CN103936638A - 氟苯尼考的合成方法 - Google Patents
氟苯尼考的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103936638A CN103936638A CN201410151862.4A CN201410151862A CN103936638A CN 103936638 A CN103936638 A CN 103936638A CN 201410151862 A CN201410151862 A CN 201410151862A CN 103936638 A CN103936638 A CN 103936638A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- reaction
- methylsulfonyl
- solvent
- florfenicol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
本发明公开了一种新的氟苯尼考的合成方法。所述方法通过环合、选择性还原、氟化开环、脱保护以及酰化反应、羟基磺酸酯化构型转换反应、水解反应等一系列组合，合成了符合药监要求的氟苯尼考产品。本发明的利用手性胺关环氮丙啶三元环合成的方法通过物理的分离方法反复纯化高收率的得到单一R构型的手性胺基酮，利用选择性还原，构型转换思想最后得到氟苯尼考，原子经济性得到了大大提高，同时避免了现有工艺中带来的废水污染，大大降低了处理废水的成本和对环境的污染，降低了成本，简化了工艺。同时，本发明以三乙胺氢氟酸盐为氟化开环试剂，液态反应相比气体反应安全性得到了提升，另外对设备的腐蚀性很小，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及兽药氟苯尼考的合成方法，属于医药原料药合成技术领域。
背景技术
氟苯尼考(Florfenicol)，是由美国先灵一保雅(Schering-Plough)公司Nagab-hushan等在20世纪70年代末研制开发的一种动物专用的氯霉素类广谱抗生素。鉴于在动物疾病防治上，氟苯尼考的药效优于氯霉素和甲砜霉素，因此具有更为广阔的应用前景，氟苯尼考的合成一直都受到了很大的重视。
目前，国内外工业化生产氟苯尼考的方法主要有两种：1、D—对甲砜基苯丝氨酸乙酯先后经过还原反应、与苄腈反应制备噁唑啉、Ishikawa试剂氟化反应、水解反应、二氯乙酰化反应得到氟苯尼考，即合成路线1；2、D—对甲砜基苯丝氨酸乙酯先后经过还原反应、与二氯乙腈反应生成噁唑啉、Ishikawa试剂氟化反应、水解反应得到氟苯尼考，即合成路线2。后者相对前者来说少了一步二氯乙酰化反应，有效的降低了生产操作步骤和成本。
合成路线1：
以上两条合成路线都需要用到D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，而目前工业上制备这种化合物的方法仍是沿用以对甲基苯磺酰氯为起始原料经过还原反应，甲基化反应，溴代氧化反应，水解反应得到对甲砜基苯甲醛，再用对甲砜基苯甲醛、甘氨酸、硫酸铜反应制备铜盐后经酯化反应、酒石酸拆分得到D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，即合成路线3。
合成路线3：
路线3所述及的这种生产工艺会在生产过程中产生大量的硫酸铜废水，使得废水的处理成本很高，并且手性拆分从原子经济性上来说，浪费了50％的原料，生产操作上比较耗费时间，而氟原子的引进在使用的Ishikawa试剂，这种试剂对设备的腐蚀性大，成本也较高。
近年来利用手性催化剂进行不对称还原合成手性化合物的研究比较广泛，氟苯尼考产品也在做相关的研究。本申请人致力于利用手性催化剂进行不对称还原反应制备氟苯尼考的研究：CN102827042A公开了以苯甲硫醚为起始原料，经过三步化学反应合成化合物[1-苄基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲酮，产物进一步利用手性催化剂不对称加氢还原反应得到[1-苄基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇继而再通过几步化学反应制备氟苯尼考的方案，该方案中所用的手性催化剂为trans-RuCl2[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]。在该方案中，利用手性催化剂不对称还原反应构建手性中心碳，避免了手性拆分。但手性催化剂本身具有制备储备难度大、工业生产容易失活等缺点，进而导致应用成本高、不利于工业化生产。鉴于此，寻找更适用于工业化的生产路线是非常必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氟苯尼考的新的合成方法。本发明所述的氟苯尼考的合成方法包括如下步骤：
(1)将2-溴-3-氯-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮溶于有机溶剂中，加入氧化催化剂，再加入双氧水反应制备2-溴-3-氯-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙酮；
(2)将2-溴-3-氯-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙酮、R1-NH2(手性胺)及碱溶解在溶剂中，于0-30℃反应制备非对映异构体的手性氨基酮化合物，所述非对映异构体的手性氨基酮化合物经物理分离方法得到R构型氨基酮化合物1：1-R1-2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶；
其中，R1是(S)-1-苯乙基或(R)-1-苯乙基；
(3)将1-R1-2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶溶于有机溶剂，降温后与负氢试剂及路易斯酸反应得单一构型手性氨基醇化合物2：(S)-[4-(甲砜基)苯基][(R)-1-R1-氮丙啶-2-基]甲醇；
(4)(S)-[4-(甲砜基)苯基][(R)-1-R1-氮丙啶-2-基]甲醇与三乙胺氢氟酸盐在溶剂中加热反应得到(1S,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R1-氨基)-1-丙醇；
(5)(1S,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R1-氨基)-1-丙醇在溶剂中经Pd/C加氢脱保护得到(1S,2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇；
