
ましいものとしては１−ヒドロキシエチル基が挙げられ
る。

好適な１保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基」と
は、ヒドロキシ基が後述のイミノ保護基の説明で述べる
もの：例えばベンジル、ペンズヒドリノ呟トリチル等の
モノ−またはジーまたはトノフェニル（低級）アルキル
基等のようなアル（低級）アルキル基；例えばトリメチ
ルシリノ呟トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシ
リル、第三級ブチルジメチルシリル、ンイソブロビルメ
チルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル基、例えば
トリフェニルシリル等のトリアリールシリル基、例えば
トリベンジルシリル等のトリアル（低級）アルキルシリ
ル基等のようなトリ置換ンリル基；等のような常用のヒ
ドロキシ保護基で保護された前記ヒドロキシ（低級）ア
ルキル基を意味する。

このような意味における「保護きれたヒドロキシ（低級
）アルキル基」のびらに好ましい例としては、［フェニ
ル（またはニトロフェニル）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ
カルボニルオキン（ＣＩＣ４）アルキル基および［トリ
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリル］オキシ（Ｃ１−Ｃ，）
アルキル基が挙げられる。

好適な１低級アルキル基、としては、メチノ呟エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペン
チル、ヘキシル等の直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げ
られ、それらの中でさらに好ましい例としてはＣ１−Ｃ
４アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとしてはメ
チル基が挙げられる。

「適当な置換基で置換されていてもよい不飽和複素環基
」の好適な不飽和複素環基部分としては、酸素原子、硫
黄原子または窒素原子のようなペテロ原子少なくとも１
個を含む不飽和単環式または多環式複素環基が挙げられ
る。

好ましい不飽和複素環基としては窒素原子１〜４個を含
有する不飽和３〜８員、さらに好ましくは５員または６
員複素単環基、その例として、ピロリル、ピロリニル、
イミダゾリル、例えば２−イミダゾリニル等のイミダゾ
リニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリジ
ルＮ−オキシト、ピリジニオ、ジヒドロピリジル、例え
ば１．２，３．６−テトラヒドロピリジル等のテトラヒ
ドロピリジル、ピリミジニル、ピリミジニオ、ピラジニ
ル、ビラジニオ、ピリダジニル、ピリダシニオ、例えば
１．３．５−　トリアジニル、１，２．４−１−リアジ
ニルおよび１，２゜３−トリアジニルのようなトリアジ
ニル、例えば１．２．５．６−テトラヒドロ−１，２，
４−トリアジニル、１，４，５．６−テトラヒドロ−１
，２，４−トリアジニル等のテトラヒドロトリアジニル
、トリアジニオ、イ列えばＩＨ−１，２，４−トリアゾ
ノル、Ｉ　Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，
２，３−トリアゾリル等のトリアゾリル、トリアジニオ
、テトラゾリル、テトラゾリル、例えばＩＨ−テトラゾ
リルおよび２Ｈ−テトラゾリルのようなテトラゾリル、
テトラゾリオ等；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜
３個を含有する不飽和３〜８員、さらに好ましくは５員
または６員複素単環基、その例として、オキサシリル、
インキサゾリル、イ列えば１，２．４−オキサジアゾリ
ル、１．３．４−オキサジアゾリル、１．２．５−オキ
サンアゾリル等のオキサジアゾリル等：硫黄原子１〜２
個および窒素原子１〜３個を含有する不飽和３〜８員、
きらに好ましくは５員または６員複素単環基、その例と
して、１．３−チアゾリル、１゜２−チアゾリル、チア
ゾリニル、例えば１，２．４−チアジアゾリル、１，３
．４−チアジアゾリル、１．２．５−チアジアゾリル、
１．２．３−チアジアゾリル等のチアジアゾリル等；硫
黄原子１個を含有する不飽和３〜８員、さらに好ましく
は５員または６員複素単環基、その例として、チエニル
等；等が挙げられる。

前記複素環基は、オキソ；カルボキシで置換きれた前記
低級アルキル基であるカルボキシ（低級）アルキル；カ
ルボキンが適当なカルボキシ保護基で保護されて、いわ
ゆる前記１エステル化されたカルボキシ基」を形成する
前記カルボキン（低級）アルキルである保護されたカル
ボキシ（低級）アルキル：アミノ；アミノ保護基として
後述のイミノ保護基と同じものが挙げられる保護された
アミノ；例えばメチルアミン、エチルアミノ、プロピル
アミン、イソプロピルアミン、ブチルアミノ、ヘキシル
アミノ等の低級アルキルアミノ；例えばウレイドメチル
、ウレイドエチル、ウレイドプロピル、ウレイドヘキシ
ル等のウレイド（低級）アルキル；カルバモイル；例え
ばカルバモイルメチル等のカルバモイル（低級）アルキ
ル：前記低級アルキル；例えばアセチルメチル等の低級
アルカノイル（低級）アルキル：例えばアミノメチル、
アミノエテル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノ
ヘキシル等のアミノ（低級）アルキル；アミノが、後述
のイミノ保護基のもののような常用のアミン保護基で保
護された上記アミン（低級）アルキルである保護された
アミン（低級）アルキル；前記のようなヒドロキシ（低
級）アルキルおよび保護されたヒドロキシ（低級）アル
キル：例えばアジドメチル、アジドエチル、アジドプロ
ピル、アジドヘキシル等のアジド（低級）アルキル；例
えばクロロメチル、ブロモメチル、ヨードエチル、ブロ
モプロピル、ブロモヘキシル等のハロ（低級）アルキル
；等のような適当な置換基１個以上、好ましくは１個な
いし３個で置換されていてもよい。またさらに、前記複
素環基がイミダゾリル基、ピラゾリル基またはイミダゾ
リニル基である場合には、そのイミノ部分は後述のよう
な常用のイミノ保護基で保護されていてもよい。

適当な置換基で置換されていてもよい不飽和複素環基の
好ましい例としては、例えばイミダゾール−１−イル等のイミダゾリル基；例えばピラゾール−１−イル等のピラゾリル基；例えば４−イミダシリン−１−イル等のイミダゾリニル
基；例えば２−才キソー４−イミダシリン−１−イル等のオ
キソイミダゾリニル基が挙げられる。

好適な「適当な置換基で置換されていてもよく、かつ第
三級窒素原子を含有する不飽和複素環基」としては、第
三級窒素原子を含有しさらに酸素原子、イ才つ原子およ
び窒素原子のようなその他のへテロ原子を含有していて
もよい不飽和単環式または多環式複素環基が挙げられる
。

適当な置換基で置換きれていてもよく、かつ第三級窒素
原子を含有する不飽和複素環基の好ましい例としては、
窒素原子１〜４個を含有する不飽和３〜８員、さらに好
ましくは５員または６員復素単環基、その例として、例
えばビロール−１イル等のピロリル　例えば２−ビロリ
ン−１−イル等のピロリニル、イミダゾリル、例えば２
−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル等のイミダゾノ
ニル、ピラゾリル、イ列えばピラゾリン−１−イル等の
ピラゾリニル、ピリジル、例えば１．４−ジヒドロピリ
ジン−１−イル等のジヒドロピリジル、例えば１，２．
３．６−テトラヒドロピリジン−１−イル等のテトラヒ
ドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ビリダノニ
ル、例えば１，３゜５−トリアジニル、１，２．４−ト
リアジニルおよび１，２．３−１−リアジニルのような
トリアジニル、例えば１，２．５．６−チトラヒドロー
１．２゜４−トリアジン−１−イル、１，４，５．６−
テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−１−イル等の
テトラヒドロトリアジニル、例えばＩ　Ｈ−１，２゜４
−トリアゾリル、Ｉ　Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、
２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等のトリアゾノル、テ
トラゾリル、例えばＩＨ−テトラゾリルおよび２Ｈ−テ
トラゾリルのようなテトラゾリル等；酸素原子１〜２個
および窒素原子１〜３個を含有する不飽和３〜８員、さ
らに好ましくは５員または６員複素単環基、その例とし
て、オキサゾノル、イソキサゾリル、例えば１，２．４
−オキサンアゾリル、１．３．４−オキサジアゾリル、
１゜２．５−オキサジアゾリル等のオキサジアゾリル等
；硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含有する
不飽和３〜８員、さらに好ましくは５員または６員複素
単環基、その例として、１．３−チアゾリル、１．２−
チアゾリル、チアゾリニル、例えば１．２．４−チアジ
アゾリル呟　１．３．４−チアジアゾリル、１，２．５
−チアジアゾリル、１．２．３−チアジアゾリル等のチ
アジアゾリル等；等が挙げられる。

前記複素環基は、「適当な置換基で置換されていてもよ
い不飽和複素環基」の説明で挙げたもののような適当な
置換基１個以上、好ましくは１個ないし３個で置換され
ていてもよい。

またさらに、前記複素環基がイミダゾリル基、ピラゾリ
ル基またはイミダゾリニル基である場合には、それらの
イミノ部分は後述のような常用のイミノ保護基で保護さ
れていてもよい。

適当な置換基で置換きれていてもよく、かつ第三級窒素
原子を含有する不飽和複素環基の好ましい例としては、例えばイミダゾール−１−イル等のイミダゾリル基：例えばピラゾール−１−イル等のピラゾリル基；例えば４−イミダシリン−１−イル等のイミダシリン−
１−イル基；例えば２−オキソ−４−イミダシリン−１−イル等の２
−才キソイミダゾリン−１−イル基が挙げられる。

好適な１適当な置換基を有していてもよく、かつ第四級
窒素原子を含有する不飽和複素環基」としては、第三級
窒素原子が後述のような１カルボキシおよびアシルから
なる群から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級
アルキル基」で置換されて第四級窒素原子を形成する１
第三級窒素原Ｔを含有する不飽和複素環基」と同じもの
が挙げられる。そしてきらにと記複素環基がイミダゾリ
ル基、ピラゾリル基またはイミダゾリニル基である場合
には、それらのイミノ部分は後述のような常用のイミノ
保護基で保護きれていてもよい。

適当な置換基で置換されていてもよく、かつ第四級窒素
原子を含有する不飽和複素環基の好ましい例としては、イミダシリン基が挙げられる。

好適な１イミノ保護基」としては、カルボン酸、炭酸、
スルホン酸およびカルバミン酸から誘導された脂肪族ア
シル基、芳香族アシル基、複素環アシル基および芳香族
基または複素環基で置換された脂肪族アシル基が挙げら
れる。

脂肪族アシル基としては飽和または不飽和の非環式また
は環式アシル基、その例として、例えばホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリノ呟イソブチリ＆、バレリ
ル、インバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級
アルカノイル基のようなアルカノイル基、例えばメシル
、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピ
ルスルホニル、ブチルスルホニル、インブチルスルホニ
ル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等の低級
アルキルスルホニル基のようなアルキルスルホニル基、
カルバモイル基、例えばメチルカルバ゛モイル、エチル
カルバモイルカルバモイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキン
カルボニル、プロポキシカルボニルキシカルボニル、第
三級ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル
基のようなアルコキシカルボニル基、例えばビニルオキ
シカルボニル、アリルオキシカルボニル等のイ氏級アル
ケニルオキン力ルボニル基のようなアルケニルオキシカ
ルボニル基、例えばアクリロイル、メタクリロイル、ク
ロトノイル等の低級アルケノイル基のようなアルケノイ
ル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロペンタ
ンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等のシクロ（
低級）アルカンカルボニル基のようなンクロアルカン力
ルボニル基等が挙げられる。

芳香族基で置換された詣肪族アシル基としては、イ列え
ばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボ
ニル等のフェニル（（ｆｆｉ級）アルコキシカルボニル
基のようなアラルコキシカルボニル基が挙げられる。

これらのアシル基はさらにニトロ基のような適当な置換
基１個以上で置換されていてもよく、そのような置換基
を有する好ましいアシル基としては、例えばニトロベン
ジルオキシカルボニル等のトａアラルコキシカルボニル
基等が挙げられる。

このような意味における「イミノ保護基，のさらに好ま
しい例としては、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシカルボニ
ル基およびフェニル（またはニトロフェニル）（Ｃ１−
０４）アルコキシカルボニル基が挙げられ、最も好まし
いものとしては４−二トＣ７ペンジルオキシカルボニル
基が挙げられる。

好適な１低級アルキレン基ヨとしては、メチレン、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレン、
プロピレン等のような直鎖または分枝鎖アルキレン基が
挙げられ、それらの中でさらに好ましい例としてはＣ１
−Ｃ４アルキレン基が挙げられ、最も好ましいものとし
てはメチレン基が挙げられる。

好適な１酸残基，としては、アジド、例えば塩素、臭素
、フッ素または沃素のようなハロゲン等の無機酸残基、
例えばベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、メタ
ンスルホニルオキジ等のアシルオキシ基のような有機酸
残基等が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例とし
てはハロゲンが挙げられ、最も好ましいものとしては沃
素が挙げられる。

