JP2592110B2

JP2592110B2 - カルバペネム化合物の製造法

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Publication number: JP2592110B2
Application number: JP63239636A
Authority: JP
Inventors: 阿部　　隆夫; 浩松永; 年夫熊谷; 祐之助長瀬
Original assignee: Lederle Japan Ltd
Current assignee: Pfizer Japan Inc
Priority date: 1988-09-27
Filing date: 1988-09-27
Publication date: 1997-03-19
Anticipated expiration: 2012-03-19
Also published as: JPH0288578A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規なカルバペネム化合物の製造法に関
し、さらに詳しくは、次式式中、R¹はカルボキシル基の保護基を表わし、 R²及びR³は各々独立にアミノ基の保護基を表わす、で示されるカルバペネム化合物の簡便で且つ収率のよい
製造法に関する。

上記式（Ｉ）のカルバペネム化合物は、本発明者らが
先に提案した（特願昭63−31033号参照）優れた抗菌活
性を有し抗菌剤として有用な次式で示される化合物の合成中間体として有用である。

かくして、本発明によれば、それ自体既知の次式式中、R¹は上記と同一の意味を有する、で示される化合物を環化せしめ、得られる次式式中、R¹は上記と同一の意味を有する、で示される化合物をアシル化して該化合物のオキソ基に
おける反応性誘導体に変えた後、次式式中、R²及びR³は上記と同一の意味を有する、で示されるメルトカプトピラゾリジン又はその反応性誘
導体と反応せしめることを特徴とする次式式中、R¹、R²及びR³は上記と同一の意味を有するで示される化合物の製造法が提供される。

本発明の上記方法は、上記反応の全工程を、中間生成
物を単離・精製することなく連続して同一反応容器内で
（すなわちワン・ポツトで）行なうことができ、したが
つて、式（Ｉ）の化合物を大量に製造する工業的製造に
おいて特に有利である。

なお、本明細書において、「低級」なる語は、この語
が付された基または化合物の炭素原子数が１〜７個、好
ましくは１〜４個であることを意味する。

また、「カルボキシル基の保護基」はペプチド化学の
分野においてカルボキシル基の保護基としてそれ自体既
知の任意のカルボキシル保護基であることができ、例え
ばカルボン酸のエステル残基を例示することができる。
かかるエステル残基の代表例としては、以下のものが挙
げられる：（ａ）低級アルキルエステル残基：例えばメチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピル
エステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、tert
−ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステ
ルなど。

（ｂ）適当な置換基を少なくとも１個を有していてもよ
い低級アルキルエステル残基：例えばアセトキシメチル
エステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリ
ルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステ
ル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオ
キシメチルエステル、１−（または２−）アセトキシエ
チルエステル、１−（または２−または３−）アセトキ
シプロピルエステル、１−（または２−または３−また
は４−）アセトキシブチルエステル、１−（または２
−）プロピオニルオキシエチルエステル、１−（または
２−または３−）プロピオニルオキシプロピルエステ
ル、１−（または２−）ブチリルオキシエチルエステ
ル、１−（または２−）イソブチリルオキシエチルエス
テル、１−（または２−）ピバロイルオキシエチルエス
テル、１−（または２−）ヘキサノイルオキシエチルエ
ステル、イソブチリルオキシメチルエステル、２−エチ
ルブチリルオキシメチルエステル、3,3−ジメチルブチ
リルオキシメチルエステル、１−（または２−）ペンタ
ノイルオキシエチルエステル等の低級アルカノイルオキ
シ（低級）アルキルエステル残基;2−メトルエチルエス
テル等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエス
テル残基;2−ヨードエチルエステル、2,2,2−トリクロ
ロエチルエステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ
（低級）アルキルエステル残基；メトキシカルボニルオ
キシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチル
エチレン、プロポキシカルボニルオキシメチルエステ
ル、tert−ブトキシカルボニルオキシメチルエステル、
２−メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−エ
トキシカルボニルオキシエチルエステル、１−イソプロ
ポキシカルボニルオキシエチルエステル等の低級アルコ
キシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル残基；
フタリジリデン（低級）アルキルエステル残基；（５−
メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）
メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−1,3−ジ
オキソール−４−イル）メチルエステル、（５−プロピ
ル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）エチ
ルエステル等の（５−低級アルキル−２−オキソ−1,3
−ジオキソール−４−イル）（低級）アルキルエステル
など。

（ｃ）低級アルケニルエステル残基：例えばビニルエス
テル、アリルエステルなど。

（ｄ）低級アルキニルエステル残基：例えばエチルエス
テル、プロピニルエステルなど。

（ｅ）適当な置換基を少なくとも１個有していてもよい
アラルキルエステル残基：例えばベンジルエステル、４
−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエス
テル、フエネチルエステル、トリチルエステル、ベンズ
ヒドリルエステル、ビス（メトキシフエニル）メチルエ
ステル、3.4−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒド
ロキシ−3,5−ジtert−ブチルベンジルエステルなど。

（ｆ）適当な置換基を少なくとも１個有していてもよい
アリールエステル残基：例えばフエニルエステル、４−
クロロフエニルエステル、トリルエステル、tert−ブチ
ルフエニルエステル、キシリルエステル、メシチルエス
テル、クメニルエステルなど。