(6)(1S,2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇经酰化反应，环化反应制备化合物3，化合物3经水解酰化得到氟苯尼考；
其中，R2是苯基或二氯甲基或羟基。
本发明的技术方案与本申请人的在先发明(CN102827042A)均可以制得目标产物，从工艺流程上看，二者可共享化合物2-溴-3-氯-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮制备以前的工艺步骤，此后的反应思路则完全不相同，CN102827042A是利用手性催化剂不对称还原反应构建手性中心碳；而本发明则利用手性胺关环构建手性碳，利用化合物本身自消旋的特性，通过物理拆分的方法得到手性化合物。
针对氟苯尼考合成过程中所面对的两大问题：其一，两个手性中心四种化合物只要其中的一种化合物，其二是氟原子的引进问题。本发明的工艺流程合理有效地解决了这两个问题：
首先，本发明采用手性胺关环得到的一对非对映异构体手性氨基酮的氮丙啶三元环化合物，利用物理分离的方法分离得到所需R构型的氨基酮的氮丙啶三元环化合物，S构型的氨基酮的氮丙啶三元环化合物经过在溶剂中自消旋的特征可以反复的纯化得到所需要的R构型化合物，原料基本上没有损失，原子经济性得到了大大的提高，另外利用R构型的氨基酮的氮丙啶三元环化合物可以选择性还原得到单一构型手性氨基醇化合物(参考文献J.Org.Chem.2003,68,7675-7680)，再利用羟基磺酸酯化反应后，进行关环反应实现了构型转换解决了氟苯尼考的手性问题。
其次，利用氮丙啶三元环在酸性条件下容易发生亲核反应特性，用三乙胺氢氟酸盐与氮丙啶三元环反应开环引入了氟原子。三乙胺氢氟酸盐是液体，反应温度不高，不需要带压操作，而且这种试剂对设备的腐蚀性小，生产上的安全性得到了提升，因此氮丙啶三元环开环反应解决了引入氟原子的问题。
综合来看，本发明的突出优点之一即是利用手性胺关环氮丙啶三元环合成的方法通过物理的分离方法反复纯化高收率的得到单一R构型的手性胺基酮，利用选择性还原，构型转换思想最后得到氟苯尼考，原子经济性得到了大大提高，同时避免了现有工艺中带来的废水污染，大大降低了处理废水的成本和对环境的污染，降低了成本，简化了工艺。优点之二是在上述合成路线的基础上以三乙胺氢氟酸盐为氟化开环试剂，液态反应相比气体反应安全性得到了提升，另外对设备的腐蚀性很小，有利于工艺化生产。
具体实施方式
本发明所述的氟苯尼考的合成方法可代表性地以如下流程工艺描述：
其中：Acetylation：酰化反应；Cyclization：环合反应；Flrofenicol：氟苯尼考。
R1：(S)-1-苯乙基或(R)-1-苯乙基；
R2：苯基或二氯甲基或羟基
本发明所述的氟苯尼考的合成方法之具体实施方式可不包括上述流程中已记载于现有技术中的部分，即前两个步骤，本发明所述的氟苯尼考的合成方法包括如下步骤：
(1)将2-溴-3-氯-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮溶于有机溶剂中，加入氧化催化剂，再加入双氧水反应制备2-溴-3-氯-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙酮；
(2)将2-溴-3-氯-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙酮、(手性胺)R1-NH2及碱溶解在溶剂中，于0-30℃反应制备非对映异构体的手性氨基酮化合物，所述非对映异构体的手性氨基酮化合物经物理分离方法得到R构型氨基酮化合物1：1-R1-2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶；
其中，R1是(S)-1-苯乙基或(R)-1-苯乙基；
(3)将1-R1-2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶溶于有机溶剂，降温后与负氢试剂及路易斯酸反应得单一构型手性氨基醇化合物2：(S)-[4-(甲砜基)苯基][(R)-1-R1-氮丙啶-2-基]甲醇；
(4)(S)-[4-(甲砜基)苯基][(R)-1-R1-氮丙啶-2-基]甲醇与三乙胺氢氟酸盐在溶剂中加热反应得到(1S,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R1-氨基)-1-丙醇；
(5)(1S,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R1-氨基)-1-丙醇在溶剂中经Pd/C加氢脱保护得到(1S,2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇；
(6)(1S,2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇经酰化反应，羟基磺酸酯化关环进行构型转换反应制备化合物3，化合物3经水解酰化得到氟苯尼考；
其中，R2是苯基或二氯甲基或羟基。
本发明的具体实施方式之一，所述步骤(6)的酰化反应是：在溶剂中，(1S,2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇与酰化试剂和碱按照摩尔比1:1.0-3.0:1.2-4.0在于0-30℃条件下反应2-10小时；所述溶剂选自甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的一种或一种以上的混合物；优选四氢呋喃，甲醇或二氯甲烷，最优选四氢呋喃或二氯甲烷。
所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶；优选碳酸钠，三乙胺，最优选三乙胺。
所述酰化试剂选自苯甲酰氯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、Boc酸酐、二氯乙酸甲酯和二氯乙酸乙酯，优选苯甲酰氯，二氯乙酸甲酯，最优选二氯乙酸甲酯。
本发明的具体实施方式中，所述步骤(6)的环化反应是：在溶剂中，原料物、磺酸酯化试剂和碱按照摩尔1:1.0-3.0:1.2-5.0于0-50℃条件下反应2-16小时；其中的原料物是步骤(6)的(1S,2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇经酰化反应所得的产物；
所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷和四氢呋喃，优选二氯甲烷；
