CN107383060A - 便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法 - Google Patents
便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107383060A CN107383060A CN201710656980.4A CN201710656980A CN107383060A CN 107383060 A CN107383060 A CN 107383060A CN 201710656980 A CN201710656980 A CN 201710656980A CN 107383060 A CN107383060 A CN 107383060A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sodium
- sulbenicillin
- solution
- stirring
- synthetic method
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
- C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
- C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
- C07D499/62—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
- C07D499/14—Preparation of salts
- C07D499/16—Preparation of salts of alkali or alkaline earth metals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法，包括如下步骤：（1）磺化反应；（2）碱化反应；（3）离子交换；（4）氯酰化反应；（5）提取磺苯乙酰氯；（6）制备D‑（‑）‑α‑磺苄西林；（7）制备D‑（‑）‑α‑磺苄西林钠。本发明一种便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法，通过合理的合成路线设计，简化了磺苯乙酸二钠盐的繁琐操作，提高了收率；合成过程直接制备光学纯的D‑（‑）‑α‑磺苄西林，节约了成本，更有利于工业化生产，市场前景广阔。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，特别是涉及一种便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法。
背景技术
磺苄西林钠最早是由日本武田药品公司研究所研制，属于广谱半合成的抗假单胞菌青霉素，具有抗菌谱广，化学性质稳定的特点，可以在室温中保存，安全有效性高，毒副作用小等优点，对多种类型的感染有效，是唯一同时对绿脓杆菌和耐药金黄色葡萄球菌保持强大抗菌活性的酰基青霉素，同时，其相比于其他类型青霉素具有抗菌谱广、对β-内酰胺酶的稳定性更高、体内的吸收度和生物利用度更好等优点。
磺苄西林钠的合成路径较为复杂，尤其是其酰胺侧链的合成难度较大。相比于市场中已大规模应用的普通抗生素，磺苄西林钠的合成工艺技术更复杂、质量控制难度更大，因此要掌握合适的合成方法对研发实力和研发投入的要求较高。如没有合适的合成方法，其合成过程将耗费大量的时间和成本，并且合成产品的收率和纯度也较差，一方面无法实现大规模的工业化生产，同时也无法为生产企业带来经济效益，因此国内少有企业从事该产品的研发。
磺苄西林钠，英文名称sulbenicillin，中文化学名为：(2S，5R，6R)-3，3- 二甲基-6-(2- 苯基-2- 磺基乙酰氨基)-7- 氧代-4- 硫杂-1- 氮杂双环[3.2.0] 庚烷-2- 甲酸二钠盐，分子式为C16H18N2O7S2，分子量为414.45300，白色结晶粉末，结构式为：
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法，包括如下步骤：
（1）磺化反应：制备1,2-二氯乙烷的SO3溶液，冰浴下，向上述溶液中滴加一定量的1,4-二氧六环，再分批加入一定量的苯乙酸，搅拌升温使之发生磺化反应；
（2）碱化反应：将步骤（1）所得反应液倒入冰浴下的去离子水中，搅拌至分层，水洗有机层，将水层及有机层水洗液合并，冰浴下缓慢加入氢氧化钠调节pH值，减压浓缩、醇洗重结晶，过滤、干燥，得到苯乙酸钠；
