CN101955493A

CN101955493A - 一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法及其组合物

Info

Publication number: CN101955493A
Application number: CN 201010242908
Authority: CN
Inventors: 宁宗超
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-08-03
Filing date: 2010-08-03
Publication date: 2011-01-26

Abstract

本发明属于医药类，具体是一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法及其组合物，该方法是采用头孢替安和碳酸盐反应制备得到头孢替安盐；头孢替安盐与碳酸1-碘乙基酯环己基酯反应经萃取、冻干后制备得到头孢替安酯盐酸盐及含有该方法制得的头孢替安酯盐酸盐的组合物片剂、胶囊剂或颗粒剂等。本发明的制备方法操作简便，并减少环境污染，得到的产品纯度高、收率好。

Description

一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法及其组合物

技术领域

本发明涉及药学技术领域，更具体的涉及一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法及其组合物。

背景技术

头孢替安(CTM，结构式I)为第二代头孢类抗生素，对革兰氏阴性菌及阳性菌都显示了广泛的抗菌作用，克服了第一代头孢菌素对革兰氏阴性菌无抗菌作用和第三代头孢菌素对革兰氏阳性菌抗菌作用弱的特点。CTM本身不稳定，因此药用形式为头孢替安盐酸盐(CTM.HCl，结构式II)。

CTM.HCl本身亲水性很强，消化道吸收差，所以只能注射用而不能口服。头孢替安酯(CTMH，结构式III)是头孢替安乙酯化而成的口服抗生素，最早由日本武田药品工业研究所开发，CTMH本身不稳定，因此药用形式为头孢替安酯盐酸盐(CTMH.HCl，结构式IV)，商品名：Pansporin T(泛司博林)。

CTMH自身并无抗菌作用，是口服后在肠道粘膜迅速水解为CTM而被吸收。对金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、淋球菌、耐氨苄西林淋球菌(ABPC)、卡他莫拉菌、大肠杆菌、枸椽酸菌属、普罗威登斯菌属、化脓性链球菌、无乳链球菌、肺炎克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、流行性感冒嗜血杆菌，均有较强的抗菌活性。用于治疗敏感菌引起的咽喉炎、急性支气管炎、扁桃体炎、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋茵性尿道炎、脓性痤疮、疖肿、丹毒、肛周脓肿、乳腺炎、眼部感染、中耳炎、鼻窦炎等。

《新编药物合成手册》朱宝泉等一书中给出一种头孢替安直接与碳酸1-碘乙基酯环己基酯反应制备头孢替安酯的方法，但该制备方法收率低仅18％，且对产品纯化需要过色谱柱处理，工艺复杂，不利于工业化生产。

公开号为101619069A的专利申请给出一种头孢替安与醋酸钠或醋酸钾反应后制备头孢替安钠盐或钾盐，继而制备头孢替安酯。该制备方法反应较慢且不完全，且生成的醋酸有较强的刺激性，不利于环境保护。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种新的头孢替安酯盐酸盐的制备方法，该方法操作简便，收率高，纯度高，适合工业化生产，同时公开采用上述方法制得的头孢安酯盐酸盐的组合物。

本发明通过如下技术方案实现：

一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法，其特征在于含有下述制备步骤：

(1)头孢替安与碳酸盐反应，得到头孢替安盐；

(2)步骤1所得头孢替安盐与碳酸1-碘乙基酯环己基酯发生酯化反应；

(3)步骤2反应液中加入混合溶剂萃取，保留有机层，向有机层加入盐酸，萃取后保留盐酸层；

(4)步骤3所得盐酸层，冷冻干燥，得头孢替安酯盐酸盐。

上述步骤(1)中，头孢替安包括头孢替安及其盐酸盐，醋酸盐，硫酸盐，枸橼酸盐，酒石酸盐等；碳酸盐包括碳酸钾或碳酸钠等；其中碳酸钠是无水碳酸钠或含有结晶水的碳酸钠；反应产物头孢替安盐包括其钾盐或钠盐等；步骤(2)中所述酯化反应，采用N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺作反应溶剂，反应温度为-5～10℃，反应时间不超过20min；步骤(3)中所述混合溶剂是水、甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚中的任意一种或一种以上的混合溶剂，优选水∶甲醇∶丙酮∶二氯甲烷∶乙酸乙酯∶乙醚体积比为1∶0～20∶0～20∶0～20∶0～20∶0～20，尤其是水∶丙酮∶二氯甲烷∶乙酸乙酯∶乙醚体积比1∶0～10∶0～10∶0～10∶0～10，更优选方案是水∶丙酮∶二氯甲烷体积比1∶0～5∶0～5；最优选水∶二氯甲烷体积比1∶0.2～5；步骤(4)中所述头孢替安酯盐酸盐是一盐酸盐或二盐酸盐。

