CN108373475B - 一种磺苄西林钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磺苄西林钠的制备方法。本发明首先采用L‑氨基酸对D,L‑磺基苯乙酸进行拆分获得D(‑)‑磺基苯乙酸，再与D,L‑磺基苯乙酸复配后制得D(‑)‑磺基苯乙酸：L(+)‑磺基苯乙酸＝78％：22％左右的磺基苯乙酸混合物，上述磺基苯乙酸混合物氯化后与6‑APA反应，再与异辛酸钠反应，直接得到D(‑)‑磺苄西林钠：L(+)‑磺苄西林钠＝78％/22％左右的磺苄西林钠混合物。本发明简化了后处理过程，生产磺苄西林钠的步骤中无水，降低了水解杂质量，产品纯度>99.0％，产品摩尔收率>90％。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及到一种抗生素药物磺苄西林钠的制备方法。
背景技术
磺苄西林钠属广谱半合成青霉素类抗生素，对大肠埃希菌、变形杆菌属、肠杆菌属、枸缘酸菌属、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等其他革兰阴性菌具有抗菌作用。本品对溶血性链球菌、肺炎链球菌以及不产青霉素菌的葡萄球菌亦具抗菌活性。本品对消化链球菌、梭状芽胞杆菌在内的厌氧菌也有一定作用。磺苄西林钠的作用机制为通过抑制细菌细胞壁的合成发挥杀菌作用。
磺苄西林钠，中文名为：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯基-2-磺基乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二钠盐，结构式如下所示。磺苄西林钠是日本武田药品工业株式会社研发的一种抗假单胞菌光谱半合成青霉素抗生素，于1973年在日本上市，1990年收入中国药典。
关于磺苄西林钠的合成路线的文献报道很多，如夏莘强等“半合成青霉素·旋光性α-磺苄青霉素合成的改进”(《抗生素》，1981，6(1)：23-24)，向红琳等“磺苄西林钠的合成工艺改进”(《中国药科大学学报》，2007，38(6)：496-498)都公开了合成右旋磺苄西林钠的方法，其中以6-APA与酰氯的缩合反应均是在以水为溶媒的碱性体系里、低温条件进行的。由于碱性水溶液对β-内酰胺环及酰氯有一定的破坏作用，收率较低。
中国专利CN101914103中报导的合成方法为：由磺基苯乙酸制备磺苯乙酰氯，由磺苯乙酰氯和6-氨基青霉烷酸在水、乙醇和2-甲基四氢呋喃的混合溶剂中在pH为5.6～7.0，温度15～25℃之间反应制得磺苄西林钠粗品，再经冷冻干燥得到磺苄西林钠。6-氨基青霉烷酸在碱性条件下与水混合易分解，导致杂质的产生及收率的降低。
中国专利CN102219793提供了一种D(-)-磺苄西林钠的提纯方法。它是将磺苄西林钠粗品与水按重量比1～10:1混合溶解，将溶液通过负载β-环糊精膜的多孔陶瓷管，溶液流速1～10ld/sec，加入溶剂，搅拌至晶体不再析出为止，低温冷却，离心得D(-)-磺苄西林钠。该方法提供的磺苄西林钠拆分方法操作时间长，生产成本较高，不适合工业化生产。
中国专利CN103113389中报导的合成方法为：将磺苯乙酸与酰氯缩合生成混合酸酐，后在无水条件下与经保护的6-APA缩合再脱保护得磺苄西林酸，将所得磺苄西林酸与异辛酸钠成盐，析晶即得磺苄西林钠。6-APA上保户基及反应后脱保护基，增加了操作步骤，且在脱保护的步骤中，使用强酸，会导致产品降解及聚合物的产生。
磺苄西林钠为具有光学活性的化合物，左旋体的生物活性高于右旋体4～8倍。药用磺苄西林钠为左旋体(D(-))和右旋体(L(+))的混合物，其比例必须≥75％/25％，上市药品一般在78％/22％左右。上述文献或者专利中制备的产物为：D(-)-磺苄西林钠或者没有给出具体左旋体、右旋体比例的磺苄西林钠。在实际操作中，药用的约78％/22％的磺苄西林钠一般利用磺苄西林钠两种异构体对应的盐的溶解度不同来提高D(-)型异构体的比例制得，上述方式的后处理复杂、产品的收率低且左旋体、右旋体比例不宜控制。