CN105541864A - 一种美罗培南侧链中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种美罗培南侧链中间体及其制备方法即:(1S,4S)-5-对硝基苄氧羰基-2-硫杂-5-氮杂双环[2,2,1]庚-3-酮(式I)(简称:硫醇内酯)的制备方法。本发明在氮气保护下,二氯甲烷中加入(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-(4-硝基苄氧羰基)砒咯烷,经羧基活化、羟基酰化、硫化成环,减压蒸馏后加入析晶溶剂,降温至-5~-10℃,析晶2小时,过滤得目标产物(1S,4S)-5-对硝基苄氧羰基-2-硫杂-5-氮杂双环[2,2,1]庚-3-酮(式I)(硫醇内酯)。本发明所提供的硫醇内酯纯度高,氨解后即可制得高纯度美罗培南侧链,所采用方法反应条件温和,安全,对环境没有污染,适合工业化生产。同时硫醇内酯亦可用于厄他培南側链、多尼培南側链、某些氨基化合物、酯和酮类物质的合成。
Description
技术领域:
本发明涉及一种美罗培南侧链中间体及其制备方法即:(1S,4S)-5-对硝基苄氧羰基-2-硫杂-5-氮杂双环[2,2,1]庚-3-酮(式I)(简称:硫醇内酯)的合成及制备方法。
背景技术:
美罗培南为第二代碳青霉烯类抗生素,主要用于治疗下呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染等重症细菌性感染,对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌等均具有很强的抗菌活性,对DHP-1酶稳定。且它和第一代碳青霉烯类抗生素相比,其肾毒性和中枢神经毒性更小。美罗培南由DainipponSumitomoPharma和阿斯利康等公司研制开发,1995年首次在意大利上市。
目前美罗培南的合成均使用(2S,4S)-2-二甲基氨基甲酰基-4-巯基-1-(4-对硝基苄氧羰基)吡咯烷(美罗培南侧链)和(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2羧酸对硝基苄酯(双环母核)对接工艺。其中美罗培南侧链是影响其质量和收率的关键因素之一,而(1S,4S)-5-对硝基苄氧羰基-2-硫杂-5-氮杂双环[2,2,1]庚-3-酮(式I)(简称:硫醇内酯)是合成美罗培南侧链的一种中间体。
目前文献报道的美罗培南侧链的多条合成路线均以L-4-羟基脯氨酸为起始原料,对氨基保护后,经羧基活化制得其它侧链中间体或硫醇内酯。综合分析,合成硫醇内酯的工艺路线具有操作方便,反应条件温和,安全,对环境没有污染,用其合成側链操作简单,纯度高,成本低,适合工业化生产的优势。同时硫醇内酯亦可用于厄他培南側链、多尼培南側链、某些氨基化合物、酯和酮类物质的合成。在此基础上,我们发明了一种硫醇内酯的合成及制备方法,缩短了反应时间,硫化成环时间由原来的4-5h缩短至1-1.5h,收率提高至85-90%,成品纯度提高至99.5%以上。化学反应方程式如下:
发明内容:
本发明的技术方案如下:
一种美罗培南側链中间体(硫醇内酯)的新制备方法,其包括以下步骤:在氮气保护下,在二氯甲烷中加入(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-(4-硝基苄氧羰基)砒咯烷,保持液温-15~-20℃滴加有机碱,同温滴加羧基活化物质,HPLC检测反应结束后在相同条件下再滴加同种有机碱和羟基酰化物质,HPLC检测反应结束后快速加入硫化成环物和催化剂,升温至0~5℃反应1h,水洗后分出有机相升温至40~45℃回流反应1-2h,HPLC检测回流进程。反应完成,加入无机碱水溶液调节PH值至8-9,分出有机相,用无机酸水溶液调节PH值至2-5,分出有机相,减压蒸馏后加入析晶溶剂,升温溶清,降温至-5~-10℃,析晶1.5-2h,过滤,烘干,得目标化合物(1S,4S)-5-对硝基苄氧羰基-2-硫杂-5-氮杂双环[2,2,1]庚-3-酮(式I)(简称:硫醇内酯)。
所述的有机碱选自二甲胺、吡啶、三乙胺、苯胺中的一种或几种混合物。
优选的所述有机碱为三乙胺、吡啶、苯胺中的一种。
所述的羧基活化物质为氯甲酸异丙酯、氯甲酸甲酯和羰基二咪唑中中的一种。
优选的所述羧基活化物质为氯甲酸异丙酯、氯甲酸甲酯中的一种。
所述的羟基酰化物质为特戊酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯中的一种。
优选的所述羟基酰化物质为特戊酰氯、甲磺酰氯中的一种。
所述的硫化成环物质为硫化钠、九水硫化钠、硫氢化钠、硫化氢中的一种。
优选的所述硫化成环物质为九水硫化钠、硫氢化钠的一种。