（3）离子交换：将步骤（2）中所得苯乙酸钠配制成苯乙酸钠的水溶液，然后加入732型阳离子交换树脂交换柱中进行交换处理，收集交换液，用去离子水洗涤交换柱，收集流出液，将上述交换液和流出液合并，减压浓缩，干燥，得到消旋的α-磺苯乙酸；
（4）氯酰化反应：室温搅拌状态下，向步骤（3）所得的α-磺苯乙酸中缓慢滴加乙醚和氯化亚砜，搅拌均匀后，加入催化剂，升温搅拌使之进行氯磺酰化反应；
（5）提取磺苯乙酰氯：向步骤（4）中所得反应混合物中加入提取剂，搅拌均匀后，减压浓缩，冷却析晶，过滤、蒸干溶剂，得到磺苯乙酰氯；
（6）制备D-（-）-α-磺苄西林：将一定量的6-氨基青霉烷酸溶于丙酮-水溶液中，将步骤（5）所得磺苯乙酰氯配置成乙醚溶液，在冰浴、搅拌条件下，将磺苯乙酰氯的乙醚溶液滴入6-氨基青霉烷酸的丙酮-水溶液中，调节pH值后，低温搅拌使之反应；
（7）制备D-（-）-α-磺苄西林钠：将步骤（6）的反应混合物依次经乙醇、正丁醇洗涤分层、饱和食盐水洗涤有机相、冷冻结晶、干燥后，得到D-（-）-α-磺苄西林的正丁醇溶液，然后向其中加入异辛酸钠的正丁醇溶液进行成盐反应，最后加入乙醇析出白色固体，过滤、干燥，得到所述D-（-）-α-磺苄西林钠。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述1,2-二氯乙烷中的SO3、1,4-二氧六环和苯乙酸的摩尔比为1：1：1.5～2；所述磺化反应的条件为：温度42～45℃，时间8～10h。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（2）中，所述pH值为8～8.5；所述醇洗重结晶的方法为：以质量浓度为75～80%的乙醇溶液为醇洗剂，先以500r/min以上的搅拌速率快速搅拌10～30min，然后以200～300r/min的速率搅拌40～60min，最后以30～50r/min的速率搅拌20～30min，完成重结晶。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（3）中，所述苯乙酸钠的水溶液的质量浓度为4～8%，所述交换处理的方法为：将所述苯乙酸钠的水溶液先分2～4批加入交换柱中，每批静置交换15～20min，收集pH值小于7的交换液，然后将每次收集到的交换液合并，再次加入上述交换柱中，静置交换15～20min，收集pH值小于5的交换液。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（3）中，所述干燥方法为：先在0.05～0.08MPa，50～60℃的真空干燥箱中干燥3～5h，然后置入P2O5干燥器中干燥保存。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（4）中，所述催化剂为DMF，所述氯化亚砜与DMF的加入量分别为步骤（1）中苯乙酸摩尔数的2～2.5倍和4.2～4.6×10-3倍；所述氯磺酰化反应的条件为：温度42～43.5℃，时间3.5～4h。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（5）中，所述提取剂为乙醚和正己烷以1:1的体积比混合的混合溶液；所述冷却析晶的方法为：先自然冷却至室温，然后以5～10℃/min的降温速率冷却至0～5℃，恒温保持10～20min，再以3～5℃/min的降温速率冷却至-15～-20℃，恒温保持20～30min，最后以1～3℃/min的降温速率冷却至-40℃，恒温保持30～60min。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（6）中，所述6-氨基青霉烷酸与磺苯乙酰氯的摩尔比为0.8～1.0:1；所述反应条件为：pH值2.5～3，温度-5～0℃，时间60～90min。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（7）中，所述异辛酸钠的正丁醇溶液的质量浓度为10～15%，所述成盐反应的终止条件是混合溶液的pH值达6～6.5。
本发明的有益效果是：本发明一种便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法，通过合理的合成路线设计，简化了磺苯乙酸二钠盐的繁琐操作，提高了收率；合成过程直接制备光学纯的D-（-）-α-磺苄西林，节约了成本，更有利于工业化生产，市场前景广阔。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
本发明实施例包括：