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供了一种改进的高收率制备磺苄西林钠的方法。本发明首先采用L-氨基酸对D,L-磺基苯乙酸进行拆分获得D(-)-磺基苯乙酸，再与D,L-磺基苯乙酸复配后得到制得D(-)-磺基苯乙酸：L(+)-磺基苯乙酸＝85％/15％～75％/25％的磺基苯乙酸混合物，上述磺基苯乙酸混合物氯化后与6-APA反应后再与异辛酸钠反应，直接得到磺苄西林钠为左旋体(D(-))和右旋体(L(+))混合物，产品纯度高，且符合磺苄西林钠的光学活性，左旋体(D(-))和右旋体(L(+))的混合物比例可控制在85％/15％～75％/25％，一般控制78％/22％左右，符合药用要求。
本发明旨在提供一种高效的，适用于工业化生产的一种磺苄西林钠的制备方法，其特征是，
(1)D,L-磺基苯乙酸(式II化合物)在溶剂中与L(+)-氨基酸反应，经后处理得到D(-)-磺基苯乙酸的L(+)-氨基酸盐(式III化合物)；
(2)式III化合物加入溶剂中，再加入酸游离，经后处理得到D(-)-磺基苯乙酸；
(3)D(-)-磺基苯乙酸与D,L-磺基苯乙酸按比例混合，得到D(-)-磺基苯乙酸：L(+)-磺基苯乙酸＝85％/15％～75％/25％的混合物(式V化合物)；
(4)式V化合物在溶剂中与酰氯反应，从而得到式VI化合物的反应液；
(5)6-APA在溶剂中，加入三乙胺搅拌溶解，降温备用，从而得到式VII化合物的溶液；
(6)步骤(4)的溶液，与步骤(5)的溶液反应，经后处理得到式VIII化合物的溶液；
(7)式VIII化合物的溶液，与异辛酸钠溶液反应，搅拌析晶从而得到磺苄西林钠(式I化合物)，其中左旋体D(-)和右旋体L(+)的比例85％/15％～75％/25％，一般优先控制在78％/22％左右。
其合成路线为：
其中，
所述步骤(1)中的溶剂为水。
所述步骤(1)中的反应温度为30℃～60℃，优选为45℃。
所述步骤(1)中的L(+)-氨基酸为L(+)-组氨酸，L(+)-赖氨酸，L(+)-精氨酸的任意一种，优选为L(+)-组氨酸，L(+)-组氨酸的用量为1.0eq～1.3eq(以D,L-磺基苯乙酸的用量计)，优选为1.05eq。
所述步骤(1)中的反应时间为1h～3.5h，优选为2h。
所述步骤(1)的后处理为：缓慢降温至0℃～10℃，搅拌析晶，过滤，洗涤得到式III化合物。
所述步骤(2)中的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇中的任意一种，优选为乙醇。
所述步骤(2)中的酸为盐酸、硫酸等无机酸，优选盐酸。用量为1.1eq～1.25eq，优选1.15eq。
所述步骤(2)中的反应温度为10℃～30℃，优选为20℃。
所述步骤(2)中的反应时间为1h～4h，优选为2h。
所述步骤(2)的后处理为：过滤，滤液减压蒸馏。
所述步骤(3)中的混合比例为D-磺基苯乙酸：磺基苯乙酸＝2.33～1.0：1.0，优选2.0。
所述步骤(4)中的溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，乙腈中的一种，优选为二氯甲烷。
所述步骤(4)中的反应温度为-30℃～0℃，优选为-15℃～-10℃。
所述步骤(4)中的酰氯为氯化亚砜或草酰氯或苯甲酰氯中的一种或多种，优选为氯化亚砜。其中酰氯的用量为1.0eq～1.3eq(以式V化合物的用量计)，优选为1.05eq。
所述步骤(4)中先滴加三乙胺，再加入酰氯进行反应，三乙胺的用量为1.5eq～2.5eq(以式V化合物的用量计)。
所述步骤(4)中的反应时间为1h～3h，优选为1.5h。所述步骤(5)中的溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃中的任意一种，优选为二氯甲烷。
所述步骤(5)中的反应温度为0℃～20℃，优选为8℃～12℃。降温温度为-30℃～0℃，优选为-15℃～-10℃。
所述步骤(5)中的反应时间为0.5h～1.5h，优选为1h。所述步骤(6)中反应温度为-30℃～0℃，优选为-15℃～-10℃。
所述步骤(6)中反应时间为0.5h～2h，优选为1h。
