JPH01125385A - ３−二環性複素環チオ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規３−二環性複素環チオー１−アザビシク
ロ［３，２，０コヘプト−２−エン−２−カルボン酸化
合物および医薬として許容されるその塩類に関する。

さらに詳細には、この発明は抗菌作用を有する新規３−
二環性複素環チオー１−アザビシクロ［３，２，０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸化合物および医薬とし
て許容きれるその塩類およびその製造法に関する。

すなわち、この発明の一つの目的は、多くの病原菌に対
して強い抗菌活性を示し、抗菌剤として有用な新規３−
二環性複素環チオー１−アザビシクロ［３，２，０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸化合物および医薬とし
て許容きれるその塩類を提供することである。

この発明のもう一つの目的は、新規３−二環性複素環チ
オー１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸化合物およびその塩類の製造法を提供
することにある。

この発明の３−二環性複素環チオー１−アザビシクロ［
３，２，０コヘブト−２−エン−２−カルボン酸化合物
は新規であり、下記一般式で示すことができる。

［式中、Ｒ１はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、 Ｒ２はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護された
ヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ３は水素または低級
アルキル基、 Ａは低級アルキレン基、 Ｂは酸素で中断きれていてもよい低級アルキレン基であ
り、該アルキレン基は適当な置換基を有していてもよい
、 Ｚけオキソ基、イミノ基または保護きれたイミノ基を意
味する］ および医薬として許容されるその塩類。

目的化合物（１）および後述の中間体には、不斉灰素原
子に基つく光学異性体のような立体異性体対１個以上が
存在することがあるが、そのような異性体もこの発明の
範囲内に包含きれるものとする。

目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される好適な塩類は
慣用の無毒性塩類であり、無機塩基との塩、その例とし
て、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ
土類金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、その例とし
て、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジ
ノクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレン
シアミン塩、ジヘンジルアミン塩等の有機アミン塩のよ
うな塩基との塩：例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、燐酸塩等の無機酸付加塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ヘンゼンスルポン酸塩、トルエンスルホン
酸塩等の有機酸付加塩；例えばアルギニン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸等の塩基性または酸性アミノ酸との
塩；等が挙げられる。

この発明によれば目的化合物（Ｉ）および医薬として許
容されるその塩類は、下記反応式で示される製造法によ
って製造することができる。

製造法１ の塩類 またはその塩類 製造法２ （１−ｂ） またはその塩類 製造法３ （Ｉ−ｃ） またはその塩類 （Ｉ−ｄ） またはその塩類 製造法４ またはその塩類 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＢおよびＺはそれぞれ
前と同じ意味であり、 Ｒ１は保護されたカルボキシ基、 Ｒ２は保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ２
はヒドロキン（低級）アルキル基、Ｚａはヒドロキシ基
、アミノ基または保護されたアミン基を意味する］ 製造法１および４で使用される化合物（Ｉ）および（■
′）は新規化合物であり、例えは下記の方法または常法
により製造することができる。

方法人 もしくはヒドロキシ基 におけるその反応性誘導 体またはその塩類 （Ｉ［［−ａ） またはその塩類 １迭１ （Ｉ［［−ａ） またはその塩類 （Ｉ［） またはその塩類 （Ｉ［−ｂ） またはその塩類 またはその塩類 丸蒸工 またはその塩類 またはその塩類 （Ｅ）亙迭上 の塩類 またはその塩類 （式中、Ａ、Ｂ、ＺおよびＺ８はそれぞれ前と同じ意味
であり、 Ｒ４はメルカ　ト保護基を意味する） この明細書の以上および以下の記載において、この発明
の範囲内に包含される種々の定義の例と説明とを以下詳
細に述べる。

「低級」とは、特に指示がなければ炭素深子１〜６個を
意味するものとする。

好適な「保護きれたカルボキシ基」としては、「エステ
ル化きれたカルボキシ基」が挙げられる。

エステル化されたカルボキシ基の好適なエステル部分と
しては、例えばメチルエステル、エチルエステル、　　
ロ　ルエステル、イソ　ロ　ルエステル、ブチルエステ
ル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、　メ
チルエステル、ヘキシルエステル等の適当な置換基少な
くとも１個を有していてもよい低級アルキルエステル、
その例として、例えばアセトキシメチルエステル、　　
ロオニルオキシメチルエステル、プチリルオキシメチル
エステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイル
オキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシエチルエス
テル、１−（または２−）アセトキシエチルエステル、
１−（または２−または３−）アセトキシプロピルエス
テル、１−（または２−または３−または４−）アセト
キシブチルエステル、１−（または２−）プロピオニル
オキシエチルエステル、１−（または２−または３−）
プロピオニルオキシプロビルエステル、１−（または２
−）ブチリルオキシエチルエステル５、　１−（または
２−）イソブチリルオキシエチルエステル、１−（また
は２−）ビバロイルオキジエチルエステノ呟　１−（ま
たは２−）ヘキサノイルオキシエチルエステル、インブ
チリルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオキ
シメチルエステル、３．３−ジメチルブチリルオキジメ
チルエステ４，１−ｃまたは２−）ペンタノイルオキ／
エチルエステル等の低級アルカノイルオキシ（低級）ア
ルキルエステル、例えば２−メシルエチルエステル等の
低級アルカンスルホニル（低＝２０− 級）アルキルエステル、例えば２−ヨードエチルエステ
ル、２，２．２−トリクロロエチルエステル等のモノ（
またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステノし
、イ列えばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、
エトキシカルボニルオキジメチルエステル、プロポキシ
カルボニルオキジメチルエステル チルエステル エステル ルエステル キシエチルエステル等の低級アルコキシカルボニルオキ
シ（低級）アルキルエステル、フタリジリデン（低級）
アルキルエステル、または例えば（５−メチル−２−才
キソー１．３−ジオキソ−ルー４−イル）メチルエステ
ル、（５−エチル−２−才キソー１．３−ジオキソ−ル
ー４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オ
キソ−１、３−ジオキソ−ルー４−イル）エチルエステ
ル等の（５−低級アルキルー２−才キソー１．３−ジオ
キソ−ルー４−イル）（低級）アルキルエステル； 例えばビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケ
ニルエステル； 例えばエチニルエステル、プロピニルエステル等の低級
アルキニルエステル； 例えばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステ
ル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル
、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（
メトキシフェニル）メチルエステル、３．４−ジメトキ
シベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三
級ブチルベンジルエステル等の適当な置換基少なくとも
１個を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル
；イ列えばフェニルエステル、４−クロロフェニルエス
テル、トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステル
、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエス
テル等の適当な置換基少なくとも１個を有していてもよ
いアリールエステル；フタリジルエステル等のようなも
のが挙げられる。

このように定義される保Ｎきれたカルボキシ基のさらに
好ましい例としては、ニトロ基を有していてもよいフェ
ニル（０１〜Ｃ４）アルフキジカルボニル基および（０
２〜Ｃ４）アルケニルオキシカルボニル基、最も好まし
いものとしては４−ニトロヘンシルオキシカルボニル基
が挙げられる。

好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」としては、ヒ
ドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピ
ル、１−（ヒドロキシメチル）エチル、１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペ
ンチル、ヒドロキシヘキシル等のようなヒドロキシ基を
有する直鎖または分枝鎖低級アルキル基が挙げられ、そ
れらの中でさらに好ましい例としてはヒドロキシ（Ｃ１
〜Ｃ４〉アルキル基、最も好ましいものとしては１−ヒ
ドロキシエチル基が挙げられる。

好適な１保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、と
は、ヒドロキシ基が後述のイミノ保護基の説明で述べる
ような常用のヒドロキシ保護基；およびきらに例えばベ
ンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ−またはジ
ーまたはトリフェニル（低級）アルキル基のようなアル
（低級）アルキル基；例えばトリメチルシリル、トリエ
チルシリル、イソブロビルジメチルシリノ呟第三級プチ
ルレメチルシリル、ジイソプロピルメチルシリル等のト
リ（低級）アルキルシリル基、例えばトリフェニルシリ
ル等のトリアリールシリル基、例えはトリヘンシルシリ
ル等のトリアル（低級）アルキルシリル基等のようなト
リ置換シリル基；等によって保護された前記ヒドロキシ
（低級）アルキル基を意味する。

このように定義される１保護されたヒドロキシ（低級）
アルキル基」のさらに好ましい例としては、（フェニル
（またはニトロフェニル）（Ｃ１〜Ｃ）アルコキシ）カ
ルボニルオキシ Ｃ　）アルキル基、（トリフェニル（Ｃ１〜Ｃ，）アル
コキシ）（０１〜Ｃ４）アルキル基および（ト１）ＣＣ
　　−Ｃ　　）アルキルシリル）オキシ（Ｃ１〜Ｃ４）
アルキル基が挙げられる。

好適な「低級アルキル基」としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペン
チル、ヘキシル等の直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げ
られ、さらに好ましい例としては０１〜Ｃ４アルキル基
、最も好ましいものとしてはメチル基が挙げられる。

好適な１個級アルキレン基」としてはメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン等のようなアルキレン基が挙げられ、さ
らに好ましくは０２〜Ｃ４アルキレン基が、特に好まし
くはトリメチレン基が挙げられる。

好適な１酸素で中断されていてもよい低級アルキレン基
，としてはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラ
メチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−オキ
サトリメチレン、２−オキサテトラメチレン、２−オキ
サペンタメチレン、３−オキサヘキサメチレン等のよう
な酸素で中断されていてもよいアルキレン基が挙げられ
、許らに好ましくは酸素で中断されていてもよい０２〜
Ｃ４アルキレン基が、特に好ましくはエチレン基および
２−オキザトリメチレン基が挙げられる。

上記の「酸素で中断きれていてもよい低級アルキレン基
ヨは、例えばヒドロキシ、後述のイミノ保護基のような
慣用のヒドロキシ保護基で保Ｎきれたヒドロキシ、アミ
ン、後述のイミノ保護基のような慣用のアミン保護基で
保護されたアミン、例えはメチルアミノ、エチルアミノ
、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミノ
、ヘキシルアミノ等のような低級アルキルアミノ、カル
バモイル、上述のような低級アルキル、例えばアミノメ
チル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、
アミンへキシル等のようなアミン（低級）アルキル、 後述のイミノ保護基のような慣用のアミノ保護基で保護
されたアミン基を有する前述のようなアミン（低級）ア
ルキル基である保護されたアミノ（低級）アルキル、 前述のようなヒドロキシ（低級）アルキルおよび保護さ
れたヒドロキシ（低級）アルキル、例えばクロロメチＪ
呟　プロモメチノ呟　ヨードエチル、ブロモプロピ４．
ブロモヘキシル等のようなハロ（低級）アルキル等のよ
うな１もしくは２個以上（好ましくは工ないし２個）の
置換基を有していてもよい。

Ｚａ は、下記に示すように互変異性体が存在するが、これら
の異性体は実質的に同しであることは周知である。

（式中、Ａ、ＺおよびＺａはそれぞれ前と同し意味） 従ってこれらの異性体はいずれも本願に包含きれており
、この明細書においては簡便のため、Ｚａ ととする。

好適な「保護詐れたイミノ基」とは、イミノ基か後述の
イミノ保護基の説明で述へるような常用のイミノ保護基
で保護されたイミノ基を意味する。

１イミノ保護基」としては、カルバモイル基、脂肪族ア
シル基、芳香族アシル基、複素環アシル基および芳香族
基または複素環基で置換された脂肪族アシル基のような
カルボン酸、炭酸、スルホン酸およびカルバミン酸から
誘導されるアシル基が挙げられる。