一种头孢替安酯盐酸盐的组合物，其特征在于组合物中含有上述方法制得的头孢替安酯盐酸盐；所述组合物是片剂、胶囊剂或颗粒剂等任一药用剂型。

本发明对酯化反应温度和时间以及反应后萃取溶剂的配比作了大量筛选优化。实验结果表明，随着反应温度升高，反应时间的延长，产生的杂质逐渐增多，因此，酯化反应的温度优选-5～10℃，反应时间优选1～5min。萃取混合溶剂选择水、甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚中一种和几种按不同比例混合，结果萃取后所得产品收率以及所含杂质各不相同，最优选水∶二氯甲烷体积比1∶0.2～5，收率66％，总杂质小于2％。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明方法制备头孢替安酯盐酸盐过程中不产生刺激性气味的酸，大大减少环境污染；

(2)本发明方法制备头孢替安酯盐酸盐纯度高，经HPLC检测，产品总杂质小于2％，杂质远低于日本药典15版规定限度6％；异构体比例范围达到0.5±2％，质量远高于日本药典15版规定范围0.45～0.55(0.5±10％)；

(3)本发明方法制备头孢替安酯盐酸盐收率60％左右，生产成本低，有较高的经济效益，适合于工作化大规模生产；

(4)现有技术方法制备头孢替安酯盐酸盐采用色谱柱纯化，操作复杂，生产周期长，且大量有机溶剂需要处理，而本发明反应结束后采用直接冷冻干燥法，即可得到高纯度产品。

(5)现有技术方法制备头孢替安酯盐酸盐采用萃取后加热浓缩，而本品在成盐之前为最不稳定，对热极为敏感而降解，而本发明采用冷冻干燥法，避免了温度高导致产品降解，故而可以直接得到高纯度产品。

附图说明

图1为实施例一用高效液相色谱法(HPLC)按日本药典15版方法测得头孢替安酯盐酸盐纯度图。

具体实施方式

实施例一一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法，含有下述制备步骤：

(1).将13g无水碳酸钠溶解在100ml纯净水中，加入50g头孢替安盐酸盐。蒸干，得40g头孢替安钠盐；

(2).上述所得头孢替安钠盐溶于300ml二甲基甲酰胺中，在-5℃条件下，加入40g碳酸1-碘乙基酯环己基酯，搅拌反应4.5min；

(3).上述反应液中加入水∶甲醇∶丙酮∶二氯甲烷∶乙酸乙酯∶乙醚按1∶10∶2∶1∶10∶5的体积配比的混合溶剂萃取，保留有机层，向有机层加入盐酸，萃取后保留盐酸层；

4.上述所得盐酸层，冷冻干燥，得头孢替安酯盐酸盐。

本实施例中，头孢替安酯盐酸盐收率60％。

该实施例制得的头孢替安酯盐酸盐采用高效液相色谱法(HPLC)按日本药典15版方法测得头孢替安酯盐酸盐纯度如图1所示，图中两主成分峰保留时间分别为9.773，10.465分钟，根据图1对应保留时间与峰面积列表如下：

	保留时间	面积	％面积	峰类型
					1	9.773	7125287	50.19	BV
2	10.465	6850061	48.25	VV
					3	11.386	126061	0.89	VB
4	12.223	50049	0.35	BB
					5	12.822	46531	0.33	BV

