CN103191062A - 一种磺苄西林钠的注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种磺苄西林钠的注射剂，采用冷冻干燥的无菌磺苄西林钠为原料以无菌分装工艺制备，产品中不含任何固体辅料或赋形剂，以无水物计算，D（-）-磺苄西林钠含量大于99%，L（+）-磺苄西林钠含量小于0.5%，磺苄西林聚合物含量小于0.3%，水分含量小于5%，产品纯度高，抗菌活性强，稳定性好，能够更好的保证人体用药安全。

Description

一种磺苄西林钠的注射剂

技术领域

本发明涉及一种磺苄西林钠的注射剂，属于药学技术领域，更具体的，涉及一种高纯度D（-）-磺苄西林钠粉针剂及其制备方法。 

背景技术

磺苄西林钠属于半合成类青霉素，最早是由日本武田药品公司研究所研制，1990年收入中国药典，2009年中国政府收入《国家基本医保药品目录》，相比于其他类型青霉素具有抗菌谱广、对β-内酰胺酶稳定性高、体内吸收度和生物利用度好等优点，对铜绿假单胞菌、变形杆菌、流感杆菌、肠杆菌等革兰阴性菌，葡萄球菌属、链球菌属等革兰阳性菌具抗菌活性；对厌氧杆菌拟杆菌属也具活性；对耐青霉素G的葡萄球菌属、大肠杆菌产生的青霉素酶比羧苄西林、氨苄西林稳定。 

临床上主要应用于绿脓杆菌、肠杆菌属、变形杆菌和其他敏感菌所致的下列感染：（1）呼吸系统感染，如急慢性支气管炎、支气管扩张、支气管肺炎、肺炎等。（2）腹腔感染，如腹膜炎、胆囊炎、胆管炎等；（3）泌尿系统感染，如肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎等；（4）妇产科感染，如子宫附件炎、盆腔炎等；（5）浅表性化脓性疾病，如毛囊炎、蜂窝组织炎、扁桃体炎、术后创口感染、外伤性或烧伤性感染等；（6）败血症；（7）亚急性细菌性心内膜炎；（8）中耳炎、腮腺炎、副鼻窦炎等。 

用法用量为：静脉滴注，也可静脉注射：中度感染成人一日剂量8g，重症感染或铜绿假单胞菌感染时剂量需增至一日20g，分4次静脉给药；儿童根据病情每日剂量按体重80～300mg/kg分4次给药。磺苄西林钠是抗菌力强，安全性高，有良好应用前景的抗菌药物。 

磺苄西林钠 

化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯基-2-磺基乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二钠盐

英文名：Sulbenicillin Sodium 

 

 分子式：C₁₆H₁₆N₂Na₂O₇S₂

分子量：458.41

磺苄西林钠具有手性结构，是一种具有光学活性的广谱半合成青霉素，目前市场上所使用的具有药品生产批件的磺苄西林钠为左旋体[D（-）]和右旋体[L（+）]的混合物，左旋体比例约为75%，右旋体比例约为25%，现有资料表明，D（-）比L（+）抗菌活性高4-8倍，因此需要研究将其纯度提高，降低聚合物等杂质含量，增强药效，减少过敏等不良反应，提高用药安全性。

中国专利CN101891753B公开了一种D（-）-磺苄西林钠的制备方法，由D（-）-磺苯乙酸制备D（-）-磺苯乙酰氯，然后与6-APA反应制备D（-）-磺苄西林钠粗品，经提纯得到最终产物D（-）-磺苄西林钠。该方法直接采用D（-）-磺苯乙酸为起始物料，物料稳定性差，宜新制使用，不利长期保存，否则影响终产品纯度，D（-）-磺苯乙酸市场来源少，价格昂贵。该方法操作中采用正丁醇进行萃取，正丁醇与水存在较大的互溶比例，萃取时乳化严重，需要长时间静置分层，生产耗时，且用到大量乙醚，沸点低，易爆，具有吸入麻醉作用，不利于劳动保护，生产成本较高。 