所述步骤(6)的后处理为：减压浓缩后，式VIII化合物加入溶剂丙酮，过滤；步骤(7)中异辛酸钠溶液为异辛酸钠的丙酮溶液。
所述步骤(7)中所述的温度为0℃～20℃，优选为10℃～15℃。
所述步骤(7)中所述的反应时间为0.5h～2h，优选为1h。
所述步骤(5)中6-APA、三乙胺与步骤(4)式V化合物、步骤(7)中异辛酸钠的摩尔比为1：1.0～2.5：1.0～1.2：2.0～3.0，优选1：1.8～2.2：1.0～1.1：2.0～2.5。
由于上述技术方案的采用，本发明与现有技术比较具有以下优点：
1、拆分方式简单
目前报道的磺苯乙酸的拆分工艺中一般利用离子交换树脂将拆分试剂等吸附，从而达到去除拆分剂的目的。采用离子交换树脂进行分离，工业生产成本较高，产率低，不利于工业化生产。本发明在合适的溶剂中采用酸游离析出拆分剂的方式，方法简单，可操作性强，适宜于工业化生产。
2、采用78％/22％的磺基苯乙酸作为原料
本发明的工艺过程采用L-氨基酸对磺基苯乙酸进行拆分，获得D(-)-磺基苯乙酸，再与D,L-磺基苯乙酸复配后制得D(-)-磺基苯乙酸：L(+)-磺基苯乙酸＝78％：22％左右的磺基苯乙酸混合物，使用上述磺基苯乙酸混合物酰氯化后与6-APA反应后再与异辛酸钠反应，直接得到磺苄西林钠为左旋体(D(-))和右旋体(L(+))的混合物，其比例可控一般控制为78％/22％左右。同时采用78％/22％的磺基苯乙酸作为原料简化了后处理过程，生产磺苄西林钠的步骤中无水，降低了水解杂质量，产品纯度大于99.0％，含量99.0％以上，符合中国药典2015年版二部磺苄西林钠的质量标准。产品摩尔收率90％以上，高于各类文献报道，制备过程中使用的溶剂可以回收套用，污染小，适用与工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施1制备的磺苄西林钠的有关物质图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明方法的具体说明，但发明并不局限于以下实施例。对本领域的技术人员来说，可以对本发明所涉及的合成路线及条件进行合理的改动。
实施例1
(1)在100ml水中，加入15.15g L-组氨酸，加入20g D,L-磺基苯乙酸，升温至45℃，搅拌反应2小时；缓慢降温至0℃～10℃，搅拌析晶2小时；过滤，适量冷乙醇洗涤滤饼，得D(-)-磺基苯乙酸组氨酸盐21g，收率61.0％；
(2)将上步得到D(-)-磺基苯乙酸组氨酸盐加入到100ml乙醇中，调整料液温度20℃，滴加浓盐酸6.5g，搅拌2小时，过滤，滤液减压蒸馏得到D(-)-磺基苯乙酸12g，收率98.4％；
(3)将D(-)-磺基苯乙酸(10.07g)与D,L-磺基苯乙酸(7.93g)按质量比1.27:1混合，制得D(-)-磺基苯乙酸：L(+)-磺基苯乙酸＝78％：22％，得到18g按比例混合的以D(-)-磺基苯乙酸为主的混合物；
(4)在100ml二氯甲烷中，加入上步混合所得78％D(-)-磺基苯乙酸18g，降温至-10℃，滴加三乙胺16.8g，滴毕，搅拌反应0.5小时，滴加氯化亚砜10.4g，控温-15℃～-10℃，反应1.5小时；
(5)在100ml二氯甲烷中，加入6-APA 17.1g，调整温度至10℃，滴加三乙胺16.27g，搅拌反应1小时，料液澄清，降温至-15℃；
(6)将步骤(4)料液加入到步骤(5)中，控制温度-15℃～-10℃，反应1小时；料液在20℃下减压浓缩至无二氯甲烷，加入100ml丙酮，过滤；
(7)滤液调整温度10℃～15℃，滴加异辛酸钠(30g)和丙酮(100ml)的混合液，滴加时间1.5小时，搅拌析晶。过滤，45℃干燥得D(-)-磺苄西林钠34.4g，收率94.9％，以6-APA计；纯度99.6％以上，含量99.4％。经检测，其有关物质的含量如图1所示。从图1可以看出：D(-)-磺苄西林钠含量为77.3735％，L(+)-磺基苯乙酸的含量为22.2478％，二者的总含量为99.62％。
实施例2
(1)在100ml水中，加入14.2gL-赖氨酸，加入20gD,L-磺基苯乙酸，升温至40℃，搅拌反应2.5小时。缓慢降温至0℃～5℃，搅拌析晶2小时。过滤，适量冷乙醇洗涤滤饼。得D(-)-磺基苯乙酸赖氨酸盐18.7g，收率55.8％；
