CN103570750A - 一种比阿培南的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种比阿培南的制备工艺，包括以下步骤：双(6，7二氢-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓-6-基)二硫二氯化物的制备；二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物的制备；(1R，5S，6S)-2-[(6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-α][1，2，4]三唑-6-基)硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯氯化物的制备；比阿培南的制备；比阿培南的精制。本发明工艺简单，无需特殊设备，溶剂可回收利用，降低了工业生产成本；本发明产品收率高。

Description

一种比阿培南的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种比阿培南的制备工艺。
背景技术
碳青霉烯抗生素是20世纪70年代发展起来的一类广谱抗生素，其抗菌活性强，对需氧菌与厌氧菌均有良好抗菌作用，对β-内酰胺酶稳定，特别适用于多种细菌，尤其是需氧菌和厌氧菌混合感染，且对静止状态细菌亦有杀灭作用。此外由于此类药物不良反应较少，应用时间较短，抗药性还没明显加强，因此有时被用做是对抗细菌的最后一道防线，在医院重症感染治疗中有着重要作用。比阿培南，英文名为“Biapenem”，化学名称为“6-[[(4R，5S，6S)-2-羧基-6-((1R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6，7-双氢-5H-哌唑酮[1，2-a][1，2，4]三氮杂-4-内盐”。临床广泛应用于革兰阴性需氧菌、革兰阳性需氧菌好厌氧菌引起的急慢性感染，对革兰阴性菌的活性优于亚胺培南，对革兰阳性菌的活性与亚胺培南相似，对整形手术感染、妇科感染以及耳鼻喉感染均有较好的疗效。
现有技术比阿培南的制备工艺纯度低，溶剂使用量大，增加了回收溶剂的成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种比阿培南的制备工艺。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种比阿培南的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)双(6，7二氢-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓-6-基)二硫二氯化物的制备：加入双(4-吡唑烷基)二硫化物二盐酸盐、碳酸氢钾、水，冰浴冷却，温度达到0℃，加入乙氧甲亚胺盐酸盐，搅拌1h，加盐酸调pH至3-4，减压蒸干，加入乙醇溶解，抽滤，除去不溶物，蒸干滤液，得淡黄色油状物，加乙醇溶解活性炭脱色，缓慢冷却析晶，得浅黄色固体；
(2)二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物(巯基侧链)的制备：加入步骤(1)所得产物、四氢呋喃、水，冰浴冷却，温度达到0℃，加入三丁基膦，继续搅拌2h，减压蒸去四氢呋喃，萃取合并有机相，减压浓缩，得淡黄色油状物，活性炭脱色，乙醇重结晶，得产物二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物；
(3)(1R，5S，6S)-2-[(6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-α][1，2，4]三唑-6-基)硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯氯化物(硝基苄保护比阿培南)的制备：加入二甲基甲酰胺、乙腈冰浴冷却，加入β-MEPDE，巯基侧链，缓慢滴加N，N-二异丙基乙胺，搅拌3h，抽滤，真空干燥得(1R，5S，6S)-2-[(6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-α][1，2，4]三唑-6-基)硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯氯化物；
(4)比阿培南的制备：加入磷酸缓冲液，搅拌加入步骤(3)得到的硝基苄保护比阿培南、锌粉，继续搅拌2h，用硅藻土过滤除去不溶物，滤液用HCl调至pH为5.5，减压浓缩得粘稠液体，乙醇／水结晶，得到粗比阿培南；
(5)比阿培南的精制：加入去离子水，比阿培南，搅拌溶解，加入活性炭脱色，溶解过滤，滤液冷却至室温，搅拌，加入乙醇析晶，过滤，50℃真空干燥，得到高纯度的比阿培南。