中国专利CN101912365B公开了一种磺苄西林钠粉针剂的制备工艺，粉针中磺苄西林为含有一个结晶水的磺苄西林钠，D（-）-磺苄西林钠含量为75%-99%，L（+）-磺苄西林钠含量为1%-25%，产品纯度低。该方法制备磺苄西林钠粉针剂时采用了先分装溶液再进行冻干的工艺，该工艺在生产2g或4g大规格产品时，溶液层较厚，冻干过程中，中下层水分因液层较厚，表面先形成硬壳，水分无法透出，造成终产品冻干粉层塌陷或处于溶解状态，严重影响产品外观或冻干操作失败，如采用大体积的粉针瓶，虽可降低液层厚度，但粉针瓶包材成本升高，因粉针瓶体积变大使得单批次瓶冻产品产量降低，采用该方法生产2g或4g大规格产品，可行性差，成本高。 

中国专利CN101912370B公开了一种D（-）-磺苄西林钠粉针剂的制备工艺，该方法在制备D（-）-磺苄西林钠过程中用到乙醚，同样存在正丁醇萃取操作，生产费时，成本高。同时，该专利方法制备D（-）-磺苄西林钠粉针剂时同样采用了先分装溶液后进行冻干的工艺，该工艺无法适应生产2g或4g大规格产品，可行性差。 

中国专利CN10194103B公开了一种磺苄西林钠的制备方法，该方法操作中使用大量乙醚，并采用正丁醇萃取的操作步骤，不利于劳动保护，生产费时，成本高，所得产品纯度低。 

中国专利CN102219793A公开了一种D（-）-磺苄西林钠的纯化方法，该方法将磺苄西林钠的粗品水溶液通过负载β环糊精膜的多孔陶瓷管，加入溶剂搅拌析晶，低温冷却离心得D（-）-磺苄西林钠，方法将L-赖氨酸与β环糊精在吡啶中加热溶解，冷却蒸馏，加入丙酮析出L-赖氨酸-β环糊精，将L-赖氨酸-β环糊精接到高分子材料中，制成改性过滤膜。该方法所得L-赖氨酸-β环糊精高分子膜，在过滤时会发生L-赖氨酸和β环糊精脱落风险，随溶液进入到磺苄西林钠产品中，对产品引入杂质，影响纯度。 

中国专利CN101906108B公开了一种含D（-）-磺苄西林钠和L（+）-磺苄西林钠为3:1的磺苄西林钠化合物及其制备方法，该方法操作中使用大量乙醚，并采用正丁醇萃取的操作步骤，不利于劳动保护，生产费时，成本高，所得产品纯度低，活性低，不良反应大。 

中国专利CN101974018B公开了一种磺苄西林钠的精制方法，以磺苄西林钠粗品为起始物料，采用硅胶或氧化铝色谱柱进行纯化，用环己烷与碱液（2:1）的混合溶液进行洗脱。该方法单批次柱色谱上样量有限，难于工业化生产，需耗费大量溶剂，且产生较多柱色谱填料固体废弃物，成本高，不利于环保。 

中国专利CN102161667B公开了一种磺苄西林钠的制备工艺采用6-APA 与N,O- 双三甲硅基乙酰胺成有机盐溶于二氯甲烷，磺苯乙酸三乙胺盐与特戊酰氯制成混合酸酐，在二氯甲烷中进行无水缩合，再接钠冻干得成品，该方法所得到的产品不是高纯度的D（-）-磺苄西林钠，同时该方法收率较低。 

本发明人经过大量系统的创造性研究工作，得到了纯度更高、颜色洁白性状好、生产成本低的无菌D（-）-磺苄西林钠，创造性的解决了现有技术问题，与现有技术相比具有显著的进步，所采用的生产物料和操作产生了意想不到的结果，迄今未见国内外有相关报道和公开使用。 

  

发明内容

本发明第一个目的是克服现有技术的缺点和不足，制成高纯度的无菌D（-）-磺苄西林钠（D（-）-磺苄西林钠含量大于99%，L（+）-磺苄西林钠含量小于0.5%，磺苄西林聚合物含量小于0.3%），提高活性，降低不良反应。 

本发明的第二个目的是提供一个不需要乙醚溶剂，无正丁醇等萃取操作，无需色谱柱纯化操作的适合工业化生产高纯度无菌D（-）-磺苄西林钠的制备工艺，提高生产效率，实现物料回收重复使用，降低生产成本，便于劳动保护，利于环保。 