本发明揭示了一种便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法，以苯乙酸为起始原料，经过磺化、碱化、离子交换后得消旋的α-磺苯乙酸，再制备成磺苯乙酰氯，与6-APA（6-氨基青霉烷酸）缩合得到磺苄西林的非对应异构体，通过重结晶的方法分离出来D-（-）-α-磺苄西林，再与异辛酸钠成盐制得目标化合物；具体包括如下步骤：
（1）磺化反应：制备1,2-二氯乙烷的SO3溶液，冰浴下，向上述溶液中滴加一定量的1,4-二氧六环，再分批加入一定量的苯乙酸，搅拌升温至42～45℃并反应8～10h；
其中，所述1,2-二氯乙烷中的SO3、1,4-二氧六环和苯乙酸的摩尔比为1：1：1.5～2；
（2）碱化反应：将步骤（1）所得反应液倒入冰浴下的去离子水中，搅拌至分层，水洗有机层，将水层及有机层水洗液合并，冰浴下缓慢加入氢氧化钠调节pH值为8～8.5，减压浓缩、醇洗重结晶，过滤、干燥，得到苯乙酸钠；
其中，所述醇洗重结晶的方法为：以质量浓度为75～80%的乙醇溶液为醇洗剂，先以500r/min以上的搅拌速率快速搅拌10～30min，然后以200～300r/min的速率搅拌40～60min，最后以30～50r/min的速率搅拌20～30min，完成重结晶；
（3）离子交换：将步骤（2）中所得苯乙酸钠配制成质量浓度为4～8%的苯乙酸钠的水溶液，然后先分2～4批加入732型阳离子交换树脂交换柱中进行交换处理，每批静置交换15～20min，收集pH值小于7的交换液，将所得的交换液富集，再次加入上述交换柱中，静置交换15～20min，收集pH值小于5的交换液，最后用去离子水洗涤交换柱，收集流出液，将pH值小于5的交换液和流出液合并，减压浓缩，干燥，得到消旋的α-磺苯乙酸；
其中，所述干燥方法为：先在0.05～0.08MPa，50～60℃的真空干燥箱中干燥3～5h，然后置入P2O5干燥器中干燥保存；干燥后使得α-磺苯乙酸的含水量低于1个结晶水；
（4）氯酰化反应：室温搅拌状态下，向步骤（3）所得的α-磺苯乙酸中缓慢滴加乙醚和氯化亚砜，搅拌均匀后，加入催化剂DMF，升温至42～43.5℃，搅拌使之进行氯磺酰化反应3.5～4h；
其中，所述氯化亚砜与DMF的加入量分别为步骤（1）中苯乙酸摩尔数的2～2.5倍和4.2～4.6×10-3倍；
（5）提取磺苯乙酰氯：向步骤（4）中所得反应混合物中加入以1:1的体积比混合的乙醚和正己烷作为提取剂，搅拌均匀后，减压浓缩，冷却析晶，过滤、蒸干溶剂，得到磺苯乙酰氯；
其中，所述冷却析晶的方法为：先自然冷却至室温，然后以5～10℃/min的降温速率冷却至0～5℃，恒温保持10～20min，再以3～5℃/min的降温速率冷却至-15～-20℃，恒温保持20～30min，最后以1～3℃/min的降温速率冷却至-40℃，恒温保持30～60min；
（6）制备D-（-）-α-磺苄西林：将一定量的6-氨基青霉烷酸溶于丙酮-水溶液中，将步骤（5）所得磺苯乙酰氯配置成乙醚溶液，在-5～0℃的冰浴及搅拌条件下，将磺苯乙酰氯的乙醚溶液滴入6-氨基青霉烷酸的丙酮-水溶液中，调节pH值为2.5～3，低温搅拌使之反应60～90min；
其中，所述6-氨基青霉烷酸与磺苯乙酰氯的摩尔比为0.8～1.0:1；
（7）制备D-（-）-α-磺苄西林钠：将步骤（6）的反应混合物依次经乙醇、正丁醇洗涤分层、饱和食盐水洗涤有机相、冷冻结晶、干燥后，得到D-（-）-α-磺苄西林的正丁醇溶液，然后向其中加入质量浓度为10～15%的异辛酸钠的正丁醇溶液进行成盐反应至pH值达6～6.5，最后加入乙醇析出白色固体，过滤、干燥，得到所述D-（-）-α-磺苄西林钠。
实施例1
（1）磺化反应：将熔融的200ml 50%的发烟硫酸转至SO3发生器中，加热至160℃，将产生的SO3气体通入盛有500ml 1,2-二氯乙烷的吸收瓶中，吸收瓶中产生白烟，待白烟消失后，停止通入SO3，制得200ml 1,2-二氯乙烷SO3溶液（其中，SO3的摩尔数为1.84mol）；
冰浴下，向上述溶液中滴加158ml（1.84mol）1,4-二氧六环，再分批加入152g苯乙酸，搅拌升温至42～45℃并反应8～10h；
（2）碱化反应：将步骤（1）所得反应液倒入600ml冰浴下的去离子水中，搅拌30min，使之分层，将有机相分离并用0～5℃的去离子水洗涤3次以上，然后在0℃冰浴下缓慢加入氢氧化钠调节pH值为8～8.5，减压浓缩得到璜苯乙烯二钠盐粗品，再用80%的乙醇洗重结晶，过滤、干燥，得到苯乙酸钠；
其中，所述醇洗重结晶的方法为：以质量浓度为75～80%的乙醇溶液为醇洗剂，先以500r/min以上的搅拌速率快速搅拌10～30min，然后以200～300r/min的速率搅拌40～60min，最后以30～50r/min的速率搅拌20～30min，完成重结晶；