所述步骤(1)中双(4-吡唑烷基)二硫化物二盐酸盐、碳酸氢钾、乙氧甲亚胺盐酸盐、水的质量比为0.6-0.7：1：2.5-3：14.5-15.5。
所述步骤(2)中四氢呋喃、水、双(6，7二氢-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓-6-基)二硫二氯化物、三丁基膦的质量比为3.5-4.5：3.7-4.3：0.55-0.65：0.65-0.75。
所述步骤(3)中二甲基甲酰胺、乙腈、β-MEPDE，巯基侧链、N，N-二异丙基乙胺的质量比为0.9-1.1：0.9-1.1：0.25-0.32：0.09-0.11：0.12-0.14。
所述步骤(4)中硝基苄保护比阿培南、锌粉的质量比为0.2-0.24：1。
所述步骤(4)中磷酸缓冲液的pH为5.5。
本发明的有益效果：本发明工艺简单，无需特殊设备，溶剂可回收利用，降低了工业生产成本；本发明产品收率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
一种比阿培南的制备工艺：包括以下步骤：
1、双(6，7二氢-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓-6-基)二硫二氯化物(产物1)的制备：向1L的三口瓶中加入双(4-吡唑烷基)二硫化物二盐酸盐14g，20g碳酸氢钾，300ml水。冰浴冷却，内温达到0℃，加入乙氧甲亚胺盐酸盐55g。搅拌1h后，用盐酸调pH至3-4，减压蒸干，得白色固体。加入乙醇溶解，抽滤，除去不溶物。蒸干滤液，得淡黄色油状物。加乙醇溶解活性炭脱色，缓慢冷却析晶，得浅黄色固体12.3g，收率69％。
2、二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物(巯基侧链)的制备：向1L的三口瓶中加入四氢呋喃80ml，水80ml，产物112.0g。冰浴冷却，内温达到0℃，加入三丁基膦14.0g，加毕，继续搅拌2h。减压蒸去四氢呋喃。用三氯甲烷萃取剩余物，分三次萃取，每次200ml，合并有机相。将有机相减压浓缩至干，得到淡黄色油状物。活性炭脱色，乙醇重结晶，得微黄色固体8.6g，收率71.3％。
3、(1R，5S，6S)-2-[(6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-α][1，2，4]三唑-6-基)硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯氯化物(硝基苄保护比阿培南)的制备：向1L的三口瓶中，加入二甲基甲酰胺80ml，乙腈80ml，冰浴冷却。加入β-MEPDE24.0g，巯基侧链8.0g。缓慢滴加N，N-二异丙基乙胺10.5g，继续搅拌。随着搅拌时间的增加，有大量微黄色固体析出，反应3h后，抽滤。用三氯甲烷洗涤固体，真空干燥得产物18.0g，收率为85.4％。
4、比阿培南的制备：向1L的三口瓶中加入0.35M磷酸缓冲液(pH=5.6)500ml，搅拌加入硝基苄保护比阿培南16.0g，锌粉80.0g。室温继续搅拌2小时。用硅藻土过滤除去不溶物，滤液用HCl调至pH为5.5。减压浓缩至干，得到粘状液体，用乙醇／水结晶，得到微黄色粗产物比阿培南8.2g，收率为76.3％。
5、比阿培南的精制：于无菌环境下，在100ml圆底烧瓶中加入去离子水60ml，比阿培南8.0g，升温搅拌至溶解，加入0.5g活性炭脱色，加热溶解。趁热过滤，再经0.22μm有机滤膜过滤，滤液冷却到室温，搅拌，加入30ml乙醇，析晶，冰浴冷却。过滤，用少量冷冻乙醇洗涤固体，50℃真空干燥，得到比阿培南精制品5.80g，产率72.5％。
实施例2
一种比阿培南的制备工艺：包括以下步骤：
1、双(6，7二氢-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓-6-基)二硫二氯化物(产物1)的制备：向1L的三口瓶中加入双(4-吡唑烷基)二硫化物二盐酸盐12g，20g碳酸氢钾，310ml水。冰浴冷却，内温达到0℃，加入乙氧甲亚胺盐酸盐60g。搅拌1h后，用盐酸调pH至3-4，减压蒸干，得白色固体。加入乙醇溶解，抽滤，除去不溶物。蒸干滤液，得淡黄色油状物。加乙醇溶解活性炭脱色，缓慢冷却析晶，得浅黄色固体11.6g。
2、二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物(巯基侧链)的制备：向1L的三口瓶中加入四氢呋喃75ml，水80ml，产物111.0g。冰浴冷却，内温达到0℃，加入三丁基膦13.0g，加毕，继续搅拌2h。减压蒸去四氢呋喃。用三氯甲烷萃取剩余物，分三次萃取，每次200ml，合并有机相。将有机相减压浓缩至干，得到淡黄色油状物。活性炭脱色，乙醇重结晶，得微黄色固体8.2g。