脂肪族アシル基としては飽和または不飽和非環式または
環式のもの、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル
、ブチリル、イソブチリル、バレリノ呟　イソバレリル
、ビハロイノ呟　ヘキサノイル等の低級アルカノイル基
のようなアルカノイル基、例えばメシル、エチルスルホ
ニノ呟　プロピルスルホニＪ呟　イソプロピルスルホニ
ル、ブチルスルボニル、イソブチルスルホニル、ペンチ
ルスルホニル、ヘキシルスルホニル等の低級アルキルス
ルホニル基のようなアルキルスルホニル基、例えばメチ
ル力ルバモイノ呟エチルカルバモイル等のＮ−アルキル
カルバモイル ルポール、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル
、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等の
低級アルコキシカルボニル基のようなアルコキシカルボ
ニル基、イ列えばビニルオキシカルボニル、アリルオキ
シカルボニル等のイ氏級アルクニルオキシカルボニル基
のようなアルケニルオキシカルボニル基、イ列えばアク
リロイル、メタクリロイノ呟クロトノイル等の低級アル
ケノイル基のようなアルケノイル基、例えばシクロプロ
パンカルボニル、シクロペンタンカルボニルロヘキザン
力ルボニル等のシクロ（低級）アルカンカルボニル基の
ようなシクロアルカンカルボニル基等がその例として挙
げられる。

芳香族アシル基としては、例えばヘンゾイノ呟トルオイ
ル、キシロイル等のアロイル基、例えばＮ−フェニルカ
ルバモイル イル、Ｎ−ナフチルカルバモイル等のＮ−アリールカル
バモイル基、例えばベンゼンスルボニル、トンル等のア
レーンスルホニル基等が挙げられる。

複素環アシル基としては、例えばフロイル、テノイル、
ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾリルカルボニ
ル テトラソリル力ルボニル等の複素環カルボニル基等が挙
げられる。

芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えば
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルヘ
キサノイル等のフェニル（イ氏級）アルカノイル基のよ
うなアラルカッイル基、例えばベンジルオキシカルボニ
ル、フェネチルオキン力ルポニル等のフェニル（低級）
アルコキシカルボニル基のようなアラルコキシカルボニ
ル基、例えばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオ
ニル等のフェノキシ（低級）アルカメイル基のようなア
リールオキジアルカノイル基等が挙げられる。

複素環基で置換された脂肪族アシル基としては、例えば
チエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセ
チル、テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、デ
アジアゾリルアセチル、チエニルプロピオニル、チアシ
アソリルブロビオニル等の複素環（低級）プルカメイル
基のような複素環アルカノイル基が挙げられる。

これらのアシル基はさらに、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ｌ＼キシル
等の低級アルキル基、例えは塩素、臭素、沃素、フッ素
のようなハロゲン、例えばメトキン、エトキシ、プロポ
キシ、インプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ等の低級アルコキシ基、例えばメチルチオ
、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチ
ルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アルキル
チオ基、ニトロ基等のような適当な置換基１個以上で置
換されていてもよく、そのような置換基を有する好まし
いアシル基としては、例えばクロロアセチル、ブロモア
セチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等の
モノ（またはジまたはトリ）ハロアルカノイル基、例え
ばクロロメトキシカルボニル、ジクロロメトキシカルボ
ニル、２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル等の
モノ（またはジまたはトリ）ハロアルコキシカルボニル
基、イ列えばニトロヘンシルオキシカルボニル、クロロ
ベンジルオキシカルボニル、メトキンヘンシルオキシカ
ルボニル等のニトロ（またはハロまたは低級アルコキシ
）アラルコキシカルボニル基、１列えばフルオロメチル
スルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオ
ロメチルスルホニル、トリクロロメチルスルホニル等の
モノ（またはジまたはトリ）八日（低級）アルキルスル
ボニル基等が挙げられる。

このような意味における１イミノ保護基」のきらに好ま
しい例としては、（０２〜Ｃ４）アルケニルオキシカル
ボニル基およびニトロ基を有していてもよいフェニル（
０１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル基、最も好ましいも
のとしては４−ニトロヘンシルオキシカルボニル基が挙
げられる。

好適な「保護されたアミノ基」とは、アミン基が前述の
イミノ保護基の説明で述へたようなアシル基等の常用の
アミン保護基で保護されたアミン基を意味する。

このような意味における１アミノ保護基」の更に好まし
い例としては、（０２〜Ｃ４）アルケニルオキシカルボ
ニル基およびニトロ基を有していてもよいフェニル（０
１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル基、最も好ましいもの
としては４−ニトロヘンシルオキシカルボニル基が挙げ
られる。

好適な１メルカプト保護基，としては、前記アシル基、
例えはヘンシル、フェネチル、ヘンズヒドリル、ｌ・リ
チル等のモノ−またはシーまたはトリフェニル（低級）
アルキル基等が挙げられ、さらに好ましい例としてはＣ
１〜Ｃ４アルカノイル基、アロイル基およびトリフェニ
ル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、最も好ましいものとして
はアセチル基が挙げられる。

この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細に説明
する。

（以下余白） （１）製造法１ 化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（Ｉ［）もしく
はオキソ基におけるその反応性誘導体またはその塩類を
、化合物（Ｉ）またはその塩類と反応きせることにより
製造することができる。

化合物（■）の好適な塩類としては、化合物（１）につ
いて例示したような塩基との塩類が挙げられる。

化合物（Ｉｆ）のオキソ基における反応性誘導体は、こ
の反応に使用するのに好ましい下記式（■′）で示すこ
とができ、化合物（Ｉ［）またはその塩類をアシル化剤
と反応させることにより製造することができる。

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前と同し意味
であり、 Ｒ５はイミノ保護基において例示したようなアシル基お
よびさらに後述の例えば、有機燐酸から誘導された０、
〇−置換ホスホノ基を意味する）好適なアシル化剤とし
ては前記アシル基を化合物（Ｉｔ）に導入しうる常用の
ものが挙げられ、好ましいアシル化剤としては、有機ス
ルホン酸または有機燐酸、もしくはそれらの酸ハロゲン
化物、酸無水物等のような上記酸の反応性誘導体、例え
ば塩化ヘンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルボニ
ル、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、塩化ｐ−プゾ
ロヘンゼンスルホニル等のアレーンスルホニルハロゲン
化物、例えば無水ベンゼンスルポン酸、無水ｐ−トルエ
ンスルホン酸、無水ｐ−二トロヘンゼンスルホン酸等の
アレーンスルホン酢無水物、例えば塩化メタンスルホニ
ル、塩化エタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンス
ルボニル等のきらにハロゲンを有していてもよい低級ア
ルカンスルボニルハロゲン化物、例えば無水メタンスル
ホン酸、無水エンタスルホン酸、無水トリフルオロメタ
ンスルポン酸等のハロゲン化物していてもよい低級アル
カンスルホン酸無水物、例えばクロロ燐酸ジエチル等の
ハロ燐酸ジ（低級）アルキル、例えばクロロ燐酸ジフェ
ニル等のハロ燐酸ジアリール等がその例として挙げられ
る。

このアンル化反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサメ
チルホスホラミド、ジクロロエタン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ピリジン等のような反応に悪影響を
及ぼさない慣用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行
われる。

この反応において、アシル化剤として遊離の酸またはそ
の塩を使用する場合には、例えばＮ。

Ｎ′−・ンエチルカルポジイミド、Ｎ、Ｎ’　−ジイソ
プロピルカルボジイミド ヘキ・ンルカルポシイミド、Ｎ−シクロヘキンルーＮ′
−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシ
ル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキンル）カル
ボジイミド、Ｎ−エチル＝Ｎ′−（３−’、；メチルア
ミノプロゾロカルボジイミド等のカルボジイミド化合物
．Ｎ，Ｎ’　−カルポニルンイミダソール、Ｎ．Ｎ’　
−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）：例えば
ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジ
フェニルケテン−Ｎ−シクロへキシルイミン等のケテン
イミン化合物；エトキシアセチレン；１−アルコキン−
１−クロロエチレン；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプ
ロピル；オキシ塩化燐；三塩化燐；塩化チオニル；塩化
オキザリル；トリフェニルポスフィンと四塩化炭素また
はジアゼンシカルポキンレートとの組合わせ；２−エチ
ル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−
エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウ
ムヒドロキシド分子内塩；１−（１）−クロロヘンゼン
スルホニルオキジ）−６−クロロ〜ＩＨーヘンソトリア
ゾール．Ｎ，Ｎ−ジメチルボルムアミドと塩化チオニル
、ホスゲン、オキシ塩化燐等との反応によって調製した
いわゆるビルスマイ■−試薬等のような常用の縮合剤の
存在下に反応を行うのが好ましい。

このアシル化反応は、例えばリチウム、ナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属、例えばカルシウム等のアルカ
リ土類金属、例えば水素化ナトリウム等のアルカリ金属
水素化物、例えば水素化カルシウム等のアルカリ土類金
属水素化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素
塩、例えはナトリウムメ）・キシド、ナ）・リウムエト
キシド、カリウム第三級ブトキシド等のアルカリ金属ア
ルコキシド、例えば酢酸ナトリウト等のアルカン酸アル
カリ金属塩、例えば炭酸マグネシウム、炭酸力ルンウム
等のアルカリ土類金属炭酸塩、例えば）・リメチルアミ
ン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロビル−Ｎ−
エチルアミン等のトリ（低級）アルキルアミン、例えば
ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ．Ｎ−ジメチル＝３
９− ピリジンのようなＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノピ
リジン等のピリジン化合物、キノリン、例えばＮ−メチ
ルモルボリン等のＮ−低級アルキルモルボリン、例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルヘンシルアミン等のＮ．Ｎ−ジ（低級
）アルキルベンジルアミン等のような有機塩基または無
機塩基の存在下に行うことができる。

このアシル化反応の反応温度は特に限定されないが通常
は冷却下ないし加温下に反応が行われる。

化合物（Ｉｔ＞に関しては、下記式（Ｉ［Ａ＞の３．７
−〉オキソ−１−アザビンクロ［３．２．０］へブタン
環系が、下記式（Ｉ［Ｂ）の３−ヒドロキシ−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−」−
ン環系と互変異性関係にあるのは周知のことであり、従
ってこれらの環系の両者は実質的に同しであると解され
る。

化合物（■′）またはその塩類は単離してまたは単離せ
ずに化合物（Ｉ［）またはその塩との次の反応に使用す
ることができる。

化合物（ＩＩＩ）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ＞
の塩類と同じものおよび銀塩が挙げられる。

化合物（Ｉ［＞またはその反応性誘導体またはその塩類
の化合物ＣＩ）またはその塩類との反応は、前記アシル
化反応の説明で掲げたような有機塩基または無機塩基の
存在下に行うことができる。

この反応はアシル化反応の説明で掲げたような、反応に
悪影響を及ぼきない常用の溶媒中で行うことができる。

反応温度は特に限定きれない力釈通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

（２）製造法２ 化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩類は、化合物（Ｉ　−ａ
）またはその塩類をＲ１におけるカルボキシ保護基の脱
離反応に付すことにより製造することができる。