所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶，优选三乙胺。
本发明的具体实施方式中，所述步骤(1)的反应可详细描述为：在溶剂中，氧化催化剂存在条件下，2-溴-3-氯-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮与双氧水按照摩尔比1:2-10于20-60℃条件下反应6-24小时；
其中所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈，优选乙腈；
所述氧化催化剂选自重铬酸钾、三氧化铬、二氧化锰、三氯化铁、二水钨酸钠、三氧化钼、氧化铝、氧化铁、醋酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸和硼酸，优选二水钨酸钠，三氟乙酸。
所述双氧水的加入方式为滴加，滴加时控制反应液里面的温度不超过60度。
本发明的具体实施方式中，所述步骤(2)中，2-溴-3-氯-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙酮、 R1-NH2和碱按照摩尔比1:1.0-1.5:2.0-3.0反应2-6小时；
所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇和乙醇，溶剂与反应物质量比为5-20:1；
所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶，最优选三乙胺。
本发明的具体实施方式中，步骤(2)中所述的物理分离方法是柱层析分离法或重结晶法；
其中，柱层析是以硅胶为填充料，硅胶的目数是100-400目数均可，优选选择300-400目硅胶，以乙酸乙酯和石油醚按照体积比1:10-1:1的混合溶液为淋洗液；
重结晶法使用的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯中的一种几种的混合物。
所述物理分离方法优选重结晶法。
本发明的具体实施方式中，还包括收集重结晶后残留母液并经自消旋处理后重新分离制备所需R构型产物的步骤。
本发明的具体实施方式中，步骤(3)中所述的1-R1-2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶与负氢试剂、路易斯酸的反应摩尔比为1:0.5-2.0:0.5-1.5，反应温度-50-10℃，
所述的负氢试剂选自NaBH4、KBH4、B2H6、LiAl(OCH3)3H和LiAl(O t-Bu)3H；
所述的路易斯酸选自CeCl3、TiCl4、CoCl2、NiCl2和ZnCl2；
所述的有机溶剂选自：
a.甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物，或
b.二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环溶剂中的一种，或
c.b组溶剂中的任意一种与a组溶剂中任意一种的混合物。
本发明的具体实施方式中，所述步骤(4)中化合物2与三乙胺氢氟酸盐反应摩尔比1:1.2-10，反应温度50-110℃；
其中的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、氯苯、甲苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氯乙醚、NMP、DMF和DMSO，溶剂与化合物2质量比为3-15:1。
本发明的具体实施方式中，所述步骤(5)中(1S,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R1-氨基)-1-丙醇与Pd/C的质量比为1:0.02-0.1，反应压力1-10atm，温度20-50℃；
所述的Pd/C是碳担载的Pd催化剂，其中Pd质量百分含量为5％～10％；优选使用便于5％或10％规格的产品。
所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和乙酸。
上述本发明所述的氟苯尼考的合成方法中，还可以整合现有技术中关于2-溴-3-氯-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮的制备，该化合物的制备应当作为本发明的方法的前序步骤，其包括如下步骤：
(a)将三氯化铝、3-氯丙酰氯加入到二氯甲烷中，控制液温在-5-10℃之间滴加苯甲硫醚，0-50℃下反应得到3-氯-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮；
(b)将3-氯-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮溶解在二氯甲烷或氯仿中，保持液温在-5-10℃之间滴加溴的二氯甲烷或氯仿溶液，滴完后-5-40℃下反应得到2-溴-3-氯-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮。
其中所述步骤(a)中3-氯丙酰氯、三氯化铝、苯甲硫醚的摩尔比为1:1.0-1.6:1.0-1.5，反应时间1-4小时。
所述步骤(b)中3-氯-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮与溴的摩尔比为1:1.0-1.3，反应时间0.5-5小时。
以下非限制实施例用于进一步说明本发明所述的氟苯尼考的合成方法，仅仅理解为对本发明的说明及补充，而不应当对本发明的技术方案产生任何形式的限制。
实施例1：
合成3-氯-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮：室温下在5L反应釜中加入三氯化铝(357g，2.68mol)，二氯甲烷2000ml(无水氯化钙预干燥)，体系接入干燥管，搅拌，向反应瓶倒入3-氯丙酰氯(372g，2.93mol)，冰浴冷却至0℃，滴加苯甲硫醚(277g，2.23mol)，2小时滴完，滴加完后将反应瓶移入油浴中升温至25℃反应1-3小时，TLC监测至反应结束。减压蒸掉一半溶剂后，将反应液倒入装有5L冰水的10L反应釜中，边加入边搅拌，加完后搅拌一个小时候，析出大量的固体，过滤的固体用大量的水洗涤后烘干，固体用二氯甲烷重结晶得到白色针状晶体349g，HPLC检测含量99.6％。
HNMR(400Hz，DMSO-d6)δ7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(d，J＝8.4Hz,2H),3.92(m，2H),3.52(m,2H),2.54(s,3H).