3、(1R，5S，6S)-2-[(6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-α][1，2，4]三唑-6-基)硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯氯化物(硝基苄保护比阿培南)的制备：向1L的三口瓶中，加入二甲基甲酰胺88ml，乙腈88ml，冰浴冷却。加入β-MEPDE22.0g，巯基侧链8g。缓慢滴加N，N-二异丙基乙胺l0.5g，继续搅拌。随着搅拌时间的增加，有大量微黄色固体析出，反应3h后，抽滤。用三氯甲烷洗涤固体，真空干燥得产物16.5g。
4、比阿培南的制备：向1L的三口瓶中加入0.35M磷酸缓冲液(pH=5.6)500ml，搅拌加入硝基苄保护比阿培南15.0g，锌粉75.0g。室温继续搅拌2小时。用硅藻土过滤除去不溶物，滤液用0.1N HCl调至pH为5.5。减压浓缩至干，得到粘状液体，用乙醇／水结晶，得到微黄色粗产物比阿培南7.6。
5、比阿培南的精制：于无菌环境下，在100ml圆底烧瓶中加入去离子水60ml，比阿培南7.0g，升温搅拌至溶解，加入0.5g活性炭脱色，加热溶解。趁热过滤，再经0.22μm有机滤膜过滤，滤液冷却到室温，搅拌，加入30ml乙醇，析晶，冰浴冷却。过滤，用少量冷冻乙醇洗涤固体，50℃真空干燥，得到比阿培南精制品4.9g。

Claims (6)

1.一种比阿培南的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)双(6，7二氢-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓-6-基)二硫二氯化物的制备：加入双(4-吡唑烷基)二硫化物二盐酸盐、碳酸氢钾、水，冰浴冷却，温度达到0℃，加入乙氧甲亚胺盐酸盐，搅拌1h，加盐酸调pH至3-4，减压蒸干，加入乙醇溶解，抽滤，除去不溶物，蒸干滤液，得淡黄色油状物，加乙醇溶解活性炭脱色，缓慢冷却析晶，得浅黄色固体；
(2)二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物(巯基侧链)的制备：加入步骤(1)所得产物、四氢呋喃、水，冰浴冷却，温度达到0℃，加入三丁基膦，继续搅拌2h，减压蒸去四氢呋喃，萃取合并有机相，减压浓缩，得淡黄色油状物，活性炭脱色，乙醇重结晶，得产物二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物；
(3)(1R，5S，6S)-2-[(6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-α][1，2，4]三唑-6-基)硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯氯化物(硝基苄保护比阿培南)的制备：加入二甲基甲酰胺、乙腈冰浴冷却，加入β-MEPDE，巯基侧链，缓慢滴加N，N-二异丙基乙胺，搅拌3h，抽滤，真空干燥得(1R，5S，6S)-2-[(6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-α][1，2，4]三唑-6-基)硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯氯化物；
(4)比阿培南的制备：加入磷酸缓冲液，搅拌加入步骤(3)得到的硝基苄保护比阿培南、锌粉，继续搅拌2h，用硅藻土过滤除去不溶物，滤液用HCl调至pH为5.5，减压浓缩得粘稠液体，乙醇／水结晶，得到粗比阿培南；
(5)比阿培南的精制：加入去离子水，比阿培南，搅拌溶解，加入活性炭脱色，溶解过滤，滤液冷却至室温，搅拌，加入乙醇析晶，过滤，50℃真空干燥，得到高纯度的比阿培南。
2.根据权利要求1所述的比阿培南的制备工艺，其特征在于，所述步骤(1)中双(4-吡唑烷基)二硫化物二盐酸盐、碳酸氢钾、乙氧甲亚胺盐酸盐、水的质量比为0.6-0.7：1：2.5-3：14.5-15.5。
3.根据权利要求1所述的比阿培南的制备工艺，其特征在于，所述步骤(2)中四氢呋喃、水、双(6，7二氢-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓-6-基)二硫二氯化物、三丁基膦的质量比为3.5-4.5：3.7-4.3：0.55-0.65：0.65-0.75。
4.根据权利要求1所述的比阿培南的制备工艺，其特征在于，所述步骤(3)中二甲基甲酰胺、乙腈、β-MEPDE，巯基侧链、N，N-二异丙基乙胺的质量比为0.9-1.1：0.9-1.1：0.25-0.32：0.09-0.11：0.12-0.14。
5.根据权利要求1所述的比阿培南的制备工艺，其特征在于，所述步骤(4)中硝基苄保护比阿培南、锌粉的质量比为0.2-0.24：1。
6.根据权利要求1所述的比阿培南的制备工艺，其特征在于，所述步骤(4)中磷酸缓冲液的pH为5.5。
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