本发明的第三个目的是提供一个无需使用任何辅料或赋形剂，且适合于生产2g、4g大规格制剂产品的工业化生产工艺，方便临床用药调剂。 

本发明提供了一种磺苄西林钠的注射剂，采用无菌磺苄西林钠为原料进行制备，不含其他任何辅料或赋形剂，磺苄西林钠原料是可通过80目筛网的无菌固体粉末，水分含量小于5%，以无水物计算，D（-）-磺苄西林钠含量大于99%，L（+）-磺苄西林钠含量小于0.5%，磺苄西林聚合物含量小于0.3%。 

所述的磺苄西林钠注射剂制剂规格为0.5g、1g、2g、4g。 

所述的磺苄西林钠注射剂，采用无色透明钠钙玻璃注射剂瓶和溴化丁基橡胶塞为直接接触药品的包装材料。 

所述的磺苄西林钠注射剂，将无菌磺苄西林钠粉末采用无菌分装工艺生产，生产环境洁净度为A级（100级）环境。 

所述的无菌磺苄西林钠原料，制备方法包括以下步骤： 

1）D（-）-α-磺基苯乙酸制备：取（±）-α-磺基苯乙酸，溶于10倍体积水，加入D-对羟基苯甘氨酸（磺基苯乙酸与D-对羟基苯甘氨酸的投料摩尔比为1：1.05），加热至60℃，搅拌2小时，冷至20℃，过滤，收集滤液，用1mol/L氢氧化钠溶液调pH至6-7，过滤，得固体D-对羟基苯甘氨酸可重复使用，滤液浓缩至干，加入5倍量体积乙醇，用浓盐酸调pH至1-2，搅拌1小时，加入1倍量体积丙酮，析出固体物，过滤，得D（-）-α-磺基苯乙酸；

2）D（-）-α-磺基苯乙酰氯制备：将D（-）-α-磺基苯乙酸和三乙胺溶于甲基叔丁基醚中，搅拌滴加氯化亚砜，控制温度45-55℃，反应6小时，过滤，滤液浓缩至干，得D（-）-α-磺基苯乙酰氯固体，加入二氯甲烷搅拌溶解，备用；

3）D（-）-磺苄西林钠粗品制备：将6-APA加入10倍体积水饱和二氯甲烷中，控制温度-5-0℃，滴加D（-）-α-磺基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液，同时滴加三乙胺，调pH至6.8-7.0，滴加完毕后20-25℃搅拌反应2小时，过滤，滤液加入冰水混合液中（冰：水=1:3），搅拌静置分层，分出水相，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH6.5-7.0，搅拌0.5小时，加入丙酮析出固体，过滤，得D（-）-磺苄西林钠粗品；

4）D（-）-磺苄西林钠精制：将D（-）-磺苄西林钠粗品，加入至95%乙醇中，加入0.2%（w/v）比例活性炭，60℃搅拌溶解，20分钟，趁热过滤除碳，滤液冷至0-5℃，析晶4小时，过滤，干燥，粉碎，用无菌的铝制料桶称重密封包装，得D（-）-磺苄西林钠无菌粉。

所述的D（-）-磺苄西林钠精制，其滤液冷却，析晶，过滤，干燥，粉碎，包装等操作步骤在A级（100级）洁净环境下进行。 

所述的无菌磺苄西林钠经粉碎后，可全部通过80目筛。 

所述的D（-）-磺苄西林钠精制干燥方法，可采用真空减压烘干法或冷冻干燥法。 

所述的D（-）-磺苄西林钠精制干燥方法，采用冷冻干燥法，包括如下步骤： 

1）配液：用注射用水配制磺苄西林钠溶液，使其重量浓度为20%，先后经0.45μm和0.22μm滤器过滤；

2）装料：滤液装于干燥盘内，使液层厚度为2-2.5cm；

3）冷冻：以每小时15℃的速率降温至-30℃，保持温度0.5小时，以每小时10℃的速率升温至-15℃，保持温度1小时，再以每小时5℃的速率降温至-45℃，保温冷冻2小时；

4）升华干燥：抽真空，使真空度达到10Pa，以每小时2.5℃的速率升温至-12℃，保持-12℃温度真空干燥5小时，再以每小时7℃的速率升温至25℃，保持温度真空干燥5小时；