实施例2：
合成化合物2-溴-3-氯-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮：室温下在5000ml三口瓶中加入3-氯-1-(4-(甲硫基)苯基)-1-丙酮(160g，745mmol)，二氯甲烷1800ml(无水氯化钙预干燥)，搅拌，滴加加入40ml溴(125g，780mmol)与200ml二氯甲烷搅拌混合均匀后倒入恒压滴液漏斗中，置于反应瓶上。冰水浴冷却反应瓶，当液温降至0℃时开始滴加溴的二氯甲烷溶液，保持液温在0℃左右，在1-2h内滴完后0℃保温反应，TLC跟踪，滴加完后反应1小时，TLC 检测反应完全。冰浴下加入碳酸氢钠饱和溶液，至水相为碱性，分液，有机相在搅拌下加入饱和硫代硫端纳溶液至有机相为无色透明溶液，分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，抽滤，二氯甲烷洗涤，合并滤液和洗涤液，旋蒸除去溶剂至恒重，得到白色粉末状固体215g，HPLC检测含量96.83％。
HNMR(400Hz，CDCl3)δ7.96(m,2H),7.38(m,2H),5.27(m,1H),4.36(m,1H),3.96(m,1H),2.56(s,3H).
实施例3：
合成化合物2-溴-3-氯-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙酮：室温下在2500ml三口瓶中，加入160g2-溴-3-氯-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮，加入600g乙腈，搅拌溶解原料，加入5g催化剂Na2WO4.2H2O，滴加375g30％的双氧水，滴加时控制反应液里面的温度不超过60度，滴完后室温反应16小时，取样通过TLC或HPLC监控，原料反应完后加500g水淬灭反应，减压旋走大部分乙腈溶剂，析出大量的固体，固体抽滤后用500ml水多次淋洗，固体烘干得162g，HPLC检测含量92％。
HNMR(400Hz,CDCl3)δ8.22(m,2H),8.14(m,2H),5.28(m,1H),4.36(m,1H),3.98(m,1H),3.12(d,J＝3.6Hz,3H).
当用(S)-1-苯乙胺为原料关环的反应路线：
实施例4：
合成化合物1-((S)-苯乙基)-2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶：在1L的三口瓶中加入50g(153mmol)2-溴-3-氯-1-[4-甲硫基苯基]-1-丙酮，甲醇800ml，搅拌溶解，加入33g(323mmol)三乙胺，降温至10度左右滴加(S)-1-苯乙胺(20g，165mmol)和50ml甲醇的混合溶液，室温下反应3小时，TLC检测反应完全，旋走甲醇后，加入水析出大量的白色固体，过滤的固体用水洗后用20ml冰乙醇洗两次，得到的固体烘干得49.6g，得到的固体用丙酮做重结晶，回收的母液经过自消旋后反复重结晶最后共得到40g1-((S)-苯乙基)-2-(R)-[4- (甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶，HPLC检测含量99.2％，de值98.8％。
[a]20 D＝+25.0(c＝2,CH2Cl2)LCMS:[M+1]330,[M+Na]352
HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(m,2H),7.80(m,2H),7.26-7.41(m,5H),3.04(s,3H),2.84-2.87(m,1H),2.71-2.76(m,1H),2.62-2.63(m,1H),2.02-2.04(m,1H),1.54(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例5：
合成化合物(S)-[4-(甲砜基)苯基][(R)-1-((S)-1-苯乙基)氮丙啶基]甲醇：在500ml三口瓶中，20g1-((S)-苯乙基)-2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶溶于300ml甲醇中，加入5g无水ZnCl2，搅拌降温至零下40度，搅拌半小时后，分批加入3gNaBH4，加完后零下40度反应4小时，反应液用TLC监控，原料反应完后，升温至室温加水淬灭，加水淬灭反应，旋干甲醇后，加入二氯甲烷分液萃取，有机层旋干得粗品，粗品用乙醇重结晶得18.2g产品，HPLC检测含量96％，de值92％。
[a]20 D＝-62.8(c＝4,CH2Cl2)LCMS:[M+1]332,[M+Na]354
HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(m,2H),7.43-7.45(m,2H),7.22-7.33(m,5H),4.67(d,J＝4.4Hz,1H),3.35(s,1H),3.03(s,3H),2.64-2.68(m,1H),2.04-2.08(m,1H),1.84-1.88(m,1H),1.44-1.48(m,3H).