（ｇ）その他：フタリジルエステルなど。

かかるカルボキシル基の保護基のうち好ましいものと
しては、ニトロ基で置換されていてもよいフエニル−低
級アルキル基、および低級アルケニル基が挙げられ、さ
らに好ましくは４−ニトロベンジル基が挙げられる。

さらに、「アミノ基の保護基」は、ペプチド化学の分
野においてアミノ基の保護基としてそれ自体既知の任意
のアミノ保護基であることができ、例えば以下のものを
挙げることができる：（ａ）芳香族アシル基：例えば、タロイル基；ベンゾイ
ル、クロロベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、４−te
rt−ブチルベンゾイルまたはトルオイル等のハロゲン、
ニトロもしくは低級アルキルで置換されていてもよいベ
ンゾイル基；ナフトイル基、フエニルアセチル基、フエ
ノキシアセチル基；ベンゼンスルホニル、４−tert−ブ
チルベンゼンスルホニル、またはトルエンスルホニル等
の低級アルキルで置換されていてもよいベンゼンスルホ
ニル基など。

（ｂ）脂肪族またはハロゲン化脂肪族カルボン酸アシル
基：例えばホルミル、アセチル、ピバロイル、バレリ
ル、カプリリル、ｎ−デカノイル等のアルカノイル基；
アクリロイルなどのアルケノイル基；メタンスルホニ
ル、カンフアスルホニル等の脂肪族置換スルホニル基；
モノクロロアセチル、モノブロモアセチル、ジクロロア
セチル、トリクロロアセチル等のハロゲノアセチル基な
ど。

（ｃ）エステル化されたカルボキシル基：例えば、エト
キシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、トリ
クロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、
イソボルニルオキシカルボニル等の脂肪族オキシカルボ
ニル基；フエニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシ
カルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル等の
置換もしくは未置換フエニル−低級アルキルオキシカル
ボニル基など。

（ｄ）カルバモイル基またはチオカルバモイル基：例え
ばメチルカルバモイル、フエニルカルバモイル、ナフチ
ルカルバモイル等のカルバモイル基；メチルチオカルバ
モイル、フエニルチオカルバモイル、ナフチルチオカル
バモイル等のチオカルバモイル基など。

かかるアミノ基の保護基の中で、好ましいものとして
は、ホルミル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。

本発明により提供される式（Ｉ）で示される化合物の
製造法を反応式で示せば、以下のとおりである。

式中、R¹、R²およびR³は上記と同一の意味を有する。

以下、本発明の製造法をさらに詳細に説明する。

工程（ａ）：工程（ａ）は、出発原料である式（II）の化合物に金
属触媒を作用させることによつて環化せしめ、式（II
I）で示されるオキソ化合物を得る工程である。

該環化は、例えば式（II）の化合物を不活性有機溶
媒、たとえばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール
等；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類；ジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類；アセトン、ジメチルホルムアミド、ピリジン
アセトニトリル等の中から適当に選択された溶媒、好適
にはアセトンまたは酢酸エチル中で、金属触媒、例え
ば、ビス（アセチルアセトナト）Cu（II）、硫酸銅、銅
粉末、酢酸ロジウム（II）、オクタン酸ロジウム（I
I）、または四酢酸鉛等、好適にはオクタン酸ロジウム
（II）の存在下に、室温ないし溶媒の還流温度で１〜５
時間撹拌することによつて実施することができる。

上記金属触媒の使用量は特に臨界的ではなく、適宜変
更することができるが通常式（II）の化合物に対して0.
2〜2.0重量％、より好ましくは0.5〜1.0重量％用いられ
る。これにより式（III）の化合物がほぼ定量的に生成
する。

反応終了後、反応混合物から溶媒を減圧下に留去すれ
ば、残渣として式（III）の化合物を得ることもできる
が、好適には、該反応混合物を何ら処理することなく、
同じ反応容器内でそのまま次の工程に供する。

工程（ｂ）：工程（ｂ）において、式（III）の化合物のアシル化
は、上記工程（ａ）で得られる式（III）の化合物を含
む反応混合物あるいは濃縮残渣として得られる式（II
I）の化合物に、適当なアシル化剤を作用させることに
より行うことができる。

このアシル化により上記式（III）の化合物のオキソ
基における反応性誘導体である次式式中、R^aはアシル基を表わし、 R¹は前記と同一の意味を有する、で示される化合物が生成する。

しかして、上記アシル化反応に使用しうるアシル化剤
としては次式 R^aOH （VI）式中、R^aは上記と同一の意味を有する、で示される酸もしくはその塩、又はその反応性誘導体、
例えば次式 R^aHal （VI−１）式中、Halはハロゲン原子を表わし、 R^aは上記と同一の意味を有する、で示される酸ハロゲン化物や次式 R^a ₂O （V1−２）式中、R⁹は上記と同一の意味を有する、で示される酸無水物等が挙げられる。