5）放冷至室温，出料，得干燥品。

本发明对分装机、冻干机、胶塞清洗灭菌机、洗瓶机、隧道灭菌机等生产设备的结构和型号没有限制，常用的相关生产设备均可作为进行本发明的操作基础，实施本发明所用的生产设备型号、厂家等，不会对采用本发明方法的实施结果产生影响。 

本发明的磺苄西林钠水分含量测定，照水分测定法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅷ M第一法 A）测定，水分含量不得过5%。 

本发明的磺苄西林钠产品中D（-）-磺苄西林钠含量测定采用高效液相色谱法，并通过以下步骤实现： 

色谱条件及系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液—乙腈（88∶12）为流动相；检测波长220nm；理论板数按D（-）-磺苄西林钠峰计算不低于3000。

测定法：取D（-）磺苄西林钠标准品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含50μg的溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，相对保留时间约为0.9处的L（+）-磺苄西林钠峰与D（-）取磺苄西林钠峰的分离度应符合要求。 

精密称取供试品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含50μg的溶液，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，以无水物计算，D（-）-磺苄西林钠含量应大于99%。 

本发明的磺苄西林钠中L（+）-磺苄西林钠视为有关物质，其含量测定采用高效液相色谱法，并通过以下步骤实现： 

色谱条件及系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液—乙腈（88∶12）为流动相；检测波长220nm；理论板数按D（-）-磺苄西林钠峰计算不低于3000。

测定法：取供试品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含1mg的溶液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4.5倍，按照主成分自身对照法进行计算，供试品相对保留时间为0.9的L（+）-磺苄西林钠峰不得大于对照溶液D（-）-磺苄西林钠主峰面积的0.5倍（0.5%）。 

样品中的磺苄西林聚合物为致敏的主要物质，须严格控制含量，磺苄西林钠质量标准（《中国药典》2010年版二部）规定磺苄聚合物限度为低于0.5%，其含量测定采用高效液相色谱法，并通过以下步骤实现： 

色谱条件与系统适用性试验：用葡聚糖凝胶G-10（40～120μm）为填充剂，玻璃柱内径1.01.4cm，柱长30～40cm，流动相A为pH7.0的0.05mol/L磷酸盐缓冲液[（0.05mol/L磷酸氢二钠溶液-0.05mol/L磷酸二氢钠溶液（61∶39）]；流动相B为水，流速约为每分钟1.5ml，检测波长为254nm。取0.1mg/ml蓝色葡聚糖2000溶液100～200μl注入液相色谱仪，分别以流动相A、B进行测定，记录色谱图理论板数按蓝色葡聚糖2000峰计算均不低于500，拖尾因子均应小于2.0。在两种流动相系统中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间的比值应在0.93～1.07之间。对照溶液主峰与供试品溶液中聚合物峰与相应色谱系统中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间的比值均应在0.93～1.07之间。另以流动相B为流动相，精密量取对照溶液100～200μl，连续进样5次，峰面积的相对标准偏差应不大于5.0%。

对照溶液的制备：取磺苄西林钠标准品30mg，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液。 

测定法：取供试品约0.4g，精密称定，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，立即精密量取100～200μl注入液相色谱仪，以流动相A为流动相进行测定，记录色谱图。另精密量取对照溶液100～200 μl注入液相色谱仪，以流动相B为流动相进行测定，记录色谱图。按外标法以峰面积计算磺苄西林聚合物含量。本发明方法的样品含磺苄西林聚合物以磺苄西林钠计低于0.3%，利于减少不良反应。 

本发明的磺苄西林钠细菌内毒素检查法参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅺ E，依法检查，每1mg磺苄西林钠中含内毒素的量应小于0.05EU。 

本发明的磺苄西林钠无菌检查，通过如下步骤实现：取注射用磺苄西林钠4.0g，加入100ml 0.1%蛋白胨溶液中，摇匀，用薄膜过滤法处理后，参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅺ H，依法检查，无菌检查应符合规定。 

本发明人经过大量创造性的劳动，提供了可工业化生产的磺苄西林钠注射剂，具有如下优点： 

本发明提供的磺苄西林钠注射剂，以高纯度的无菌D（-）-磺苄西林钠为原料，采用无菌分装工艺进行制备，不含其他任何辅料或赋形剂，磺苄西林钠原料是可通过80目筛网的无菌固体粉末，水分含量低于5%，产品稳定性好，可稳定存放48个月，比现有技术产品有效期延长12个月。