化合物（Ｉ−ｂ）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）
の塩類と同じものが挙げられ、化合物（１−ａ）の塩類
としては、化合物（Ｉ）について掲げた塩基との塩が挙
げられる。

この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によっ
て行われる。

〈１）加水分解 加水分解は塩基または酸の存在下に行うのが好ましい。

好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マグ
ネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸
化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のア
ルカリ金属水素化物、例えば水素化カルシウム等のアル
カリ土類金属水素化物、例えばナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド等の
アルカリ金属アルコキシド、例えは炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸マグネ
シウム、次酸力ルシウノ・等のアルカリ土類金属炭酸塩
、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のア
ルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。

好適な酸としては例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ト
リフルオロ酢９．ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルポン酸等の有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
燐酸等の無機酸が挙げられる。トリフルオロ酢酸を使用
する酸性加水分解は通常、例えはフェノール、アニソー
ル等の陽イオン捕捉剤の添加によって促進される。

ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリル基であ
る場合には、例えばフッ化トリブチルアンモニウム等の
フッ化トリ（低級）アルキルアンモニウムの存在下に反
応を行うことができる。

この反応は通常、水、ジクロロメタン、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトン等のような反応に悪影響を及ぼき
ない慣用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる
。液状の塩基または酸も溶媒として使用することができ
る。

反応温度は特に限定されず、冷却下から加熱下の範囲で
反応が行われる。

（ｉ）還元 この脱離反応に適用可能な還元法としては、例えば亜鉛
、亜鉛アマルガム等の金属または例えば塩化クロム、酢
酸クロム等のクロム化合物の塩と、例えは酢酸、プロピ
オン酸、塩酸、硫酸等の有機酸または無機酸との組合わ
せ；例えばパラジウム海綿、パランラム黒、酸化パラジ
ウム、パランラム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、ロ
ロイドパランウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラノ
ウムー戻酸バリウム等のパラジウム触媒、例えは還元ニ
ッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触
媒、例えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、
酸化白金、白金線等の白金触媒のような常用の金属触媒
の存在下における常−４４＝ 法の接触還元が挙げられる。

接触還元を適用する場合には、中性付近の条件で反応を
行うのが好ましい。

この反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール、
プロパツール等のアルコール、しオキサン、テトラヒド
ロフラン、酢酸、例えば燐Ｖ緩衝液等の緩衝液等のよう
な反応に悪影響を及ぼきない慣用の溶媒中、またはそれ
らの混合物中で行われる。

反応温度は特に限定されない力釈通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

カルボキシ保護基がアリル基である場合には、パラジウ
ム化合物を使用する水素添加によってそれを脱保護する
ことができる。

この反応に使用される好適なパラジウム化合物としては
、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−ｐ素、塩化パ
ラジウム、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）
パラジウム（０）、ン［１，２−ビス（ジフェニルホス
フィノ）エタンコパラシウム（Ｏ）、テトラキス（亜燐
酸トリフェニル）パラジウム（０）、テトラキス（亜燐
酸トリエチル）パラジウム（０）等のようなバラ／ラム
錯体等が挙げられる。

この反応は通常、例えばモルホリン、Ｎ−メチルアニリ
ン等のアミン、例えばジメドン、酢酸ヘンソイル、２−
メチル−３−オキソ吉草酸等の活性メチレン化合物、例
えばシアン化α−テトラヒドロピラニルオキシヘンシル
等のシアノドリン化合物、例えばギ酸、酢酸、ギ酸アン
モニウム、酢酸−±トリウム等の低級アルカン酸または
その塩、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等のような反応
中産生ずるアリル基捕捉剤の存在下に行うのが好ましい
。

この反応は、例えばブチルアミン、トリエチルアミン等
の低級アルキルアミン、ピリジン等のような塩基の存在
下に行うことができる。

パランラム錯体をこの反応に使用する場合には、例、ｔ
ばトリフェニルホスフィン、亜燐酸トリフェニル、亜燐
酸トリエチル等の対応する配位子の存在下に反応を行う
のが好ましい。

この反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、ンオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニト
リノ呟　クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、酢酸エチル等のような反応に悪影響を及ぼさない慣
用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

脱離反応は脱離Ｖへきカルボキシ保護基の種類によって
選択することができる。

この製造法においては、Ｒ２および／またはＺのヒドロ
キン−および／またはイミノ保護基が反応中間時に脱離
される場合もその範囲内に包含いれる。

（３）製造法３ 化合物（１−ｄ）またはその塩類は、化合物（Ｉ　−ｃ
）またはその塩類を、Ｒ２におけるヒドロキシ保護基の
脱離反応に付すことにより製造することができる。

化合物（Ｉ−ｃ）および（Ｉ−ｄ）の好適な塩類として
は、化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。

この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によっ
て行われる。

加水分解および還元の方法、および例えば反応温度、溶
媒等の反応条件は製造法２の化合物（Ｉ−８）のカルボ
キシ保護基の脱離反応で説明した方法、条件と実質的に
同じであり、従ってその説明を参照すればよい。

ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリル基であ
る場合には、保護基の脱離は、例えばフッ化テトラブチ
ルアンモニウム等のフッ化テトラ（低級）アルキルアン
モニウムの存在下に行つこともできる。

この製造法において、Ｒ１および／またはＺのカルボキ
シ−および／またはイミノ保護基が反応中間時に脱離き
れる場合もその範囲内に包含きれる。

（４）製造法４ 化合物（Ｉ−ｅ）またはその塩類は、化合物（■′）ま
たはその塩類を、還元反応に付すことにより製造するこ
とができる。

化合物（Ｉ−ｅ）および（Ｉ′）の好適な塩類としては
、化合物（１）の塩類と同しものが挙げられる。

還元の方法、および例えば反応温度、溶媒等の反応条件
は製造法２の化合物（Ｉ−ａ）のカルボキシ保護基の脱
離反応で説明した還元の方法、条件と実質的に同しであ
り、従ってその説明を参照すればよい。

この製造法においては、Ｒ１および／またはＲ２および
／またはＺａのカルボキシ−および／またはヒドロキシ
−および／またはアミノ保護基が反応中間時に脱離され
る場合もその範囲内に包含される。

新規出発化合物（ＩＩＩ）または（■′）またはその塩
類の製造法Ａ−Ｅを以下詳細に説明する。

（Ａ）亙迭ム 化合物（Ｉ［［−ａ）またはその塩類は、化合物（ＩＶ
）もしくはヒドロキシ基におけるその反応性誘導体また
はその塩類を化合物（Ｖ）またはその塩類と反応きせる
ことにより製造することができる。

化合物（Ｉ［［−ａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の好適な
塩類としては、化合物（Ｉ［［）の塩類と同じものが挙
げられる。

化合物（ＩＶ）のヒドロキシ基における好適な反応性誘
導体としては、例えば塩化物、臭化物、沃化物等のハロ
ゲン化物、例えばメタンスルホネート、ベンゼンスルホ
ネート、トルエンスルホネート等のスルホネートが挙げ
られ、それらの中でさらに好ましい例としてはスルホネ
ートが挙げられ、最も好ましいものとしてはメタンスル
ホネートが挙げられる。

この方法の出発化合物（ＩＶ）またはヒドロキシ基にお
けるその反応性誘導体は新規であり、後記製造例に記載
した方法、または常法により製造することができる。

化合物（Ｖ）またはその塩類の好ましい例としては、イ
列えばフェニルメタンチオール、ジフェニルメタンチオ
ール、）・ジフェニルメタンチオール等のモノ−または
ジーまたはトリフェニル（低級）アルカンチオールのよ
うなアル（イ氏級）アルカンチオール、例えばＳ−チオ
酢酸等のＳ−チオ（低級）アルカン酸、例えばＳ−チオ
安息香酸等のＳ−チオアレーン酸等またはそれらの塩類
が挙げられ、それらの中で好ましい例としてはトリフェ
ニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカンチオール （Ｃ　　−Ｃ　　）アルカン酸およびＳ−チオ（Ｃ６〜
Ｃ１ｏ）アレーン酸、またはその塩類、最も好ましいも
のとしてはＳ−チオ酢酸またはそのカリウム塩が挙げら
れる。

この反応の出発化合物（ＩＶ）はヒドロキン基における
その反応性誘導体の形で使用するのが好ましく、そのよ
うな場合通常、製造法１の説明で例示したもののような
有機塩基または無機塩基の存在下にこの反応を行うのが
好ましい。

化合物（Ｖ）の好適な例がＳ−チオ（低級）アルカン酸
またはＳ−チオアレーン酸である場合には、例えばトリ
フェニルホスフィン等のトリアリールホスフィンと例え
ばアゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジ（
低級）アルキルとの組合わせのような常用の縮合剤の存
在下にこの反応を行うのが好ましい。

この反応は通常、シクロロメタン、メタノール、エタノ
ール、プロパツール、ピリジン、Ｎ。

Ｎ−レメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等のよ
うな反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれ
らの混合物中で行われる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし力
ＤＩ！！Ｌ下に反応が行われる。

この方法においては、化合物（ＩＶ）のヒドロキシ基で
置換された炭素原子の立体配置は化合物（Ｉ［［−ａ）
において反転する。

（Ｂ）去跋１ 化合物（Ｉ［［）またはその塩類は、化合物（Ｉ［［−
ａ）またはその塩類をメルカプト保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。

脱離反応は脱離すべきメルカプト保護基の種類によって
選択することができる下記常法によって行うことができ
る。

保護基がアル（低級）アルキル基である場合には、例を
挙げると、例えば硝酸銀、炭酸銀等の銀化合物で処理す
ることによりそれを脱離することができる。

上記銀化合物処理は、例えばピリジン等の有機塩基の存
在下に行うのが好ましい。

生成する化合物（Ｉ［［＞の銀塩は、必要に応じて、例
えは沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカリ金属ハ
ロゲン化物との反応によってアルカリ金属塩に変化させ
ることができる。

さらに、保護基がアシル基である場合には、−船釣には
酸または塩基を使用する加水分解、塩基を使用する加ア
ルコール分解等のような加溶媒分解によってそれを脱離
することができる。

これらの反応に使用きれる酸または塩基としては、製造
法２の加水分解の説明で掲げたようなものと同しものが
挙げられる。

加水分解は通常、水、例えばメタノール、エタノール等
のアルコール、ピリジン、Ｎ．Ｎ−ジメグルホルムアミ
ド等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒中、
またはそれらの混合物中で行われ、ひらに使用する塩基
または酸が液体である場合にはそれを溶媒として使用す
ることもできる。

加アルコール分解は通常、メタノール、エタノール等の
慣用のアルコール中で行われる。

反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

（Ｃ）亙迷工 化合物（Ｉ［［−ｃ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−
ｂ）またはその塩類を脱水剤と反応させることにより製
造できる。

化合物（ＩＩＩ−ｂ）および（Ｉ［−ａ）の好適な塩類
としては、化合物（ＩＩＩ）の塩類と同じものが挙げら
れる。

、−の方法の出発化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩類は新
規であり、後記製造例に記載した方法、または常法によ
り製造することができる。