（3）离子交换：将步骤（2）中所得苯乙酸钠配制成质量浓度为4～8%的苯乙酸钠的水溶液，然后先分2～4批加入732型阳离子交换树脂交换柱中进行交换处理，每批静置交换15～20min，收集pH值小于7的交换液，将所得的交换液富集，再次加入上述交换柱中，静置交换15～20min，收集pH值小于5的交换液，最后用去离子水洗涤交换柱，收集流出液，将pH值小于5的交换液和流出液合并，减压浓缩，干燥，得到含水量低于1个结晶水的消旋的α-磺苯乙酸；
其中，所述干燥方法为：先在0.05～0.08MPa，50～60℃的真空干燥箱中干燥3～5h，然后置入P2O5干燥器中干燥保存；
（4）氯酰化反应：室温搅拌状态下，向步骤（3）所得的α-磺苯乙酸中缓慢滴加80ml乙醚和176ml氯化亚砜，室温下搅拌2h至均匀，加入0.4ml催化剂DMF，升温至42～43.5℃，搅拌使之进行氯磺酰化反应3.5～4h；减压蒸去乙醚和过量的氯化亚砜；
（5）提取磺苯乙酰氯：向步骤（4）中所得反应混合物中分3次加入360ml以1:1的体积比混合的乙醚和正己烷，搅拌提取磺苯乙酰氯粗品，减压浓缩，冷却析晶，过滤、蒸干溶剂，得到淡黄色磺苯乙酰氯；
其中，所述冷却析晶的方法为：先自然冷却至室温，然后以5～10℃/min的降温速率冷却至0～5℃，恒温保持10～20min，再以3～5℃/min的降温速率冷却至-15～-20℃，恒温保持20～30min，最后以1～3℃/min的降温速率冷却至-40℃，恒温保持30～60min；
（6）制备D-（-）-α-磺苄西林：将30g 6-氨基青霉烷酸（6-APA）混悬于丙酮-水溶液中并降温至-5℃，用质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液调节pH值至7，使6-APA完全溶解；将步骤（5）所得磺苯乙酰氯配置成乙醚溶液，在-5～0℃的冰浴及搅拌条件下，将40ml 40g磺苯乙酰氯的乙醚溶液滴入6-氨基青霉烷酸的丙酮-水溶液中，滴毕，用10%氢氧化钠水溶液调节pH值为2.5，低温搅拌使之反应60min；
（7）制备D-（-）-α-磺苄西林钠：将步骤（6）的反应混合物用乙醚洗涤（每次70ml，洗涤2次），再加入正丁醇洗涤（每次100ml，洗涤3次）分层，合并有机相，用20ml饱和食盐水洗涤有机相，得非对映的磺苄西林异构体的萃取正丁醇溶液，将该溶液冷却至-25℃，30min后析出白色固体，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥得到D-（-）-α-磺苄西林的正丁醇溶液，然后向其中加入质量浓度为10%的异辛酸钠的正丁醇溶液进行成盐反应至pH值达6，最后加入200ml乙醇析出白色固体，过滤、干燥，得到所述D-（-）-α-磺苄西林钠。
上述方法所得的磺苄西林钠成品，经测试，其纯度高达95.5%以上，mp为250～252℃，反应过程中通过跟踪测试得出，磺苯酰氯的产量高达93%，磺苄西林钠的产量高达65.1%。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (9)
1.一种便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）磺化反应：制备1,2-二氯乙烷的SO3溶液，冰浴下，向上述溶液中滴加一定量的1,4-二氧六环，再分批加入一定量的苯乙酸，搅拌升温使之发生磺化反应；
（2）碱化反应：将步骤（1）所得反应液倒入冰浴下的去离子水中，搅拌至分层，水洗有机层，将水层及有机层水洗液合并，冰浴下缓慢加入氢氧化钠调节pH值，减压浓缩、醇洗重结晶，过滤、干燥，得到苯乙酸钠；
（3）离子交换：将步骤（2）中所得苯乙酸钠配制成苯乙酸钠的水溶液，然后加入732型阳离子交换树脂交换柱中进行交换处理，收集交换液，用去离子水洗涤交换柱，收集流出液，将上述交换液和流出液合并，减压浓缩，干燥，得到消旋的α-磺苯乙酸；
（4）氯酰化反应：室温搅拌状态下，向步骤（3）所得的α-磺苯乙酸中缓慢滴加乙醚和氯化亚砜，搅拌均匀后，加入催化剂，升温搅拌使之进行氯磺酰化反应；
（5）提取磺苯乙酰氯：向步骤（4）中所得反应混合物中加入提取剂，搅拌均匀后，减压浓缩，冷却析晶，过滤、蒸干溶剂，得到磺苯乙酰氯；
（6）制备D-（-）-α-磺苄西林：将一定量的6-氨基青霉烷酸溶于丙酮-水溶液中，将步骤（5）所得磺苯乙酰氯配置成乙醚溶液，在冰浴、搅拌条件下，将磺苯乙酰氯的乙醚溶液滴入6-氨基青霉烷酸的丙酮-水溶液中，调节pH值后，低温搅拌使之反应；
（7）制备D-（-）-α-磺苄西林钠：将步骤（6）的反应混合物依次经乙醇、正丁醇洗涤分层、饱和食盐水洗涤有机相、冷冻结晶、干燥后，得到D-（-）-α-磺苄西林的正丁醇溶液，然后向其中加入异辛酸钠的正丁醇溶液进行成盐反应，最后加入乙醇析出白色固体，过滤、干燥，得到所述D-（-）-α-磺苄西林钠。
