CN102924480A - 一种d（-）-磺苄西林钠的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种D（-）-磺苄西林钠的制备方法，属于医药技术领域。它是将D（-）-磺苯乙酸与氯磺酸反应生成化合物a，化合物a再与酸酐反应生成化合物b，化合物b然后再与6-APA反应制得D（-）-磺苄西林，D（-）-磺苄西林再与碱反应完毕后冻干制得D（-）-磺苄西林钠。本发明制备方法制得的中间体b，将磺酸基和羧基同时生成混酐的形式，极性小，在有机溶剂中溶解度好，同时因为保护了强酸性的磺酸基，避免了反应过程中pH值不好控制的问题，既提高了效率，又降低了杂质的生成；由该方法制得的磺苄西林钠，收率高，质量好，更易于工业化。

Description

一种D(-)-磺苄西林钠的制备方法

技术领域

本发明涉及一种D(-)-磺苄西林钠的制备方法，属于医药技术领域。 

背景技术

磺苄西林钠，化学名称为：（2S，5R，6R）－3，3-二甲基-6-（2-苯基-2-磺基乙酰氨基）－7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环［3．2．0］庚烷-2-甲酸二钠盐；分子量：458.42；分子式：C₁₆H₁₆N₂Na₂O₇S₂，结构式为： 

磺苄西林钠属广谱半合成青霉素类抗生素，对大肠埃希菌、变形杆菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等其它革兰阴性菌具有抗菌作用。本品对溶血性链球菌、肺炎链球菌以及不产青霉素酶的葡萄球菌亦具抗菌活性。本品对消化链球菌、梭状芽孢杆菌在内的厌氧菌也具有一定作用。 

磺苄西林钠的作用机制为通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。磺苄西林钠与细胞膜上的青霉素结合蛋白结合而妨碍细菌细胞壁粘肽的合成，使之不能交联而造成细胞壁的缺损，致使细菌细胞破裂而死亡。 

磺苄西林钠为一具有光学活性的化合物，左旋体的生物活性高于右旋体4-8倍，因此研究左旋体（即D(-)-磺苄西林钠）的制备方法具有重要的意义。 

现有的磺苄西林钠的合成方法，主要有以下几种： 

1、以磺苯乙酸为起始原料，先经过拆分得D（-）-磺苯乙酸，然后氯化亚砜酰化成酰氯，再与6-APA（6-氨基青霉烷酸）缩合生成D(-)-磺苄西林，然后再与碱反应制备D(-)-磺苄西林钠单体，如路线1所示。 

路线1 

2、以磺苯乙酸为起始原料，依次与三乙胺、特戊酰氯制得混酐中间体，然后再与硅烷（如N,O-双三甲硅基乙酰胺，简称BSA）保护的6-APA缩合合成磺苄西林，然后再与碱反应完毕后冻干制得磺苄西林钠，如路线2所示。 

路线2 

3、将磺苯乙酸银中的磺酸基先用碘乙烷生成酯保护起来，然后再氯化亚砜反应将羧基进行酰化，再与6-APA反应生成磺苄西林，然后再与碱反应制备磺 苄西林钠，如路线3所示。 

路线3 

以上合成方法中，路线1直接生成将D（-）-磺苯乙酰氯与6-APA反应制得磺苄西林，该方法中因D（-）-磺苯乙酰氯的溶解度差，反应收率低，杂质多，工业化难度较大；路线2中，将中间体制成了由特戊酰氯生成的混酐，同时将6-APA进行了硅烷保护，然后再与混酐反应，提高了中间体的溶解度问题，同时，将6-APA乙酰化后增强了其缩合反应的活性，降低了杂质的生成，但路线中裸露的磺酸基酸性强，溶解度有待进一步改善，同时由于使用了特戊酰氯、BSA等较贵试剂，生产成本较高；路线3中使用碘乙烷对磺酸基进行了保护，增加了后续中间体的溶解度，但生成的酰氯直接与6-APA反应得到的磺苄西林，杂质仍较高，同时使用了碘乙烷试剂，价格较高，增加了生产成本。 

发明内容

为了克服以上磺苄西林钠制备过程中存在的不足，本发明提供了一种新的制备D(-)-磺苄西林钠的方法，该方法将D（-）-磺苯乙酸与氯磺酸反应生成磺酰氯同时羧基生成酰氯（化合物a）、再与酸酐反应生成混酐（化合物b）、然后再与6-APA反应制得磺苄西林（化合物c），该方法制备过程中通过将磺酸基和羧基同时制成混酐的形式，增大了该中间体的溶解度，同时避免了缩合过程中 因裸露的磺酸基的强酸性而需要严格控制pH值的问题，既提高了反应的收率，又降低了杂质的生成，提高了产品的质量，更易于产品的工业化。 

本发明的技术方案是：一种D（-）-磺苄西林钠的制备方法，其特征是，将D（-）-磺苯乙酸与氯磺酸反应生成化合物a，化合物a再与酸酐反应生成化合物b，化合物b然后再与6-APA反应制得D（-）-磺苄西林，D（-）-磺苄西林再与碱反应完毕后冻干制得D（-）-磺苄西林钠。 