本发明提供的磺苄西林钠注射剂，采用高纯度的D（-）-磺苄西林钠为原料，以无水物计算，D（-）-磺苄西林钠含量大于99%，L（+）-磺苄西林钠含量小于0.5%，磺苄西林聚合物含量小于0.3%。显而易见，与现有技术产品相比，产品抗菌活性更高，疗效更好，用药剂量可减少，纯度提高，不良反应降低。 

本发明提供的无菌磺苄西林钠制备方法，首先采用（±）-α-磺基苯乙酸为起始物料，该物料市场易得，价格低廉。制备D（-）-α-磺基苯乙酸过程中，加入的D-对羟基苯甘氨酸，可重复使用。制备D（-）-α-磺基苯乙酰氯过程中，采用甲基叔丁基醚为溶媒，燃点及闪点高，有效解决了乙醚的易爆、易挥发导致吸入麻醉等问题，便于环保。制备D（-）-磺苄西林钠粗品时，采用水饱和的二氯甲烷为溶媒，有效解决了6-APA在二氯甲烷中溶解度差的问题，同时可避免6-APA和D（-）-α-磺基苯乙酰氯遇大量水发生破坏，减少了杂质的生成，反应速度快，收率提高，起到了催化剂作用，产生了意想不到的效果。反应过程中无萃取操作，减少了大量萃取溶剂的使用，降低了成本，简化了操作，提高了生产效率。在D（-）-磺苄西林钠精制时，采用了95%乙醇进行重结晶，产品晶型好，收率高，纯度高。 

本发明提供的磺苄西林钠注射剂，将无菌磺苄西林钠粉末采用无菌分装工艺生产，所用无菌磺苄西林钠粉末采用无菌冻干工艺后经粉碎制成的80目以上的粉末，产品溶解速度快，性状好，冻干工艺避免了产品因高温而发生变质，采用先将原料冻干粉碎后再分装的工艺，可适用各种剂量规格产品生产，解决了瓶冻生产工艺适用性差的问题。 

具体实施方式

以下通过具体实施例，对本发明作更为详细的说明，但本发明不仅限于这些实施例。本领域技术人员根据现有知识对本发明进行等同替换或相应的逻辑改进，均属于本发明的范围。 

实施例1 无菌磺苄西林钠原料制备： 

1）D（-）-α-磺基苯乙酸制备：称取（±）-α-磺基苯乙酸50kg，溶于500L水，加入D-对羟基苯甘氨酸40.58kg（投料摩尔比为1：1.05），加热至60℃，搅拌2小时，冷至20℃，过滤，收集滤液，用1mol/L氢氧化钠调pH至6.5，过滤，固体D-对羟基苯甘氨酸另器收集重复使用，滤液浓缩至干，加入250L乙醇，用浓盐酸调pH至1.5，搅拌1小时，加入50L丙酮，析出固体物，过滤，得D（-）-α-磺基苯乙酸21.55kg，收率86.2%，HPLC含量96.8%；

 2）D（-）-α-磺基苯乙酰氯制备：将D（-）-α-磺基苯乙酸20kg和三乙胺12L溶于200L甲基叔丁基醚中，搅拌滴加氯化亚砜6.7L，控制温度50℃，反应6小时，过滤，滤液浓缩至干得D（-）-α-磺基苯乙酰氯固体，加入100L二氯甲烷搅拌溶解，备用；

3）D（-）-磺苄西林钠粗品制备：称取16kg 6-APA加入180L水饱和二氯甲烷中，控制温度-5℃，滴加D（-）-α-磺基苯乙酰氯的二氯甲烷备用溶液，同时滴加三乙胺，调pH至6.8，滴加完毕后22℃搅拌反应2小时，过滤，滤液加入160kg冰水混合液中（冰：水=1:3），搅拌静置分层，分出水相，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH6.8，搅拌0.5小时，加入丙酮100L析出固体，过滤，40℃真空干燥2小时，得到D-(-)-磺苄西林钠粗品29kg, 收率 85.5%，HPLC含量98.3%；