この反応で用いられる好適な脱水剤としては、常用の有
機又は無機の脱水剤が使用でき、例えば無機＃Ｉ（例え
は硫酸、燐酸、ポリ燐酸等）、有機酸（例えばぎ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、エタンスルホンＭ、ｐ−トルエ
ンスルポン酸等）、有機酸無水物（例えば無水酢酸、無
水安息香酸、無水フタル酸等）、有機酸塩化物（酢酸ク
ロリド、安息香酸クロリド、トリクロロ酢酸クロリド、
塩化メタンスルホニル、塩化トルエンスルボニル、クロ
ロぎ酸エチル、クロロぎ酸フェニル等）、無機塩基物（
例えば塩化チオニル、五塩化溝、オキシ塩化燐、王臭化
燐、塩化燐、四塩化チタン等）、カルボジイミド（例え
ばＮ、Ｎ’　−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−
シクロへキシル−Ｎ’　−モルホリノエチルカルボシイ
ミト等）、Ｎ、Ｎ’　−カルボニルジイミダゾールチレ
ンケテン−Ｎ−シクロへキシルイミン、エトキシアセチ
レン、２−エチル−７−ヒトロキジインキザゾリウム塩
、その他の燐化合物（例えば五酸化燐、ポリ燐酸エチル
エステル、燐酸トリエチル、燐酸フェニル）等、更には
これらの任意の混合物が用いられる。酸を脱水剤として
用いるときは、その塩例えばアルカリ金属塩（例えばナ
トリウム塩やカリウム塩）等の存在下で行なうこともで
きる。

この反応は製造法２の説明で挙げられたような常用の塩
基の存在下に行うことができる。

この反応は通常ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン、酢酸、ぎ酸、ヘンゼン、四塩化炭素、ク
ロロポルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中、また
はそれらの混合物中で行なわれる。

反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

（Ｄ）ｉＬＤ 化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩類は化合物（Ｉｌ［−ｃ
）またはその塩類をメルカプト保護基の脱離反応に何す
ことにより製造することができる。

化合物（Ｉ−ｄ）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ［
［）の塩類と同じものが挙げられる。

この反応は通常、方法Ｂで述へた方法と同様にして行わ
れるので、反応の方法、および例えば反応温度、溶媒等
の反応条件は、方法Ｂの化合物＜ｍ＞の製造法で説明し
た方法、条件と実質的に同しであり、従ってその説明を
参照すればよい。

（Ｅ）裏抜上 化合物（Ｉ′）またはその塩類は、化合物（Ｉ［）もし
くはオキソ基におけるその反応性誘導体またはその塩類
を、化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩類と反応きせること
により製造することができる。この反応は通常、製造法
１で述べた方法と同様にして行なわれるので反応の方法
、および例えば反応温度、溶媒等の反応条件は製造法１
の化合物（Ｉ）の製造法で説明した方法、条件と実質的
に同しであり、従ってその説明を参照すればよい。

製造法１〜４ならびに上記で説明した方法Ａ−Ｈに従っ
て得られた目的化合物（Ｉ＞、（１−ｂ）、（　Ｉ　−
ｄ）および（Ｉ−ｅ）ならびに化合物（Ｉ）、（Ｉ［［
−ａ）、（Ｉ−Ｃ）、ＣＩ［［−ｄ）および（Ｉ′）は
、例えば抽出、沈殿、分画結晶化、再結晶、クロマトグ
ラフィー等のような常法により単離、精製することがで
きる。

この発明の目的化合物（１）および医薬として許容され
るその塩類は新規であり、強力な抗菌作用を示し、ダラ
ム陽性菌およびダラム陰性菌を含む仏法な病原菌の生育
を阻止し、抗菌剤として有用である。

この発明において、より有効な抗菌作用を有する目的化
合物（Ｉ＞は下記式で示すことができる。

合物（Ｉ）は下記式で示すことができる。

（式中、Ｒ３、Ａ、Ｂおよびｚｂはそれぞれ前と同し意
味） こＮに、目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、この
発明の化合物（Ｉ＞の代表的化合物の抗菌作用試験結果
を以下に示す。

管内抗菌作用 駁鰍迭 管内抗菌活性を下記寒天板倍々希釈法により測定した。

試験菌株をトリプトケース・ソイ・ブロス中−夜培養し
てその一白金耳（生菌数１０６個／ｍＱ）を、各濃度段
階の試験化合物を含むハート・インフュージョン寒天（
ＨＩ寒天）に画線し、３７℃で２０時間インキュヘート
後、最小阻止濃度（ＭＩＣ）を＜　／　ｍＱで表わした
。

試験化合物 実施例６の化合物。

＝５９− 試験結果 治療用として投与するために、この発明の目的化合物（
Ｉ＞および医薬として許容されるその塩類は、前記化合
物を有効成分として、経口投与、弁径「」投与および外
用投与に適した有機もしくは無機固体状もしくは液状賦
形剤のような医薬として許容される担体と混合して常用
の医薬製剤の形で使用される。医薬製剤は錠剤、顆粒、
粉剤、カプセルのような固体状、または溶液、懸濁液、
シロノブ、エマルジョン、レモネードのような液状等に
すればよい。

必要に応して上記製剤中に、助剤、安定剤、湿潤剤およ
びその他乳糖、ステアリン酸、ステアリン酸マグネンウ
ム、白土、しよ糖、コーンスターチ、タルク、ゼラチン
、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、
エチレングリコ−ル、酒石酸、クエン酸、フマル酸等の
ような通常使用される添加剤が含まれていてもよい。

化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢、状態、適用する化
合物の種類によって変化する。−船釣には１日当り１ｍ
ｇと約４０００ｍｇとの間の量もしくはそれ以上を患者
に投与すればよい。この発明の目的化合物（１）の平均
１回投与量約１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ
、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍ
ｇを病原菌感染症治療に使用すればよい。

以下製造例および実施例に従ってこの発明をさらに詳細
に説明する。

なお、以下の式中、ＰＮＢは４−ニトロペンシル基ヲ、
ＰＮｚは４−ニトロペンジルオキジ力ルポニリル基をそ
れぞれ意味する。

製造例１ （２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキンカルボ
ニル−１−（４−ニトロヘンシルオキシカルボニル ブールホルムアミド（　５ｏｏｍＱ）溶液に、イミダゾ
ール（９３９ｇ）および塩化第三級ブチルジメチルシリ
ル（９３．９ｇ）を加え、混合物を常温で１４時間攪拌
する。反応混合物を酢酸エチル（２．０ｆｆｉ）で希釈
し、順次水および食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去して、（２Ｓ．４Ｒ）−４
−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−メトキンカ
ルボニル−１−（４−二トロヘンシルオキシ力ルボニル
）ピロリジン（２６０ｇ）を得る。

［α貼９°ー３６２−Ｃ＝１．ＯＯ．　ＣＨＣＬ３）Ｉ
Ｒ　（Ｃ）＋２ｃ１２）　’　Ｌ７５０−　１７１０　
ｃｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣｌ２．８璽０．０８　（６Ｈ
．ｓ＞、　０．８８　（９Ｈ．ｓ）。

１、８−２．４　（２Ｈ，ｍ）、　３．３−３．８　（
２Ｈ．ｍ）。

（］、Ｈ．ｑ．Ｊ−１４）１ｚ）、　　５．２３　　（
ＬＨ．ｓ）、　　７．４２　（２Ｈ。

ｄｄ．Ｊ−５．　　９Ｈｚ）、　　８．１５　　（２）
１．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）製造例２ （２Ｓ．４Ｒ）−４−第三級プチルシメチルシＩＪ　）
しオキシ−２−メトキシカルボニル−−ニトロペンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（７９０ｇ）のエタノー
ル（１０．０１２）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２
０８ｇ）を加え、混合物を常温で１６時間攪拌する。反
応混合物を酢酸エチル（１ｓｊりで希釈して食塩水で４
回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に
留去して残渣を得る。残渣にｎ−ヘキサンを加えて生成
する沈殿物を濾取し、ンイソプロビルエーテルとｎ−ヘ
キサンとの混合物（容量比１：９）で洗浄して、（２３
．４Ｒ）−４−第三級プチルンメチルンリルオキンー２
−ヒドロキシメチル−１−（４−ニトロヘンシルオキシ
カルボニル）ピロリジン（３５４ｇ）を得る。

融点：　４９−５１℃ ［α］１９ニー４０．２°（Ｃ−１．ＯＯ．Ｃ）ＩＣＩ
　）ＩＲ　　（ｚ九−ｘ）　　：　　３４００．　　３
３００，　　１７０５．　　１６７０　　ｃｍ−ＩＮＭ
Ｒ　（ＣＤＣ１ａ．Ｓ）　’　０．　０７　（６）！．
ｓ）、０．　８７　（９）１．　ｓ）。

１、４−２．１　　（２Ｈ，ｍ）、　　３．３−３．８
　（４Ｈ．ｍ＞、　　３．９−４．５（２Ｈ，ｍ）、　
　５．２２　　（２）１，ｓ）、　　７．４７　　（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

８、１７　　（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ＞製造例３ （２３．４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−ヒドロキシメチル−１−（　４−ニトロヘンシ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（１０．０ｇ）、メタ
ノール（　１００ｍＱ　）および２０％水酸化パラレウ
ムー炭素（０．５ｇ）の混合物を、水素雰囲気中大気圧
下、常温で３時間攪拌する。触媒を濾去し、濾液を減圧
濃縮して、（２３．４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチル
シリルオキシ−２−ヒドロキンメチルピロリジンを得る
。上記で得られる化合物のテトラヒドロフラン（　１０
０ｍＡ　）と水（　Ｌｏｏｍσ）との混合物溶液に、塩
化クロロアセチル（５，ＱｍＱ）のテトラヒドロフラン
（　ｔｏｍｕ　）溶液を水冷攪拌下、４Ｎ＊酸化ナトリ
ウム水溶液でｐ）１８〜９の間に維持しながら滴下する
。混合物を同条件に２時間攪拌し、酢酸エチルとテトラ
ヒドロフランとの混液（容量比１　：　１　）　（１０
０ｍＡ　）で各５回抽出する。溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮してシロップ状物を得る。このシロ
ップ状物をシリカゲル（２００ｇ）を使用するカラムク
ロマトグラフィーに付し、メタノールとジクロロメタン
との混液（容量比１：９９）で溶出して、（２３，４Ｒ
）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−１−りロ
ロアセチル−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（４
．２２ｇ）を得る。

ＩＲ　　（−−））　　：　　３４００．　　　１６６
０−１６３０　　ｃｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣ１３，８　
）　’　１．　１０　（６Ｔ（、Ｓ）、１．９０　（９
Ｈ，ｓ）。

１、５−２．３　（３Ｈ．ｍ）、　３．３−３．９　＜
５８．ｍ）、　４．０３＜２８．ｓ）、　　４．１−４
．５　　（３Ｈ．ｍ＞製造例４ （２３．４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
ンー１−りロロアセチル−２−（ヒドロキシメチル）ピ
ロリジン（４．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍ
Ｑ）溶液を、水素化ナトリウム（油中６２８％懸濁液）
（０．５５ｇ）のデトラヒドロフラン（６０ｍＱ　）中
部濁液に２０〜３０°Ｃで滴下し、混合物を２５〜３０
℃で３時間攪拌する。混合物を減圧濃縮してシロップ状
物を得る。このシロップ状物の酢酸エチル（８０ｍＱ　
）溶液を水洗（１００ｍＱ　）　して硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得る。残渣をシリカゲル
（３０ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し
、メタノールとクロロポルムとの混液（容量比１：９９
）で溶出して、（６Ｓ、８Ｒ）−８−第三級ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−才キソー１−アザ−４−オキサ
ビシクロ［４，３，０］ノナン（３，４９ｇ）を得る。