实施例6：
合成化合物(1S，2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-[((S)-1-苯乙基)氨基]-1-丙醇：在250ml三口瓶中，18g化合物(S)-[4-(甲砜基)苯基][(R)-1-((S)-1-苯乙基)氮丙啶基]甲醇溶于180g1,2-二氯乙烷溶剂中，加入18g三乙胺氢氟酸盐，升温至85度回流反应3小时，TLC或者HPLC监控反应，原料反应完后降温至室温，加入80ml水淬灭反应，加入30g氨水，搅拌反应30分钟后，静置分液，有机层用清水洗两次，有机层干燥旋干得粗品19.4g，没有纯化直接投下一步，HPLC检测纯度90％。
LCMS：[M+1]352,[M+Na]374
HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-7.90(m,2H),7.42-7.44(m,2H),7.20-7.30(m,5H),4.53-4.57(m,1H),4.21-4.53(m,2H),3.92-3.98(m,1H),3.06(s,3H),2.97-3.06(m,1H),1.38-1.44(m,3H).
实施例7：
合成化合物(1S,2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇：在250ml单口瓶中，加入15g(1S,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-[((S)-1-苯乙基)氨基]-1-丙醇溶于120g甲醇中，加入2g10％Pd/C，40度加氢反应过夜，氢气压力为1.2atm，反应完后过滤掉Pd/C，滤液旋干得粗品，粗品用异丙醇打浆后过滤得产品9.6g，HPLC检测纯度97％,Chiral-HPLC检测ee值 99.1％。
[a]20 D＝+35.4(c＝2,CH3OH)LCMS:[M+1]248,[M+Na]280
当用(R)-1-苯乙胺为原料关环的反应路线：
实施例8：
合成化合物1-((R)-苯乙基)-2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶：在1L的三口瓶中加入50g(153mmol)2-溴-3-氯-1-[4-甲硫基苯基]-1-丙酮，甲醇800ml，搅拌溶解，加入33g(323mmol)三乙胺，降温至10度左右滴加1-(R)-苯乙胺(20g，165mmol)和50ml甲醇的混合溶液，室温下反应3小时，TLC检测反应完全，旋走甲醇后，加入水析出大量的白色固体，过滤的固体用水洗后用20ml冰乙醇洗两次，得到的固体烘干得50.2g，得到的固体用石油醚与乙酸乙酯第一次过柱子(硅胶柱，目数为300-400目)纯化得到20g纯的产品，交叉的产品以及另外一种构型的产品放在二氯甲烷和甲醇混合溶剂里面自消旋后再次过柱子纯化得到9.2g产品，剩下的产品再次自消旋后重复纯化能最后总共一起能拿到40.6g1-((R)-苯乙基)-2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶，HPLC检测含量99.1％，de值98.6％。
LCMS:[M+1]330,[M+Na]352
HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.46-8.48(m,2H),8.31-8.33(m,2H),7.28-7.45(m,5H),3.70-3.75(m,1H),3.11(s,3H),3.01-3.03(m,1H),2.26-2.28(m,1H),1.88-1.90(m,1H),1.20-1.27(m,3H).
实施例9：
合成化合物(S)-[4-(甲砜基)苯基][(R)-1-((R)-1-苯乙基)氮丙啶基]甲醇：在500ml三口瓶中，20g1-((R)-苯乙基)-2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶溶于300ml甲醇中，加入5g无水ZnCl2，搅拌降温至零下40度，搅拌半小时后，分批加入3gNaBH4，加完后零下40度反应4小时，反应液用TLC监控，原料反应完后，升温至室温加水淬灭，加水淬灭反应，旋干甲醇后，加入二氯甲烷分液萃取，有机层旋干得粗品，粗品用乙醇重结晶得19.2g产品，HPLC检 测含量94％,de值90％。LCMS:[M+1]352,[M+Na]374
实施例10：
合成化合物(1S，2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-[((R)-1-苯乙基)氨基]-1-丙醇：在250ml三口瓶中，18g化合物(S)-[4-(甲砜基)苯基][(R)-1-((R)-1-苯乙基)氮丙啶基]甲醇溶于180g1,2-二氯乙烷溶剂中，加入18g三乙胺氢氟酸盐，升温至85度回流反应3小时，TLC或者HPLC监控反应，原料反应完后降温至室温，加入80ml水淬灭反应，加入30g氨水，搅拌反应30分钟后，静置分液，有机层用清水洗两次，有机层干燥旋干得粗品18.2g，没有纯化直接投下一步，HPLC检测89％。LCMS:[M+1]332,[M+Na]354
实施例11：
合成化合物(1S,2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇：在250ml单口瓶中，加入15g(1S,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-[((R)-1-苯乙基)氨基]-1-丙醇溶于120g甲醇中，加入2g10％Pd/C，40度加氢反应过夜，氢气压力为1.2atm，反应完后过滤掉Pd/C，滤液旋干得粗品9.4g，没有纯化直接投下一步，HPLC检测纯度95％，Chiral-HPLC检测ee值98.3％。
[a]20 D＝+34.6(c＝2,CH3OH)LCMS:[M+1]248,[M+Na]280
当以Boc为保护基团进行构型转换得到氟苯尼考胺的反应路线：
实施例12：