好適な１カルボキシおよびアシルからなる群から選ばれ
た置換基で置換されていてもよい低級アルキル基」とし
ては、カルボキシ、前記アシル等のような適当な置換基
１個以上、好ましくは１個ないし３個で置換されていて
もよい前記低級アルキル基が挙げられ、それらの中でき
らに好ましい例としてはＣ１−０４アルキル基、カルボ
キシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、フェニル（またはニト
ロフェニル）（Ｃ１−０４）アルコキシカルボニル−０
４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル（Ｃ１−
Ｃ４）アルキル基およびカルバモイルＣ４）アルキル基
が挙げられ、最も好ましいものとしてはメチル基、カル
ボキシメチル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル
メチル基、アセトニトリル基およびカルバモイルメチル
基が挙げられる。

好適な１低級アルカンイミドイル基」としてはホルムイ
ミドイル、アセトイミドイル、プロピオンイミドイル、
ブチルイミドイル、インバレルイミドイル、ペンタンイ
ミドイル、ヘキサンイミドイル等のような直鎖または分
枝鎖低級アルカンイミドイル基が挙げられ、それらの中
でさらに好ましいものとしては（Ｃ１−０４）アルカン
イミドイル基が挙げられ、最も好ましいものとしてはホ
ルムイミドイル基が挙げられる。

この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細に説明
する。

（１）製造法１化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（Ｉ［）または
そのオキソ基における反応性誘導体もしくはその塩類に
、化合物（Ｉ［［）またはその塩類を反応させることに
より製造することができる。

化合物（Ｉ［）の好適な塩類としては化合物（１）につ
いて挙げた塩基との塩類が挙げられる。

化合物（ＩＩ）のオキソ基における反応性誘導体は、こ
の反応に好ましく使用される下記式（■′）で示すこと
ができ、化合物（Ｉ［）またはその塩類をア／ル化剤と
反応させることにより製造することができる。

（］ＩＩまたはその塩類（Ｉ［’　）またはその塩類（式中、Ｒ１ＲおよびＲ３はそれぞれ前と同し意味であり、Ｒ７はイミノ保護基について例示したア
シル基、およびさらに例えば後記有機燐酸から誘導され
た０、〇−置換ホスホノ基を意味する）好適なアシル化剤としては上記アシル基を化合物（Ｉ［
）に導入しうる常用のものが挙げられ、好ましいアシル
化剤としては、有機スルホン酸または有機燐酸、または
酸ハロゲン化物、酸無水物等のようなその反応性誘導体
、その例として、例えば塩化ベンゼンスルホニル、塩化
ｐ−トルエンスルボニル、塩化ｐ−ニトロベンゼンスル
ホニル、塩化ｐ−ブロモベンゼンスルホニル等のアレー
ンスルホニルハロゲン化物、例えば無水ベンゼンスルホ
ン酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸、無水ｐ　−ニトロ
ベンゼンスルホン酸等のアレーンスルホン酸無水物、例
えば塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩
化トリフルオロメタンスルホニル等のさらにハロゲンを
有していてもよい低級アレーンスルホニルハロゲン化物
、例えば無水メタンスルホン酸、無水エタンスルホン酸
、無水トノフルオロメタンスルホン酸等のハロゲン化物
シていてもよい低級アルカンスルホン酸無水物、例えば
クロロ燐酸ジエチル等のハロ燐酸ジ（低級）アルキル、
例えばクロロ燐酸ジフェニル等のハロ燐酸ジアリール等
が挙げられる。

このアシル化反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサメ
チルホスホルアミド、ジクロロエタン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、ジメチルスルホギシド、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ピリジン等のような反′応に悪影
響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で
行われる。

アシル化剤を遊離酸の形またはその塩の形でこの反応に
使用する場合には、例えばＮ、Ｎ’　−ジエチルカルボ
ジイミド、Ｎ、Ｎ’　−ジイソプロピルカルボジイミド
、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ′　−モルホリノエチルカルボジイ
ミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミ
７ノシクロへキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ
’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等
のカルボンイミド化合物、Ｎ、Ｎ’　−カルポニルジイ
ミダソール、Ｎ、Ｎ’　−カルボニルビス（２−メチル
イミダゾール）；例えばペンタメチレンケテン−Ｎ−シ
クロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘ
キシルイミン等のり゛テンイミン化合物；エトキシアセ
チレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；ポリ燐
酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル：オキシ塩化燐；三塩
化溝；塩化チオニル；塩化オキサリル；トリフェニルホ
スフィンと四塩化炭素またはジアゼンジ力ルポキシレー
トとの組合わせ；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイ
ソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフ
ェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩；１
−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロ
ロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐等と
の反応によって調製したいわゆるビルスマイヤー試薬等
のような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好まし
い。

このアシル化反応は、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土
類金属炭酸塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等の
トリ（低級）アルキルアミン、例えばピリジン、ピコノ
ン、ルチジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンのよう
なＮ、Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノピノジン等のピリ
ジン化合物、キノリン、例えばＮ−メチルモルホリン等
のＮ−低級アルキルモルホノン、例えばＮ、Ｎ−ジメチ
ルベンジルアミン等のＮ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベン
ジルアミン、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウムブトキシド等のアルカリ金属アル
コキシド等のような無機塩基または有機塩基の存在下に
行ってもよい。

このアシル化反応の反応温度は特に限定されないが、通
常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。

化合物（ＩＩ＞について付言すると、下記式（Ｉ［Ａ＞
の３．７−シオキソー１−アザビシクロ［３，２゜０］
へブタン環系と下記式（Ｉ［Ｂ）の３−ヒドロキシ−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏコヘプトー２
−エン環系とは互変異性の関係にあることは周知のこと
であり、従ってこれらの内環系は実質的に同じであると
理解きれる。

化合物（■′）またはその塩類は単離してまたは！ｌｌ
ｉせずに化合物（Ｉ［［）またはその塩類との次の反応
に使用することができる。

化合物（Ｉ［［）の好適な塩類としては化合物（Ｉ＞の
塩類と同じものおよび銀塩が挙げられる。

化合物（Ｉ［）またはその反応性誘導体もしくはその塩
類の化合物（ＩＩＩ）またはその塩類との反応は、上記
アシル化反応の説明で挙げたような有機塩基または無機
塩基の存在下に行うことができる。

この反応はアシル化反応の説明で挙げたような反応に悪
影響を及ぼきない常用の溶媒中で行うことができる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

（２）製造法２化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩類は、化合物（１−ａ）
またはその塩類をＲ１のカルボキシ保護基の脱離反応に
付すことにより製造することができる。

化合物（Ｉ−ａ）および（１−ｂ）の好適な塩類として
は化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。

この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によっ
て行われる。

（１）加水分解加水分解は塩基または酸の存在下に行うのが好ましい。

好適な塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マグネ
シウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化
物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアル
カリ金属水素化物、例えば水素化カルシウム等のアルカ
リ土類金属水素化物、例えばナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド等のア
ルカリ金属アルフキシト、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸マグネシ
ウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、例
えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカ
リ金属炭酸水素塩等が挙げられる。

好適な酸としては例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ｈ
ｌＪフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ｈルエン
スルホン酸等の有機酸および例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、燐酸等の無機酸が挙げられる。トリフルオロ酢酸
を使用する酸性加水分解は、通常例えばフェノール、ア
ニソール等の陽イオン捕捉剤の添加によって促進きれる
。

ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリル基であ
る場合には、例えばフ／化トリブチルアン七ニウム等の
フッ化トリ（低級）アルキルアンモ−ラムの存在下に加
水分解を行うことができる。

この反応は通常、水、ジクロロメタン、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトン等のような反応に悪影響を及ぼき
ない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。

液状の塩基または酸も溶媒として使用することができる
。

反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下の
範囲で反応を行うことができる。

（ｉ）還元この脱離反応に適用できる還元法としては、例えは亜鉛
、亜鉛アマルガム等の金属または例えば塩化クロム、酢
酸クロム等のクロム化合物の塩と、例えば酢酸、プロピ
オン酸、塩酸、硫酸等の有機酸または無機酸との組合わ
せを使用する還元；および例えばパラジウム海綿、パラ
ジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイ
ドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム
−炭酸バリウム、水酸化パラジウム−炭素等のパラジウ
ム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニ
ッケル等のニッケル触媒、例えば白金板、白金海綿、白
金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の白金触媒等
のような常用の金属触媒の存在下における接触還元がそ
の例として挙げられる。

接触還元を適用する場合、反応を中性付近の条件で行う
のが好ましい。

この反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール、
プロパツール等のアルコール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、酢酸、例えば燐酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液等
の緩衝液等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶
媒、またはそれらの混合物中で行われる。

反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

カルボキシ保護基がアリル基である場合には、呆護基は
パラジウム化合物を使用する水素化分解によって脱保護
することができる。

この反応に使用する好適なパラジウム化合物としてはバ
ラノウムー炭素、水酸化パラジウム−炭素、塩化パラジ
ウム；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）、　　ビス（ジベンジノデンアセトン）パラジ
ウム（０）、ジ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ
）エタンコバ２ジウム（０）、テトラキス（亜燐酸トリ
フェニル）パラジウム（０）、テトラキス（亜燐酸トリ
エチル）パラジウム（０）等のようなパラジウム−配位
子錯体が挙げられる。

反応は、例えばモルホリン、Ｎ−メチルアニリン等のア
ミン、例えばジメドン、酢酸ベンゾイル、２−メチル−
３−オキソ吉草酸等の活性メチレン化合物、例えばシア
ン化α−テトラヒドロピラニルオキシベンジル等のシア
ノヒドリン化合物、例えばギ酸、酢酸、ギ酸アンモニウ
ム、酢酸ナトリウム等の低級アルカン酸またはその塩、
Ｎ−ヒドロキンスクシンイミド等のような、その場で発
生ずるアリル基の捕集剤の存在下に行うのが好ましい。

この反応は例えばブチルアミン、トリエチルアミン等の
低級アルキルアミン、ピリジン等のような塩基の存在下
に行うことができる。

パラジウム−配位子錯体をこの反応に使用する場合には
、例えばトリフェニルホスフィン、亜燐酸トリフェニル
、亜燐酸トリエチル等の対応する配位子の存在下に反応
を行うのが好ましい。

この反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン
、酢酸エチル等のような反応に悪影響を及ぼさない常用
の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。

脱離反応は脱離すべきカルボキシ保護基の種類によって
選択することができる。

この製造法においては、Ｒおよび／またはＲ４のヒドロ
キシ保護基および／またはカルボキシ保護基および／ま
たはアミノ保護基、および／またはＲ５のイミノ保護基
、および／またはさらに別のカルボキシ保護基が反応中
間時に脱離する場合もその範囲内に包含きれる。

（３）製造法３化合物（１−ｄ）またはその塩類は、化合物（Ｉ　−ｃ
）またはその塩類をＲ５のイミノ保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。

化合物＜１−ｃ）および（Ｉ−ｄ）の好適な塩類として
は化合物（１）の塩類と同じものが挙げられる。

この反応は通常加水分解、還元等のような常法によって
行われる。

加水分解および還元の方法、ならびに例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は、製造法２の化合物（Ｉ−ａ）のカ
ルボキシ保護基の脱離反応の説明と実質的に同しであり
、従って前記説明を参照すればよい。

この製造法においては、Ｒ１および／またはＲ２および
／またはＲ４のカルボキシ保護基および／またはヒドロ
キン保護基および／またはアミノ保護基および／または
さらに別のカルボキシ保護基が反応中間時に脱離する場
合もその範囲内に包含される。

（４）製造法４化合物（Ｉ−ｆ）またはその塩類は、化合物（Ｉ　−ｅ
）またはその塩類をＲ２のヒドロキシ保護基の脱離反応
に付すことにより製造することができる。

化合物（１−ｅ）および（Ｉ−ｆ）の好適な塩類として
は化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。

加水分解および還元の方法、ならびに例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は、製造法２の化合物（Ｉ−ａ）のカ
ルボキシ保護基の脱離反応の説明と実質的に同じであり
、従って前記説明を参照すればよい。

ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリル基であ
る場合には、この保護基の脱離は例えばフ／化テトラブ
チルアンモニウム等のフン化テトラ（低級）アルキルア
ンモニウムの存在下にも行うことができる。

この製造法においては、Ｒ１および／またはＲ４のカル
ボキン保護基および／またはヒドロキシ保護基および／
またはアミノ保護基、および／またはＲ５のイミノ保護
基、および／またはさらに別のカルボキン保護基が反応
中間時に脱離する場合もその範囲内に包含される。

（５）聚直跋１化合物（Ｉ−ｈ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−ｇ＞
またはその塩類を化合物（ＩＶ）と反応きせることによ
り製造することができる。

化合物（Ｉ−ｇ＞および（Ｉ−ｈ）の好適な塩類として
は化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。

この反応は通常、水、ジオキサン、テトラヒトｌコツラ
ン、アセトン、アセトニトリル等のような反応に悪影響
を及ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行
われる。

り６）製造法６化合物（Ｉ−ｉ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−ｄ）
またはその塩類を低級アルカンイミド（ル化剤と反応さ
せることにより製造することができる。