从图1与上表可以看出，两个主成分峰按面积归一化法纯度为98.4％，异构比例为50.19/(50.19+48.25)＝0.51。

实施例二一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法，含有下述制备步骤：

(1).将25g碳酸钾溶解在100ml纯净水中，加入50g头孢替安盐酸盐。蒸干，得40g头孢替安钾盐；

(2).上述所得头孢替安钾盐溶于300ml二甲基甲酰胺中，在10℃条件下，加入40g碳酸1-碘乙基酯环己基酯，搅拌反应0.5min；

(3).上述反应液中加入水∶丙酮∶二氯甲烷∶乙酸乙酯∶乙醚按1∶1∶2∶1∶1的体积配比的混合溶剂萃取，保留有机层，向有机层加入盐酸，萃取后保留盐酸层；

(4).上述所得盐酸层，冷冻干燥，得头孢替安酯盐酸盐。

本实施例中，头孢替安酯盐酸盐收率62％，HPLC检测纯度98.5％，异构体比例为0.49。

实施例三一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法，含有下述制备步骤：

(1).将17g碳酸钾溶解在100ml纯净水中，加入25g头孢替安。蒸干，得22g头孢替安钾盐；

(2).上述所得头孢替安钾盐溶于50ml二甲基甲酰胺中，在-4℃条件下，加入22g碳酸1-碘乙基酯环己基酯，搅拌反应20min；

(3).上述反应液中加入按水∶丙酮∶二氯甲烷∶乙酸乙酯1∶2∶3∶1的体积配比混合溶剂萃取，保留有机层，向有机层加入盐酸，萃取后保留盐酸层；

(4).上述所得盐酸层，冷冻干燥，得头孢替安酯盐酸盐。

本实施例中，头孢替安酯盐酸盐收率61％，HPLC检测纯度98.9％，异构体比例为0.50。

实施例四一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法，含有下述制备步骤：

(1).将20g碳酸钾溶解在100ml纯净水中，加入40g头孢替安。蒸干，得35g头孢替安钾盐；

(2).上述所得头孢替安钾盐溶于250ml二甲基甲酰胺中，在-4℃条件下，加入35g碳酸1-碘乙基酯环己基酯，搅拌反应1min；

(3).上述反应液中加入按水∶丙酮∶二氯甲烷1∶1∶2的体积配比混合溶剂萃取，保留有机层，向有机层加入盐酸，萃取后保留盐酸层；

(4).上述所得盐酸层，冷冻干燥，得头孢替安酯盐酸盐。

本实施例中，头孢替安酯盐酸盐收率65％，HPLC检测纯度98.8％，异构体比例为0.50。

实施例五一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法，含有下述制备步骤：

(1).将8g碳酸钠溶解在50ml纯净水中，加入10g头孢替安盐酸盐。蒸干，得9g头孢替安钠盐；

(2).上述所得头孢替安钠盐溶于50ml二甲基甲酰胺中，在8℃条件下，加入8g碳酸1-碘乙基酯环己基酯，搅拌反应10min；

(3).上述反应液中按加入甲醇∶二氯甲烷1∶5的体积配比的混合溶剂萃取，保留有机层，向有机层加入盐酸，萃取后保留盐酸层；

(4).上述所得盐酸层，冷冻干燥，得头孢替安酯盐酸盐。

本实施例中，头孢替安酯盐酸盐收率51％，HPLC检测纯度99.0％，异构体比例为0.49。

实施例六一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法，含有下述制备步骤：

(1).将18g碳酸钾溶解在80ml纯净水中，加入30g头孢替安。蒸干，得28g

头孢替安钾盐；

(2).上述所得头孢替安钾盐溶于220ml二甲基甲酰胺中，在0℃条件下，加入28g碳酸1-碘乙基酯环己基酯，搅拌反应20min；

(3).上述反应液中加入按水∶二氯甲烷1∶1的体积配比的混合溶剂萃取，保留有机层，向有机层加入盐酸，萃取后保留盐酸层；

(4).上述所得盐酸层，冷冻干燥，得头孢替安酯盐酸盐。

本实施例中，头孢替安酯盐酸盐收率66％，HPLC检测纯度98.2％，异构体比例为0.50。

实施例七一种头孢替安酯盐酸盐的组合物：

将实施例1～6任意一种方法制得的头孢替安酯二盐酸盐与适量的辅料混合后制成的片剂。

实施例八一种头孢替安酯盐酸盐的组合物：

将实施例1～6任意一种方法制得的头孢替安酯二盐酸盐与适量的辅料混合后制成的胶囊剂。

Claims

1.一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法，其特征在于含有下述制备步骤：

(1)头孢替安与碳酸盐反应，得到头孢替安盐；

(4)步骤3所得盐酸层，冷冻干燥，得头孢替安酯盐酸盐。

2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于步骤(1)中所述头孢替安包括头孢替安及其盐酸盐，醋酸盐，硫酸盐，枸橼酸盐，酒石酸盐；碳酸盐是碳酸钠或碳酸钾。

3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于步骤(2)中所述酯化反应，采用N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺作反应溶剂，反应温度为-5～10℃，反应时间为不超过20min。

4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于步骤(3)中所述混合溶剂是水、甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚中的任意一种或一种以上的混合溶液。

5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于优选水∶甲醇∶丙酮∶二氯甲烷∶乙酸乙酯∶乙醚体积比1∶0～20∶0～20∶0～20∶0～20∶0～20。

6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于优选水∶丙酮∶二氯甲烷∶乙酸乙酯∶乙醚体积比1∶0～10∶0～10∶0～10∶0～10。

7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于优选水∶丙酮∶二氯甲烷体积比1∶0～5∶0～5。

8.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于优选水∶二氯甲烷体积比1∶0.2～5。

9.一种头孢替安酯盐酸盐的组合物，其特征在于：组合物中含有权利要求1方法制得的头孢替安酯盐酸盐。

10.根据权利要求9所述的头孢替安酯盐酸盐的组合物，其特征在于：所述组合物是片剂、胶囊剂或颗粒剂。