合成化合物(1S，2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-[(Boc保护)氨基]-1-丙醇：在250ml单口瓶中，加入15g(1S,2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇溶于120mlTHF中，加入13g碳酸钠，加入80ml水溶解后，降温至0度，称取16g Boc酸酐溶于30mlTHF中，滴加上述Boc酸酐溶液，滴完后反应回到室温反应4小时，TLC监控反应完后，静置分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层干燥，旋干溶剂得粗品，粗品用乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂打浆， 固体过滤得产品19.1g产品，HPLC检测的纯度95％。
LCMS：[M+23]370[M-73]274
HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.90(m,2H),7.58-7.60(m,2H),4.97-5.01(m,2H),4.37-4.78(m,2H),3.92-4.12(m,1H),3.02(s,3H),1.34(m,9H)
实施例13：
合成化合物(1S，2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-[(Boc保护)氨基]-1-丙醇甲基磺酸酯：在250ml三口瓶中，加入16g(1S，2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-[(Boc保护)氨基]-1-丙醇溶于120mlTHF中，加入9.3g三乙胺,降温至0度，滴加6.6g甲基磺酰氯，滴完后室温反应过夜，TLC监控反应完成后，加50ml水淬灭反应，静置分液，水层用二氯甲烷萃取，有机层旋干得粗品18.2g，不用纯化直接投下一步，HPLC纯度检测90％。
LCMS：[M+23]:448[M-152]:274
HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.98-8.03(m,2H),7.65-7.67(m,2H),5.71-5.73(m,1H),4.96-4.98(m,1H),4.43-4.83(m,2H),4.16-4.30(m,1H),3.05(s,3H),2.93(s,3H),1.26-1.28(m,9H).
实施例14：
合成化合物(4S，5R)-4-氟甲基-5-对甲砜苯基-2-羟基-4,5-二氢噁唑：在250ml单口瓶中，16g(1S，2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-[(Boc保护)氨基]-1-丙醇甲基磺酸酯溶于150ml四氢呋喃中，加入3.7g三乙胺，加热升温至60度反应2小时，TLC监控反应完后，旋干四氢呋喃，加100ml,30ml水搅拌10分钟后，静置分液，有机层用碳酸钠水溶液洗，水洗后，旋干得产品9.1g，HPLC检测纯度95％。
LCMS：[M+1]274
HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-8.03(m,2H),7.59-7.61(m,2H),5.85(s,1H),5,47-5.48(m,1H),5.30(s,1H),4.50-4.68(m,2H),3.93-4.01(m,1H),3.07(s,3H)
实施例15：
合成化合物(氟苯尼考胺)(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇：在250ml单口瓶中，7g(4S，5R)-4-氟甲基-5-对甲砜苯基-2-羟基-4,5-二氢噁唑溶于130ml甲醇中，加入64ml4N KOH水溶液，加热至70度回流24小时，TLC监控反应完后，减压整掉溶剂后，用二氯甲烷萃取，有机层干燥后旋干得粗品，粗品用异丙醇重结晶得4.6g产品，HPLC检测纯度为95％,Chiral-HPLC检测ee值99.4％。。
[a]20 D＝-35.2(c＝2,CH3OH)LCMS:[M+1]248,[M+Na]280
当以苯甲酰基为保护基团进行构型转换得到氟苯尼考胺的反应路线：
实施例16：
合成化合物(1S，2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-[(苯甲酰基)氨基]-1-丙醇：在250ml单口瓶中，加入12.4g(1S,2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇溶于150g二氯甲烷中，加入7.6g三乙胺，降温至零度以下，称取7.1g苯甲酰氯用20g二氯甲烷稀释后滴加到反应液中，滴加时控制反应液的问题在0度以下，滴完后在0-10度反应2小时，TLC监控，反应完后，加80ml水淬灭反应，析出白色固体，减压蒸掉二氯甲烷溶剂，固体过滤后，滤饼用水洗2次，固体烘干得17.2g粗品，粗品用异丙醇重结晶得16.2g产品，HPLC纯度95％。
LCMS:[M+1]352 [M+Na]374
HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.57(m,1H),7.86-7.88(m,2H),7.68-7.73(m,4H),7.42-7.53(m,3H),6.04(m,1H),4.55-4.90(m,3H),4.35-4.42(m,1H),3.16(s,3H).
实施例17：
合成化合物(4S，5R)-4-氟甲基-5-对甲砜苯基-2-苯基-4,5-二氢噁唑：在250ml三口瓶中，15g(1S，2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-[(苯甲酰基)氨基]-1-丙醇溶于150ml二氯甲烷中，加入6.5g三乙胺，降温至0度，称取5.9g甲基磺酰氯，滴加到溶液中，控制反应温度在15度以下，滴完后让反应液回到室温反应过夜，反应完后，加50ml水淬灭反应，搅拌30分钟后，静置分液，有机层用清水洗涤2次，有机层旋干得粗品，粗品用乙醇重结晶得12.1g产品，HPLC检测含量95％。
LCMS:[M+1]334 [M+Na]356
HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96-8.05(m,4H)，7.45-7.57(m,5H),5.66-5.68(m,1H),4.56-4.85(m,2H),4.34-4.43(m,1H),3.05(s,3H).