ここで、R^aによつて示される「アシル基」としては、
脂肪族アシル基、芳香族アシル基、複素環アシル基およ
び芳香族基または複素環基で置換された脂肪族アシル基
のようなカルボン酸、炭酸、スルホン酸、燐酸およびカ
ルバミン酸から誘導されるアシル基が挙げられる。かか
るアシル基の代表例を以下に掲げると、（ａ）脂肪族アシル基：例えばホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソ
バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノ
イル基のようなアルカノイル基；例えばメシル、エチル
スルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホ
ニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ペン
チルスルホニル、ヘキシルスルホニル等の低級アルキル
スルホニル基のようなアルキルスルホニル基；例えばメ
チルカルバモイル、エチルカルバモイル等のＮ−アルキ
ルカルバモイル基；例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、第三級ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカ
ルボニル基のようなアルコキシカルボニル基；例えばビ
ニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等の低
級アルケニルオキシカルボニル基のようなアルケニルオ
キシカルボニル基；例えばアクリロイル、メタクリロイ
ル、クロトノイル等の低級アルケノイル基のようなアル
ケノイル基；例えばシクロプロパンカルボニル、シクロ
ペンタンカルボニル、トクロヘキサンカルボニル等のシ
クロ（低級）アルカンカルボニル基のようなシクロアル
カンカルボニル基；燐酸ジエチルのような燐酸ジ（低
級）アルキル基など。

（ｂ）芳香族アシル基：例えばベンゾイル、トルオイ
ル、キシロイル等ののアロイル基；例えばＮ−フエニル
カルバモイル、Ｎ−トリルカルバモイル、Ｎ−ナフチル
カルバモイル等のＮ−アリールカルバモイル基；例えば
ベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンスルホニル
基；燐酸ジフエニル等の燐酸ジアリール基など。

（ｃ）複素環アシル基：例えばフロイル、テノイル、ニ
コチノイル、イソニコチノイル、チアゾリルカルボニ
ル、チアジアゾリルカルボニル、テトラジリルカルボニ
ル等の複素環カルボニル基など。

（ｄ）芳香族基で置換された脂肪族アシル基：例えばフ
エニルアセチル、フエニルプロピオニル、フエニルヘキ
サノイル等のフエニル（低級）アルカノイル基のような
アラルカノイル基；例えばベンジルオキシカルボニル、
フエネチルオキシカルボニル等のフエニル（低級）アル
コキシカルボニル基のようなアラルコキシカルボニル
基；例えばフエノキシアセチル、フエノキシプロピオニ
ル等のフエノキシ（低級）アルカノイル基のようなアリ
ールオキシアルカノイル基など。

（ｅ）複素環基で置換された脂肪族アシル基：例えばチ
エニルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチ
ル、テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チア
ジアゾリルアセチル、チエニルプロピオニル、チアジア
ゾリルプロピオニル等の複素環（低級）アルカノイル基
のような複素環アルカノイル基など。

これらのアシル基はさらに、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
等の低級アルキル基；例えば塩素、臭素、沃素、フツ素
のようなハロゲン；例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ等の低級アルコキシ基；例えばメチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アルキ
ルチオ基；ニトロ基等のような適当な置換基１個以上で
置換されていてもよく、そのような置換基を有する好ま
しいアシル基としては、例えばクロロアセチル、ブロモ
アセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等
のモノ（またはジまたはトリ）ハロアルカノイル基；例
えばクロロメトキシカルボニル、ジクロロメトキシカル
ボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル等のモ
ノ（またはジまたはトリ）ハロアルコキシカルボニル
基；例えばニトロベンジルオキシカルボニル、クロロベ
ンジルオキシカルボニル、メトキシベンジルオキシカル
ボニル等のニトロ（またはハロまたは低級アルコキシ）
アラルコキシカルボニル基；例えばフルオロメチルスル
ホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメ
チルスルホニル、トリクロロメチルスルホニル等のモノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルスルホニ
ル基等が挙げられる。

アシル化剤としては、上記アシル基を式（III）の化
合物に導入しうるものが用いられるが、一般に、上記し
た式（VI−１）で示される酸ハロゲン化物、または式
（VI−２）で示される酸無水物が好ましく用いられる。
かかる酸ハロゲン化物の代表例としては、例えば塩化ベ
ンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化
４−ニトロベンゼンスルホニル、塩化４−ブロモベンゼ
ンスルホニル等のアレーンスルホニルハロゲン化物；例
えば塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩
化トリフルオロメタンスルホニル等のさらにハロゲンを
有していてもよい低級アルカンスルホニルハロゲン化
物；例えばクロロ燐酸ジエチル等のハロ燐酸ジ（低級）
アルキル；例えばクロロ燐酸ジフエニル等のハロ燐酸ジ
アリールなどが挙げられる。

また、酸無水物の代表例としては、例えば、無水ベン
ゼンスルホン酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸、無水４
−ニトロベンゼンスルホン酸等のアレーンスルホン酸無
水物；例えば無水メタンスルホン酸、無水エタンスルホ
ン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸等のハロゲン
を有していてもよい低級アルカンスルホン酸無水物など
が挙げられる。

かかるアシル化剤の中で、より好ましいものとして
は、クロロ燐酸ジエチルおよびクロロ燐酸ジフエニル等
が挙げられる。

式（III）の化合物のアシル化反応において、アシル
化剤として式（IV）で示される遊離の酸またはその塩を
使用する場合には、常用の縮合剤の存在下に反応を行う
のが好ましい。かかる縮合剤の代表例としては以下のも
のが挙げられる：（ａ）カルボジイミド化合物：例えばN,N′−ジエチル
カルボジイミド、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミ
ド、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミ
ド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノ
シクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなど。

（ｂ）カルボニルジイミダゾール化合物：例えばN,N′
−カルボニルジイミダゾール、N,N′−カルボニルビス
（２−メチルイミダゾール）など。

（ｃ）ケテンイミン化合物：例えばペンタメチレンケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ
−シクロヘキシルイミンなど。