化合物（Ｉ−ｉ）の好適な塩類としては、化合物（１）
の塩基との塩と同じものが挙げられる。

好適な低級アルカンイミドイル化剤としては、化合物（
Ｉ−ｄ）に上記低級アルカンイミドイル基を導入しろる
常用の導入剤が挙げられ、好ましい導入剤としては、例
えばホルムイミド酸メチル、ホルムイミド酸エチル、ア
セトイミド酸メチル、アセトイミド酸エチル、プロとオ
ンイミド酸エチル、ブチルイミド酸エチル、インバレル
イミド酸エチル、ペンタンイミド酸エチル、ヘキサンイ
ミド酸エチル等の低級アルカンイミド酸低級アルキル、
例えばホルムイミド酸ベンジル等の低級アルカンイミド
酸アル（低級）アルキル、例えば塩化ホルムイミドイル
、臭化ホルムイミドイル、塩化アセトイミドイル、臭化
アセトイミドイル、塩化プロピオンイミドイル、塩化ブ
チルイミドイル、塩化インバレリルイミドイル、塩化ペ
ンタンイミドイル、塩化ヘキサンイミドイル等の低級ア
ルカンイミドイルハロゲン化物等またはそれらの酸付加
塩が挙げられる。

反応は通常、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、メ
タノール、エタノール、例えば燐酸緩′４ｊ液等の緩衝
液等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中、
またはそれらの混合物中で行なわれる。

新規原料化合物（ＩＩ）またはその塩類製造の方法Ａお
よびＢを以下詳細に説明する。

（Ａ＞　　３ＪＬＡ化合物（Ｉ［Ｉ−ａ）またはその塩類は、化合物（ＩＶ
）またはそのヒドロキシ基における反応性誘導体もしく
はその塩類に化合物（Ｖ）またはその塩類を反応きせる
ことにより製造することができる。

化合物（Ｉ［［−ａ）および（ＩＶ）の好適な塩類とし
ては化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。

化合物（Ｖ）の好適な塩類としては化合物（Ｉ）につい
て挙げたような塩基との塩類が挙げられる。

化合物（ＩＶ）のヒドロキシ基における好適な反応性誘
導体としては、例えば塩化物、臭化物、沃化物等のハロ
ゲン化物、例えばメタンスルホン酸エステル、ベンゼン
スルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル等の
スルホン酸エステル等のような常用のものが挙げられ、
それらの中でさらに好ましい例としてはスルホン酸エス
テルが挙げられる。

この方法の原料化合物（ＩＶ）は新規であり、後述の製
造例に記載した方法によって製造することができる。

化合物（Ｖ）の好ましい例としては、例えばフェニルメ
タンチオール、ジフェニルメタンチオール、トリフェニ
ルメタンチオール等のモノ−またはノーまたはトリフェ
ニル（低級）アルカンチオールのようなアル（低級）ア
ルカンチオール、例えばＳ−チオ酢酸等のＳ−チオ（低
級）アルカン酸またはその塩類、例えばＳ−チオ安息香
酸等のＳ−チオアレーン酸またはその塩類等が挙げられ
、それらの中できらに好ましい例としてはトリフェニル
（Ｃ−Ｃ）アルカンチオール、Ｓ−チオ（Ｃ１−Ｃ４）
フルカン酸またはそのアルカリ金属塩類およびｓ−チオ
（Ｃ６−Ｃ１ｏ）アレーン酸またはそのアルカリ金属塩
類が挙げられ、最も好ましいものとしてはトリフェニル
メタンチオール、Ｓ−チオ酢酸およびチオ酢酸カリウム
が挙げられる。

化合物（Ｖ）がアル（低級）アルカンチオールである場
合には、この反応の原料化合物（ＩＶ）はヒドロキシ基
におけるその反応性誘導体の形で使用するのが好ましく
、そのような場合にはこの反応は通常、製造法２の説明
で例示したような有機塩基または無機塩基の存在下に行
われる。

化合物（Ｖ）の好適な例がＳ−チオ（低級）アルカン酸
またはＳ−チオアレーン酸である場合には、例えばトリ
フェニルホスフィン等のトリアノールホスフィンと、例
えばアゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジ
（低級）アルキルとの組合わせのような常用の縮合剤の
存在下にこの反応を行うのが好ましい。

この反応は通常、ジクロロメタン、メタノール、エタノ
ール、プロパツール、ピリジン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、４−メチル−２−ペンタノ
ン、テトラヒドロフラン等のような反応に悪影響を及ぼ
さない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる
。

この方法においては、化合物（ＩＩＶ）のヒドロキシ基
で置換された炭素原子の立体配置は、化合物（Ｉ［［−
ａ）においては反転する。

（Ｂ）１茎１化合物（Ｉ［＞またはその塩類は、化合物（Ｉ［［−ａ
）またはその塩類をメルカプト保護基の脱離反応に付す
ことにより製造することができる。

この脱離反応は下記常法によって行うことができ、その
方法は脱離すべきメルカプト保護基の種類によって選択
することができる。

保護基がアル（低級）アルキル基である場合には、保護
基は一般的には、例を挙げると例えば硝酸銀、炭酸銀等
の銀化合物処理によって脱離することができる。

上記銀化合物との反応は例えばピリジン等の有機塩基の
存在下に行うのが好ましい。

生成する化合物（Ｉ［Ｉ）の銀塩は、必要に応じて、例
えば沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカノ金属ハ
ロゲン化物との反応によりそのアルカリ金属塩に変化さ
せることができる。

さらに、保護基がアシル基である場合には、保護基は一
般的には酸または塩基を用いる加水分解、塩基を用いる
アルコーリシス等のようなソルボリシスによって脱離す
ることができる。

この反応に使用きれる好適な酸または塩基としては、製
造法２の加水分解の説明で述べたものと同じものが挙げ
られる。

加水分解は通常、水、例えばメタノール、エタノール等
のアルコール、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒、ま
たはそれらの混合物中で行われ、さらに使用する塩基ま
たは酸が液体である場合には、それらも溶媒として使用
することができる。

アルコーリシスは通常、メタノール、エタノール等のよ
うな常用のアルコール中で行われる。

製造法工ないし６で得られる目的化合物（１）、（１−
ｂ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｆ）、（１−ｈ）および（Ｉ
−ｉ）は、例えば抽出、沈殿、分別晶出、再結晶、クロ
マトグラフィー等の常法によって単離、精製することが
できる。

この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容され
るその塩類は新規であり、大きな抗菌作用を発揮してダ
ラム陽性菌およびダラム陰性菌を含む仏法な病原菌の生
育を阻止し、抗菌薬として有用である。

この発明において非常に有効な抗菌作用を有する目的化
合物（Ｉ）は下記式で示すことができる。

（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡはそれぞれ前すと同じ意味）とりわけ、最も有効な抗菌作用を有する化合物（Ｉ）は
下記式で示すことができる。

（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＡはそれぞれ前と同じ意味）１発明の効果」と−に、目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、この
発明の化合物（Ｉ）の代表的化合物の抗菌作用について
の試験結果を以下に示す。

ｉ巴択豊庄月に腋迭管内抗菌作用を下記寒天板倍々希釈法により測定した。

試験菌株をトリプトケース・ソイ・ブロス中−夜培養し
てその一白金耳（生菌数１０６個／賊）を、各濃度段階
の試験化合物を含むハート・インツユ・ノヨン寒天（Ｈ
Ｉ寒天）に画線し、３７℃、２０時間インキュベート後
に最小阻止濃度（ＭＩＣ）を＜　／　ｍＱで表わした。

Ｋ監丈皇碧実施例２の化合物。

治療のために、この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬
として許容されるその塩類は、経口投与、非経口投与お
よび外用投与に適した有機もしくは無機固体状もしくは
液状賦形剤のような医薬として許容きれる担体と混合し
て、前記化合物を有効成分として含有する常用の医薬製
剤の形で使用される。医薬製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カ
プセルのような固体状であってもよいし、また溶液、懸
濁液、シロップ、エマルジョン、レモネード等のような
液状であってもよい。

必要に応して上記製剤中に、助剤、安定剤、湿潤剤およ
びその他、乳糖、ステアリン酸、ステアノン酸マグネシ
ウム、白土、しよ糖、コーンスターチ、タルク、ゼラチ
ン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂
、エチレングリコール、酒石酸、クエン酸、フマル酸等
のような許通に使用される添加剤が含まれていてもよい
。

化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢、条件、疾患の種類
、適用すべき化合物（１）の種類等によって変化する。

一般的には１ｍｇと約４０００ｍｇとの間の量もしくは
それ以上を１日当り患者に投与すればよい。この発明の
目的化合物（Ｉ＞は平均１回投与量約１ｍｇ、１０ｍｇ
、５Ｑｍｇ、　１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、
１０００ｍｇ、２０００ｍｇを病原菌感染症治療に使用
すればよい。

（以下余白）１実施例」以下製造例および実施例に従ってこの発明をさらに詳細
に説明する。

製造例１−１）塩化メタンスルホニル（４，ｓ３ｍＡ　）のジクロロメ
タン（２０ｍＱ　）溶液を、（２Ｓ、４Ｒ）−４−第三
級ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシメチル
−１−（４−二トロペンジル才キシ力ルボニル）ピロリ
ジン（２０，０ｇ）のトリエチルアミン（８，８５＋１
１Ｑ　）およびジクロロメタン（２００ｍＡ　）の混合
物溶液に水冷攪拌下に滴下する。混合物を同条件で３０
分間攪拌し、水、炭酸水素ナトリウム飽和水（ＩＪ？＆
および食塩水で順次洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧濃縮して、（２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ−２−メタンスルホニルオキシメチ
ル−１−（４−ニトロヘンンルオキシ力ルボニル）ピロ
リジンを得る。

製造例１−２）製造例１−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。

４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−第三級ブ
チルジメチルシリルオキシ−２−メタンスルホニルオキ
ジメチルピロリジンを収率８８％で得る。

ＩＲ（ニー））　　　’　　１７１０−１６９０　　ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　　）　　：　　０．５
０　　（６Ｈ，ｓ）、　　０．８７　　（９Ｈ，ｓ）。

１．８−２．１５　（２Ｈ，ｍ）、　２．９０　（３Ｈ
，ｓ）、　３．４−３．５（２Ｈ，ｍ）、　　４．１−
４．６５　　（４Ｈ，ｍ）、　　５．１４　　（２Ｈ，
ｓ）。

７．３３　（５Ｈ，ｓ）製造例２−１）製造例１−１）で得られた（２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級
ブチルジメチルンリルオキシー２−メタンスルホニルオ
キシメチル−１−（４−ニトロベンンルオキシ力ルポニ
ル）ピロリジンおよび沃化ナトリウム（１０，９５ｇ　
）のジメチルホルムアミド（１００ｍＱ　）中温合物を
７０−７５’Ｃで８時間加熱攪拌する。混合物を氷水（
ｓｏｏｍｕ　）中に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＱ　）
で３回抽出する。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮してシロップ状物を得る。シロップ状
物をシリカゲル（２００ｇ）を使用するカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムで溶出して、（２Ｓ、
４Ｒ）＝４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−
ヨードメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（１５，０ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１０５−１０６℃ ＩＲ（ヌジヲール）　　：　　１６９０　　ｃｒｎ−’
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．Ｓ　）　’　０．０７　（６Ｈ１
ｓ）、１．８５　（９Ｈ３ｓ）１．７−２．３　（２Ｈ
，’ｍ＞、　３．４−４．１　（５Ｈ，ｍ）、　４．４
０（ＩＨ，ｍ）、　５．２７　（２Ｈ，ｓ）、　７．５
２　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　　８．２１　　（２）１．ｄ、Ｊ
＝８．５Ｈｚ＞製造例２−２）製造例２−１）と実質的に同様にして、（２３４Ｒ）−
１−ベンジルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメ
チルシリルオキジ−２−ヨードメチルピロリジンを収率
６６％で得る。

ＩＲ（ニー））　　　二　１７１０−１６９５　　ｃｍ
　　’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　）　：　０．５０　（
６Ｈ，ｓ＞、　０．８７　（９Ｈ，ｓ）１．７５−２．
２　（２Ｈ，ｍ）、　３．３−４．１　（５Ｈ，ｍ）、
　４．２５−４．４５　　（ＬＨ，ｍ）、　　５．１３
　　（２Ｈ，ｓ）、　　７．３０　　（５Ｈ，ｓ）製造
イ列３−１）（２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級ブチルシメチルシノルオキ
ンー２−ヨードメチル−１−（４−ニトロヘン・プルオ
キシカルボニル）ピロリジン（３，００ｇ）およびイミ
ダゾール（１５，０ｇ）の混合物を攪拌下１００−１１
０°Ｃで５時間溶酌する。混合物を氷水（１５ｏｍＱ）
中に注ぎ、りＯＤホルム（５０ｍＱ）で３回抽出する。

有機層を合わせ、水洗して硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮してシロップ状物を得る。シロップ状物をシリ
カゲル（３０ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィー
に付し、メタノールとクロロホルムとの混液（１：　９
９、ｖ／ｖ）で溶出して、（２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級
ブチルジメチルンリルオキシー２−（イミダゾール−１
−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（１５７ｇ）を得る。

ＩＲ（ニー））　　　’　　１７０５　　ｃｍ−１ＨＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２．６）　’　０．０１　（６Ｈ，ｓ）、
　０．８２　（９Ｈ，ｓ＞。

５．２５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ＞、　６．７８　（
ＬＨ，ｓ）、　７．０１（ＩＨ，ｓ）、　７．３３　（
ＬＨ，ｓ）、　７．４８　（２８，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞。