路线4 

具体包括以下步骤： 

（1）以D（-）-磺苯乙酸为原料，以苯或甲苯为反应溶剂，室温下滴加氯磺酸，滴加完毕后保温反应1～3小时，反应结束后蒸去反应溶剂，加入析晶溶剂进行析晶，再经过滤、干燥后制得化合物a；其中，所涉及氯磺酸的加入量为2-4mol/mol(以D（-）-磺苯乙酸计)； 

（2）将化合物a溶于二氯甲烷中，室温下滴加酸酐的二氯甲烷溶液，滴加完毕后保温反应1～3小时；反应结束后蒸去二氯甲烷，加入析晶溶剂进行析晶，再经过滤、干燥制得化合物b；其中，所涉及酸酐为乙酸酐、丙酸酐中的一种；所涉及酸酐的加入量为2-4mol/mol（以化合物a计），优选2.5-3.5mol/mol； 

（3）将化合物b溶于二氯甲烷中，与6-APA（6-氨基青霉烷酸）在-5~10℃ （优选0-5℃）下反应1～3小时；反应结束后，蒸去二氯甲烷，加入水，搅拌下滴加稀硫酸调pH值至1.5-2.0；搅拌均匀后，加入正丁醇萃取1-3次，合并有机相；水洗有机相，有机相加入水，滴加碳酸氢钠溶液调pH至6.5-7.0，静置分层后，分出水相，有机相用水洗涤；合并水相，用冷冻干燥机冻干得D（-）-磺苄西林钠；所涉及6-APA的加入量为1.0-1.2mol/mol(以化合物b计)。 

优选地，步骤（1）所涉及反应溶剂的加入量为8-12倍（ml/g，以D（-）-磺苯乙酸计）；所涉及加入的析晶溶剂为石油醚、正己烷、环己烷中的一种；所涉及析晶溶剂的加入量为6-10倍（ml/g，以D（-）-磺苯乙酸计）； 

优选地，步骤（2）溶解化合物a和酸酐的二氯甲烷量分别为5-8倍和0.5-2倍（ml/g，以化合物a计）；所涉及析晶溶剂为石油醚、正己烷、环己烷中的一种；所涉及析晶溶剂的加入量为5-10倍（ml/g，以化合物a计）； 

优选地，步骤（3）所涉及二氯甲烷的加入量为5-8倍（ml/g，以化合物b计）；所述滴加稀硫酸和碳酸氢钠溶液前水的加入量分别为2-4倍和1-3倍（ml/g，以化合物b计）； 

本发明的有益效果为： 

（1）用该方法制得的中间体b，将磺酸基和羧基同时生成混酐的形式，极性小，在有机溶剂中溶解度好，同时因为保护了强酸性的磺酸基，避免了反应过程中pH值不好控制的问题，既提高了效率，又降低了杂质的生成； 

（2）由该方法制得的磺苄西林钠，收率高，质量好，更易于工业化。 

具体实施方式

实施例1：化合物a的制备 

将100g（0.463mol）D（-）-磺苯乙酸溶于1000ml甲苯中，室温下缓慢滴加150.9g氯磺酸（1.30mol），滴加完毕后保温1.5小时，减压蒸馏蒸净甲苯，加 入800ml石油醚，搅拌0.5小时，过滤，40～50℃干燥4小时制得化合物a为115.0g，收率98.1%，HPLC含量98.6%，m.p：65-68℃，ESI(m/z):253.1。 

实施例2：乙酰基保护的化合物b的制备 

将实施例1中制得的100g中间体a（0.395mol）溶于600ml二氯甲烷中，室温下滴加入乙酸酐的二氯甲烷溶液[将120.0g乙酸酐(1.175mol)溶于100ml二氯甲烷中]，加完后室温反应1.0小时，TLC检测反应完全后，减压蒸馏蒸净溶剂，加入600ml石油醚，搅拌0.5小时，过滤，干燥得乙酰基保护的化合物b为115.4g，收率97.3%，HPLC含量98.1%，m.p：87-90℃，ESI(m/z):300。 

实施例3：D(-)-磺苄西林钠的制备 

将实施例2中得到的100g中间体b（0.333mol）溶于600ml二氯甲烷中，降温至0~5℃，分批加入79.2g（0.366mol）6-APA，加完后保温1.5小时，TLC检测反应完全后，减压蒸去二氯甲烷，加入300ml水，搅拌下滴加入10%的硫酸调pH至1.5~2.0，搅拌1小时，加入400ml正丁醇萃取一次，静置分层后再加入400ml正丁醇萃取一次，合并有机相，加入150ml水水洗一次，然后再加入200ml水，控制温度在0~5℃，滴加5%的碳酸氢钠溶液调pH至6.5-7.0，静置分层后，再用50ml水洗涤有机相，静置分层，合并水相，用冻干机冻干，得冻干品134.8g，收率88.3%，HPLC质量99.7%，m.p：195-198℃，ESI(m/z):458。 