（ｄ）その他：例えばエトキシアセチレン、１−アルコ
キシ−１−クロロエチレン、ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸
イソプロピル、オキシ塩化燐、三塩化燐、塩化チオニ
ル、塩化オキザリル、２−エチル−７−ヒドロキシベン
ズイソキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホ
フエニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩、
１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−ク
ロロ−1H−ベンゾトリアゾール、およびN,N−ジメチル
ホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲンあるいはオキシ
塩化燐等との反応によつて調製した所謂ビルスマイヤー
試薬など。

また、式（III）の化合物のアシル化反応は、好適に
は、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属；例えばカルシウム等のアルカリ土類金属；例え
ば水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；例えば
水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物；例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属
水酸化物；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；例えばナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三
級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；例えば酢
酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属塩；例えば炭
酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属
炭酸塩；例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、
N,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等のトリ（低
級）アルキルアミン；例えばピリジン、ピコリン、ルチ
ジン、N,N−ジメチルピリジンのようなN,N−ジ（低級）
アルキルアミノピリジン等のピリジン化合物；キノリ
ン；例えばＮ−メチルモルホリン等のＮ−低級アルキル
モルホリン；例えばN,N−ジメチルベンジルアミン等の
N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のような有
機塩基または無機塩基の存在下に行うことができる。

上記アシル化は通常約−20℃ないし約40℃の比較的低
温で実施することができる。

上記反応におけるアシル化剤および塩基の使用量は特
に臨界的なものではなく、反応条件等に応じて適宜変え
ることができるが、アシル化剤も塩基も通常、出発原料
である式（II）の化合物１モルに対して各々１〜２モ
ル、好ましくは１〜1.5モルの割合で用いることができ
る。これにより式（Ｖ）の化合物がほぼ定量的に生成す
る。

このアシル化反応によつて得られる式（Ｖ）の化合物
は反応混合物から単離することなく、同一反応容器内で
次式式中、R²およびR³は前記と同一の意味を有する、で示されるメルカプトピラゾリジン又はその反応性誘導
体を反応させることにより、目的化合物である式（Ｉ）
で示されるカルバペネム化合物を得ることができる。

上記式（Ｖ）の化合物と式（IV）のメルカプトピラゾ
リジン又はその反応性誘導体との反応は、一般に、前記
アシル化反応において述べたと同様の有機塩基または無
機塩基の存在下に、約−40℃ないし室温程度の温度で行
なうことができる。

式（IV）のメルカプトピラゾリジン又はその反応性誘
導体および上記塩基の使用量は臨界的なものではない
が、通常、それぞれ、出発原料である式（II）の化合物
１モルに対して１〜２モル、好ましくは1.0〜1.5モルの
割合で用いることができる。

かくして得られる式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知
の分離、精製法により、例えば反応混合物から溶媒を減
圧下留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付すことにより単離することができる。

また、他の方法として、反応混合物を減圧下濃縮し
て、得られる濃縮液にセライトを加えて混和し、この懸
濁液にpH7程度の緩衝液を加えて撹拌した後、固体成分
を分離し、その固体成分をアセトンにより抽出し、得ら
れる抽出液から溶媒を減圧留去することにより、濃縮残
留物として式（Ｉ）の化合物を単離することもできる。

上記反応において使用される式（IV）のメルカプトピ
ラゾリンは、従来の文献に未載の新規な化合物であり、
例えば下記反応式２に示す経路により製造することがで
きる。

式中、R⁴はカルボン酸アシル基を表わし、R²、R³およ
びHalは前記と同一の意味を有する。

まず、ヒドラジン・水和物をホルミル化したのち、遊
離のアミノ基をアセトンと反応させていわゆるシツフ塩
基として保護することにより式（VII）の化合物を得
る。次にこの式（VII）の化合物をハロゲン化アリル等
のアリル化剤と反応させてホルミル基が結合しているＮ
原子にアリル基を導入した後［（VIII）］、ホルミル基
を脱離させ、さらにシツフ塩基を加水分解して得られる
式（IX）の化合物のアミノ基をアミノ基の保護基で保護
し式（Ｘ）の化合物とする。次いで、この式（Ｘ）の化
合物をハロゲン化剤で処理してハロゲン原子を付加させ
た後［式（XI）］、塩基等を作用させて閉環せしめるこ
とにより、式（XII）の化合物を得ることができる。

上記工程の反応は、ヒドラジン水和物を上記の反応式
1.で説明した適当な不活性有機溶媒に溶解し、溶液を−
30℃ないし50℃程度の温度で撹拌下、ギ酸エチルを10分
間ないし２時間かけて滴下し、滴下終了後さらに２時間
ないし20時間、０℃ないし80℃程度の温度下で撹拌した
後、反応溶液をアセトンに10分間ないし２時間かけて添
加して、さらに30分間ないし20時間、０℃ないし80℃程
度の温度で撹拌する。

