CN104447803A - 一种稳定晶型的比阿培南化合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，本发明提供一种稳定晶型的比阿培南化合物及其制备方法，提供的方法简单、易于生产且有效制备比阿培南结晶的方法，所得产品有超高的纯度和超低的残留溶剂。

Description

一种稳定晶型的比阿培南化合物

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说涉及一种稳定晶型的比阿培南化合物。

背景技术

化学名称：(-)6-[[(4R,5S,6S)-2-羧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6,7-二氢-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑-4-鎓内盐。

分子式：C15H18N4O4S

分子量：350.40

【性质】比阿培南是一种碳青霉烯类合成抗生素；内盐白色或类白色粉末。溶于水，不溶于一般有机溶剂。对肾脱氢肽酶比美洛培南更稳定，不需合用酶抑制剂。抗革兰氏阴性菌，特别是抗绿脓杆菌的活性比亚胺培南强；对需氧性革兰阳性菌的抗菌活性稍低于亚胺培南；抗厌氧菌的活性与亚胺培南相同。

【适应症】对本品敏感的菌株有：葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、肠球菌属（屎肠球菌除外）、莫拉氏菌属、大肠菌、柠檬酸菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌、放线菌属、消化链球菌属、拟杆菌属、普氏菌属、梭形杆菌属等。本品适用于治疗由敏感细菌所引起的败血症、肺炎、肺部脓肿、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、难治性膀胱炎、肾盂肾炎、腹膜炎、妇科附件炎等。

【用法用量】

每0.3g比阿培南溶解于100ml生理盐水或葡萄糖注射液中静脉滴注。成人每日0.6g，分2次滴注，每次30～60分钟。可根据患者年龄、症状适当增减给药剂量。但1天的最大给药量不得超过1.2g。

中国专利CN201010141694.2公开了一种比阿培南的制备方法,以具有式I化合物为原料,在水和有机溶剂的混合溶剂中,与H2进行催化氢化反应,反应后立即加入有机碱调节pH值,再加入有机溶剂析出比阿培南结晶,晶体在水和有机酸以及醇或酮中重结晶得到比阿培南精制品。本发明的制备方法,操作简单,氢化时不需要缓冲盐调节pH值,氢化后不需要树脂纯化,不需要特殊设备,用水量大大减少,收率高,所得到产品纯度高,适合工业化生产。

中国专利CN200910001908.3公开一种适于工业化制备比阿培南的方法,包括以非质子型极性有机溶剂为催化氢化反应的溶剂,在催化剂作用下,与H2进行氢化反应,脱去式(II)化合物的保护基,然后从反应混合物中收集比阿培南。本方法反应溶剂使用量少,大大提高了压力反应釜的生产能力。反应条件温和,操作简单,不需要缓冲剂、不需要离子交换树脂纯化,不需浓缩大量的水溶液,也不需要低温冷冻结晶,而是利用产品的溶解性直接从水和有机溶剂中沉淀出来,简化了产品的分离纯化操作过程,提高了反应产率,所得产品纯度高,适合工业化大规模生产。

中国专利CN200610038044.9涉及一种改进的成本低而有效,且工业上有利的制备比阿培南的方法,该方法由双(6,7-二氢-5H-吡唑并[1.2A][1.2.4]三氮唑鎓盐-6-基)二硫醚二氯化物与甲磺酸成盐后,可不需过柱层析得到6,7-二氢-5H-吡唑并[1,2-A][1,2,4]三氮唑鎓的甲磺酸盐,(即侧链甲磺酸盐),且由侧链甲磺酸盐与双环母核反应制得的缩合物,在氢化制备最终产品时也不用经过柱层析就得到终产品比阿培南。该方法反应条件温和,适合大规模生产。

本发明的目的是提供一种稳定晶型的比阿培南化合物，解决制剂过程中溶解速率慢的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定晶型的比阿培南化合物。

本发明的目的在于克服现有技术难题，提供一种简单的、易于生产且有效制备比阿培南结晶的方法，所得产品有超高的纯度和超低的残留溶剂。

为了实现该目的，本发明提供了以下技术方案：一种制备纯净的比阿培南的结晶方法，包括如下步骤：

1)将比阿培南粗品溶解在温度为20-30℃的10%氢氧化钠水中，得溶液Ⅰ；

2)将活性炭加入溶液中，在10-20℃下过滤，得滤液Ⅱ；

3)将滤液Ⅱ在0℃析晶，过滤，得滤液Ⅲ，结晶；

4)将乙酸乙酯在0-10℃加入所述滤液Ⅲ中，回收比阿培南，即得。

其中，

步骤1）中，比阿培南粗品可以通过现有技术中的任何方法制备。水的温度优选为10-20℃。比阿培南粗品与10%氢氧化钠的重量/体积比（g/ml）为1:3。

步骤2）中，溶液Ⅰ经活性炭处理后，优选在10-20℃下过滤。

步骤3）中，滤液Ⅱ可以是在0℃下搅拌析晶，在析晶过程中不添加精种。

步骤4）中，滤液Ⅲ在在0-10℃加入乙酸乙酯，回收比阿培南。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1)本发明所提供的稳定晶型比阿培南大大提高该产品的收率。

2)本发明所提供的稳定晶型的比阿培南化合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定。

3)本发明所提供的稳定晶型的比阿培南化合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的比阿培南稳定性好。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明作进一步描述，实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为市售购买，比阿培南粗品按照CN200610038044.9所述方法制备。

实施例1

在氮气保护下，将10%氢氧化钠溶液300ml温度25℃，加入比阿培南粗品100g（纯度90%），搅拌5分钟，加入活性炭1.5g，搅拌均匀，过滤除去活性炭，滤液降温至0℃，快速搅拌4小时，保持温度在0-5℃，过滤，得比阿培南化合物69.4g，经中国药典2010年版二部比阿培南有关物质检测，单一最大杂质0.03%，总杂质0.11%，在水中易溶，各种有机溶剂残留低于0.3‰。母液中加入300ml乙酸乙酯，保持0-5搅拌，1小时后开始滴加300ml乙酸乙酯，30分钟滴完，保持搅拌2小时后过滤，得回收比阿培南18.0g。

试验例1

长期稳定性试验

以上试验结果表明：实施例1在长期试验条件放置12个月，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性。

试验例2

加速试验

以上试验结果表明：实施例1在加速试验放置6个月，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性。

Claims (2)

1.一种稳定晶型的比阿培南化合物，其特征在于，其结构式为：

2.根据权利要求1所述的一种稳定晶型的比阿培南化合物，其制备方法包括以下步骤：

1)将比阿培南粗品溶解在温度为20-30℃的10%氢氧化钠水中，得溶液Ⅰ；

2)将活性炭加入溶液中，在10-20℃下过滤，得滤液Ⅱ；

3)将滤液Ⅱ在0℃析晶，过滤，得滤液Ⅲ，结晶；

4)将乙酸乙酯在0-10℃加入所述滤液Ⅲ中，回收比阿培南，即得。