2.根据权利要求1所述的磺苄西林钠的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述1,2-二氯乙烷中的SO3、1,4-二氧六环和苯乙酸的摩尔比为1：1：1.5～2；所述磺化反应的条件为：温度42～45℃，时间8～10h。
3.根据权利要求1所述的磺苄西林钠的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中，所述pH值为8～8.5；所述醇洗重结晶的方法为：以质量浓度为75～80%的乙醇溶液为醇洗剂，先以500r/min以上的搅拌速率快速搅拌10～30min，然后以200～300r/min的速率搅拌40～60min，最后以30～50r/min的速率搅拌20～30min，完成重结晶。
4.根据权利要求1所述的磺苄西林钠的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中，所述苯乙酸钠的水溶液的质量浓度为4～8%，所述交换处理的方法为：将所述苯乙酸钠的水溶液先分2～4批加入交换柱中，每批静置交换15～20min，收集pH值小于7的交换液，然后将每次收集到的交换液合并，再次加入上述交换柱中，静置交换15～20min，收集pH值小于5的交换液。
5.根据权利要求1所述的磺苄西林钠的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中，所述干燥方法为：先在0.05～0.08MPa，50～60℃的真空干燥箱中干燥3～5h，然后置入P2O5干燥器中干燥保存。
6.根据权利要求1所述的磺苄西林钠的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）中，所述催化剂为DMF，所述氯化亚砜与DMF的加入量分别为步骤（1）中苯乙酸摩尔数的2～2.5倍和4.2～4.6×10-3倍；所述氯磺酰化反应的条件为：温度42～43.5℃，时间3.5～4h。
7.根据权利要求1所述的磺苄西林钠的合成方法，其特征在于，所述步骤（5）中，所述提取剂为乙醚和正己烷以1:1的体积比混合的混合溶液；所述冷却析晶的方法为：先自然冷却至室温，然后以5～10℃/min的降温速率冷却至0～5℃，恒温保持10～20min，再以3～5℃/min的降温速率冷却至-15～-20℃，恒温保持20～30min，最后以1～3℃/min的降温速率冷却至-40℃，恒温保持30～60min。
8.根据权利要求1所述的磺苄西林钠的合成方法，其特征在于，所述步骤（6）中，所述6-氨基青霉烷酸与磺苯乙酰氯的摩尔比为0.8～1.0:1；所述反应条件为：pH值2.5～3，温度-5～0℃，时间60～90min。
9.根据权利要求1所述的磺苄西林钠的合成方法，其特征在于，所述步骤（7）中，所述异辛酸钠的正丁醇溶液的质量浓度为10～15%，所述成盐反应的终止条件是混合溶液的pH值达6～6.5。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710656980.4A CN107383060A (zh) | 2017-08-03 | 2017-08-03 | 便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710656980.4A CN107383060A (zh) | 2017-08-03 | 2017-08-03 | 便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107383060A true CN107383060A (zh) | 2017-11-24 |
Family
ID=60344743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710656980.4A Pending CN107383060A (zh) | 2017-08-03 | 2017-08-03 | 便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107383060A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113980033A (zh) * | 2021-11-03 | 2022-01-28 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种d-磺苄西林钠的合成工艺 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102924480A (zh) * | 2012-11-15 | 2013-02-13 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种d（-）-磺苄西林钠的制备方法 |