4）D（-）-磺苄西林钠精制：将D（-）-磺苄西林钠粗品20kg，加入至200L95%乙醇中，加入0.2%（w/v）比例活性炭，60℃搅拌溶解，20分钟，趁热过滤除碳，滤液通过管道进入A级（100级）洁净区精制釜内，冷至-5℃，析晶4小时，结晶离心过滤，甩至近干，称重，用注射用水配制磺苄西林钠20%溶液，先后经0.45μm和0.22μm滤器过滤，滤液装于冻干箱中干燥盘内，使液层厚度为2.2cm，关闭冻干箱门，以每小时15℃的速率降温至-30℃，保持温度0.5小时，以每小时10℃的速率升温至-15℃，保持温度1小时，再以每小时5℃的速率降温至-45℃，保温冷冻2小时。抽真空，使真空度达到10Pa，以每小时2.5℃的速率升温至-12℃，保持-12℃温度真空干燥5小时，再以每小时7℃的速率升温至25℃，保持温度真空干燥5小时，取出干燥物，粉碎，过80目筛，称重，用无菌的铝制料桶包装，即得磺苄西林钠无菌粉16.6kg，收率83%，水分3.0%，D（-）-磺苄西林钠含量99.8%，L（+）-磺苄西林钠含量0.05%，磺苄西林聚合物含量0.06%，熔点196-199℃，比旋光度+178°—+180°，磁共振分析结果：¹H-NRM（400MHz，D₂O），δ（ppm），1.4658（t，6H，CH₃），4.186（d，H，-CH-COONa），5.065（S，H，Ar-CH），5.457（t，2H，CH），7.472（b，5H，Ar-H）。

 实施例2  磺苄西林钠粉针剂（0.5g规格） 

磺苄西林钠无菌粉             5kg

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                                 制成1万支

制法：

（1）洗瓶灭菌：取钠钙玻璃注射剂瓶，先依次用饮用水冲洗、紫外灯照射30分钟，而后进入洗瓶机用注射用水冲洗，用压缩空气吹尽残留水分，进入330℃隧道烘箱进行干燥、灭菌、冷却备用；

（2） 胶塞清洗灭菌：取溴化丁基橡胶塞，经纯化水粗洗、漂洗后，再用注射用水精洗，干燥灭菌后备用；

（3）注射剂瓶用铝盖清洗灭菌：取铝盖放入铝盖清洗灭菌机，经粗洗、漂洗后，在121℃下蒸汽灭菌30min，干燥、冷却后备用；

（4）分装压塞：将处方量的药粉装入分装机，调整装量装入灭菌后的注射瓶，压塞；

（5）轧盖：将检验合格的铝盖，进行轧盖；

（6）灯检：剔除不合格品；

（7）包装、成品检验、入库，成品率96.5%。

实施例3   磺苄西林钠粉针剂（1.0g规格） 

磺苄西林钠无菌粉            10kg

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                                 制成1万支

制法：

（1）洗瓶灭菌：取钠钙玻璃注射剂瓶，先依次用饮用水冲洗、紫外灯照射30分钟，而后进入洗瓶机用注射用水冲洗，用压缩空气吹尽残留水分，进入330℃隧道烘箱进行干燥、灭菌、冷却备用；

（2） 胶塞清洗灭菌：取溴化丁基橡胶塞，经纯化水粗洗、漂洗后，再用注射用水精洗，干燥灭菌后备用；

（3）注射剂瓶用铝盖清洗灭菌：取铝盖放入铝盖清洗灭菌机，经粗洗、漂洗后，在121℃下蒸汽灭菌30min，干燥、冷却后备用；

（4）分装压塞：将处方量的药粉装入分装机，调整装量装入灭菌后的注射瓶，压塞；

（5）轧盖：将检验合格的铝盖，进行轧盖；

（6）灯检：剔除不合格品；

（7）包装、成品检验、入库，成品率96.8%。

实施例4   磺苄西林钠粉针剂（2.0g规格） 

磺苄西林钠无菌粉            20kg

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                                制成1万支

制法：

（1）洗瓶灭菌：取钠钙玻璃注射剂瓶，先依次用饮用水冲洗、紫外灯照射30分钟，而后进入洗瓶机用注射用水冲洗，用压缩空气吹尽残留水分，进入330℃隧道烘箱进行干燥、灭菌、冷却备用；