上記反応で得られる式（VII）で示される化合物は反
応溶媒を留去したのち、精製することなく、そのまま上
記適当な不活性有機溶媒に溶解し、これに塩基、たとえ
ばナトリウムメトキサイドのメタノール溶液を加えて10
分間ないし２時間、加熱還流する。次いで、この溶液を
−30℃から20℃程度まで冷却したのちハロゲン化アリル
たとえば、臭化アリル、塩化アリル、ヨウ化アリル等を
加えて、そのままの温度で30分間ないし２時間撹拌した
のち、さらに30分間ないし２時間加熱撹拌して反応を完
結させる。次に、この反応溶液を再び−30℃ないし20℃
程度にまで冷却したのち、塩酸メタノール溶液に投入し
て、室温にて５時間ないし20時間程度撹拌する。反応終
了後、溶媒を留去して得られる反応生成物の塩酸塩式
（IX）を適当な不活性有機溶媒に溶解し、上記塩基、好
ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン等の存在下、上記アミノ基の保護
基を導入し得る所望のクロル炭酸化合物、たとえば、ベ
ンジルオキシカルボニルクロライド、tert−ブトキシカ
ルボニルクロライド、アリルオキシカルボニルクロライ
ド、エトキシカルボニルクロライド、４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルクロライド等の化合物を作用させ
て、遊離のアミノ基をこれら保護基で保護することによ
つて、式（Ｘ）で示される化合物へ誘導することができ
る。

次に、上記反応で得られた式（Ｘ）のアリルヒドラジ
ン誘導体を不活性有機溶媒に溶解させたのち、−30℃か
ら20℃程度まで冷却し、該溶液にハロゲン、たとえば臭
素を10分間ないし２時間にわたつて滴下して、滴下終了
後、さらに５分間ないし30分間撹拌する。この反応液に
還元剤、例えば亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を
終了させる。

次に、上記反応で得られた反応生成物（式（XI））を
不活性有機溶媒中に溶解して、これに上記塩基、好まし
くは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン等の中から適当に選択された塩基を加
えて、40℃から100℃程度の温度で１時間ないし６時間
撹拌する。本反応の反応生成物をカラムクロマトグラフ
イーに付すことによつて、式（XII）で示される４−ハ
ロ置換ピラゾリジン誘導体を得ることができる。

次に、この式（XII）の化合物に、次式 (R⁴S)_nM （X IV）式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属のカ
チオンを表わし、ｎはＭの価数を表わし、R⁴は前記の同
一の意味を有する、で示されるチオ酸塩を反応させて式（X III）で示され
るチオエステル化合物を得ることができる。

本発明で用いられるチオ酸塩としては、例えばチオ酢
酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩もしくは
マグネシウム塩等；またはチオ安息香酸のナトリウム塩
もしくはカリウム塩等を挙げることができる。

反応は通常、上記不活性有機溶媒、好ましくはアセト
ン中で、上記式（X IV）のチオ酸塩を、式（XII）の化
合物に該化合物１モル当り１〜２モルの割合で加え、20
℃〜100℃程度の温度で１時間ないし48時間撹拌するこ
とによつて実施することができる。かくして得られる式
（X III）の反応生成物はカラムクロマトグラフイーあ
るいは結晶化等の通常の手段により単離精製することが
できる。

次に、上記工程により得られる式（X III）のチオエ
ステル化合物は、それ自体後述の式（IV−１）で示され
るメルカプトピラゾリジンの反応性誘導体として、式
（Ｖ）の化合物と反応させることもできるが、通常の脱
アシル化反応を行なって、式（IV）で示される４−メル
カプトピラゾリジン誘導体に導くことができる。

アシル基の脱離は、例えば式（X III）の化合物を適
当なアルコール溶媒中でナトリウムメトキサイド、ナト
リウムエキトサイド等の金属アルコキサイド、またはア
ンモニア等の塩基で処理することにより実施することが
できる。

以上の反応により得られる、式（IV）の４−メルカプ
トピラゾリジン誘導体は、さらに他の反応性誘導体に変
換してから、式（Ｖ）の化合物と反応させることもでき
る。

該反応性誘導体としては、例えば、上記式（III）の
化合物のアシル化反応で説明した方法によつて、式（I
V）の化合物をアシル化した次式、式中、R²、R³およびR^aは前記と同一の意味を表わす、で示される誘導体が好ましく用いられる。

また、他の反応性誘導体としては、式（IV）の化合物
に上記した塩基のうち、例えばリチウム、ナトリウム、
カリウム等のアルカリ金属；例えばカルシウム等のアル
カリ土類金属；例えば水素化ナトリウム等のアルカリ金
属水素化物；例えば水素化カルシウム等のアルカリ土類
金属水素化物；例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属酸化物；例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；例えば炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素
塩；例えばナトリウムメトキシド、ナトリムエトキシ
ド、カリウム第三級ブトキシド等のアルカリ金属アルコ
キシド；例えば酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ
金属塩；例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の
アルカリ土類金属炭酸などを反応させて得られる次式式中、R²、R³、Ｍおよびｎは前記と同一の意味を表わ
す、で示される金属塩であることもできる。

本発明の方法により製造される前記式（Ｉ）の化合物
は例えば次のようにして抗菌剤として有用な下記式
（Ａ）の化合物に導くことができる。

式中、R¹、R²およびR³は前記と同一の意味を有する。

すなわち、式（Ｉ）の化合物のカルボキシル基の保護
基（R¹）およびアミノ基の保護基（R²、R³）を、通常用
いられる脱保護法、例えば加水分解反応、水素化金属化
合物による還元反応あるいは金属触媒を用いる接続水添
法等によつて脱離させて式（XV）で示される化合物を得
た後、該化合物１モルに対して２モル以上のホルムイミ
ド酸エステル、例えばイミドギ酸エチルを反応させて上
記式（Ａ）で示される優れた抗菌力を有するカルバペネ
ム化物を得ることができる（この反応の詳細については
後記参考例を参照されたい）。