ｍｐ　：　８１−８２℃ ＩＲ（ヌジョール＞　　：　　１６５０　　ｃｍ−１Ｈ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２．６　）　４１．１０　（６Ｈ，ｓ）
、　１．９０　（９Ｈ，ｓ）、１．３−Ｌ６（１）１．
ｍ）、　１．８−２．１　（１）１．ｍ＞、　３．１−
３．５（２Ｈ，ｍ）、　３．８−４．３　（５Ｈ，ｍ＞
、　４．４−４．６　（１）１．ｍ＞ＭＳ　：　２５６
　（Ｍ”−１５）、　２１４製造例５ （６Ｓ、８Ｒ）−８−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−オキソ−ニーアザ−４−オキサビシクロ［４，
３，０コノナン（２，０ｇ）のテトラヒドロフラン（４
０ｍＱ　）溶液にロウソンの試薬［２゜４−ビス（４−
メトキシフェニル）　−１，、３−ジチア−２，４−ジ
ホスフエタン−２，４−ジスルフィド］（ｔ、９ｇ）を
常温で加える。６０°Ｃで１時間攪拌後、溶媒を留去す
る。残渣を酢酸エチルに溶解し、７ｍ水素ナトリウム飽
和水溶液および食塩水で順次洗浄して硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去して、（６Ｓ、８Ｒ，）−８−第
三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−チオキソ−１−
アザ−４−オキサビシクロ［４，３，０］ノナン（２，
８８ｇ）を得る。

ｍｐ　：　５３−５９℃ ＩＲ（ヌジシール）　　：　　１６００．　１５１５　
　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　＝０．０９　（
６Ｈ，ｓ）、　０．８８　（９Ｈ，ｓ）製造例６ （６３，８Ｒ）−８−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−チオキソ−１−アザ−４−オキサビシクロ［４
，３，０］ノナン（２，８８ｇ）のテトラヒドロフラン
（５０ｍＱ　）溶液に、沃化メチル（６ｍｐ）を常温で
加える。同温で２４時間攪拌後、混合物の溶媒を留去し
、メタノール中１０％アンモニア溶／＆（６ｏｍＱ）に
溶解する。常温で１２時間攪拌後、混合物の溶媒を留去
する。残渣をテトラヒドロフラン（４０ｍｘ　）に溶解
し、次いでこれに＊素化ナトリウム（油中６２％懸濁物
、ｏ、７４ｇ）および塩化ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル（２，５ｇ）を０°Ｃで加える。同温で１時間
攪拌後、酢ｖ（２ｍＱ　）を加える。混合物を酢酸エチ
ルおよび水に溶解し、分取した有機層を食塩水で洗浄し
て硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、（６Ｓ
。

８　Ｒ）−８＝第三級ブチルジメチルシリルオキジ−２
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルイミノ−１−
アザ−４−オキサビシクロ［４．３。

０］ノナン（２．５２ｇ）を得る。

ＩＲ　　にート）　　：　１７１０．　　　１６７５　
　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．ε）　’　０．０９
　（６Ｈ．ｓ＞、　１．８５　＜９）！，ｓ）。

５、２２　（２Ｈ，ｓ）、　７．５２　（２Ｈ．ｄＪ＝
９Ｈｚ）、　８．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，　Ｉ
Ｈｚ）製造例７ （６Ｓ．８Ｒ１−８−第三級ブチルジメチルシリルオキ
ジ−２−（４−ニトロヘンシルオキシカルボニル）イミ
ノ−１−アザ−４−オキサビシクロ［４．３．Ｏ］ノナ
ン（２００ｍｇ）のメタノール（１０ｍＱ　）溶液に、
濃塩酸（Ｑ．１ｍＱ）をｏ’ｃで加える。

常温で１時間攪拌後、これに戻酸水素ナトリウム飽和水
溶液（　１０ｍＱ　）を加える。混合物を酢酸エチルで
抽出し、有機層を食塩水で洗浄する。溶液を乾燥後、溶
媒を留去し、シリカゲルを使用するカラムクロマトグラ
フィーに付し、メタノールとジクロロメタンとの混液（
　１　：　２０、ｖ／ｖ）で溶出して、（６３，８Ｒ）
−８−ヒドロキン−２−（４−ニトロペンレルオキシカ
ルボニル）イミノ−１−アザ−４−オキサビシクロ［４
．３．０コノナン（９６ｍｇ）を得る。

ｍｐ　；　１７７−１７８℃ ＩＲ　　（ヌジョール）　　：　　３２００，　　１６
８０　　ａｍ−’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　８　）
　：　１．２−２．２　（２）１，ｍ）、　５．１９（
２Ｈ．ｓ）、　７．６２　（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ＞、
　８．２８　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ） 製造例８ （６Ｓ、８Ｒ）−８−ヒドロキシ−２−（４−−トロベ
ンンルオキシ力ルボニル）イミノ−１−アザ−４−オキ
サビシクロ［４，３，０コノナン（８２０ｍＢ）のジク
ロロメタン（３０ｍΩ）溶液に、トリエチルアミン（０
，５１ｍＱ　）および塩化メタンスルホニル（０，２５
ｍＡ　）を０°Ｃで加える。同温で１時間攪拌後、混合
物を水および食塩水で洗浄し、溶媒を留去する。残渣を
シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーに付し
、アセトンとジクロロメタンとの混液（に２０、ｖ／ｖ
　）で溶出して、（６ｓ。

８Ｒ）−８−メタンスルホニルオキジ−２−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）イミノ−１−アザ−４−
オキサビシクロ［４，３，０］ノナン（ｔ、ｔｇ）を得
る。

ＩＲ＜ヌジａ−ル）　　：　　１６７５　　ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２．　ｌ；　）　：　３．１１　（３）
１．ｓ）、　５．２２　（２）１．ｓ）。

７．５８　（２）１．ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞、　８．２８　
（２）１．ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）製造例９ 水素化ナトリウム（油中６２％懸濁物、１８５ｍｇ　）
のジメチルポルムアミド（２０ｍＱ　）中部濁液に、チ
オＳ−酢酸（０，３５＋ｎＱ、）を窒素雰囲気中０−５
℃で加える。水禦ガス発生終止後、これに（６３，８Ｒ
）−８−メタンスルホニルオキジ−２−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）イミノ−１−アザ−４−オキ
サビシクロ［４，３，０］ノナン（１０ｇ）を加える。

混合物を７０°Ｃに５時間加熱した後、酢酸エチルと水
に加える。分取した有機層を食塩水で洗浄して硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルを使用
するカラムクロマトグラフィーに付し、アセトンとジク
ロロメタンとの混液（１：１０、ｖ／ｖ　）で溶出して
、（６Ｓ。

８３）−８−アセチルチオ−２−（４−ニトロヘンシル
オキシカルボニル 〜オキサビシクロ［４．３．０コノナン（０．６５ｇ）
を得る。

ＩＲ　　（ニート）　　’　　１６７０−１６０９　　
ｃｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣ１３．８　）　’　２．　３
０　（３Ｈ．ｓ）、５．　１８　（２Ｈ，ｓ）。

７、５２　（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ＞、　８．２１　（
２Ｈ，ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ＞製造例１０ （６Ｓ．８Ｓ）−８−アセチルチオ−２−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル −アザ−４−オキサビシクロ［４．３．Ｏ］ノナン（　
６５０ｍｇ　）のジクロロメタン（　ＬＯｍＱ　）およ
びメタノール（　ＬＯｍＱ　）溶液に、メタノール中２
８％ナトリウムメトキシド溶液（　０．　５０ｍＱ　）
を窒素雰囲気中−１０〜−５℃で加える。同温で３０分
間攪拌後、これに酢酸（　０．　１４ｍｑ　）を加える
。混合物の溶媒を留去して、（６Ｓ，８３）−８−メル
カプト−２−（４−二トロペンレルオキシカルボニル）
イミノ−１−アザ−４−オキサビシクロ［　４．３．０
コノナン（０．４７ｇ）を得る。

製造例１１ メルドラムの酸（８．０ｇ）のジクロロメタン（１６０
ｍＱ　）およびピリジン（ｓｍＱ）混合物溶液に（２Ｓ
．４Ｒ）−２−クロロホルミル−４−メタンスルホニル
オキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン（２０ｇ）を０℃で加え−７２〜 る６同温で４時間攪拌後、その溶液をＩＮ塩酸および飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮する。油状残渣をメタノール（　２００ｍＱ　）
に溶解し、３時間還流後、濃縮する。

残渣をシリカゲルを使用するクロマトグラフィーに付し
、アセトンとジクロロメタンの混液（１：２０、ｖ／ｖ
　）で溶出して、（２８，４Ｒ）−４−メタンスルホニ
ルオキシ−２−メトキシマロニル−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルリジン（１７ｇ）を得る。

ＩＲ　　（ニー１　　’　　１７０５−１７２５．　　
１６１０　　ｃｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣｌ２）　’　３
．０２　（３Ｈ．ｓ）、　３．７１　（３Ｈ．ｓ）。

４、５−４．９　（ＬＨ．ｍ）　５．１−５．４　（３
Ｈ，ｍ＞、　７．５０（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ＞、　８
．２９　（２）１，ｄｊ＝９Ｈｚ）製造例１２ （２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキジ−２−メ
トキンマロニル−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（１７ｇ）のメタノール（　ｃｒｏ
ｍｎ　）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌｌ　）混
合物溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ）を−
５０°Ｃで加える。同温で１時間攪拌後、これに酢酸（
４，４ｍＱ）を加える。混合物の溶媒を留去し、シリカ
ゲルを使用するカラムクロマトグラフィーに付して、（
２８，４Ｒ）−２−［１−ヒドロキシ−２−（メトキシ
カルボニル）エチル］−４−メタンスルホニルオキシ−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル ｇ）を得る。

ＩＲ　（ＣＨ２Ｃ１２）　’　３４５０．　１７０５　
ｃｍ−”ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．８）　：３．０２　（
３）１．ｓ＞、　３．６９　（３Ｈ，ｓ＞。

５、２８　（２Ｈ．ｓ）、　７．５２　（２８，ｄ，Ｊ
−９Ｈｚ＞、　８．２９（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ） 製造例１３ （２Ｓ．４Ｒ）−２−Ｅｌ−ヒドロキシ−２−（メトキ
シカルボニル ボニルオキシ−１−（４−二トロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（１３ｇ）のジメチルホルムアミド メチルシリル（６．６ｇ）およびイミダゾール（４，Ｏ
ｇ）を０℃で加える。常温で１２時間攪拌後、混合物を
酢酸エチル中に注ぐ。溶液を水および食塩水で洗浄し、
溶媒を留去して、（２Ｓ．４Ｒ１−２−［１−第三級ブ
チルンメチルシリルオキジ−２−（メトキンカルボニル
）エチルトコ−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４
−ニトロヘンシルオキシカルボニル）ピロリジン（１１
．２４ｇ）を得る。