-
2017
- 2017-08-03 CN CN201710656980.4A patent/CN107383060A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102924480A (zh) * | 2012-11-15 | 2013-02-13 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种d（-）-磺苄西林钠的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 李贤坤，等: "D-( - ) -α-磺苄西林钠的合成工艺改进", 《华西药学杂志》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113980033A (zh) * | 2021-11-03 | 2022-01-28 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种d-磺苄西林钠的合成工艺 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2017069834A2 (en) | Organic synthesis applications of non-aqueous fluoride salt solutions | |
| CN103502203A (zh) | 制备l-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法 | |
| CN105367687A (zh) | 壳聚糖两性高分子表面活性剂及其合成方法 | |
| EP3133061A1 (en) | Florfenicol synthesizing method | |
| WO2013020460A1 (zh) | 一种阿扎那韦的制备方法 | |
| CN105541819A (zh) | 一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 | |
| CN101880248B (zh) | 羟苯磺酸钙水合物的合成反应 | |
| CN105254575B (zh) | 一种磺胺嘧啶的合成方法 | |
| CN102887841A (zh) | 化合物丹磺酰氯的制备方法 | |
| CN106008385B (zh) | 一种帕瑞昔布钠的合成方法 | |
| CN107383060A (zh) | 便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法 | |
| CN105017229B (zh) | 一种制备咯菌腈的方法 | |
| CN106146536B (zh) | 一种依维莫司的制备方法 | |
| CN111423380B (zh) | 一种克霉唑的制备方法 | |
| CN103936638A (zh) | 氟苯尼考的合成方法 | |
| CN103709174B (zh) | 6-溴-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法 | |
| CN106083615A (zh) | 一种盐酸环喷托酯的制备方法 | |
| CN103804266B (zh) | 一种维达列汀中间体的合成方法 | |
| CN110256370A (zh) | 一种帕瑞昔布钠的制备方法 | |
| CN104016954A (zh) | 奈必洛尔中间体的制备及纯化方法 | |
| CN104356043A (zh) | 一种制备5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的方法 | |
| CN104151170A (zh) | 4-硝基苯乙胺盐酸盐及其制备方法 | |
| CN112430235A (zh) | 一种pf-06651600中间体的制备方法 | |
| CN107033054A (zh) | 一种维格列汀的合成方法 | |
| CN109776359B (zh) | 一种Boc-1-氨基-3,6-二氧杂-1,8-辛二胺的合成工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20171124 |