优选的无机碱为碳酸钠或碳酸钾。
优选的无机酸为盐酸。
所述的催化剂为四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、四丁基溴化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的一种。
优选的催化剂为四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基溴化铵、三辛基甲基氯化铵中的一种。
所述的析晶溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、环己烷、正己烷、石油醚中的一种或几种的混合溶剂。
优选的所述析晶溶剂为乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、环己烷、石油醚中的一种或几种的混合溶剂。
优选的式II∶有机碱∶羧基活化物质∶有机碱∶羟基磺化物质∶硫化成环物质的摩尔比为1∶1.15-1.3∶1.2-1.4∶1.15-1.3∶1.1-1.3∶1.2-1.4。
本发明所提供的硫醇内酯,可用于美罗培南側链的合成。
本发明的有益之处是缩短了反应时间,硫化成环时间由原来的4-5h缩短至1-1.5h,收率提高至85-90%,成品纯度提高至99.5%以上。该方法反应条件温和,安全,对环境没有污染,用其合成側链操作简单,纯度高,成本低,适合工业化生产的优势。同时硫醇内酯亦可用于厄他培南側链、多尼培南側链、某些氨基化合物、酯和酮类物质的合成。
具体实施方式:
实施例1:
在氮气保护下,反应瓶中依次加入(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-(4-硝基苄氧羰基)砒咯烷31g(0.1mol),二氯甲烷400ml,降温至-17~-20℃,滴加三乙胺13.1g(0.13mol)、氯甲酸异丙酯14.7g(0.12mol),HPLC检测反应完成后,同温滴加三乙胺13.1g(0.13mol)、甲磺酰氯13.7g(0.12mol),HPLC检测反应完成后,快速加入九水硫化钠28.8g(0.12mol)和四丁基硫酸氢铵1.5g的水(30ml)溶液,升温至0~5℃反应1h,反应液水洗两次,分出有机相升温至40~45℃回流反应1-2h,HPLC检测回流进程,反应完成,加入5%碳酸钠水溶液调节PH值至8-9,分出有机相,用18%盐酸水溶液调节PH值至2-5,分出有机相,减压蒸馏后加入乙醇20ml和石油醚40ml,升温至65-70℃溶清,降温至-5~-10℃,析晶1.5-2h,过滤,烘干,得硫醇内酯26.5g,收率88.2%,纯度99.6%,熔点107.8℃。
结果验证:所得硫醇内酯的结构和纯度完全符合制备高纯度美罗培南侧链的要求。
下述实施例中,所得最终产品均与实施例1相同
实施例2:
在氮气保护下,反应瓶中依次加入(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-(4-硝基苄氧羰基)砒咯烷31g(0.1mol),二氯甲烷400ml,降温至-17~-20℃,滴加三乙胺12.1g(0.12mol)、氯甲酸异丙酯14.7g(0.12mol),HPLC检测反应完成后,同温滴加三乙胺12.1g(0.12mol)、甲磺酰氯13.7g(0.12mol),HPLC检测反应完成后,快速加入九水硫化钠28.8g(0.12mol)和四丁基硫酸氢铵1.5g的水(30ml)溶液,升温至0~5℃反应1h,反应液水洗两次,分出有机相升温至40~45℃回流反应1-2h,HPLC检测回流进程,反应完成,加入5%碳酸钠水溶液调节PH值至8-9,分出有机相,用18%盐酸水溶液调节PH值至2-5,分出有机相,减压蒸馏后加入乙醇20ml和石油醚40ml,升温至65-70℃溶清,降温至-5~-10℃,析晶1.5-2h,过滤,烘干,得硫醇内酯26.1g,收率86.9%,纯度99.7%,熔点107.2℃。
实施例3:
在氮气保护下,反应瓶中依次加入(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-(4-硝基苄氧羰基)砒咯烷31g(0.1mol),二氯甲烷400ml,降温至-17~-20℃,滴加三乙胺13.1g(0.13mol)、氯甲酸异丙酯17.2g(0.14mol),HPLC检测反应完成后,同温滴加三乙胺13.1g(0.13mol)、甲磺酰氯14.8g(0.13mol),HPLC检测反应完成后,快速加入九水硫化钠28.8g(0.12mol)和四丁基硫酸氢铵1.5g的水(30ml)溶液,升温至0~5℃反应1h,反应液水洗两次,分出有机相升温至40~45℃回流反应1-2h,HPLC检测回流进程,反应完成,加入5%碳酸钠水溶液调节PH值至8-9,分出有机相,用18%盐酸水溶液调节PH值至2-5,分出有机相,减压蒸馏后加入乙醇20ml和石油醚40ml,升温至65-70℃溶清,降温至-5~-10℃,析晶1.5-2h,过滤,烘干,得硫醇内酯25.8g,收率85.9%,纯度99.4%,熔点107.5℃。