(2)将上步得到D(-)-磺基苯乙酸赖氨酸盐加入到90ml乙醇中，调整料液温度18℃，滴加浓盐酸6.0g，搅拌3小时，过滤，滤液减压蒸馏得到D(-)-磺基苯乙酸11.1g。收率99.5％；
(3)将D(-)-磺基苯乙酸(11.0g)与D,L-磺基苯乙酸(5.5g)按比例2:1混合，制得D(-)-磺基苯乙酸：L(+)-磺基苯乙酸＝80％：20％，得到16.5g按比例混合的以D(-)-磺基苯乙酸为主的混合物；
(4)在100ml乙酸乙酯中，加入上步所得80％D(-)-磺基苯乙酸16.5g，降温至-10℃，滴加三乙胺15.4g，滴毕，搅拌反应0.5小时，滴加氯化亚砜9.53g，保温-15℃～-10℃，反应1.5小时。
(5)在100ml乙酸乙酯中，加入6-APA 15.65g，调整温度至10℃，滴加三乙胺15.84g，搅拌反应1小时，料液澄清，降温至-15℃。
(6)将步骤(4)料液加入到步骤(5)中，控制温度-20℃～-15℃，反应1小时。料液在30℃下减压浓缩至无乙酸乙酯，加入100ml丙酮，过滤。
(7)滤液调整温度15℃～20℃，滴加异辛酸钠(27g)和丙酮(91ml)的混合液，滴加时间1.5小时，搅拌析晶。过滤，45℃干燥得D(-)-磺苄西林钠30.2g，收率91.0％，以6-APA计，纯度99.2％，含量99.1％。
对比例1：中国专利CN101914103中所述的实施例
(1)将52.4g的α-磺苯乙酸搅拌溶于100mL乙醚中，于-2℃滴加氯化亚砜115mL，滴加2.0ml N，N-二异丙基乙胺，然后在温度25℃的条件下搅拌反应1.5小时，反应完毕后，减压蒸馏至干，重复2次将蒸馏后的残留物加乙醚洗涤，然后减压蒸馏至干，即得到58.1gα-磺苯乙酰氯，收率81.0％；
(2)将20.5g 6-APA加入到50mL水、29mL乙醇和10mL 2-甲基四氢呋喃的混合溶剂中，保持温度在15℃，再滴加浓度为10％氢氧化钠溶液调节pH至7.0，在15℃搅拌至固体完全溶解，保持该温度下滴加含有31.2gα-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液，其中α-磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液在30分钟内均匀滴加完毕，维持反应液pH7.0，室温反应20分钟，得到磺苄西林钠粗品；
(3)在室温条件下，将上述得到的磺苄西林钠粗品的溶液中滴加稀盐酸，调节pH至1.0，然后再加入正丁醇，其中正丁醇与磺苄西林钠粗品溶液的体积比为3∶0.8，分层，取有机相提取液，得到磺苄西林有机溶液；在温度为5℃的条件下，在磺苄西林有机溶液中滴加质量百分浓度为25％碳酸氢钠溶液，其中磺苄西林与碳酸氢钠的物质的量比1∶2.0，保温搅拌30分钟，静置分层，分出水层，然后向水层乙醚萃洗2次，在水层再加入活性炭吸附20分钟，过滤除炭，滤液经冷冻干燥得到32.6g磺苄西林钠，收率74.5％，总收率为59.9％，纯度为98.5％。
对比例2：中国专利CN103113389中所述的实施例
(1)将216g(1mol)磺苯乙酸溶于无水1000ml二氯甲烷中，加入202.4克(2.2mol)丙酰氯后，冷至0-5℃，滴加449.5克(4.45mol)三乙胺，完毕后于25℃下反应3小时，将反应液转入分液漏斗，水洗，二氯甲烷提取，干燥浓缩得混合酸酐。
(2)称取202.3g(0.85mol)6-APA和243.3g(1.19mol)N，N-双(三甲基硅烷基)-2，2，2-三氟乙酰胺于反应瓶中，抽真空后氮气保护，注入1200ml乙酸乙酯做溶剂，升温至50℃左右搅拌2小时，反应进行完毕，降至室温，水洗，乙酸乙酯提取，后干燥浓缩。
(3)以乙醇做溶剂，降温至0-5℃，缓慢加入步骤(1)得到混合酸酐与步骤(2)得到保护的6-APA，保温反应45分钟，盐酸酸化，升至25℃，加入异辛酸钠，搅拌后自然析晶，过滤。取滤饼于反应瓶中，加入1600ml乙醇-水(v/v＝1/2)混合溶剂，升温至回流，加入75克活性炭搅拌脱色20分钟，趁热过滤，再冷却析晶即得384.7克磺苄西林钠，收率为84％。