８．１９　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５）１ｚ　）製造例
３−２）製造例３−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。

４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−第三級ブ
チルジメチルシリルオキシ−２−（イミダゾール−１−
イル）メチルピロリジンを収率５３％で得る。

ＩＲに−ト）　　　：　　１７０５−１６９５　　ｃｍ
−１胴ｊｔｆ毀にづａ濃塩酸（０４５誰）を（２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級ブチ
ルジメチルンリルオキシー２−（イミダゾール−１−イ
ル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルタノール（　ｔ５ｍＱ）溶液に加える。常温で１時間攪
拌後、混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍＱ
）を加える。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得る。残
渣にクロロホルム（　３０ｍｆｌ　）ト水（　３０ｍｌ
ｌ　）との混液を加える。有機層を分取して硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮してシロップ状物を得る。シ
ロップ状物をシリカゲル（２０ｇ）を使用するカラムク
ロマトグラフィーに付し、メタノールとクロロホルムと
のａｔ＆　（　２　：　９８、ｖ／ｖ　）で１容出して
、（２Ｓ．４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（イミダゾー
ル−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（０．８０ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１４７−１４８℃ ＩＲ　（ＣＨＣＩ　）　：　１７１０−１６９０　ｃｍ
−１ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３．８）　’　１．　５−２．
　２　（２Ｈ，ｍ＞　−　３．　１−３．　７（３Ｈ，
ｍ＞、　３．９−４．５　（４Ｈ，ｍ＞、　５．２６　
（２Ｈ，ｓ）。

６、７８　　（ｉｔ（、ｓ）、　　６．９６　　（ＩＨ
．ｓ）、　　７．３３　　（１）１．ｓ）７、５０　（
２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ＞、　８．２０　（２Ｈ．ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ）製造例４−２）製造例４−１）と実質的に同様にして、（２ｓ。

４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキ
ン−２−（イミダゾール−１−イル）メチルピロリジン
を収率９６％で得る。

ｍｐ・１０７（０８℃ ＩＲ　（ＫＢｒ）　：　１６９５　ｃｍ−”ＮＭＲ　（
ＣＤＣｌ２，８　）　’　１．　５−２−　Ｌ　（２Ｈ
，ｍ）、３．　０−４−　７（７Ｈ，ｍ）、　　５．１
３　　（２Ｈ，ｓ）、　　６．７０　　（ＬＨ，ｓ）、
　　６．８８（ＬＨ，ｓ）、　　７．２３　　（ＬＨ，
ｓ）、　　７．３０　（５Ｈ，ｓ）製造例５−１）塩化メタンスルホニル（ｏ、４ｏ賊）ヲ（２Ｓ、４Ｒ）
−４−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）メ
チル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（０，７９ｇ）のトリエチルアミ”／　（０，
８０ｍＱ　）、テトラヒドロフラ／（１６ｍ１１）およ
びジクロロメタン（２４ｍ　）の混合物中懸濁液にＯ−
５℃で加え、混合物を０−５℃で１時間攪拌する。反応
混合物を水（５０＋ｎＱ　）およびジクロロメタン（ｚ
ｏｍａ　）の混合物中に注ぐ。有機層を分取して硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮してシロップ状物を得る
。シロップ状物をシリカゲル（２０ｇ）を使用するカラ
ムクロマトグラフィーに付し、メタノールとクロロホル
ムとの混液（２：９８、ｖ／ｖ　）で溶出して、（２Ｓ
、４Ｒ）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４
−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル１Ｒ　（ＣＨＣＬ３）　’　１７０５　ｃｍＮＭＲ　（
ＣＤＣ１３．８　）　’　３．　００　（３Ｈ，ｓ）、
５．２７　（２Ｈ，ｓ）−６、８０　（ＩＨ，ｓ）、　
　７．０３　（１）！，ｓ）、　　７．４０　（ＩＨ．
ｓ）。

７、５０　（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　　８．２２　
（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ＞製造例５−２）製造例５−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。

４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２（イミダゾ
ール−１−イル）メチル−４−メタンスルホニルオキシ
ピロリジンを定量的に得る。

ＩＲ　　（ニー）＞　　　７　　１７２０　　（ｓｈ）
、　　　１７１０−１６８５．　　　１５００　　ａｍ
−１ＨＭＲ　（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　’　１．　７２−
１．　９２　（ＩＨ．ｍ＞、　２．１６−２、５６　　
（ＬＨ．ｍ）、　　２．９０　（３１（、ｓ）、　　３
．１１−３．４１＜ＬＨ，ｍ）、　　３．６９−４．５
１　　（４Ｈ，ｍ＞、　　４．７０−４．９４（ＩＨ．
ｍ）、　　５、１７　　（２Ｈ．ｓ）、　　６．７６　
　（ＬＨ．ｓ）、　　６．９８（１１，ｓ）、　　７．
３４　　（６Ｈ，ｓ）製造例６製造例３−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。

４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−（ピラゾール−１−イル）メチ
ルピロリジンを収率７５．３％で得る。

ＩＲ　　（ニー））　　　’　　　１７１０−１６７５
　　ｃｍ−１製ｊ１艷ヱ製造例５−１〉と実質的に同様にして、（２Ｓ。

４　Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−（ピラゾール−１
−イル）メチルピロリジンを収率５９、５％で得る。

ＩＲ　　にート）　　　：　　　１７０５　　ｃｒ＋＋
−１ＨＭＲ　　（ＣＤＣＩ　３．　８　　）　　二　２
．９８　　（３Ｈ．ｓ）、　　５．３１　　（２）１，
ｓ）。

６、２７　（ＩＨ．ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、　７．３０
　（ＩＨ．ｄ。

Ｊ＝２．５Ｈｚ＞、　７．５−７．６５　（３）１．ｍ
）、　８．２７　＜２Ｈ．ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ　）１産透１（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノメチル−４−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（　３０．０ｇ）の水（　ｘ
ｓｏｍｎ　）およびテトラヒドロフラン（　４５０ｍｌ
ｌ　）溶液に、塩化クロロアセチル（　６．　４０ＩＱ
　）を、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８−９の間
に保ちなから１０°Ｃ以下の温度で加える。反応混合物
を塩化ナトリウム飽和水溶液（　１５０ｍＱ　）中に注
ぎ、有機層を分取して水溶液を酢酸エチル（１００ｍｕ
）で２回抽出する。有機層を合わせ、塩化ナトノウム飽
和水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下に°留去して、粗製（２Ｓ．４Ｒ）−４−第三級
ブチルジメチルシリルオキシ−２−（クロロアセトアミ
ド）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジンを得る。

製造例９製造例８で得られた粗製（２３．４Ｒ）−４−第三級ブ
チルジメチルシリルオキジ−２−（クロロアセトアミド
）メチル−１−（４−二トロペンジルオキシカルボニル
）ピロリジン、シアン酸カノウム（５９．３ｇ）および
沃化テトラブチルアンモニウム（２７．０ｇ）のアセト
ニトリル（　６００１ｎｌｌ　）溶液を１．５時間還流
する。反応混合物の溶媒を減圧下に留去して残渣を塩化
ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出
する。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して硫
酸マグネシラムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、粗
製（２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシ−２−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−イ
ル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ビロリジンヲ４％　ル。

製造例１０製造例９で得られた粗製（２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級ブ
チルジメチルシリルオキシ−２−（２゜４−）オキソイ
ミダゾリジン−３−イル）メチル−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジンおよび濃塩酸（１
２ｍＱ）のメタノール（５００ｍΩ）溶液を室温で１時
間攪拌し、この溶液にトリエチルアミン（２０ｍＱ　）
を加える０反応混合物の溶媒を減圧下に留去し、析出す
る結晶を濾去し、次いで濾液の溶媒を減圧下に留去する
。残渣をシリカゲル（１１）を使用するクロマトグラフ
ィーに付し、メタノールとジクロロメタンとの混を夜（
に９、ｖ／ｖ）で溶出して、粗製（２Ｓ、４Ｒ）−２−
（２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−イル）メチル
−４−ヒドロキシ−１−（４二トロベンジルオキン力ル
ポニル）ピロリジンを得る。

製造例１１水素化ホウ素ナトリウム（６，０３ｇ）のテトラヒドロ
フラン（２７ｏｍＱ）中懸濁液に、三フッ化ホウ素・エ
ーテル付加化合物（ｖ２ｍａ　）攪拌下Ｏ″Ｃで加える
。１０分間攪拌後、懸濁液に製造例１０で得られた（２
Ｓ、４Ｒ）−２−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−
３−イル）メチル−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（２７，３ｇ）
のテトラヒドロフラン（１４０ｍｌ＋　）溶液を加え、
混合物を常温で１４時間攪拌する。この反応混合物の溶
媒を減圧下に留去し、残渣に濃塩酸（３１ｍＱ）のメタ
ノール（４ｏｏｍｕ　）溶液を加える。常温で１２時間
放置後、溶媒を減圧下に留去し、残渣を炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液（４５０ｍＱ　）中に注ぐ。水層を酢酸
エチル（２００ｍＱ　）とテトラヒドロフラン（２ｏｏ
ｍＱ）との混合物で３回抽出し、溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をシリカゲル（６００１Ｑ　）を使用するクロ
マトグラフィーに付し、メタノールとジクロロメタンと
の混液（５：９５、ｖ／ｖ　）で溶出して、（２Ｓ、４
Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルノン−１−イル）メチルピロリジン（１．１１ｇ）ヲ得
る。

ＩＲ　（ＣＨ２Ｃ１２）　’　１７００，１６８０，１
５２０，１３４０　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ
）　：　１．９３−２．１８　（２Ｈ，ｍ）、　２．９
８−４、４７　　（７Ｈ，ｍ）、　　５．２３　　（２
Ｈ，ｓ）、　　６．０４　　（ＬＨ，ｍ）。

６、１９　（ＩＨ，ｍ）、　７．４８　（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ）、　８．１４（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）、　
９．６６−１０．１７　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）製造例１２製造例５−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。

４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキジ−１−（４ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（２−才キソー４−
イミダシリン−１−イル）メチルピロリノン（８．４２
ｇ）を収率８３．４％で得る。

ＩＲ　（ＣＨ２Ｃ１２）　’　１７００．１６８０．１
５２０．１３４０　ｃｍ−ＩＮＭＲ　（　ＣＤＣ１３，
８　）　：２．　１３−２．５０　（　２Ｈ．ｍ）　、
３−　０３（３１（、ｓ）、　　３．３２−４．４９　
　＜６８．ｍ）、　　５．２０　　（２Ｈ，ｓ）。

５、９４−６．１０　　（ＩＨ．ｍ＞、　　６．１４−
６．３１　　（ＬＨ．ｍ）。

７、５１　　（２Ｈ，ｄ，Ｊ：９Ｈｚ）、　　８．１６
　　（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）１０、２３−１０．５６
　　（ＩＨ．ｂｒ　ｓ）製造例１３（２Ｓ．４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
ヒドロキシメチル−４−メタンスルホニルオキンビロリ
ジン（４８．０ｇ）のジクロロメタン（　２５０ｍＱ　
）溶液に、トリエチルアミン（　２６．　４ｍｘ　）お
よび塩化メタンスルホニル（　１４．３ｍ１１　）を水
冷下に加え、混合物を同温で３０分間攪拌する。反応混
合物を順次水（　ｌｏｏｍＱ　）および塩化ナトリウム
飽和水溶液（　１００ｍｕ　）で洗浄して無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ．
４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−メタンス
ルホニルオキシ−２−メタンスルボニルオキシメチルピ
ロリジン（４ｇ．ｔｇ）を得る。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３，８　）　’　２．　０４−２．
　６０　（２Ｈ．ｍ）、２．８８（３Ｈ，ブロード　ｓ
）、　　３．０１　　（３Ｈ，ｓ）、　　３．４０−３
．７０（ＩＨ，ｍ）、　３．９０−４．１０　（ＩＨ．
ｍ）、　４．２０−４．４０（２Ｈ，ｍ）、　　５．１
０−５．３０　　（３Ｈ，ｍ＞、　　７．３６　　（５
Ｈ，ｓ）製造例１４製造例１８と実質的に同様にして、（２Ｓ、４Ｒ）−１
−ベンジルオキソカルボニル−４−メタンスルホニルオ
キシ−２−（イミダゾール−１イル）メチルピロリジン
を収率６９４％で得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｆ；　）　’　１．７２７２−１
９２（ＩＨｌ、２−１６−２．５６　＜ＬＨ，ｍ）、　
２．９０　（３Ｈ，ｓ）、　３．１１−３．４１＜ＬＨ
，ｍ）、　３．６９−４．５１　（４Ｈ，ｍ）、　４．
７０−４．９４（ＬＨ，ｍ）、　５．１７　（２Ｈ，ｓ
）、　６．７６　（ＬＨ，ｓ）、　６．９８（１８，ｓ
）、　７．３４　（６Ｈ，ｓ）製造例１５（２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
（イミダゾール−１−イル）メチル−４＝メタンスルホ
ニルオキシピロリジン（８，６０ｇ）、濃塩酸（Ｌ、７
６戒）、メタノール（８０戚）および１０％パラジウム
−炭素（５０％湿潤）　（４，５０ｇ　）の混合物を、
水素雰囲気中大気圧下常温で６時間攪拌する。触媒を濾
去後、濾液の溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣
をテトラヒドロフラン（２２ｍｍ）と水（２２ｍｍ　）
との混合物に溶解する。溶液にクロロギ酸アリル（２，
５ｍＱ）を水冷下、４Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ９−１
０に保ちながら滴下し、次いで混合物を同条件で３０分
間攪拌する。反応混合物に塩化ナトリウム（１０ｇ）お
よび酢酸エチル（ｌｏｍＱ）を加える。有機層を分取し
、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ、４
Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（イミダゾー
ル−１−イル）メチル−４−メタンスルホニルオキシピ
ロリジン（５，８５ｇ）を得る。