实施例4:
在氮气保护下,反应瓶中依次加入(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-(4-硝基苄氧羰基)砒咯烷31g(0.1mol),二氯甲烷400ml,降温至-17~-20℃,滴加三乙胺13.1g(0.13mol)、氯甲酸异丙酯14.7g(0.12mol),HPLC检测反应完成后,同温滴加三乙胺13.1g(0.13mol)、甲磺酰氯13.7g(0.12mol),HPLC检测反应完成后,快速加入九水硫化钠40.3g(0.14mol)和四丁基硫酸氢铵2g的水(30ml)溶液,升温至0~5℃反应1h,反应液水洗两次,分出有机相升温至40~45℃回流反应1-2h,HPLC检测回流进程,反应完成,加入5%碳酸钠水溶液调节PH值至8-9,分出有机相,用18%盐酸水溶液调节PH值至2-5,分出有机相,减压蒸馏后加入乙醇20ml和石油醚40ml,升温至65-70℃溶清,降温至-5~-10℃,析晶1.5-2h,过滤,烘干,得硫醇内酯25g,收率83.2%,纯度99.7%,熔点107.7℃。
实施例5:
在氮气保护下,反应瓶中依次加入(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-(4-硝基苄氧羰基)砒咯烷31g(0.1mol),二氯甲烷400ml,降温至-17~-20℃,滴加三乙胺13.1g(0.13mol)、氯甲酸异丙酯14.7g(0.12mol),HPLC检测反应完成后,同温滴加三乙胺13.1g(0.13mol)、甲磺酰氯13.7g(0.12mol),HPLC检测反应完成后,快速加入九水硫化钠28.8g(0.12mol)和四丁基氯化铵1.5g的水(30ml)溶液,升温至0~5℃反应1h,反应液水洗两次,分出有机相升温至40~45℃回流反应1-2h,HPLC检测回流进程,反应完成,加入5%碳酸钠水溶液调节PH值至8-9,分出有机相,用18%盐酸水溶液调节PH值至2-5,分出有机相,减压蒸馏后加入乙酸乙酯20ml和异丙醇60ml,升温至65-70℃溶清,降温至-5~-10℃,析晶1.5-2h,过滤,烘干,得硫醇内酯26.7g,收率88.9%,纯度99.8%,熔点107.8℃。
实施例6:
在氮气保护下,反应瓶中依次加入(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-(4-硝基苄氧羰基)砒咯烷31g(0.1mol),二氯甲烷400ml,降温至-17~-20℃,滴加吡啶10.3g(0.13mol)、氯甲酸异丙酯14.7g(0.12mol),HPLC检测反应完成后,同温滴加吡啶10.3g(0.13mol)、甲磺酰氯13.7g(0.12mol),HPLC检测反应完成后,快速加入九水硫化钠28.8g(0.12mol)和四丁基硫酸氢铵1.5g的水(30ml)溶液,升温至0~5℃反应1h,反应液水洗两次,分出有机相升温至40~45℃回流反应1-2h,HPLC检测回流进程,反应完成,加入5%碳酸钠水溶液调节PH值至8-9,分出有机相,用18%盐酸水溶液调节PH值至2-5,分出有机相,减压蒸馏后加入乙酸乙酯20ml和异丙醇60ml,升温至65-70℃溶清,降温至-5~-10℃,析晶1.5-2h,过滤,烘干,得硫醇内酯26g,收率86.5%,纯度99.4%,熔点107.2℃。
以上对本发明的一个实施例进行了详细说明,但所述内容仅为本发明的较佳实施例,不能认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所依的等同变化与改进等,均应仍归属于本发明的专利涵盖范围。
Claims (11)
1.一种美罗培南側链中间体(硫醇内酯)的新制备方法,其包括以下步骤:在氮气保护下,在二氯甲烷中加入(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-(4-硝基苄氧羰基)砒咯烷,保持液温-15~-20℃滴加有机碱,同温滴加羧基活化物质,HPLC检测反应结束后在相同条件下再滴加同种有机碱和羟基酰化物质,HPLC检测反应结束后快速加入硫化成环物和催化剂,升温至0~5℃反应1h,分出有机相水洗后升温至40~45℃回流反应1-2h,HPLC检测回流进程。反应完成,加入无机碱水溶液调节PH值至8-9,分出有机相,加入水,用无机酸水溶液调节PH值至2-5,分出有机相,减压蒸馏后加入析晶溶剂,升温溶清,降温至-5~-10℃,析晶1.5-2h,过滤,烘干,得目标化合物(1S,4S)-5-对硝基苄氧羰基-2-硫杂-5-氮杂双环[2,2,1]庚-3-酮(式I)(简称:硫醇内酯)。