实施例18：
合成化合物(4S，5R)-4-氟甲基-5-对甲砜苯基-2-苯基-4,5-二氢噁唑：在250ml三口瓶中，15g(1S，2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-[(苯甲酰基)氨基]-1-丙醇溶于150ml二氯甲烷中，加入6.5g三乙胺，降温至0度，称取17.3g对甲基苯磺酰氯，滴加到溶液中，控制反应温度在15度以下，滴完后让反应液回到室温反应过夜，反应完后，加50ml水淬灭反应，搅拌30分 钟后，静置分液，有机层用清水洗涤2次，有机层旋干得粗品，粗品用乙醇重结晶得10.2g产品，HPLC检测含量96％。
实施例19：
合成化合物(氟苯尼考胺)(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇：在250ml单口瓶中，10g(4S，5R)-4-氟甲基-5-对甲砜苯基-2-苯基-4,5-二氢噁唑溶于30ml乙醇中，加入50ml浓盐酸，加热至100度反应回流8小时，TLC监控反应，原料反应完后，减压蒸掉乙醇，剩下的水层用二氯甲烷萃取两次，水相旋干后加氨水，析出大量的白色固体，固体烘干得6.6g产品，HPLC检测97％，Chiral-HPLC检测ee值99.5％。
[a]20 D＝-35.5(c＝2,CH3OH)LCMS:[M+1]248,[M+Na]280
当以二氯乙酰基为保护基团进行构型转换得到氟苯尼考的反应路线：
实施例20：
合成化合物(1S，2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-[(二氯乙酰基)氨基]-1-丙醇：在250ml单口瓶中，加入9.6g(1S,2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇溶于50g甲醇中，加入11.8g三乙胺，加入13.8g二氯乙酸甲酯，加热至50度反应8小时，TLC监控，反应完后，减压旋干甲醇，加20ml1N HCl搅拌20分钟后，析出固体，固体过滤烘干得13.1g粗品，粗品用异丙醇重结晶得12.2g产品，HPLC纯度95％。
LCMS:[M+1]358 360 [M+Na]380 382
实施例21：
合成化合物(4S，5R)-2-二氯甲基-4-氟甲基-5-对甲砜苯基-4,5-二氢噁唑：在250ml三口瓶中，12.5g(1S，2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-[(二氯乙酰基)氨基]-1-丙醇溶于100g二氯甲烷中，加入5.3g三乙胺，搅拌降温至0度，称取4.8g甲基磺酰氯，滴加到溶液中，控制反应温度在15度以下，滴完后让反应液回到室温反应过夜，反应完后，加50ml水淬灭反应，搅拌10分钟后，静置分液，有机层用清水洗涤2次，有机层旋干得粗品，粗品用异丙醇重结晶得9.6g产品，HPLC检测含量97％。
LCMS:[M+1]340 342 [M+Na]362 364
实施例22：
合成化合物(4S，5R)-2-二氯甲基-4-氟甲基-5-对甲砜苯基-4,5-二氢噁唑：在250ml三口瓶中，8.2g(1S，2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-[(二氯乙酰基)氨基]-1-丙醇溶于100g二氯甲烷中，加入4.6g三乙胺，搅拌降温至0度，称取6.5g对甲基苯磺酰氯，滴加到溶液中，控制反应温度在15度以下，滴完后让反应液回到室温反应过夜，反应完后，加40ml水淬灭反应，搅拌10分钟后，静置分液，有机层用清水洗涤2次，有机层旋干得粗品，粗品用乙醇重结晶得5.8g产品，HPLC检测含量97％。
实施例23：
合成化合物氟苯尼考：称取9.6g(4S，5R)-2-二氯甲基-4-氟甲基-5-对甲砜苯基-4,5-二氢噁唑加入100ml单口瓶中，加入50ml异丙醇，20ml水，加热至80度回流1小时，TLC监控反应，反应完后，加入1g活性炭脱色30分钟，趁热过滤掉活性炭，活性炭用热的异丙醇淋洗两次，母液减压浓缩至异丙醇干后，加水降温至5度抽滤得粗品，粗品用异丙醇和水重结晶得9.2g产品，HPLC检测得98.6％。
Mp152.3–154.6℃；[a]20 D＝-17.5(c＝5,DMF)
氟苯尼考胺合成氟苯尼考的反应路线：
实施例24：
合成化合物氟苯尼考：在100ml单口瓶中，5g氟苯尼考胺溶于25ml甲醇中，加入6.1g三乙胺，加入7.2g二氯乙酸甲酯，加热至50度反应12小时，TLC监控反应完后，旋掉甲醇，加入30ml1NHCl搅拌反应30分钟，析出大量的白色固体，固体过滤得粗品，粗品用异丙醇和水的混合溶剂重结晶得6.5g产品，HPLC检测98.4％。
Mp152.5–154.4℃；[a]20 D＝-17.8(c＝5,DMF)
Claims (13)
1.氟苯尼考的合成方法，包括如下步骤：
（1）将2-溴-3-氯-1-[4-（甲硫基）苯基]-1-丙酮溶于有机溶剂中，加入氧化催化剂，再加入双氧水反应制备2-溴-3-氯-1-[4-（甲砜基）苯基]-1-丙酮；
（2）将2-溴-3-氯-1-[4-（甲砜基）苯基]-1-丙酮、（手性胺）R1-NH2及碱溶解在溶剂中，于0-30℃反应制备非对映异构体的手性氨基酮化合物，所述非对映异构体的手性氨基酮化合物经物理分离方法得到R构型氨基酮化合物1：1-R1-2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶；
其中，R1是（S）-1-苯乙基或（R）-1-苯乙基；
（3）将1-R1-2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶溶于有机溶剂，降温后与负氢试剂及路易斯酸反应得单一构型手性氨基醇化合物2：(S)-[4-(甲砜基)苯基][(R)-1-R1-氮丙啶-2-基]甲醇；
（4）(S)-[4-(甲砜基)苯基][(R)-1-R1-氮丙啶-2-基]甲醇与三乙胺氢氟酸盐在溶剂中加热反应得到(1S,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R1-氨基)-1-丙醇；
（5）(1S,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R1-氨基)-1-丙醇在溶剂中经Pd/C加氢脱保护得到(1S,2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇；