ＩＲ　　（＝−ト）　　：　　１６９０−１７１０．　
　　１６１０　　ａｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣｌ２．　８
　）　：　０．０９および０．１１．　（６Ｈ．それぞ
れｓ）、　０．８２および０．９１　（９）１，それぞ
れｓ）、　３．０１　（３Ｈ．ｓ）、　５．１−５．４
　（３）１．ｍ）、　７．４−７、８　（２）１．ｍ）
、　８．２９　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）製造例１４ （２Ｓ．４Ｒ．）−２−［１−第三級プチルンメチルシ
リルオキジ−２−（メトキシカルボニル）エチル］−４
−メタンスルホニルオキン−１−（４−ニトロヘンシル
オキシカルボニル）ピロリジン（　１０．３ｇ　）　ｃ
７）メタｙ−ル（　１００ｍｌ＋　）溶液に、ＩＮ水酸
化カリウム水溶液（　１００ｍＱ　）を０℃で加える。

常温で１５時間攪拌後、有機溶媒を留去する。残渣を１
０％塩酸でｐ）１５．５に調整して酢酸エフ５− グ゛ルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、（２３、４Ｒ）−
２−（１−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−カ
ルボキシエチル ンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロヘンシルオキシ
カルボニル）ピロリジン（９．６ｇ）ｔｌｌ＊る。

ＩＲ　（ＣＨ２Ｃ１２）　＝１７００−１７１０．１６
１０　ａｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣｌ２，Ｓ）　’　ｏ．
　９０　（９Ｈ，ｓ）、３．　１１　（３）１，ｓ）。

５、２−５．４　（３Ｈ，ｍ＞、　７．５−７．８　（
２Ｈ，ｍ＞、　８．３４（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ） 製造例１５ （２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−第三級プチルジメチルンリ
ルオキシー２−カルボキシエチル）−４＝メタンスルホ
ニルオキシ−１−（４−ニトロヘンシルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（８．３ｇ＞、１０％パラジウム−次素
およびメタノール（１６０ｍＱ）の混合物を、水素雰囲
気中大気圧下室温で４時間攪拌する。触媒を濾去後、濾
液を濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶
化させて、（２Ｓ．４Ｒ）−２−（１−第三級プチルジ
メチルンリルオキシー２ーカルボキンエチル）−４＝（
メタンスルホニルオキシ）ピロリジン（４７ｇ）を得る
。

ｍｐ　：　９４−９７℃ ＩＲ　（Ｃ）（２Ｃ１２）　’　２８５０−２９５０　
ｃｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣｌ２．　８　＞　’　０．０
５　（６）１，ｓ）、　０．８９　（９Ｈ，ｓ）。

３、１２　（３Ｈ．ｓ）、　５．２−５．５　（ＬＨ，
ｍ＞製造例１６ （２３，４Ｒ）−２−（１−第三級プチルジメブールシ
リルオキシ−２−カルボキシエチル）−４−（メタンス
ルホニルオキシ）ピロリジン（Ｌｏｇ）のジクｏｏメタ
ン（　２００１１１Ｑ　）溶液に、１−［３−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイ
ミド・塩酸塩（５．２ｇ）およびヒドロキシヘンソトリ
アゾール（３．７ｇ）をＯ′Ｃで加える。同温で１２時
間攪拌後、混合物を水、０．５Ｎ塩酸、次酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥
し、溶媒を留去して、（５Ｓ，７Ｒ）−４−第三級プチ
ルジメヂルシリルオキジ−７−メタンスルポニル才キジ
−２−オキソ−１−アザビシクロ［３，３，Ｏコオクタ
ン（９，５ｇ）を得る６ ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）１６９０ｃｍ−１Ｎ　ＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３−８＞　：　０．１１　（６）１．ｓ）、　０．
８９　（９Ｈ，ｓ）。

３．０２　（３Ｈ，ｓ）、　５．２−５．５　（ＩＨ，
ｍ）製造例１７ 製造例５と実質的に同様にして、（５Ｓ、７Ｒ）−４＝
第三級ブチルジメチルシリルオキシ−７−メタンスルポ
ニルオキシー２−才キソー１−アザビシクロ［３，３，
０］オクタン（１，５６ｇ）から、（５Ｓ、７Ｒ）−４
−第三級ブチルジメチルノリルオキシ−７−メタンスル
ポニルオキンー２−チオキソ−１−アザビシクロ［３，
３，Ｏ］オクタン（１，５ｇ＞を得る。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　’　ｔａｏｏ　ａｍ−１ＮＭＲ
＜ＣＤＣｌ３．８　）　、ｏ、　０９　（６Ｈ１ｓ）７
０．８５　（９Ｈ，ｓ）。

３．０３　（３Ｈ，ｓ）、　５．４−５．７　（ＬＨ，
ｍ）製造例１８ 製造例６と実質的に同様にして、（５３，７Ｒ）−４，
Ｊ三級ブチルジメチルシリルオキジ−７−メタンスルポ
ニルオキジー２−チオキソ−１−アザビシクロ［３，３
，０］オクタン（１，５ｇ）から（５Ｓ、７Ｒ）−４−
第三級ブチルシメチルシリルオキン−７−メタンスルボ
ニル才キジ−２−（４−ニトロヘンシルオキシカルボニ
ル）イミノ−１−アザビシクロ［３，３，０］オクタン
（１，５ｇ）を得る。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　’　１６１１１０　ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３．８）　：　０．０７および０．０９
　（６）１、それぞれｓ）、　０．８２および０．８５
　（９Ｈ，それぞれｓ）、　３．０３　（３Ｈ，ｓ）、
　５．２−５．６　（３Ｈ，ｍ）、　７．５４（２）１
．ｄ、Ｊ：９Ｈｚ＞、　８．２１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ＞製造例１９ 製造例９と実質的に同様にして、（５８，７Ｒ：）−４
−第三級プチルジメチルンリル才キシー７−メタンスル
ホニルオキシ−２−（４−二トロヘンシルオキン力ルボ
ニル）イミノ−１−アザビンクロ［３，３，０］オクタ
ン（８ｇ）から、（４Ｒ９５Ｓ、７Ｓ：）−７−アセチ
ルチオ−４−第三級プチルジメチルンリルオキシー２−
（４−二）・口へンンルオキシ力ルボニル）イミノ−１
−アザビシクロ［３，３，０］オクタン（異性体Ａ）（
３，４ｇ）および（４Ｓ、５Ｓ、７Ｓ）−７−アセチル
チオ−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ２−（４
−ニトロヘンシルオキシカルボニル）イミノ−１−アザ
ビシクロ［３，３，Ｏ］オクタン（異性体Ｂ）（１，８
ｇ　）を得る。

異性体　Ａ ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　’　１６９０　ｃｍ−１ＮＭＲ
（ＣＤＣ１３，Ｓ＞　’　０．０９　（６Ｈ１ｓ＞、ｏ
、　８５　（９Ｈ１ｓ）。

２．３０　（３Ｈ，ｓ＞、　５．２１　（２）１．ｓ）
、　７．４−７．７　（２）１゜ｍ）、　８．２−８．
４　（２Ｈ，ｍ）異性体　Ｂ ＩＲ（Ｃ）１２Ｃ１２）　：　１６９０　ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３＝　ｌ；　）　’　ｏ、　０９　（６Ｈ
１ｓ）、０．８５　（９Ｈ，ｓ）。

２．３２　　（３Ｈ，ｓ）、　　５．２２　　（２Ｈ，
ｓ）、　　７．４−７．７　　（２）１゜ｍ）、　８．
１−８．３　（２Ｈ，ｍ）製造例２０ 製造例７と実質的に同様にして、（４Ｓ、５　Ｓ。

７Ｓ）−７−アセチルチオ−４−第三級プチルジメチル
シリルオキシ−２−（４−ニトロヘンシルオキシカルボ
ニル）イミノ−１−アザビシクロ［３，３，０］オクタ
ン（１，８ｇ）から、（４Ｓ、５　Ｓ。

７Ｓ）−７−アセチルチオ−４−ヒドロキシ−２−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルノ−１−アザビンク
ロ［３．３．Ｏ］オククン（１２ｇ）を得る。

製造例２１ 製造例１０と実質的に同様にして、（４Ｓ．５Ｓ。

７Ｓ）−７−アセチルチオ−４−ヒドロキシ−２−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）イミノ−１−アザ
ビシクロ［３．３．Ｏコオクタン（１．２ｇ）から、（
　４　Ｓ．５　Ｓ．７　Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−メ
ルカブトー２−（　４−二トロヘンシルオキシ力ルボニ
ル）イミノ−１−アザビシクロ［３。

３、０］オクタン（１．１ｇ）を得る。

ｍｐ　：　８５−９０℃ ＩＲ　（ＣＨ２Ｃ１２）　’　１６９０　ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｓ　）　’　５．１−５．３　
（２Ｈ，ｍ）−　７−　５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ＞
、　８．２６　＜２Ｈ，ｄ，Ｊ：９Ｈｚ＞実施例２２ 製造例１０と実質的に同様にして、（４Ｒ，５８゜７８
）−７−アセチルチオ−４−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキジ−２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）イミノ−１−アザビシクロ［３３，ｏｌオクタン（１
，７ｇ）から（４Ｒ，５Ｓ。

７Ｓ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−７−
メルカブトー２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル ３　０］オクタン（１．１ｇ）を得る。

ＩＲ　（Ｃ）１２Ｃ１２）　’　１６８０　ａｍ−’Ｎ
ＭＲ　（ＣＤＣｌ２，　Ｅ　）　：　０．０９　（６Ｈ
．ｓ）、　０．８５　（９Ｈ．ｓ）。

５、２１　（２）１．ｓ）、　７．４−７．７　＜２Ｈ
，ｍ）、　８．１−８．４（２８，ｍ＞ 製造例２３ 製造例９と実質的に同様にして、（　４　Ｓ．５　Ｓ。

７Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリル才キンー７−
メタンスルホニル才キシ−２−オキソ−１＝アザビシク
ロ［３．３．Ｏ］オクタン（２．０ｇ＞から（４Ｓ．５
Ｓ，７３）−７−アセチルチオ−４−第三級ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−才キソー１−アザビシクロ［３
．３．０コオクタン（１．１３ｇ）を得る。

ＩＲ　　（ニー））　　：　　２９００．　　　１６８
０−１７１０　　ｃｍ−１ＨＭＲ　　（ＣＤＣ１３，８
　　）　　＝　０．０８　　＜６８，ｓ）、　Ｏ−９０
　　（９Ｈ，ｓ）、２、３１　（３Ｈ，ｓ）、　４．４
２　（ＬＨ．ｍ）製造例２４ 製造例１０と実質的に同様にして、（　４　Ｓ．５　Ｓ
。

７Ｓ）−７−アセチルチオ−４−第三級ブチルジメチル
シリルオキジ−２−才キソー１−アザビシクロ［３．３
．０］オクタン（１１３ｇ）から（４Ｓ７５３、７Ｓ）
−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−７−メルカ
ブトー２−才キソー１−アザビシクロ［：３．３．０コ
オクタン（　９５０ｍｇ　）を得る。

ＩＲ　　にート）　　’　　２９００．　　　１６６０
−１６９０　　ｃｍ−１ＨＭＲ　　（ＣＤＣｌ２．８　
　）　　：　　０．０９　　（６）１，ｓ）、　　０．
８５　　（９Ｈ．ｓ）。