Claims (9)
1.一种磺苄西林钠的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)D,L-磺基苯乙酸在溶剂中与L(+)-氨基酸反应，经后处理得到D(-)-磺基苯乙酸的L(+)-氨基酸盐；
(2)上述化合物加入溶剂中，再加入酸游离，经后处理得到D(-)-磺基苯乙酸；
(3)D(-)-磺基苯乙酸与D,L-磺基苯乙酸按比例混合，得到质量比D(-)-磺基苯乙酸：L(+)-磺基苯乙酸＝85％/15％～75％/25％的混合物；
(4)步骤(3)的混合物在溶剂中与酰氯反应，从而得到式VI化合物的反应液；所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯中的任意一种；
(5)6-APA在溶剂中，加入三乙胺搅拌溶解，降温备用，从而得到式VII化合物的溶液；所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯中的任意一种；
(6)步骤(4)的溶液与步骤(5)的溶液进行反应，反应液减压浓缩后，加入溶剂丙酮，过滤，得到式VIII化合物的丙酮溶液；
(7)步骤(6)的丙酮溶液与异辛酸钠的丙酮溶液反应，搅拌析晶从而得到磺苄西林钠，其中左旋体D(-)和右旋体L(+)的质量比为85％/15％～75％/25％；
其中，式VI化合物为
式VII化合物为
式VIII化合物为
2.如权利要求1所述的一种磺苄西林钠的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中的溶剂为水；反应温度为30℃～60℃，反应时间为1h～3.5h；L(+)-氨基酸为L(+)-组氨酸，L(+)-赖氨酸，L(+)-精氨酸的任意一种。
3.如权利要求2所述的一种磺苄西林钠的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中的后处理为：缓慢降温至0℃～10℃，搅拌析晶，过滤，洗涤。
4.如权利要求1所述的一种磺苄西林钠的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇中的任意一种；反应温度为10℃～30℃；所述的反应时间为1h～4h；所述步骤(2)的后处理为：过滤，滤液减压蒸馏。
5.如权利要求1所述的一种磺苄西林钠的制备方法，其特征是，所述步骤(4)反应温度为-30℃～0℃，反应时间为1h～3h；所述的酰氯为氯化亚砜或草酰氯或苯甲酰氯中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的一种磺苄西林钠的制备方法，其特征是，所述步骤(5)反应温度为0℃～20℃，降温温度为-30℃～0℃，反应时间为0.5h～1.5h。
7.如权利要求1所述的一种磺苄西林钠的制备方法，其特征是，所述步骤(4)和(5)中的溶剂均为二氯甲烷。
8.如权利要求1所述的一种磺苄西林钠的制备方法，其特征是，所述步骤(6)中的反应温度为-30℃～0℃，反应时间为0.5h～2h。
9.如权利要求1-8中任意一项所述的一种磺苄西林钠的制备方法，其特征是，所述步骤(7)中的反应温度为0℃～20℃，反应时间为0.5h～2h。
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Denomination of invention: A preparation method of sulbacillin sodium Effective date of registration: 20211214 Granted publication date: 20201201 Pledgee: Bank of Qilu Co.,Ltd. Dezhou Pingyuan sub branch Pledgor: SHANDONG SIHUAN PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2021980014872 |