ＩＲに−ト）　　　：　　１７１０−１６８５．　　１
６５０．　　１５１０．　　１４１０　　ｃｍ　−ＩＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　　）　　　：　１．８３−１．
９７　　（ｌ）ｌ９ｍ）、　　２．１３２．５８　　＜
ＬＨ，ｍ＞、　　３．０１　　（３Ｈ，ｓ）、　　３．
２８　　（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝４Ｈｚ、　Ｊ＝１３Ｈｚ＞、　３．７９−４．７２
　（６Ｈ，ｍ）、　４．８０−４．９２　（ＩＨ，ｍ）
、　５．２４−５．５０　（２Ｈ，ｍ）、　５．８７６
．０７　　（ＩＨ，ｍ＞、　　６．８６　　（ＬＨ，ｓ
）、　　７．０７　　（ＬＨ，ｓ）。

７．４１　（ＩＨ，ｓ）製造例１６（２Ｓ、４Ｒ）ｌ−アリルオキン力ルボニルー４−ヒド
ロキシ−２−メトキシカルボニルピロＪジン（１０ｇ）
のテトラヒドロフラン（ｚｏｍＱ）およびエタノール（
３０ｍｍ　）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３，３
０ｇ）を攪拌下２５−３０°Ｃで分割して加え、混合物
を同温で４時間攪拌する。反応混合物に濃塩酸（７，２
７ｍｍ　）を攪拌下０−２°Ｃで滴下する。生成する沈
殿を濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留去する。残渣をテ
トラヒドロフラン（２０ｍｍ　）、エタノール（ｚｏｍ
ｘ　）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｎ＋１１
　）の混合物に溶解する。分取した有機層の溶媒を減圧
下に留去して、（２Ｓ、４　Ｒ）−１−アリルオキシカ
ルボニル− ヒドロキシメチルピロリジン（９．４ａｇ）を得る。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ１ａ．Ｓ　）　’　１．７０−１．８
２　（ＬＨ，ｍ）、１．９０−２、０５　　（ＬＨ，ｍ
）、　　２．５１　　（ＩＨ，ブロード　ｓ）、　　３
．４０−３、９５　　＜５Ｈ．ｍ）、　　４．４０　　
（ＬＨ，ブロード　ｓ）、　　４．５８−４、８５　（
３Ｈ，ｍ）、　５．１０−５．３８　（２１１，ｍ）、
　５．８４−６、０４　（ＩＨ．ｍ）１且輿且（２Ｓ．４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシ−２−ヒドロキンメチルピロリジン（９．４８
ｇ）の酢酸エチル（　５０＋ｎＱ　）溶液に、順次トリ
エチルアミン（　１ｓ．　７４ｍｍ　）および塩化メタ
ンスルホニル（　ｓ．　ｏ２ｍｒｉ　）を水冷攪拌下に
加え、混合物を同温で３０分間攪拌する。水（　５０ｍ
ｆ１　）を反応混合物に加える。有機層を分取し、塩化
ナトリウム飽和水溶液（　５０ｍｍ）で２回洗浄して無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する
。

残渣をシリカゲル（１２５ｇ）を使用するクロマトグラ
フィーに付し、順次ジクロロメタン（ｓｏｏｍｉ）およ
びジクロロメタンとメタノールとの混液（１９：　１　
、Ｖ／Ｖ、２．５Ｌ）で溶出する。所Ｊの化合物を含む
両分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ．４Ｒ）
−１−アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニル
オキシ−２−（メタンスルホニルオキシ）メチルピロリ
ジン（８．７３ｇ）を得る。

ＩＲ　　（ニー））　　　：　　１７４５　　（ｓｈ）
、　　　１７０５　　（ｓｈ）、　　　１６９０。

１６７０、　１４１０　０ｍ　ＩＮＭＲ　（ＣＤＣ１３，８　）　’　２．　２５−２．
　５３　（２Ｈ，ｍ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、　　３
．０５　　（３Ｈ．ｓ）、　　３．５０−３．７０　　
＜ＬＨ．ｍ）。

３、８８−４．１５　（ＬＨ，ｍ）、　４．２５−４．
３５　（２Ｈ．ｍ）４．５５−４．７５　　（３）１．
ｍ）、５．１７−５．３１　　（３Ｈ，ｍ）５．８４−
６．００　　（ＩＨ，ｍ）製造例１８（２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−メ
タンスルホニルオキシ−２−（メタンスルホニルオキシ
）メチルピロリジン（８，７３ｇ）およびイミダゾール
（４，１６ｇ）の混合物を７０−７５℃で７時間８Ｉ！
拌する。冷後、反応混合物を酢酸エチル（ｓｏｍＱ）、
水（３０ｍＡ　）および濃塩酸（８，０ｍＱ）に攪拌下
に溶解する。水層を分取して１０％水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ９，０に調製し、酢酸エチルＣｓｏｍＱ）で
２回抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ、４Ｒ）−１−アリ
ルオキシカルボニル−２−（イミダゾール−１−イル）
メチル−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（５，
３０ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８）　二１８３−２．０４　＜Ｉ
Ｈ，ｍ）、　２，２０２．５５　（１Ｂ、ｍ）、　３．
０１　（３Ｈ，ｓ）、　３．２３−３．３５（１）１．
ｍ）、　３．７９−４．７０　（６Ｈ，ｍ＞、　４．８
０−４．９０（ＬＨ，ｍ）、　　５．２０−５．４０　
　（２Ｈ，ｍ＞、　　５．８７−６．０７（ＬＨ，ｍ）
、　　６．８６　　（ＬＨ，ブロード　Ｓ）、　　７．
０７　　（１）１．ブロードｓ）、　　７．４１　　（
ＩＨ，ブロード　Ｓ）製造例１９−１）（２８，４Ｒ）−２−（イミダゾール−１−イル）メチ
ル−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン（０，７６ｇ）の
ジメチルホルムアミド（２１Ｍ）溶液を、Ｓ−チオ酢酸
（０゜１６戒）と水素化ナトリウム（油中６２．８％懸
濁物、０．０８ｇ）とのジメチルホルムアミド（５ｍ３
＋中混合物に窒素気流中で加え、混合物を７０−７５°
Ｃに５時間加熱する。混合物を氷水（７０１１１１１）
中に注ぎ、酢酸エチル（７ｏｍｕ　）で抽出して硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮してシロップ状物を得る
。シロップ状物をシリカゲル（２０ｇ）を使用するカラ
ムクロマトグラフィーに付し、メタノールとクロロホル
ムとの混液（２：９８、ｖ／ｖ　）で溶出して、（２Ｓ
、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（イミダゾール−１
−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（０，３８ｇ）を得る。

ＬＲ＜ニート）　　　：　　１７１０−１６９０　　ｃ
ｍ　　ＩＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　Ｓ）　：　２．３３　
（３Ｈ，ｓ）、　５．２２　（２Ｈ，ｓ）。

６．８０　（ＬＨ，ｓ）、　７．０１　（ＩＨ，ｓ）、
　７．３７　（ＬＨ，ｓ）。

７．４８　　（２［（、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　８．１
９　　＜２８．ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）製造例１９−２）水素化カルシウム（２，２５ｇ）および（２３，４Ｒ）
−１−アリルオキシカルボニル−２−（イミダゾール−
１−イル）メチル−４−メタンスルホニルオキジピロリ
ジン（Ｌｏｇ）の４−メチル−２−ペンタノン（６０ｍ
Ω）溶液に、Ｓ−チオ酢酸（４，３８ｍＱ　）を攪拌下
４５°Ｃ以下で滴下する。混合物の溶媒（１８ｍＱ　）
を４０−４５°Ｃ−’Ｃ’減圧減圧下火除去スル成する
懸濁液を８０−８５°Ｃで２時間加熱する。冷後、水（
２０ｎ＋Ｑ　）および酢酸エチル（２０１１１１１）を
反応混合物に加える。不溶物を濾去し、酢酸エチル（３
ｏｍＱ）で洗浄する。濾液と洗液とを合わせる。

有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ、
４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−（イミダゾール−１−イル）メチルピロリジン
（７，９４ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｌ；　）　’　１．６０−１．７
２　（ＬＨ９ｍ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、　　２．３
５−２．４８　　（ＩＨ，ｍ）、　　３．０３−３．１
８（ＩＨ，ｍ＞、　３．７９−４．２９　（５Ｈ，ｍ＞
、　４．６１−４．６６（２Ｈ，ｍ＞、　５．１２−５
．３９　（２Ｈ，ｍ＞、　５．８６−６．０５（ｌＨ，
ｍ）、　　６．８９　　（ＬＨ，ｓ）、　　７．０７　
　（ＬＨ，ｓ）、　　７．５１（ＬＨ，ｓ＞製造例１９−３）製造例１９−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ、４Ｓ
）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルーイル）メチルピロリジンを収率７２，７％で得る。

ＩＲ　　（ニー））　　　’　　　１７１０−１６９０
　　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．８　）　’　２．
３３　（３）１，ｓ）−　５．２８　（２）１，ｓ）。

６、２８　（ＬＨ．ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、　７．９１
　（ＬＨ．ｄ。

Ｊ＝２、５）１ｚ）、　７．５−７．６５　＜３８．ｍ
）、　８．３０　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）製造例１９−４）製造例１９−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。

４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−（２−才キソー４−イミダシ
リン−１−イル）メチルピロリジンを収率９０．６％で
得る。

ＩＲ（Ｃ）１２Ｃ１２）　：　１７００．１６９０．１
５２０．１３４０　Ｑｍ”ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．８　＞
　’　ｌ−６４−２，１５（２Ｈ１ｍ）　、２．３３（
３Ｈ，ｓ）、　２．９０−４．５０　（６Ｈ，ｍ＞、　
５．２２　（２Ｈ，ｓ）。

５．９３−６．１２　（ＬＨ，ｍ）、　６．１２−６．
２９　（ＬＨ，ｍ）。

７．４９　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞、　　８．１４
　　（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ）。

１０、１０−１０．５７　（１）１．ｂｒ　ｓ）製１Ｊ
襲免二Ｕ（２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（イミダゾー
ル−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（０，３７＆）のメタノール
（７ｍｌ＋）溶液に、メタノール中ナトリウムメトキシ
ド２８％溶液（０，４１＋ＬＱ）を窒素気流中−１０〜
−５°Ｃで加え、同温で３０分間攪拌する。混合物に酢
酸（０，１５１１１１１）を同温で加える。反応混合物
を減圧ａ縮して残渣を得る。残渣を酢酸エチル（５０ｍ
Ｑ　）に溶解して水（５０ｍＱ　）洗し、硫酸マグネシ
ラノ、で乾燥して減圧濃縮し、シロップ状物を得る。シ
ロップ状物をシリカゲル（Ｌｏｇ）を使用するカラムク
ロマトグラフィーに付し、メタノールとクロロホルムと
の混液（１：　９９、ｖ／ｖ）で溶出して、（２Ｓ、４
Ｓ）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−メ
ルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）ピロリジン（０，２７ｇ）を得る。

ＩＲに−ト）　　　’　　１７１０−１６９０　　ｃｍ
−１ＨＭＲ（ＣＤＣ１３＝　８　）　：２．０８　（３
Ｈ１ｓ）、５．２２　＜２８．ｓ）６．８３　（ＬＨ，
ｓ）、　７．０５　（ＬＨ，ｓ）、　７．４３　（ＩＨ
，ｓ）。

７．５１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　８．２２
　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ：８．５Ｈｚ＞製造例２Ｏ−２）製造例２Ｏ−１）と実質的に同様にして、（２５゜４Ｓ
）−１−アリルオキン力ルポニル−２−（イミダゾール
−１−イル）メチル−４−メルカプトピロリジンを収率
５８．９％で得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．　　δ　）　　：　　１．６０（
，７０（ＬＨ，ｍ）、　　２．３２−２．５０　（ＩＨ
，ｍ）、　　２．８５−３．３０　（２Ｈ，ｍ）、　　
３．８３−４．５２　（５Ｈ，ｍ＞、　　４．６２−４
．６６　　（２）（、ｍ）、　　５．２３５．４０　　
（２Ｈ，ｍ）、　　５．８６−６．０６　（ＩＨ，ｍ）
、　　６．９１（ＬＨ，ｓ）、　　７．０８　　（ＩＨ
，ｓ）、　　７．４６　　（ＩＨ，ｓ）製造例２０−３
＞製造例２０−１＞と実質的に同様にして、（２Ｓ。

４５）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−（ピラゾール−１−イル）メチ
ルピロリジンを収率６４．３％で得る。