实施例4：丙酰基保护的化合物b的制备 

将实施例1中制得的100g中间体a（0.395mol）溶于600ml二氯甲烷中，室温下滴加入乙酸酐的二氯甲烷溶液[将155.5g丙酸酐(1.195mol)溶于100ml二氯甲烷中]，加完后室温反应1.0小时，TLC检测反应完全后，减压蒸馏蒸净溶剂，加入600ml石油醚，搅拌0.5小时，过滤，干燥得丙酰基保护的化合物b为125.2g，收率96.5%，HPLC含量97.6%，m.p：80-84℃，ESI(m/z):328。 

实施例5：D(-)-磺苄西林钠的制备 

将实施例4中得到的109.3g中间体b（0.333mol）溶于600ml二氯甲烷中，降温至0~5℃，分批加入79.2g（0.366mol）6-APA，加完后保温1.5小时，TLC检测反应完全后，减压蒸去二氯甲烷，加入300ml水，搅拌下滴加入10%的硫酸调pH至1.5~2.0，搅拌1小时，加入400ml正丁醇萃取一次，静置分层后再加入400ml正丁醇萃取一次，合并有机相，加入150ml水水洗一次，然后再加入200ml水，控制温度在0~5℃，滴加5%的碳酸氢钠溶液调pH至6.5-7.0，静置分层后，再用50ml水洗涤有机相，静置分层，合并水相，用冻干机冻干，得冻干品133.0g，收率87.1%，HPLC质量99.6%，m.p：195-198℃。 

Claims (8)

1.一种D（-）-磺苄西林钠的制备方法，其特征是，将D（-）-磺苯乙酸与氯磺酸反应生成化合物a，化合物a再与酸酐反应生成化合物b，化合物b然后再与6-APA反应制得D（-）-磺苄西林，D（-）-磺苄西林再与碱反应完毕后冻干制得D（-）-磺苄西林钠；所述化合物a为

所述化合物b为

R为CH₃或C₂H₅；所述酸酐为乙酸酐、丙酸酐中的一种。

2.如权利要求1所述的D（-）-磺苄西林钠的制备方法，其特征是，

（1）以D（-）-磺苯乙酸为原料，以苯或甲苯为反应溶剂，室温下滴加氯磺酸，滴加完毕后保温反应1～3小时，反应结束后蒸去反应溶剂，加入析晶溶剂进行析晶，再经过滤、干燥后制得化合物a；其中，所涉及氯磺酸的加入量以D（-）-磺苯乙酸计为2-4mol/mol；

（2）将化合物a溶于二氯甲烷中，室温下滴加酸酐的二氯甲烷溶液，滴加完毕后保温反应1～3小时；反应结束后蒸去二氯甲烷，加入析晶溶剂进行析晶，再经过滤、干燥制得化合物b；所涉及酸酐的加入量以化合物a计为2-4mol/mol；

（3）将化合物b溶于二氯甲烷中，与6-APA在-5~10℃下反应1～3小时；反应结束后，蒸去二氯甲烷，加入水，搅拌下滴加稀硫酸调pH值至1.5-2.0；搅拌均匀后，加入正丁醇萃取1-3次，合并有机相；水洗有机相，然后有机相加入水，滴加碳酸氢钠溶液调pH至6.5-7.0，静置分层后，分出水相，有机相用水洗涤；合并水相，用冷冻干燥机冻干得D（-）-磺苄西林钠；所涉及6-APA的加入量以化合物b计为1.0-1.2mol/mol。

3.如权利要求2所述的D（-）-磺苄西林钠的制备方法，其特征是，所述步骤（1）的反应溶剂的加入量为：每1g的D（-）-磺苯乙酸加入8-12ml的反应溶剂。

4.如权利要求2或3所述的D（-）-磺苄西林钠的制备方法，其特征是，所述步骤（1）的析晶溶剂为石油醚、正己烷、环己烷中的一种；所述析晶溶剂的加入量为：每1g的D（-）-磺苯乙酸加入6-10ml的析晶溶剂。

5.如权利要求2所述的D（-）-磺苄西林钠的制备方法，其特征是，所述步骤（2）溶解化合物a和酸酐的二氯甲烷量分别为：每1g的化合物a分别加入5-8ml和0.5-2ml的二氯甲烷。

6.如权利要求2或5所述的D（-）-磺苄西林钠的制备方法，其特征是，所述步骤（2）的析晶溶剂为石油醚、正己烷、环己烷中的一种；所涉及析晶溶剂的加入量为：每1g的化合物a加入5-10ml的析晶溶剂。

7.如权利要求2所述的D（-）-磺苄西林钠的制备方法，其特征是，所述步骤（3）的二氯甲烷的加入量：每1g的化合物b加入5-8ml的二氯甲烷。

8.如权利要求2或7所述的D（-）-磺苄西林钠的制备方法，其特征是，所述步骤（3）滴加稀硫酸和碳酸氢钠溶液前水的加入量分别为：每1g的化合物b分别加入2-4ml和1-3ml的水。