４、３４　（ＬＨ．ｍ＞ 製造例２５ 製造例１０と実質的に同様にして、（　４　Ｓ．５　Ｓ
。

７Ｓ）−７−アセチルチオ−４−第二級プチルシメチル
シリルオキジ−２−（４−二トロペンジルオキシカルボ
ニル）イミノ−１−アザビシクロ［３　３　０コオクタ
ンから、（４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−４−第三級ブチルジメ
チルシリルオキジ−７−メルカブトー２−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル クタンを得る。

製造例２６ （４Ｓ．５Ｓ，７Ｓ）−７−アセチルチオ−４−ヒドロ
キシ−２−（　４−二トロペンジルオキシ力ルポニル）
イミノ−１−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（１
．３ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＱ　）に溶解し
Ｏ′Ｃで塩化メタンスルホニル（０．３１ｍＱ　）およ
びトリエチルアミン（　０．　６４ｍ１１　）を加える
。１時間後、酸ｍエチル（　５ＱｍＱ　）を加え、水、
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
する。残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラ
フィーに付し、アセトンとジクロロメタンの混液（　１
　：　２０、ｖ／ｖ）で溶出して、（Ｓ）−７−アセチ
ルチオ−２−（４−ニトロベンジルオキシ力ルポニル）
アミノ−１−アザビシクロ［３．３．０］オクト−２．
４−ジエン（　５００ｍｇ　）を得る。

ＩＲ　　（ヌジョール）　　’　　１７０５．　　１６
９０　　ｃｍ”′ＩＮＭＲ　　（ＣＤＣｌ２，　δ　）
　　：　　２．３９　　＜３８，ｓ）、　　５．２３　
　（２Ｈ．ｓ）。

５、７０　（１）１．ｄｊ＝５）１ｚ）、　５．９２　
（１）１．ｄ．Ｊ＝５）１ｚ）。

７、５２　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ＞、　８．２０　（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ＞製造例２７ 製造例１０と実質的に同様にして、（Ｓ）−７−アセチ
ルチオ−２−（４−二トロペンシルオキシカルボニル）
アミノ−１−アザビシクロ［３．３。

０］オクト−２．４−ジエン（５００ｍｇ）から（Ｓ〉
＝７−メルカブトー２−（４−二トロペンジルオキシカ
ルボニル）アミノ−１−アザビシクロ［３。

３　０］オクト−２．４−ジエン（　４２０ｍｇ　）を
得る。

ＩＲ　　（スジョール）　　：　　１６９０　　ｃｍ−
１ＨＭＲ　（ＣＤＣｌ２．８）　’　５．２７　（２Ｈ
，ｓ）、　５．７６　（ＬＨ．ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．９７　（１８，ｄ，に５）１ｚ）
、　６．３２　（ＬＨ，ｂｒ。

ｓ）、　　７．５２　　（２Ｈ．ｄ，に９）１ｚ）、　
　８．２１　　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ＞ 実施例１ （４Ｒ）−２−ジ７ソ’−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−
１（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼ
チジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸４−ニトロ
ベンジル（１，２ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＱ　）
溶液に、酢酸ロジウム（■）（２ｍｇ）を還流下に加え
る。１時間還流後、反応混合物の溶媒を減圧下に留去し
て残渣を得る。残渣を無水ヘンゼン（２０ｍＱ　）に溶
解し、次いで溶媒を留去して、（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−
６−［（ＩＲ）−４−ヒドロキシエチルツー４−メチル
−３，７−シオキソー１−アザビシクロ［３，２，Ｏコ
ヘブタン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルを得る。

上記で得られる化合物を含む残渣を無水アセトニトリル
（２０ｍＱ　）に溶解して窒素雰囲気中０°Ｃに冷却す
る。この溶液にクロロ燐酸ジフェニル（ｏ、　５７ｍ１
ｌ　）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミ
ン（０，６４ｍＡ　）を順次加え、溶液を０−５°Ｃで
４０分間攪拌する。この溶液に（４Ｓ、５Ｓ。

７５）−４−ヒドロキン−７−メノしカプト−２−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）イミノ−１−アザ
ビシクロ［３，３，０コオクタン（１，１ｇ）のアセト
ニトリル溶液およびＮ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチ
ルアミン（０，６４ｍＱ　）をｏ　”ｃで滴下し、同温
で２時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルと水との混
合物中に攪拌下に注ぐ。有機層を分取して０．ＩＮ塩酸
、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で順次洗
浄する。有機溶媒溶液を乾燥し、溶媒を留去して油状残
渣をシリカゲルを使用するクロマトグラフィーに付し、
ジクロロメタンとアセトンとの混液（５：　ｌｖ／ｖ）
で溶出して、（４Ｒ，５Ｓ、６８）−６−［（ＩＲ）−
１−ヒドロキシエチルコー３−［（４３゜５Ｓ、７Ｓ）
−４−ヒドロキシ−２−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル ビシクロ［３．３．０］オクタン−７−イル］チオ−４
−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３。

２　０コヘプトー２−エン−２−カルボン酸４−二トロ
ベンジル（９５０ｍｇ）を得る。

ＩＲ　　（Ｃ）１２Ｃ１２）　　　’　　１７７０．　
　　１７１０　　ｃｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣｌ２−　ｌ
；　）　’　１１−１．７　（６８，ｍ＞、　７．５−
７．８（４Ｈ，ｍ＞、　８．１−８．４　（４Ｈ．ｍ）
衷】ｄ江ス 実施例１と実質的に同様にして、（　４　Ｒ，５　Ｓ。

６Ｓ）−３−［（４Ｒ．５Ｓ，７３）−４−第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２−（　４−ニトロベンジル
オキシカルボニル ジクロ［３，３，０］オクタン−７−イル］チオ−６−
［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏコヘブトー２
−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（０，８ｇ
）を得る。

ＩＲ（Ｃ）１２Ｃ１２）　’　１７７０−１６８５　ｃ
ｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　０．０９　（６
Ｌｓ）、　０．８２　（９Ｈ，ｓ）。

Ｃ１，−１４（６Ｈ，ｍ＞、　７．３−７．８　（４１
（、ｍ）、　８．０−８．４　（４Ｈ，ｍ＞ 実施例３ （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（４Ｒ，５Ｓ、７Ｓ）−
４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（４−ニ
トロヘンシルオキシカルボニルミノ−１−アザビシクロ
［３．３．０］オクタン−７−イル］チオ−６−［（Ｉ
Ｒ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザピックロ［　３．２．Ｏ］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（４００ｍｇ）
のテトラヒドロフラン（　２ｏｍＱ　）溶液に、酢酸（
　０．１ｍＱ　）　’ｂ　ヨびフン化テトうｎ−ブチル
アンモニウム（０．９６ｍＱ　）を０°Ｃで加える。常
温で１０時間攪拌後、溶液を酢酸エチル（　１５０ｍＱ
　）中に注ぐ。混合物を水、炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥して溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを使用するカ
ラムクロマトグラフィーに付し、アセトンとジクロロメ
タンとの混液（２：３、ｖ／ｖ　）で溶出して、（４Ｒ
。

５Ｓ．６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル
］−３−［（λＲ．５Ｓ．７Ｓ）−４−ヒドロキン−２
−（　４−ニトロベンジルオキシカルボニール）イミノ
−１−アザビシクロ［３．３．Ｏコ才クりンー７−イル
コチオ−４−メチルーフ−オキソ−１−アザビンクロ［
３．２．０コヘブト−２−エン−２−カルボン＠４ーニ
トロヘンシル（３１０ｍｇ）を得る。

１Ｒ　（ＣＨ２Ｃ１２＞　’　１７７０　ｃｍＮＭＲ　
（ＣＤＣ１３．８　）　’　１．　１−１．　４　（６
）１．ｍ＞、　７．　３−７−　７（４Ｈ．ｍ）、　８
．１−８．４　（４）１．ｍ＞実施例４ ＝９２− （４Ｒ．５Ｓ．６Ｓ）−６−４（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルコー３−［（４Ｓ．５Ｓ，７Ｓ）−４−ヒドロ
キシ−２−（　４−ニトロヘンシルオキシカルボニル）
イミノ−１−アザビンクロ［３。

３　０コオクタン−７−イルコチ才−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０コヘブト−２−
エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（　９５０ｍ
ｇ　）、２０％水酸化パラジウム−炭素（４００ｍｇ）
、００５Ｍ燐酸塩緩衝液（　ｐＨ６．　５、２ＱｍＱ　
）およびテトラにドロフラン（　３０ｍＱ　）の混合物
を水素雰囲気中大気圧下に室温で４時間攪拌する。触媒
を濾去後、濾液を濃縮して有機溶媒を留去する。残渣を
酢酸エチルで洗浄し、炭酸カリウム水溶液でｐ）１６．
　２に調整して減圧濃縮し、有機溶媒を留去する。残渣
を非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンＨＰ−２０」（商標
、三菱化成工業社製）を使用するクロマトグラフィーに
付し、順次水および５％アセトン水溶液で溶出する。所
望の化合物を含む両分を集め、凍結乾燥して、（４Ｒ，
５Ｓ．６Ｓ）−６−［〈ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル
］−３−［（４Ｓ、５Ｓ、７Ｓ）−４−ヒドロキシ−２
−イミノ−１−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−
７−イル］チオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビ
ンクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸（２８０ｍｇ　）を得る。

ＮＭＲ（Ｃ２０，ｌ；　　）　　’　　１．２１　　（
３Ｈ１ｄ、Ｊ＝７）１ｚ）、　１．３２　　（３Ｈ１ｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ＞ ＳＩ　Ｍａｓｓ　：　３８２　（Ｍ”＋１）火及堡ｊ 実施例４と実質的に同様にして、（４Ｒ，５Ｓ。

６３）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコ−３
−［（４Ｒ，５３，７Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−イミ
ノ−１−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−７−イ
ルコチオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３，２，Ｏコヘブトー２−エン−２−カルボン酸（２
２０ｍｇ　）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　’　１７４０　ｃｍ−１ＨＭＲ（Ｃ２
０，８）　’　１．３２　（３Ｈ１ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
１−４６　（３Ｈ１ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ＞ ＳＩ　Ｍａｓｓ　：　３８２　（Ｍ”＋１＞実施例６ Ｏ 実施例１と実質的に同様にして、（４Ｒ，５Ｓ。

６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコール
−メチル−３−［（６Ｓ、８Ｓ）−２−＝９５− （４−ニトロベンジルオキシカルボニル）イミノ−１−
アザ−４−オキサビシクロ［４，３，０コノナン−８−
イルコチオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，
０コヘブト−２−エン−２−力Ｊレボン酸４−ニトロベ
ンジル（３００ｍｇ　）を得る。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　’　３２００−３４００．１７
５０．１６７５　ｃｍ−ＩＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８）　
：　１．２−１６　（６Ｈ，ｍ＞、　７．２−７．８（
４８，ｍ）、　８．０−８．３　（４Ｈ，ｍ＞実施例７ Ｏ 実施例４と実質的に同様にして、（４Ｒ，５Ｓ。

６Ｓ）−１−［（６Ｓ、８Ｓ）−２−イミノ−１−アザ
−４−オキサビシクロ［４，３，Ｏ］ノナン−８−イル
コチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏ
］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（７０ｍｇ　）を
得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７４０−１７５０　ｃｍ−１Ｈ
ＭＲ（Ｃ２０，ｌ；　）　’　ｔ、　１９　（３Ｈ１ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ＞、ｔ、　３０　（３Ｈ−ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ
＞ ＳＩＭＳ　：　３８２　（Ｍ”＋１） 実施例１と実質的に同様にして、（４Ｒ，５Ｓ。