2.如权利要求1所述美罗培南側链中间体(式I)的制备方法,其特征在于二氯甲烷水分要求<0.01%。
3.如权利要求1所述美罗培南側链中间体(式I)的制备方法,其特征在于所述的有机碱选自二甲胺、吡啶、三乙胺、苯胺中的一种或几种混合物。
4.如权利要求1所述美罗培南側链中间体(式I)的制备方法,其特征在于所述的羧基活化物质为氯甲酸异丙酯、氯甲酸甲酯和羰基二咪唑中的一种。
5.如权利要求1所述美罗培南側链中间体(式I)的制备方法,其特征在于所述的羟基酰化物质为特戊酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯中的一种。
6.如权利要求1所述美罗培南側链中间体(式I)的制备方法,其特征在于所述的硫化成环物质为硫化钠、硫氢化钠、硫化氢中的一种。
7.如权利要求1所述美罗培南側链中间体(式I)的制备方法,其特征在于所述的无机碱碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾。
8.如权利要求1所述美罗培南側链中间体(式I)的制备方法,其特征在于所述的无机酸为硫酸、盐酸、磷酸。
9.如权利要求1所述美罗培南側链中间体(式I)的制备方法,其特征在于所述的催化剂为四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、四丁基溴化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的一种。
10.如权利要求1所述美罗培南側链中间体(式I)的制备方法,其特征在于所述的析晶溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、环己烷、正己烷、石油醚中的一种或几种的混合溶剂。
11.如权利要求1所述美罗培南側链中间体(式I)的制备方法,其特征是:式II∶有机碱∶羧基活化物质∶有机碱∶羟基酰化物质∶硫化成环物质的摩尔比为1∶1.15-1.3∶1.2-1.4∶1.15-1.3∶1.1-1.3∶1.2-1.4。
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Cited By (5)
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CN110386942A (zh) * | 2019-07-12 | 2019-10-29 | 天津大学 | 一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法 |
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CN115490625A (zh) * | 2022-11-18 | 2022-12-20 | 山东鑫泉医药有限公司 | 美罗培南侧链的合成及精制方法 |
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110386942A (zh) * | 2019-07-12 | 2019-10-29 | 天津大学 | 一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法 |
CN111484506A (zh) * | 2020-04-16 | 2020-08-04 | 天津大学 | 添加表面活性剂改进美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法 |
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CN114773248B (zh) * | 2022-05-11 | 2023-11-03 | 湖北华洲药业有限公司 | 一种美罗培南侧链的连续化生产方法及装置 |
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Legal Events
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---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160504 |