（2） 胶塞清洗灭菌：取溴化丁基橡胶塞，经纯化水粗洗、漂洗后，再用注射用水精洗，干燥灭菌后备用；

（3）注射剂瓶用铝盖清洗灭菌：取铝盖放入铝盖清洗灭菌机，经粗洗、漂洗后，在121℃下蒸汽灭菌30min，干燥、冷却后备用；

（4）分装压塞：将处方量的药粉装入分装机，调整装量装入灭菌后的注射瓶，压塞；

（5）轧盖：将检验合格的铝盖，进行轧盖；

（6）灯检：剔除不合格品；

（7）包装、成品检验、入库，成品率97.4%。

实施例5   磺苄西林钠粉针剂（4.0g规格） 

磺苄西林钠无菌粉             40kg

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                                 制成1万支

制法：

（1）洗瓶灭菌：取钠钙玻璃注射剂瓶，先依次用饮用水冲洗、紫外灯照射30分钟，而后进入洗瓶机用注射用水冲洗，用压缩空气吹尽残留水分，进入330℃隧道烘箱进行干燥、灭菌、冷却备用；

（2） 胶塞清洗灭菌：取溴化丁基橡胶塞，经纯化水粗洗、漂洗后，再用注射用水精洗，干燥灭菌后备用；

（3）注射剂瓶用铝盖清洗灭菌：取铝盖放入铝盖清洗灭菌机，经粗洗、漂洗后，在121℃下蒸汽灭菌30min，干燥、冷却后备用；

（4）分装压塞：将处方量的药粉装入分装机，调整装量装入灭菌后的注射瓶，压塞；

（5）轧盖：将检验合格的铝盖，进行轧盖；

（6）灯检：剔除不合格品；

（7）包装、成品检验、入库，成品率98.1%。

 实验例1  抗菌活性效价及含量测定 

与磺苄西林钠标准品进行抗菌活性对比测定，通过如下步骤实施：分别精密称取实施例1样品和磺苄西林钠的标准品，用灭菌水溶解制成每1ml中约含1000单位的溶液， 照抗生素微生物检定法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅺ A）琼脂扩散法测定，根据抗生素在一定浓度范围内，对数剂量与抑菌圈直径（面积）呈直线关系而设计，通过检测抗生素对微生物的抑制作用，比较标准品与供试品产生抑菌圈的大小，计算出供试品的效价。

成分含量测定采用前述高效液相色谱法进行，色谱图见图1、图2。 

品名	批号	生产单位	D（-）-磺苄西林钠含量	L（+）-磺苄西林钠含量	聚合物含量	活性效价（u/mg）
							实施例1	20090101	自制	99.80%	0.05%	0.07%	1195
磺苄西林标准品	180345-200802	中国药品生物制品检定所	75.58%	24.12%	0.16%	922

实验数据表明，本发明提供的高纯度的磺苄西林钠，活性效价明显提高。 

 实验例2  溶解性考察

进行溶解性对比试验，分别精密称取实施例1样品和磺苄西林钠的标准品各1g，加入2ml水，室温自然放置，观察样品完全溶解所需的时间及外观，结果见表。

品名	批号	生产单位	性状	溶解时间
					实施例1	20090101	自制	无色透明溶液	1' 26''
磺苄西林标准品	180345-200802	中国药品生物制品检定所	透明溶液，颜色比实施例1深	4' 45''

实验数据表明，本发明提供的高纯度的磺苄西林钠，溶解速度快，方便临床用药。 

实验例3 高温影响因素试验 

      将实施例1样品与磺苄西林钠的法定标准品，分别于60℃条件存放，进行对比实验。

 实验例4 光照影响因素试验 

       将实施例1样品与磺苄西林钠的法定标准品，分别于4500LX条件存放，进行对比实验。

 实验例5  加速稳定性试验 

将实施例1样品与磺苄西林钠的法定标准品，分别于40℃±2℃条件存放，进行对比实验。

 实验例6  长期稳定性试验 

将实施例1样品与磺苄西林钠的法定标准品，分别于18℃±2℃条件存放，进行对比实验。

综上，本发明提供的高纯度磺苄西林钠，相对于原有技术产品稳定好，可稳定存放48个月。 

附图说明

图1是磺苄西林钠标准品液相色谱图，图中1号峰为L（+）-磺苄西林钠，2号峰为D（-）-磺苄西林钠。

图2是实施例1样品液相色谱图，图中1号峰为L（+）-磺苄西林钠，2号峰为D（-）-磺苄西林钠。

Claims (9)