６Ｓ）−１−［（４８，５Ｓ、７３）−４−第三級ブチ
ルジメチルシリルオキジ−２＝オキソ−１−アザビシク
ロ［３，３，Ｏコオクタン−７−イルコチオ−６−［（
ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコール−メチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［３゜２．０］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（０，８ｇ）を
得る。

ＩＲ（Ｃ）１２Ｃ１２）　：　３３００．１９５０．１
７５０−１７７０．１６６０−１６９０　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　　　：　ｏ、０９　　（６
）！、ｓ）、　　ｏ、８８　　（９Ｈ−ｓ）。

１．１．−１．４　（６Ｈ，ｍ＞、　　５．１７．　５
．４８　（２Ｈ，ＡＢｑ。

１４Ｈｚ＞、　　７．４−７．７　（２Ｈ，ｍ）、　　
８．０−８．３　（２Ｌｍ）実施例９ （２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］　−３，７−シオキソー１−アザビシクロ［
３，２，Ｏ］ヘプタン−２−カルボン酸４−ニトロヘン
シル（２ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＱ）溶液にＮ、
Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１，ｚｍＱ）
およびクロロりん酸ジフェニル（１，３１ｍＱ）を０℃
で加え、３０分間攪拌する。この溶液に（４Ｓ、５Ｓ、
７３）−４＝第三級ブチルジメチルシリルオキシ−７−
メノ −二トロペンジルオキジ力ルボニル）イミノ−１−アザ
ビシクロ［３．３．０］オクタン（３．２ｇ）およびＮ
，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１．ｚｍＱ
）を同温度で加え、１．５時間攪拌する。酢酸エチル（
　１ｏｏｍｕ　）を加え、水および食塩水で順次洗浄す
る。有機層を濃縮し、析出した結晶をイソプロピルエー
テルと酢酸エチルの混液（５；１、ｖ／ｖ）で洗浄して
、（５Ｒ．６Ｓ＞−３−Ｅ　Ｃ４Ｓ．５Ｓ．７Ｓ）−４
−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（４−ニト
ロヘンシルオキシカルボニル）イミノ−１−アザビシク
ロ［３．３．０］オクタン−７−イルコチオ−６−［（
ＩＲ）−１−ヒドロキジエチルコー７一才キソ−１−ア
ザビシクロ［３．２。０］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸４−ニトロペンシル（３．’８ｇ）を得る。

ＩＲ　　（ヌジョール）　　；　　２９８０−２９９０
．　　１７８５　　ａｍ−１−９９＝ ＮＭＲ　　（ＣＤＣｌ２．ｌ；　　）　　：　　０．０
９　　（６）１，ｓ）、　　０．８５　　（９）１．ｓ
）。

５、１−５．５　　（２Ｈ，ｍ）、　　７．５−７．８
　　（２Ｈ．ｍ＞、　　８．Ｑ−８．４（２Ｈ．ｍ＞ 実施例１０ Ｏ 実施例１と実質的に同様にして、（４Ｒ，５Ｓ。

６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−メチル−３−［（Ｓ）−２−（４−ニトロペンシルオ
キ・ンカルボニル）アミノ−１−アザビシクロ［３．３
．０：１オクト−２．４−ジエン−７−イルコチオ−ツ
ーオキソ−１−アザビシクロ［３　２　０コヘプト−２
−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（　３５０
ｍｇ　）　ヲ得ル。

ＩＲ　　（Ｃ）１２Ｃ１２）　　’　　３３００−３４
００．　１７７０　　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．
８）　：　１．２−１．６　（６Ｈ．ｍ）、　５．２−
５．４（４）１，ｍ＞、　５．８０　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝
４Ｈｚ）、　５．９８　（１）１．ｄ。

Ｊ＝４Ｈｚ）、　　６．５６　（ＬＨ，ｂｒｓ）、　　
７．３−７．７　（４）！，ｍ）。

７、９−８．３　　（４Ｈ．ｍ） 実施例１１ 実施例３と実質的に同様にして、（　４　Ｒ．５　Ｓ。

６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−３
−［　（４Ｓ，５Ｓ．７Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−才
キソー１−アザビシクロ［３．３．Ｏコオクタン−７−
イルコチ才−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［３．２．０’ｌヘプト−２−エン−２−カルボン酸
４−ニトロヘンシル（６００ｍｇ）を得る。

ＩＲ　（ＣＨ２Ｃ１２）　’　３４００．　１７６５．
　１６７０　ｃｍ−”ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，　Ｓ　）
　：　１、１−１．６　（６Ｈ．ｍ＞、　５．１−５．
７（２）１，ｍ＞、　７．６−７、８　（２Ｈ，ｍ）、
　８．１−８．４　（２Ｈ．ｍ）実施例１２ 実施例４と実質的に同様にして、（４Ｒ，５３゜６３）
−６−［（ＩＲｌ−１−ヒドロキシエチルｌ］−３−［
（４Ｓ、５Ｓ、７Ｓ）−４−ヒドロキノ−２−オキソ−
１−アザビシクロ［３，３，Ｏコオクタン−７−イルコ
チオ−４−メチルーフ−オキソ〜１−アザビシクロ［３
，２，Ｏ］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（１５０
ｍｇ）を得る。

ＩＲ（二〜Ｆ）　　　’　　１７５０　　ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（Ｄ２０．８　）　１．２１　（３）１．ｄ、Ｊ＝７
）１ｚ）、　１．３０　（３Ｈ７ｄ、Ｊ＝７ｕｚ） 実施例１３ 実施例３および５と実質的に同様にして、（５Ｒ，６３
）−３−［（４Ｓ、５Ｓ、７Ｓ）−４−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ−２−（４−ニトロヘンシルオキシ
カルボニル）イミノ−１−アザビンクロ［３３０コオク
タン−７−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，
Ｏ］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（３，８ｇ）を
　フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムと反応許せたの
ちに、接触還元に付すことにより（５Ｒ，６５：）−６
−［（ＩＲＩ−１−ヒドロキシエチルコ−３−［（４Ｓ
、５　Ｓ、７５）−４−ヒドロキシ−２−イミノ−１−
アザビシクロ［３３０コオクタン−７−イル］チオー７
−オキソー１−アザビシクロ［３２０］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸（２００ｍｇ）を得る。

ＭＳ　：　３６８　（Ｍ”＋１＞ ＩＲ（ＫＢｒ）　’　１７４０−１７５０　ｃｍ−１Ｎ
ＭＲ（Ｄ２０）　’　１１−１４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ）実施例１４ Ｏ 実施例４と実質的に同様にして、（４Ｒ，５Ｓ。

６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエデル］−４
−メチル−３−［（Ｓ）−２−（４−二トロヘンシル力
ルボニル）アミノ−１−アザビシクロ［３，３，０］オ
クト−２，４−ジエン−７−イルコチオ−ツーオキソ−
１−アザビシクロ［３２，０］ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸４−ニトロペンシル（３５０ｍｇ＞を接触還
元に付すことにより、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（
ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（Ｓ）−２−
イミノ−１−アザビンクロ［３，３，０］オクタン−７
−イル］チオ−４−メチル−７＝オキソ−１−アザビレ
クロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
（６６ｍｇ）を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ基または保護されたカルボ
   キシ基、 Ｒ＾２はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護され
   たヒドロキシ（低級）アルキル基、 Ｒ＾３は水素または低級アルキル基、 Ａは低級アルキレン基、 Ｂは酸素で中断されていてもよい低級アルキレン基であ
   り、該アルキレン基は適当な置換基を有していてもよい
   、 Ｚはオキソ基、イミノ基または保護されたイミノ基を意
   味する］ で示される化合物および医薬として許容されるその塩類
   。 ２）Ｒ＾１がカルボキシ基、Ｒ＾２がヒドロキシ（低級
   ）アルキル基、Ａが低級アルキレン基、Ｂが酸素で中断
   されていてもよい低級アルキレン基であり、該アルキレ
   ン基はヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、カル
   バモイル、低級アルキル、アミノ（低級）アルキル、ヒ
   ドロキシ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキルから
   成る群から選ばれた１ないし２個の置換基を有していて
   もよく、Ｚがオキソ基またはイミノ基である請求項１）
   に記載の化合物。 ３）Ｒ＾２がヒドロキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基
   、Ｒ＾３が水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、Ａが
   Ｃ＿２〜Ｃ＿４アルキレン基、Ｂがヒドロキシで置換さ
   れていてもよいＣ＿２〜Ｃ＿４アルキレン基であるか、
   または酸素で中断されていてもよいＣ＿２〜Ｃ＿４アル
   キレン基である請求項２）に記載の化合物。 ４）（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ基または保護されたカルボ
   キシ基、 Ｒ＾２はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護され
   たヒドロキシ（低級）アルキル基、 Ｒ＾３は水素または低級アルキル基を意味する］で示さ
   れる化合物またはオキソ基におけるその反応性誘導体ま
   たはその塩類を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは低級アルキレン基、 Ｂは酸素で中断されていてもよい低級アルキレン基であ
   り、該アルキレン基は適当な置換基を有していてもよい
   、 Ｚはオキソ基、イミノ基または保護されたイミノ基を意
   味する］ で示される化合物またはその塩類と反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ａ、ＢおよびＺはそ
   れぞれ前と同じ意味］ で示される化合物またはその塩類を得るか、または、 ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ａ、ＢおよびＺはそれぞれ前
   と同じ意味であり、 Ｒ＾１＿ａは保護されたカルボキシ基を意味する）で示
   される化合物またはその塩類を、Ｒ＾１＿ａにおけるカ
   ルボキシ保護基の脱離反応に付して、式：▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ａ、ＢおよびＺはそれぞれ前
   と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得るか、または、 ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ａ、ＢおよびＺはそれぞれ前
   と同じ意味であり、 Ｒ＾２＿ａは保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基
   を意味する］ で示される化合物またはその塩類を、Ｒ＾２＿ａにおけ
   るヒドロキシ保護基の脱離反応に付して、式：▲数式、
   化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ａ、ＢおよびＺはそれぞれ前
   と同じ意味であり、Ｒ＾２＿ｂはヒドロキシ（低級）ア
   ルキル基を意味する］ で示される化合物またはその塩類を得るか、または、 （ｄ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＡはそ
   れぞれ前と同じ意味であり、Ｚａはヒドロキシ基、アミ
   ノ基または保護されたアミノ基を意味する）で示される
   化合物またはその塩類を、還元反応に付すことにより、
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ＡおよびＺはそれぞ
   れ前と同じ意味である） で示される化合物またはその塩類を得ることを特徴とす
   る、３−二環性複素環チオ−１−アザビシクロ［３．２
   ．０］ヘプト−２−エン−カルボン酸化合物の製造法。 ５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは低級アルキレン基、 Ｂは酸素で中断されていてもよい低級アルキレン基であ
   り、該アルキレン基は適当な置換基を有していてもよい
   、 Ｚはオキソ基、イミノ基または保護されたイミノ基を意
   味する］ で示される化合物またはその塩類。 ６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは低級アルキレン基、Ｚａはヒドロキシ基、
   アミノ基または保護されたアミノ基を意味する） で示される化合物およびその塩類。