ＩＲ（ニー））　　　’　　　１７１０−１６９０　　
ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ３．　ｌ；　）　’　５．２
５　（２Ｈ，ｓ）、　６．２８　（１８，ｔ。

Ｊ＝２．５Ｈｚ）、　　７．３１　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：
２．５Ｈｚ）、　　７．５−７．６５　（３）１．ｍ）
、　８．２７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）製造例２Ｏ−
４）製造例２Ｏ−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。

４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−（２−才キソー４−イミダシリ
ン−１−イル）メチルピロリジンを収率７１９％で得る
。

ＬＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　’　１７００，１６９０，１５
２０．１３４０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　
’　１．６０−２．０４　（２Ｈ１ｍ）、２．３４−２
．７８　（ＩＨ，ｍ＞、　　３．００−３．５３　（２
Ｈ，ｍ）、　　３．７８−４．５２　　（４Ｈ，ｍ）、
　　５．２６　　（２Ｈ，ｓ）、　　６．０３−６．１
７（ＩＨ，ｍ）、　　６．１７−６．３６　（ＬＨ，ｍ
＞、　　７．５７　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ＞、　　８．１７　（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ）
、　　１０．２２−１０．７３（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）（以下余白）米１〔江１（４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）３−（（
ＩＲ）−１−ヒドロキンエチル）−４オキソアゼチジン
−２−イルコー３−オキソペンタン酸４−ニトロベンジ
ル（０，２８ｇ）の１，２ジクロロエタン（１５ｍＮ　
）溶液に、酢酸ロジウム（Ｉ［）（２ｍｇ）を還流下に
加える。混合物を窒素雰囲気中３０分間還流し、減圧濃
縮してシロップ状物を得る。シロップ状物をアセトニト
リル（ｔｓｍｒＬ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ
−エチルアミン（０，３７ｍＱ　）に溶解する。これに
クロロ燐酸ジフェニル（０，１６ｍ１１　）を窒素気流
中−１０〜−５°Ｃで加え、次いで−１０〜−５°Ｃで
３０分間攪拌する。この溶液に（２Ｓ、４５）−２−（
イミダゾール−１−イル）メチル−４−メルカプト−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（０，２６ｇ）のアセトニトリル（２ｍ１１）溶液を−
３０〜−２５°Ｃで加え、混合物を０−１０°Ｃで２時
間攪拌する。混合物を酢酸エチル（７ＳｍＱ）中に注ぎ
、水（ｓｏｍＱｘ２）洗して硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧濃縮してシロップ状物を得る。シロップ状物をシ
リカゲル（２０ｇ）をイ吏用するカラムクロマトグラフ
ィーに付し、アセトンとジクロロメタンとの混液（５０
：　５０、ｖ／ｖ　）で溶出して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ
）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［
（２Ｓ、４Ｓ）−２−（イミダゾール−１−イル）メチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン−４−イルコチオ−４−メチルーフ−オキソ−１
−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸４−ニトロベンジル（０，１９ｇ）を得る。

ＩＲ（ＣＨＣＩ　）　：　Ｌ７７０．１７０５　ｃｍ−
’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ｌ；　）　：６．８０　（ＬＨ
，ｓ）、　７．００　（ＩＨｌｓ）叉ＪＩＮｌ主（４Ｒ，５Ｓ、６３）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−ｒミダゾール
−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−４−メチル
−７＝オキソ−１−アザビンクロ［３，２，０コヘブト
−２−エン−２−力ルボン酸４−ニトロベンジル（０，
１８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍ１ｌ　）および
０，１Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ６，５）（２０１１１Ｑ）
の混合物溶液を、２０％水酸化パラジウム−炭素（０，
０５ｇ）の存在下、水素雰囲気中大気圧下に常温で５時
間攪拌する。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮してテトラ
ヒドロフランを除去する。残渣の溶液を酢酸エチル（２
０１１１９）で２回洗浄し、有機溶媒を留去する。残渣
の溶液を非イオン吸着樹脂１ダイヤイオンＨＰ−２０Ｊ
（商標、三菱化成工業社製）（１０ｍＡ）を使用するカ
ラムクロマトグラフィーに付し、アセトンと水との混液
（２：　９８、ｖ／ｖ）で洗浄後、アセトンと水との混
液（５：９５、ｖ／ｖ　）で溶出する。所望の化合物を
含む画分を集め、凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）
−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキンエチルコ−３−［（
２Ｓ、４Ｓ）−２−（イミダゾール−１−イル）メチル
ピロリジン−４−イルコチオ−４−メチルーフ−オキソ
−１−アザビシクロ［３゜２０コヘプト−２−エン−２
−カルボン酸（０，０７９ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１７０°Ｃ（分解）ＩＲ（ＫＢｒ）　；　１７５０　ａｍ””ＮＭＲ（Ｄ２
０．８　）　’　ｔ、　２０　（３Ｈ，ｄＪ＝７Ｈｚ）
、　１．２８　（３Ｈ９ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　７．１９
　（ＩＬｓ）、　７．３０　（ＬＨ，ｓ）。

８．０７　（１）！、ｓ）ＳＩＭ５．３９１　（Ｍ”−１）、　３４７　（Ｍ”−
４５＞実施例３−１〉（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ＞１−ヒドロキシ
エチル］−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２（イミダゾール−
１−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（０，６
１ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌｌ）溶液に、沃化
メチル（２厭）を力Ｕえ、常温で１５時間攪拌する。混
合物を減圧濃縮して、粗製（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−
［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３
−［（２５，４Ｓ）−２−（３−メチル−１−イミダゾ
リオ）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルコチオ−７−オキソ−１−
アザビシクロ［３２，０］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸４−ニトロヘンシル・沃化物（０，８０ｇ）を得
る。

ＩＲ（スジョール）　　’　　１７６０．　１７０５−
１６８５　　ａｍ−１実施例３−２）（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（イミダゾー
ル−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０コヘブ
ト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（０
，８０ｇ　）　オよびヨードアセト・アミド（０，６２
ｇ）のアセトニトリル（１６ｍｕ）溶液を常温で６０時
間攪拌する。混合物を減圧濃縮して、粗製（４Ｒ，５Ｓ
、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（３−カルバモ
イルメチル−１−イミダゾリオ）メチル−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イル
コチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコ４−
メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４ニトロベンジル・
沃化物（４，ｔ４ｇ）を得る。

１Ｒ（ＣｕＣｌ２）　’　１７６０．１７１０−１６５
５　ｃｍ及五±にΣ キシエチル］−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（イミダゾ
ール−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルイルコチオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［３．２．Ｏコヘプトー２−エン−２−カルボン酸４
−ニトロベンジル（０．８０ｇ）およびブロモアセトン
（０．３ｍＡ）のテトラヒドロフラン（８ｍＱ）溶液を
常温で１８時間攪拌する。混合物を減圧濃縮して、粗製
（４Ｒ，５Ｓ．６Ｓ）−３［（２Ｓ．４Ｓ）−２−（３
−アセトニル−１−イミダゾリオ）メチル−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３。

２、０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ
ベンジル・臭化物（１．２０ｇ）を得る。

ＬＲ　　（ニー））　　　：　　１７６５−１６９０　
　ａｍ−１害」０礼互二」ｌ（４Ｒ．５Ｓ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルコー３−［（２Ｓ．４Ｓ）−２（イミダゾール
−１−イル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−４−メチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０コヘプト
−２−エン−２−カルホン酸４−ニトロベンジル（０，
８０ｇ）およびブロモ酢酸４−ニトロベンジル（０，６
２ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＱ）溶液を常温で８
０時間攪拌する。混合物を＄！圧濃縮して、粗製（４Ｒ
，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエナ
ル］−４−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（３−
Ｃ４−ニトロヘンノルオキシカルボニル）メチル−１−
イミダゾリオ）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ビロリシ゛ンー４−イルコテオー７−オ
キソ−１−アザビンクロ［３，２，Ｏ］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル・ＪＬ化物（１
４５ｇ　）　ヲ得る。

ＬＲ（ニー））　　　：　　１７６０−１７４０．　　
１７１０（６９０ｃｍ−１実施例４Ｏ実施例３−１）で得られた（　４　Ｒ，５Ｓ、６５）−
６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル
−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（３−メチル−１−イミ
ダゾリオ）メチル−１−（４−ニトロヘンノルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３゜２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸４−ニトロヘンシル・沃化物（０，７９ｇ
）のテトラヒドロフラン（５０ｍ１ｌ　）と０，１Ｍ燐
酸塩緩衝液（ｐＨ６，５）（５ＱｍＱ　）との混合物溶
液を、２０％水酸化パラジウム−炭素（０，３ｇ）の存
在下、水素雰囲気中大気圧下に常温で５時間攪拌する。

触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮してテトラヒドロフラン
を除去する。

残渣の溶液を酢酸エチル（５０１１１Ｑ　）で２回洗浄
し、有機溶媒を留去する。水溶液を非イオン吸着樹脂１
ダイヤイオンＨＰ　−２０、（５０ｍｕ　）をイ吏用す
るカラムクロマトグラフィーに付し、水洗し、アセトン
と水との混液（１：９９、ｖ／ｖ　）で溶出する。所望
の化合物を含む画分を集め、凍結乾燥して、（４Ｒ，５
Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキンエテルコ
ー４−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（３−メチ
ル−１−イミダゾリオ）メチルピロリジン−４−イルコ
チオ−７−オキソ−１アザビシクロ［３，２，０］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボキシレート（０，２５ｇ）を
得る。

ｍｐ　：　１６５℃（分解）ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７５０−１７３０．１５９０−
１５６０　ａｍ−１ＨＭＲ（Ｃ２０，δ　）　　：　　
１．２１　　（３１（、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．２
８　　＜３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　３．９０　（３Ｈ，ｓ）、　７．
４６　（１）！、ｓ）７．５３　（ＬＨ，ｓ）、　８．
８０　（ＩＨ，ｓ）ＭＳ　：　４０７叉１」ＬＬ＝幻実施例４−１）と実質的に同様にして、（４Ｒ１５Ｓ、
６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（３カルバモイル
メチル−１−イミダゾリオ）メチルピロリジン−４−イ
ルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，
Ｏコヘブトー２−エン−２−カルボキシレートを、（４
Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキジエ
チルコ−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（イミダゾール−
１−イル）メチル−１−（４−ニトロヘンノルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［３゜２．０］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルから収率
７４．５％で得る。

ｍｐ　：　１７５°Ｃ（分解）ＩＲ（ＫＢｒ）　＝１７５０−１７３０．１６９０−１
６８０　ｃｍ−ＩＮＭＲ（Ｄ２０．Ｓ　　）　　’　　
１．２１　　＜３８．ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．２８
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　　５．１１　　（２１（、ｓ）、
　　７．５５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ：２Ｈｚ＞、　　７．６５　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：２Ｈ
ｚ）ＭＳ　：　４５０　（Ｍ”＋１）実施例４−３）（３Ｈ９実施例４−１〉と実質的に同様にして、（４Ｒ５Ｓ、８
５）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（３−アセトニル−
１−イミダゾリオ）メチルピロリジン−４−イルコチオ
−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０コヘプ
ト−２−エン−２−カルボキシレートを、（４Ｒ，５Ｓ
、６Ｓ＞６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー３
−［（２５，４３）−２−（イミダゾール−１−イル）
メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−４−イルコチオ−４−メチルーフ−オキソ
−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸４−ニトロベンジルから収率５９．０％
で得る。

ｍｐ　７１９５℃（分解〉ＩＲ（ＫＢｒ）　　　：　　１７５０−１７２０　　ａ
ｍ−１ＨＭＲ（Ｄ２０．８　＞　：　１．２１　（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．２８　（３Ｈ。

ｄ、Ｊニア）（ｚ）、　２．３３　（３Ｈ，Ｓ）、　７
．３８　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝２Ｈｚ）、　７．５６　（１８，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）
ＭＳ　：　４４９　（Ｍ”＋１）実施例４−４〉実施例４−１）と実質的に同様にして、（４Ｒ１５Ｓ、
６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（３−カルボキシ
メチル−１−イミダゾリオ）メチルピロリジン−４−イ
ルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキジエチルコー
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，
０コヘプト−２−エン２−カルボキシレートを、（４Ｒ
，５Ｓ、６Ｓ）６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル
］−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（イミダゾール−１−
イル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルメチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２。

０１ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロヘン
シルから収率６８．６％で得ル。

ｍｐ　：　１９５℃（分解）ＩＲ　（ＫＢｒ）　’　１７５５−１７２５　ａｍ’Ｎ
ＭＲ　（Ｄ２０，Ｅ　）　’　１　、　２１　（３Ｈ，
ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ）、　ｔ．　２８　（　３Ｈ。

ｄ．Ｊニア）１ｚ）、　７．５１　（ＬＨ，ｂｒ．　ｓ
）、　７．５９　（ＬＨ，ｂｒ。

ｓ）、　　８．９１　　（１８，ｓ）ＭＳ　：　４５１　（ビー１）去１（４＋　５二Ω 実施例１と実質的に同様にして、（　４　Ｒ，５　Ｓ。

６Ｓ）−６．−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−
４−メチル−３−［（２Ｓ，４３）−１（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−（ピラゾール−１−イ
ル）メグ・ルビウリジン−４−イルコチオ−７−オキソ
−１−アザビシクロ［３．２．０コヘプト−２−エン−
２−カルボン酸４ニトロベンジルを収率６１，６％で得
る。