以下、式（IV）の４−メルカプトピラゾリジン誘導体
の製造法を製造例として、本発明の製造法を実施例とし
て、また、式（Ａ）のカルバペネム化合物の製造法およ
びその抗菌活性を参考例として具体的に掲げるが、本発
明はこれらの記載により何ら限定されるものではない。

なお、本明細書の以下の記載においては、次の略号を
使用する。

PNB:4−ニトロベンジル PNZ:4−ニトロベンジルオキシカルボニル製造例１アリルヒドラジン・二塩酸塩ヒドラジン水和物377g（7.54モル）のエタノール760m
l溶液に、氷冷下ギ酸エチル726ml（9.0モル）を１時間
かけて滴下する。氷冷下で30分間撹拌し、さらに室温で
14時間撹拌したのち反応液をアセトン1011ml（15.0モ
ル）に30分間かけて加え、さらに30分間撹拌する。反応
液を濃縮乾固して得られる白色固体を、メタノール1100
mlに溶解し、これに室温でナトリウムメトキシドを28％
濃度で含むメタノール溶液1832g（9.5モル）を一度に加
えて30分間加熱還流する。この反応溶液を氷冷下に臭化
アリル1,254g（10.4モル）を加え、氷冷下１時間撹拌
し、さらに30分間加熱還流する。反応溶液を室温まで冷
却後、氷冷した2N HCl−水性メタノール11に加えて
室温で14時間撹拌する。反応液を濃縮乾固して得た残渣
をエタノール3lに転溶し、不溶解物を濾去する。この濾
液の溶媒を留去して得た残渣を、少量のテトラヒドロフ
ランで洗浄後、真空乾燥して標題化合物907g（収率84
％）を得た。¹ H−NMR（CD₃OD）δ:3.87（2H,d,J＝6.0） 5.43〜5.73（2H,m） 5.82-6.25（1H,m）製造例２１−アリル−1,2−ジ（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ヒドラジンクロロ４−ニトロベンジルホルメート923g（4.3モ
ル）の1,4−ジオキシサン2,000ml溶液に製造例１で得ら
れたアリルヒドラジン二塩酸塩435g（3.0モル）、炭酸
水素ナトリウム（粉末）1050g（12.5モル）を加えた
後、この溶液に、強撹拌下、水40mlを加える。激しい発
泡が静まったら、さらに水560mlを加えて１時間撹拌す
る。反応液の有機層を分液し、水層からの酢酸エチル抽
出液と合わせて溶媒を留去する。得られた粗生成物を酢
酸エチルから再結晶により精製し、標題化合物831g（収
率90％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:3.96（2H,d,J＝6.3） 4.93-5.80（7H,m） 6.62（1H,s） 7.26（4H,d,J＝6.5） 7.97（4H,d,J＝6.5）製造例３１−（2,3−ジブロモプロピル）−1,2−ジ（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ヒドラジン製造例２で得られた１−アリル−1,2−ジ（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ヒドラジン831g（1.93モ
ル）のクロロホルム／エタノール（3:1）の2,800mlの溶
液に−20℃ないし０℃で臭素372g（2.32モル）を滴下す
る。10分後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液550mlを加え
る。反応液を分液し得られた有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄のち、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、真空乾燥して標題化合
物1133g（収率定量的）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:3.55〜4.60（5H,m） 5.30（4H,s） 7.52（4H,d,J＝8.0） 8.21（4H,d,J＝8.0）製造例４４−ブロモ−1,2−ジ（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ヒドラジン製造例３で得られた１−（2,3−ジブロモプロピル）
−1,2−ジ（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ヒ
ドラジン1133g（1.92モル）のアセトニトリル19.2l溶液
に無水炭酸カリウム（粉末）530g（4.0モル）を加え
て、70℃で４時間撹拌する。室温まで放冷した後生ずる
沈澱を濾去し、濾液を濃縮乾固して標題化合物979g（収
率定量的）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:3.55〜4.60（5H,m） 5.30（4H,s） 7.52（4H,d,J＝8.0） 8.21（4H,d,J＝8.0）製造例５４−アセチルチオ−1,2−ジ（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ヒドラジン実施例４で得られた４−ブロモ−1,2−ジ（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン978g（1.92
モル）のアセトン9.6l溶液にチオ酢酸カリウム328g（2.
88モル）を加え、室温で４時間撹拌する。反応液を濃縮
し、クロロホルム10lに溶解した10％クエン酸水溶液、
次いで飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を留去して得た残渣に酢酸エチル1.5lを加
え、一夜放置する。析出した結晶を集め真空乾燥して標
題化合物776g（収率80％）を得た。

m.p.:148〜149℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ:2.32（3H,s） 3.05-4.90（5H,m） 5.30（4H,s） 7.50（4H,d,J＝8.5） 8.20（4H,d,J＝8.5）製造例６４−メルカプト−1,2−ジ（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ヒドラジン製造例５で得られた４−アセチルチオ−1,2−ジ（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン774g
（1.53モル）をテトラヒドロフラン6lおよびメタノール
6lの混合溶媒に溶解し、これに氷冷下、ナトリウムメト
キシドを28％濃度で含むメタノール溶液295g（1.53モ
ル）を添加する。５分間撹拌後、1N塩酸1.6lを加えた後
溶媒を留去する。濃縮残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を濃縮乾固して標題化合物707g（収率定量的）を得
た。