1.一种磺苄西林钠的注射剂，采用无菌磺苄西林钠为原料进行制备，不含其他任何辅料或赋形剂，磺苄西林钠原料是可通过80目筛网的无菌固体粉末，水分含量小于5%，以无水物计算，D（-）-磺苄西林钠含量大于99%，L（+）-磺苄西林钠含量小于0.5%，磺苄西林聚合物含量小于0.3%。

2.根据权利要求1所述的磺苄西林钠注射剂，其特征在于制剂规格为0.5g、1g、2g、4g。

3.根据权利要求1所述的磺苄西林钠注射剂，采用无色透明钠钙玻璃注射剂瓶和溴化丁基橡胶塞为直接接触药品的包装材料。

4.根据权利要求1所述的磺苄西林钠注射剂，其特征在于将无菌磺苄西林钠粉末采用无菌分装工艺生产，生产环境洁净度为A级（100级）环境。

5.根据权利要求1所述的无菌磺苄西林钠原料，其特征在于制备方法包括以下步骤：

1）D（-）-α-磺基苯乙酸制备：取（±）-α-磺基苯乙酸，溶于10倍体积水，加入D-对羟基苯甘氨酸（磺基苯乙酸与D-对羟基苯甘氨酸的投料摩尔比为1：1.05），加热至60℃，搅拌2小时，冷至20℃，过滤，收集滤液，用1mol/L氢氧化钠溶液调pH至6-7，过滤，得固体D-对羟基苯甘氨酸可重复使用，滤液浓缩至干，加入5倍量体积乙醇，用浓盐酸调pH至1-2，搅拌1小时，加入1倍量体积丙酮，析出固体物，过滤，得D（-）-α-磺基苯乙酸；

2）D（-）-α-磺基苯乙酰氯制备：将D（-）-α-磺基苯乙酸和三乙胺溶于甲基叔丁基醚中，搅拌滴加氯化亚砜，控制温度45-55℃，反应6小时，过滤，滤液浓缩至干，得D（-）-α-磺基苯乙酰氯固体，加入二氯甲烷搅拌溶解，备用；

3）D（-）-磺苄西林钠粗品制备：将6-APA加入10倍体积水饱和二氯甲烷中，控制温度-5-0℃，滴加D（-）-α-磺基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液，同时滴加三乙胺，调pH至6.8-7.0，滴加完毕后20-25℃搅拌反应2小时，过滤，滤液加入冰水混合液中（冰：水=1:3），搅拌静置分层，分出水相，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH6.5-7.0，搅拌0.5小时，加入丙酮析出固体，过滤，得D（-）-磺苄西林钠粗品；

4）D（-）-磺苄西林钠精制：将D（-）-磺苄西林钠粗品，加入至95%乙醇中，加入0.2%（w/v）比例活性炭，60℃搅拌溶解，20分钟，趁热过滤除碳，滤液冷至0-5℃，析晶4小时，过滤，干燥，粉碎，用无菌的铝制料桶称重密封包装，得D（-）-磺苄西林钠无菌粉。

6.根据权利要求5所述的D（-）-磺苄西林钠精制，其滤液冷却，析晶，过滤，干燥，粉碎，包装等操作步骤在A级（100级）洁净环境下进行。

7.根据权利要求5所述的无菌磺苄西林钠经粉碎后，可全部通过80目筛。

8.根据权利要求5所述的D（-）-磺苄西林钠精制干燥方法，可采用真空减压烘干法或冷冻干燥法。

9.根据权利要求8所述的D（-）-磺苄西林钠精制干燥方法，采用冷冻干燥法，包括如下步骤：

1）配液：用注射用水配制磺苄西林钠溶液，使其重量浓度为20%，先后经0.45μm和0.22μm滤器过滤；

2）装料：滤液装于干燥盘内，使液层厚度为2-2.5cm；

3）冷冻：以每小时15℃的速率降温至-30℃，保持温度0.5小时，以每小时10℃的速率升温至-15℃，保持温度1小时，再以每小时5℃的速率降温至-45℃，保温冷冻2小时；

4）升华干燥：抽真空，使真空度达到10Pa，以每小时2.5℃的速率升温至-12℃，保持-12℃温度真空干燥5小时，再以每小时7℃的速率升温至25℃，保持温度真空干燥5小时；

5）放冷至室温，出料，得干燥品。

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