ＩＲ　（ＣＨＣＬ３）　’　１７６５．　１７１０−１
６９５　ａｍ−’実施例１と実質的に同様にして、（４
Ｒ，５５゜６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−メチル−３−［（２５，４Ｓ）−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−才キ
ソー４−イミダシリン−１−イル）メチルピロリジン−
４−イルコチオ−７−オキソ−１−アザピノクロ［３，
２，０］ヘプト−２−エン２−カルボン酸４−ニトロベ
ンジルを収率６５．１％で得る。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　：　１７７０．１７００．１６
９０．１６０３．１５２０゜１３４０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　’　１．０４−１．４８　
（６Ｈ１ｍ）、１．７０−２．６７　（２Ｈ，ｍ＞、　
　３．０２−３．４０　（ＬＨ，ｍ）、　　３．７３−
４．４７　＜３８．ｍ）、　　４．９１−５．５７　（
４Ｈ，ｍ）、　　５．９０−６．２７　（２Ｈ，ｍ）、
　　７．５０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　　７．５
９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞、　　８．１５　　（４Ｈ
，ｄ、Ｊ＝９）１ｚ）叉１ｊししニリ実施例２と実質的に同様にして、（４Ｒ，５Ｓ。

６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−メチル−７−オキソ−３−［（２Ｓ。

４Ｓ）−２−（ピラゾール−１−イル）メチルピロリジ
ン−４−イルコチオ−１−アザビシクロ［３，２，０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を収率６３．６％で
得る。

ｍｐ　：　１７０℃（分解〉ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７５０（７００ｃｍ−１ＨＭＲ
（Ｃ２０，ｆ；　　）　　’　　Ｌ、２０　　（３Ｈ９
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　ｔ、２８　　（３Ｈ３ｄ、Ｊ＝７
１（ｚ）、　６．３８　（１）１．ｔ、Ｊ：２．５）１
ｚ）、　７．６３（ＬＨ，ｄＪ＝２．５Ｈｚ＞、　７．
７５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）ＳＩＭＳ　　二　
３９３　　（Ｍ”＋１＞、　　３０７実施例６−２〉実施例２と実質的に同様にして、（４Ｒ，５Ｓ。

６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキジエチルコー４
−メチル−７−オキソ−３−［（２Ｓ。

４Ｓ）−２−（２−才キソー４−イミダシリン−１−イ
ル）メチルピロリジン−４−イルコチオ−１−アザビン
クロ［３，２，Ｏ］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
を収率６０．７％で得る。

ＩＲ＜ズブ３−ル）　　：　　１７６０．　１６６０．
　１４６０．　１３８０　　Ｃｍ−ＩＮＭＲ（ＣＤＣｌ
２．δ）　：　１．２２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝８）１ｚ）
、　１．３０（３Ｈ，ｄＪ＝６Ｈｚ＞、　１．３８−２
．０５　（２Ｈ，ｍ）、　２．４４−２．９０　（２Ｈ
，ｍ＞、　３．０７−３．７３　（４Ｈ，ｍ＞、　３．
７３−４．３３　（４）１．ｍ）、　６．５１　（２Ｈ
，ｓ）医３Ｊ−ヱ（４Ｒ）−２−ジアゾ−４−４（２Ｒ，３Ｓ）−３−（
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼチ
ジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（ｉ６
．Ｏｇ）の酢酸エチル（１６０ｍＱ　）溶液に、オクタ
ン酸ロジウム（ＩＦ　）（０，２１ｇ　）　ヲ窒素気流
中還流下に加える。混合物を３０分間還流し、溶媒を減
圧下に留去して残渣を得る。残渣をアセトニトリル（１
６０＋１１１１　）に溶解し、窒素雰囲気中０−５℃に
冷却する。溶液にクロロ燐酸ジフェニル（１２，４ｍｌ
　）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン
（１０，４唾）を順次加え、混合物を同条件で２時間、
次いで常温で２時間攪拌する。

０−５℃に冷却後、反応混合物に（２Ｓ、４Ｓ）＝１−
アリルオキ／カルボニル−２−（イミダゾール−１−イ
ル）メチル−４−メルカプトピロノ／ン（１７，１５ｇ
　）のアセトニトリＪＬ　（８０ｍＱ）溶、・夜および
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１２，３
ｍＡ＞を順次加える。混合物をＯ−５℃で２時間攪拌す
る。混合物に酢酸エチル（５００ｍＱ　）を加え、溶液
を塩化ナトリウム飽和水溶液で３回ＵＳＩ、、無水硫酸
マグネシウムで乾・燥して溶媒を減圧下に留去する。残
渣をシリカゲル（４００ｇ）を使用するクロマトグラフ
ィーに付し、ジクロロメタンとメタノールとの混液（１
９：　１、ｖ／ｖ）テ溶出する。所望の化合物を含む画
分を集め、溶媒と、或圧下に留去して、（４Ｒ，５Ｓ、
６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカル
ボニル−２−（イミダゾール−１−イル）メチルピロリ
ジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−７−オキソ−１＝アザビシク
ロ［３，２，０］ヘプト〜２−エン−２−カルボン酸ア
リル（１４，４１ｇ　）を得る。

ＬＲ（ニート）　　　：　　　１７６０．　　１７０５
　　（ｓｈ＞、　　　１６９０　　ａｍ−’ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３，６）　’　１．２２　（３Ｈ１ｄ、Ｊ＝７）
１ｚ）、１．３２＜３８．ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、　　１．
４７−１．８８　　（ＬＨ，ｍ）、　　２．２１−２．
６２　　（ＩＨ，ｍ）、　　２．９０−３．４０　　（
４Ｈ，ｍ）、　　３．４１−３．７９　　（ＬＨ，ｍ）
、　　３．８５−４．４６　（６Ｈ，ｍ）、　　４゜５
３−４．８４　　（４８，ｍ）、　　　５．１２−５．
５６　　（４Ｈ，ｍ）、　　　５．７１−６．２２　（
２Ｈ，ｍ）、　　６．８９　　（ＩＨ，ｓ）、　　７．
０３　　（１）１．ｓ）。

７．４６　　（ＬＨ，ｓ）実施例８−１）（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−（イミダゾール−１−イル
）メチルピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）
−１−ヒドロキンエチルツー４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３２，０］ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸アリル（１５，４ｇ　）、沃化メチル（１８
，６戚）およびアセトン（８０ｍＱ　）の混合物を常温
で５時間攪拌する。反応混合物の溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をシリカゲル（７５ｇ）を使用するクロマトグ
ラフィーに付し、ジクロロメタンとメタノールとの混液
（９：１、ｖ／ｖ）で溶出する。所望の化合物を含む画
分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（４Ｒ，５Ｓ、６
Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキ／カルボ
ニル−２−（３−メチル−１−イミダゾール）メチルピ
ロリジン−４−イルコチオ−６［（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３，２，０コヘブト−２−エン−２−カルボン酸
ア）ノル・沃化物（１７，７２ｇ　）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、Ｓ　　）　　’　　１１５　
　（６Ｍ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ＞、　　１．５２−１．８１
　（１）！、ｍ）、　２．５２−２．７５　（ＬＨ，ｍ
）、　３．０７−３．５５　（４１（、ｍ）、　３．８
６　（３Ｈ，ｓ）、　３．９３−４．８０（１１）１．
ｍ＞、　５．０４−５．４７　（４８，ｍ）、　５．７
４−６．００（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４
５）−１−アリルレオキン力ルボニル−２−（イミダゾ
ール−１−イル）メチルピロリジン−４−イルコチオ−
６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー４−メチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３゜２０］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸アリル（１４，４ｇ　）、沃
化メチル（１７４ｍｍ　）およびアセトン＜Ｌ４０ｍＱ
）の混合物を常温で一夜攪拌する。反応混合物の溶媒を
減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（３００ｇ）を使
用するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタ
ノールとの混液（９：１、Ｖ／Ｖ）で溶出する。所望の
化合物を含む両分を集め、溶媒を減圧下に留去する。残
渣（１４，９３＆）をアセトン＜１００ｍＡ）と水（７
０唾）との混合物に溶解する。溶液をイオン交換樹脂、
「アンバーリストＡ　　２６Ｊ（Ｃ１型、開環、ローム
・アンド・ハース社製）　（３ｏｏｍａ　）を通過許せ
、アセトン（６００ｍＱ　）と水（４ｚｏｍｕ　）との
混液で溶出する。溶出液を集め、有機溶媒を減圧下に留
去する。残渣の水溶液（１００ｍＱ　）を凍結乾燥して
、（４Ｒ，５ｓ、５ｓ）−３−［（２ｓ、４ｓ）−ｔ−
アリルオキシカルボニル− ゾリオ）メチルピロリジン−４−イルコチオ−６−［（
ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［３．２．０コヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸アリル・塩化物（　１０．１８ｇ　
）を得る。

この化合物は実施例９−２）の原料化合物として直ちに
使用した。

実施例９−１〉（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ．４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル− １−イミダゾリオ）メチルピロリジン−４−イルコチオ
−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．Ｏコヘブ
トー２−エン−２−カルボン酸アリル・沃化物（２．０
ｇ）、トリフェニルホスフィン（８０ｍｇ）およびモル
ホリン（　０．　７９ｍＭ　）のテトラヒドロフラン（
　ｌＱｍＱ　）、エタノール（　２０１１ＬＱ　）およ
び水（２誰）の混合物溶液に、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）（７０ＩＴ１ｇ）を窒
素気流中常温で加える。混合物を同条件で３時間攪拌す
る．生成する沈殿を濾取してテトラヒドロフランで洗浄
し、４０℃で４時間真空乾燥して、（４Ｒ．５Ｓ．６Ｓ
）−６−［（ＩＲ）−１ヒドロキシエチルコー４−メチ
ル−３−［（２Ｓ．４Ｓ）−２−＜３−メチル−１−イ
ミダゾリオ）メチ、ルビロリジンー４ーイルコチオ−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸・沃化物（０．９０ｇ）を得る
。

ＩＲ　　（ヌジｉ−Ｊ　　：　　１７６０．　　１６０
０．　　１５３０，　　１２２０。

１１７０　ｃｍ”” ＮＭＲ　＜Ｄ２０，Ｓ　）　’　１．　２３　（３Ｈ．
ｄ．ＪニアＨｚ）、　ｔ．　２９　（３Ｈ。

ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ＞、　１．６３−２．０６　（ＩＨ．ｍ
）、　２．６６−３．０４（ｌＨ．ｍ）、　３．２６−
３、８６　（４Ｈ．ｍ）、　３、９４　（３）１．ｓ）
。

３、　９６−４．４３　（４Ｈ，ｍ）、　　７．５２−
７．７０　（２Ｈ，ｍ）。

８、９３　　（ＩＨ．ブロード　５）（４Ｒ．５Ｓ．６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−（３−メチル−１−イミダ
ゾリオ）メチルピロリジン−４−イルコチオ−６−［（
ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オ
キソ−１−アザビンクロ［３．２．０］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸アリル・塩化物（０．５ｇ）、トリ
フェニルホスフィン（　２３ｍｇ　）およびＮ−メチル
ビペラジン（０．２９ｍＭ　）のテトラヒドロフラン（
　６ｍＱ）、エタノール（　１２ｍ１１　）および水（
ｏ．５ｍＢ混合物溶液に、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（　０　）　（　２０．４ｍｇ）
を攪拌下常温で加える。混合物を同温で１時間攪拌する
。反応混合物を濃塩酸でｐＨ６に調整し、混合物の有機
溶媒を減圧下に留去する。残渣の水溶液（　１０ｍＭ　
）を酢酸エチル（１０Ｉ＋ＩＱ）で洗浄し、非イオン吸
着樹脂１ダイヤイオンＨＰ　−　２０　４　（　２０＋
ｎＱ　）を使用するクロマトグラフィーに付し、順次水
（　４０ｍｌ！　）および３％アセトン水溶液（　８０
＋ｎＱ　）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め
、溶媒を減圧下に留去する。残渣（　１０ｍＭ　）をＩ
Ｎ塩酸でｐＨ３，５に調整し、溶液をイオン交換樹脂１
アンバーリストＡ　　２６Ｊ　（１０ｍＭ　）を通過さ
仕、水（３０ｍＭ　）で溶出する。溶出液の溶媒を減圧
下に留去して残渣を得る。残渣をエタノール（５０ｍＭ
　）に溶解し、溶液を水冷下に１時間攪拌する。

生成する結晶を濾取し、真空乾燥して、（４Ｒ１５Ｓ、
６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー４
−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（３−メチル−
１−イミダゾリオ）メチルビロリンシー４−イルコチオ
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０コヘブト
−２−エン−２−力ルボン酸・塩化物（０，１７ｇ）を
得る。