本品は酢酸エチル‐テトラヒドロフラン（3:1）混合
溶媒に溶解し、n-ヘキサンで処理することにより融点12
2℃の結晶を与える。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:3.2-4.5（5H,m） 5.28（4H,s） 7.48（4H,d,J＝9.0） 8.17（4H,d,J＝9.0）実施例１４−ニトロベンジル（1R,5S,6S）−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−［1,2−ジ（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン−４−イ
ル］チオ−カルバペネム−３−カルボキシレートの製造化合物（１）7.80g（20ミリモル）およびオクタン酸
ロジウム（II）29mgをアセトン50mlに溶解し、窒素気流
下２時間還流する。放冷後、氷冷下これに、クロロ燐酸
ジフエニル4.15ml（20ミリモル）およびジイソプロピル
エチルアミン3.50ml（20ミリモル）を加える。３時間撹
拌した後、化合物（３）9.24g（20ミリモル）およびジ
イソプロピルエチルアミン4.20ml（24ミリモル）を加
え、さらに１時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（酢酸エチル:n
−ヘキサン（4:1）、ジクロロメタン：アセトン（85:1
5））に付し、次いでテトラヒドロフラン‐イソプロピ
ルエーテル（1:6）混合溶液と処理し、微結晶性粉末と
して標題化合物（４）を11.2g（収率70％）得た。

IR（CHCl₃）cm^-1:1780、1720¹ H−NMR（CDCl₃）δ:1.24（3H,d,J＝6.0） 1.35（3H,d,J−6.0） 3.2−4.9（9H,m） 5.16（1H,d,J＝15.0） 5.26（2H,s） 5.47（1H,d,J＝15.0） 7.3−7.7（6H,m） 8.05−8.3（6H,m）実施例２４−ニトロベンジル（1R,5S,6S）−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−［1,2−ジ（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン−４−イ
ル］チオ−カルバペネム−３−カルボキシレートの製造実施例１に記載の方法に従つて、化合物（１）156g
（0.4モル）および化合物（３）185g（0.4モル）を用い
て、標題化合物（４）を246.4g（収率77％）得た。

本品のIRおよびNMRスペクトルは、実施例１で得たも
のと完全に一致した。

実施例３４−ニトロベンジル（1R,5S,6S）−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−［1,2−ジ（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン−４−イ
ル］チオ−カルバペネム−３−カルボキシレートの製造実施例１に記載の方法に従つて、化合物（１）780g
（２モル）および化合物（３）924g（２モル）を用い
て、標題化合物（４）を1220g（収率76％）得た。

実施例４４−ニトロベンジル（1R,5S,6S）−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−［1,2−ジ（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン−４−イ
ル］チオ−カルバペネム−３−カルボキシレートの製造化合物（１）7.80g（20ミリモル）およびオクタン酸
ロジウム（II）29mgを酢酸エチル50mlに溶解し、窒素気
流下１時間還流する。放冷後、溶媒を減圧下留去して得
られる残渣をアセトニトリル50mlに溶解する。これに氷
冷下、クロロ燐酸ジフエニル4.15ml（20ミリモル）およ
びジイソプロピルエチルアミン3.50ml（20ミリモル）を
加える。1.5時間撹拌した後、化合物（３）9.24g（20ミ
リモル）およびジイソプロピルエチルアミン4.20ml（24
ミリモル）を加え、さらに１時間撹拌する。溶媒を減圧
下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフイ
ー（酢酸エチル:n−ヘキサン（4:1）、ジクロロメタ
ン：アセトン（85:15））に付し、標題化合物（４）を1
2.98g（収率81％）得た。

次いでテトラヒドロフラン‐イソプロピルエーテル
（1:6）混合溶液と処理し、微結晶性粉末として本品のIRおよびNMRスペクトルは、実施例１で得たも
のと完全に一致した。

以上説明した、本発明の製造法によつて得られた式
（Ｉ）の化合物はたとえば以下の参考例に示すようにし
て、優れた抗菌活性を示すカルバペネム抗生物質に導く
ことができる。

参考例 I.（1R,5S,6S）−２−［（6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾ
ロ［1,2−ａ］［1,2,4］トリアゾリウム−６−イル）］
チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−カルバペネム−３−カルボキシレートの製造上記実施例１で得た化合物（４）667mgをテトラヒド
ロフラン7ml及び水7mlに溶解させ、酸化白金120mgを加
え水素雰囲気下（３気圧）室温で１時間撹拌した。触媒
を濾過して除き、濾液のテトラヒドロフランを留去した
後、凍結乾燥して化合物（５）を192mg（74％）得た。

IR（KBr）cm^-1:1750 NMR（D₂O−CD₃OD）δ:1.23（3H,d,J＝6Hz）、1.40（3H,
d,J＝7Hz）、3.3−4.4（9H,m）。

上記参考例で得た化合物（５）192mgをリン酸緩衝液
（pH7.0）15mlに溶解させ、IN水酸化ナトリウムを用い
てpHを8.5とし、イミドギ酸エチル塩酸塩570mgを氷冷下
加えpH8.5で１時間撹拌した。１規定塩酸でpHを７とし
溶液を留去（凍結乾燥）後、HP−40のカラムで精製（水
−３％アセトン水で溶出して凍結乾燥）して、化合物
（15）である（1R,5R,6S）−２［（6,7−ジヒドロ−5H
−ピラゾロ［1,2−ａ］［1,2,4］トリアゾリウム−６−
イル）］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレート76
mg（収率33.8％）を得た。

NMR（D₂O）δ:1.32（3H,d,J＝6Hz）、1.40（3H,d,6H
Z）、3.3−4.4（9H,m）、9.12（2H,s）。

II.抗菌試験試験方法：日本化学療法学会標準法［Chemotherapy, vol29,76〜
79（1981）］に準じた寒天平板希釈法にしたがつた。す
なわち、被検菌のMueller-Hinton（MH）寒天液体培地37
℃、一夜培養液を約10⁶cells/mlになるようにBuffered
saline geiatin（BSG）溶液で希釈し、ミクロプランタ
ーを用い試験化合物含有MH寒天培地に約５μｌ接種し、
37℃、18時間培養液、被検菌の発育が認められない最少
濃度をもつてMinimum inhibitory connentration（MI
C）とした。

なお、使用菌株は標準菌株を用いた。

結果：下記第１表に示す。

なお、被験化合物としては前記参考例に記載の化合物
（６）を用いた。また、対照化合物には、臨床的に広く
使用されているセフアロスポリン化合物であるセフアロ
スポリン（CEZ）とカルバペネム化合物である次式で示されるイミペネム（INN）を用いた。

以上の抗菌活性試験によれば、式（６）のカルバペネ
ム化合物は、優れた抗菌活性を有していることが明らか
である。

III.臨床分離のβ−ラクタマーゼ（セフアロスポリナー
ゼ）産生株に対する抗菌力試験方法：日本化学療法学会標準法に準じた寒天平板希釈法によ
り測定した。すなわち、sensitivity test broth（STB,
ニツスイ）で18時間培養したエピゾーム研究所保存のセ
フアロスポリナーゼ産生菌液を新鮮なSTB溶液で約10⁶ce
lls/mlになるように希釈し、その菌浮遊液をミクロプラ
ンターを用いて試験薬剤含有sensitivity disk agar−
Ｎ（SDA,ニツスイ）平板上にスポツトし、18〜20時間後
の被検菌の発育の認められない最少濃度をもつてMICと
した。

結果以下第２表に示す。

なお、被験化合物としては前記参考例に記載の化合物
（６）を用いた。また、対照化合物には、被検菌に対し
抗菌力の優れているとされ、臨床的に使用されるセフア
ロスポリン化合物であるセフタジジム（CAZ）と、カル
バペネム化合物である前記イミペネム（INN）を用い
た。

以上の結果から判断すると、Pseudomonadaceaeに属す
るP.aeruginosa,P.cepaciaに対する式（６）のカルバペ
ネム化合物の抗菌力はイミペネムとほぼ同等であり、抗
プセウドモナス活性を有するCAZより特に強いものであ
つた。

また、proteus属を除く腸内細菌科の菌種に対する抗
菌活性はイミペネムと同様にCAZより優れていた。

IV.臨床分離株に対する感受性試験 1.P.aeruginosa耐性株に対して：（１）被検菌株：以下薬剤に対しカツコ内の濃度で耐性を示すP.aerugi
nosa 54株（注：薬剤間で重複する菌株が存在する結果5
4株が選択された。）を用いた。

セフタジジム（CAZ）（25〜100μg/ml） 21株セフスロジン（CFS）（25〜＞100μg/ml） 23〃ピペラシリン（PIPC）（〃） 15〃ゲンタマイシン（GM）（〃） 21〃アミカシン（AMK）（〃） 26〃オフロキサシン（OFLX）（〃） 4〃（２）試験方法：日本化学療法学会標準に準じた寒天平板希釈法によ
る。すなわち抗緑膿菌剤耐性P.aeruginosa 54株を用い
試験IIと同様に行ない、MICを求めた。

（３）結果：この試験で化合物（６）は6.25μg/mlでその約98％の
菌株の発育を阻止する抗菌活性を有し、12.5μg/mlです
べての菌の発育を阻止した。

これに対しイミペネム（INN）では6.25μg/mlで約98
％の菌株が、12.5μg/mlすべての菌の発育が阻止され
た。

2.セフエム耐性C.freundiiに対して：（１）被検菌株： 1.と同様下記の薬剤耐性C.freundii 27株を用いた。

CFIXおよびセフタキシム（CTX）（50〜＞100μg/ml）（２）試験方法：前記に準じた。

（３）結果：前記参考例に記載の化合物（６）は0.78μg/mlでその
約98％の菌株の発育を阻止し、1.56μg/mlですべての菌
の発育を阻止した。

これに対しイミペネム（INN）は0.78μg/mlで約90％
の菌株が、1.56μg/mlですべての菌の発育が阻止され
た。

以上の結果からみると、式（６）の化合物はイミペネ
ム（INN）に比較しその効果は優れたものであることは
明らかである。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）式式中、R¹はカルボキシル基の保護基を表わす、で示される化合物を環化せしめ、（ｂ）得られる式式中、R¹は上記の意味を有する、で示される化合物をアシル化して該化合物のオキソ基に
おける反応性誘導体に変えた後、式式中、R²及びR³は各々独立にアミノ基の保護基を表わ
す、で示されるメルトカプトピラゾリジン又はその反応性誘
導体と反応せしめることを特徴とする式式中、R¹、R²及びR³は前記の意味を有するで示されるカルバペネム化合物の製造法。
【請求項２】工程（ａ）で得られる式（II）の化合物を
単離することなく工程（ａ）及び（ｂ）をワン−ポツト
で連続的に行なう特許請求の範囲第１項記載の方法。