ｍｐ　：　＞１７６℃（分解）ＩＲ（スジョール）　　：　　１７５５．　１６００．
　１５６０．　１５３０．　１２６５゜１２４０、１１
７０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（Ｃ２０，θ）　：　１．２０　＜３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ＞、　？、２７　（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６）１ｚ）、　１．５６−２．０５　（２Ｈ，
ｍ）、　２．６０−３．０３（ＩＨ，ｍ）、　３．９２
　（３Ｈ，ｓ）、　７．５６　（２Ｈ，ｍ＞、８．８８
（ＩＨ，ブロード　Ｓ）元素分析計算値（％）実測値（％）実施例１０：　Ｃ１ｇ、　００゜、　Ｃ１７，９２゜ ■ ＜ｏ、ｏｏｓ（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ＞１−ヒドロキシ
エチルツー４−メチル−３−［（２Ｓ。

４Ｓ）−２−（３−メチル−１−イミダゾリオ）メチル
ピロリジン−４−イル］チオー７−オキソー１−アザビ
シクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−カルボキシレ
ート・沃化物（３，０７ｇ）の水（６０ｍＭ　）溶液を
イオン交換樹脂、「アンバーリストＡ２６　Ｊ　（１５
ｍＭ　）を通過させ、水（１２０＋１１１１　）で溶出
する。溶出液の溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残
渣（７，９１ｇ）をエタノール（６０ｍＭ　）に溶解し
・溶液を水冷下に１時間攪拌する。生成する沈殿を濾取
してアセトン（３０ｍ症）で洗浄し、真空乾燥して、（
４Ｒ，５８，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチルツー４−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
３−メチル−１−イミダゾリオ）メチルピロリジン−４
−イルコチオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２
，Ｏ］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・塩化物（１
，５７ｇ）を得る。

ＩＲ（ヌジシール）　　：　　１７５５．　１６００．
　１５６０．　１５３０．　１２６５゜１２４０、１１
７０　ｃｍ−１ＮＭＲ（Ｃ２０，Ｓ　）　’　１．２０　（３）１．ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ＞、１．２７　（３Ｈ−ｄＪ＝６Ｈｚ）、
　１．５６−２．０５　（２Ｈ，ｍ＞、　２．６０−３
．０３（１８，Ｉｎ）、　　３．９２　（３Ｈ，ｓ）、
　　７．５６　（２）１．ｍ）、　　８．８８（１）１
．７０−ド　Ｓ）実施例１１（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
ンエチル］−４−メチル−３−［（２Ｓ。

４Ｓ）−２−（３−メチル−１−イミダゾリオ）メチル
ピロリジン−４−イルコチオ−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［３，２，０コヘブト−２−エン−２−カルボン
酸・沃化物（２７０ｍｇ　）の水（６ｍ１１）７８液に
ホルムイミド酸ヘンシル・塩酸塩（３３０ｍｇ）の水（
３ｆｆｌＱ）１Ｂ液を、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で
ｐＨを８．０−８．５の間に保ちなから０℃で加える。

３時間攪拌後、反応混合物のｐＨをＩＮ塩酸で６．７に
調整する。混合物を酢酸エチル（ｚｏｍＱ）で２回洗浄
し、水着を分取し、濃縮する。残渣の溶液を１ダイヤイ
オンＨＰ　−２０、を使用するクロマトグラフィーに付
し、順次水およびアセトンと水との混液（１：５０−１
：２０、ｖ／ｖ　）で溶出する。所望の化合物を含む画
分を集め凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［
（ＩＲ）−１−ヒドロキンエチルロー４−メチル−３−
［（２Ｓ、４３）１−ホルムイミドイル−２−（３−メ
チル−１−イミダゾリオ）メチルピロリジン−４−イル
］チオー７−オキソー１−アザビシクロ［３，２，０コ
ヘ、ブドー２−エン−２−カルボン酸・塩化物（９０ｍ
ｇ）を得る。

ＩＲ（スジョール）　　：　　３１００−３４００．　
１７００−１７４０．　１６３５−１６７５、１５６０
（６１０ｃｍ−’ ＮＭＲ（Ｄ２０．ｆ；　）　：］、、　０３　（３Ｈ，
ｄ、に７Ｈｚ）、１．２４　（３Ｈ１ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞
、　２．２０　（３Ｈ，ｓ）、　７．３６−７．５０　
（２Ｈ。

ｍ＞、　７．５７−７．８８　（ＩＨ，ｍ）、　８．０
６　（ＬＨ，ｓ）、　８．６５−８．８２　（ＬＨ，ｍ
）

Claims

【特許請求の範囲】１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ基または保護されたカルボ
キシ基、Ｒ＾２はヒドロキシ（低級）アルキル基または
保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾３は水
素または低級アルキル基、Ｒ＾４は適当な置換基で置換
されていてもよい不飽和複素環基、Ｒ＾５は水素、低級
アルカンイミドイル基またはイミノ保護基、Ａは低級ア
ルキレン基を意味する］で示される化合物または医薬として許容されるその塩類
。２）Ｒ＾４がオキソ、カルボキシ（低級）アルキル、保
護されたカルボキシ（低級）アルキル、アミノ、保護さ
れたアミノ、低級アルキルアミノ、ウレイド（低級）ア
ルキル、カルバモイル、カルバモイル（低級）アルキル
、低級アルキル、低級アルカノイル（低級）アルキル、
アミノ（低級）アルキル、保護されたアミノ（低級）ア
ルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒド
ロキシ（低級）アルキル、アジド（低級）アルキル、ハ
ロ（低級）アルキルおよびイミノ保護基からなる群から
選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい；窒
素原子１〜４個を含有する不飽和５員もしくは６員複素
単環基、酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含
有する不飽和５員もしくは６員複素単環基、硫黄原子１
〜２個および窒素原子１〜３個を含有する不飽和５員も
しくは６員複素単環基、または硫黄原子１個を含有する
不飽和５員または６員複素単環基である特許請求の範囲
第１項に記載の化合物。３）Ｒ＾４が、オキソ、カルボキシ（低級）アルキル、
エステル化されたカルボキシ（低級）アルキル、カルバ
モイル低級アルキル、低級アルカノイル（低級）アルキ
ルおよびアシルからなる群から選ばれた１〜３個の置換
基で置換されていてもよい；ピロリル基、ピロリニル基
、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、
ピラゾリニル基、ピリジル基、ピリジルＮ−オキシド基
、ピリジニオ基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピ
リジル基、ピリミジニル基、ピリミジニオ基、ピラジニ
ル基、ピラジニオ基、ピリダジニル基、ピリダジニオ基
、トリアジニル基、テトラヒドロトリアジニル基、トリ
アジニオ基、トリアゾリル基、トリアゾリオ基、テトラ
ジニル基、テトラジニオ基、テトラゾリル基またはテト
ラゾリオ基である特許請求の範囲第２項に記載の化合物
。４）Ｒ＾４がカルボキシ基またはエステル化されたカル
ボキシ基、Ｒ＾５が水素、低級アルカンイミドイル基ま
たはアシル基である特許請求の範囲第３項に記載の化合
物。５）Ｒ＾１がカルボキシ基、低級アルケニルオキシカル
ボニル基またはフェニル（またはニトロフェニル）（低
級）アルコキシカルボニル基、Ｒ＾２がヒドロキシ（低
級）アルキル基、［フェニル（またはニトロフェニル）
（低級）アルコキシ］カルボニルオキシ（低級）アルキ
ル基または［トリ（低級）アルキルシリル］オキシ（低
級）アルキル基、Ｒ＾４がオキソ、カルボキシ（低級）
アルキル、低級アルケニルオキシカルボニル（低級）ア
ルキル、フェニル（またはニトロフェニル）（低級）ア
ルコキシカルボニル（低級）アルキル、カルバモイル（
低級）アルキル、低級アルカノイル（低級）アルキル、
低級アルケニルオキシカルボニルまたはフェニル（また
はニトロフェニル）（低級）アルコキシカルボニルから
なる群から選ばれた置換基で置換されていてもよい；イ
ミダゾリル基、ピラゾリル基またはイミダゾリニル基、
Ｒ＾５が水素、低級アルカンイミドイル基、低級アルケ
ニルオキシカルボニル基またはフェニル（またはニトロ
フェニル）（低級）アルコキシカルボニル基である特許
請求の範囲第４項に記載の化合物。６）Ｒ＾１がカルボキシ基、Ｒ＾２がヒドロキシ（低級
）アルキル基、Ｒ＾３が低級アルキル基、Ｒ＾４がイミ
ダゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリニル基またはオ
キソイミダゾリニル基、Ｒ＾５が水素または低級アルカ
ンイミドイル基である特許請求の範囲第５項に記載の化
合物。７）Ｒ＾２がヒドロキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基
、Ｒ＾３がＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｒ＾４がイミダ
ゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリン−１−イル基ま
たは２−オキソイミダゾリン−１−イル基、Ｒ＾５が水
素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルカンイミドイル基、ＡがＣ
＿１−Ｃ＿４アルキレン基である特許請求の範囲第６項
に記載の化合物。８）Ｒ＾２が１−ヒドロキシエチル基、Ｒ＾３がメチル
基、Ｒ＾４がイミダゾール−１−イル基、ピラゾール−
１−イル基、イミダゾリン−１−イル基または２−オキ
ソイミダゾリン−１−イル基、Ｒ＾５が水素またはホル
ムイミドイル基、Ａがメチレン基である特許請求の範囲
第７項に記載の化合物。９）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（イミダ
ゾール−１−イル）メチルピロリジン−４−イル］チオ
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２
，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−メチ
ル−１−イミダゾリオ）メチルピロリジン−４−イル］
チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ
）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−カルバモイルメ
チル−１−イミダゾリオ）メチルピロリジン−４−イル
］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０
］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−アセトニル
−１−イミダゾリオ）メチルピロリジン−４−イル］チ
オ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ
）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−カルボキシメチ
ル−１−イミダゾリオ）メチルピロリジン−４−イル］
チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
メチル−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−メチル−１
−イミダゾリオ）メチルピロリジン−４−イル］チオ−
７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸・沃化物、（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
メチル−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−メチル−１
−イミダゾリオ）メチルピロリジン−４−イル］チオ−
７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸・塩化物、（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
メチル−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−メチル−１
−イミダゾリオ）メチルピロリジン−４−イル］チオ−
７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸・塩化物または（４Ｒ，５Ｓ
，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
４−メチル−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ホルムイミド
イル−２−（３−メチル−１−イミダゾリオ）メチルピ
ロリジン−４−イル］チオ−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
・塩化物、である特許請求の範囲第８項に記載の化合物
。１０）（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ基または保護されたカルボ
キシ基、Ｒ＾２はヒドロキシ（低級）アルキル基または
保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾３は水
素または低級アルキル基を意味する］で示される化合物またはそのオキソ基における反応性誘
導体またはモの塩類に、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は適当な置換基で置換されていてもよい
不飽和複素環基、Ｒ＾５は水素、低級アルカンイミドイ
ル基またはイミノ保護基、Ａは低級アルキレン基を意味
する）で示される化合物またはその塩類を反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
びＡはそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその塩類を得る方法；および（ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＡはそ
れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾１＿ａは保護されたカ
ルボキシ基を意味する）で示される化合物またはその塩類を、Ｒ＾１＿ａのカル
ボキシ保護基の脱離反応に付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＡはそ
れぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその塩類を得る方法；および（ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＡはそ
れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾５＿ａはイミノ保護基
を意味する）で示される化合物またはその塩類を、Ｒ＾５＿ａのイミ
ノ保護基の脱離反応に付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＡはそ
れぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその塩類を得る方法；および（ｄ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＡはそ
れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾２＿ａは保護されたヒ
ドロキシ（低級）アルキル基を意味する）で示される化合物またはその塩類を、Ｒ＾２＿ａのヒド
ロキシ保護基の脱離反応に付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＡはそ
れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾２＿ｂはヒドロキシ（
低級）アルキル基を意味する）で示される化合物を得る方法；および（ｅ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１＿ａ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５およびＡはそれ
ぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾４＿ａは適当な置換基で
置換されていてもよく、かつ第三級窒素原子を含有する
不飽和複素環基を意味する）で示される化合物またはその塩類を、式：Ｒ＾６−Ｘ（式中、Ｒ＾６はカルボキシおよびアシルからなる群か
ら選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル
基、Ｘは酸残基を意味する）で示される化合物と反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＿ａ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６
、ＡおよびＸはそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾４＿
ａは適当な置換基で置換されていてもよく、かつ第四級
室素原子を含有する不飽和複素環基を意味する）で示さ
れる化合物またはその塩類を得る方法；および（ｆ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＡはそ
れぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその塩類に低級アルカンイミド
イル化剤を反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＡはそ
れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾５＿ｂは低級アルカン
イミドイル基を意味する）で示される化合物またはその塩類を得る方法；からなる
、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
びＡはそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその塩類の製造法。１１）医薬として許容される担体または賦形剤と混合し
て、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ基または保護されたカルボ
キシ基、Ｒ＾２はヒドロキシ（低級）アルキル基または
保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾３は水
素または低級アルキル基、Ｒ＾４は適当な置換基で置換
されていてもよい不飽和複素環基、Ｒ＾５は水素、低級
アルカンイミドイル基またはイミノ保護基、Ａは低級ア
ルキレン基を意味する］で示される化合物または医薬として許容されるその塩類
を有効成分として含有する抗菌剤。