（6）(1S,2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇经酰化反应，羟基磺酸酯化关环进行构型转换反应制备化合物3，化合物3经水解酰化得到氟苯尼考；
其中，R2是苯基或二氯甲基或羟基。
2.根据权利要求1所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，所述步骤（6）的酰化反应是：在溶剂中，(1S,2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇与酰化试剂和碱按照摩尔比1:1.0-3.0:1.2-4.0在于0-30℃条件下反应2-10小时；
所述溶剂选自甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的一种或一种以上的混合物；
所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶；
所述酰化试剂选自苯甲酰氯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、Boc酸酐、二氯乙酸甲酯和二氯乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，所述步骤（6）的环化反应是：在溶剂中，原料物、磺酸酯化试剂和碱按照摩尔1:1.0-3.0:1.2-5.0于0-50℃条件下反应2-16小时；
所述原料物是步骤（6）的(1S,2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇经酰化反应所得的产物；
所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷和四氢呋喃；
所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。
4.根据权利要求1所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）的反应是：在溶剂中，氧化催化剂存在条件下，2-溴-3-氯-1-[4-（甲硫基）苯基]-1-丙酮与双氧水按照摩尔比1:2-10于20-60℃条件下反应6-24小时；
所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈；
所述氧化催化剂选自重铬酸钾、三氧化铬、二氧化锰、三氯化铁、二水钨酸钠、三氧化钼、氧化铝、氧化铁、醋酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸和硼酸。
5.根据权利要求1所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中，2-溴-3-氯-1-[4-（甲砜基）苯基]-1-丙酮、R1-NH2和碱按照摩尔比1:1.0-1.5:2.0-3.0反应2-6小时；
所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇和乙醇，溶剂与反应物质量比为5-20:1；
所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。
6.根据权利要求1所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中所述的物理分离方法是柱层析分离法或重结晶法；
所述的柱层析以100-400目硅胶为层析柱填料，以乙酸乙酯和石油醚按照体积比1:10-1:1的混合溶液为淋洗液；
所述的重结晶法使用的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯中的一种几种的混合物。
7.根据权利要求6所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，还包括收集重结晶后残留母液并经自消旋处理后重新分离制备所需R构型产物的步骤。
8.根据权利要求1所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，步骤（3）中所述的1-R1-2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶与负氢试剂、路易斯酸的反应摩尔比为1:0.5-2.0:0.5-1.5，反应温度-50-10℃，
所述的负氢试剂选自NaBH4、KBH4、B2H6、LiAl(OCH3)3H和LiAl(O t-Bu)3H；
所述的路易斯酸选自CeCl3、TiCl4、CoCl2、NiCl2和ZnCl2；
所述的有机溶剂选自：
a.甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物，或
b.二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环溶剂中的一种，或
c.b组溶剂中的任意一种与a组溶剂中任意一种的混合物。
9.根据权利要求1所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）中化合物2与三乙胺氢氟酸盐反应摩尔比1:1.2-10，反应温度50-110℃；
所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、氯苯、甲苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氯乙醚、NMP、DMF和DMSO，溶剂与化合物2质量比为3-15:1。
10.根据权利要求1所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，所述步骤（5）中(1S,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R1-氨基)-1-丙醇与Pd/C的质量比为1:0.02-0.1，反应压力1-10atm，温度20-50℃；
所述的Pd/C是碳担载的Pd催化剂，其中Pd质量百分含量为5%～10%；
所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和乙酸。
11.根据权利要求1所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，还包括2-溴-3-氯-1-[4-（甲硫基）苯基]-1-丙酮的制备，包括如下步骤：
（a）将三氯化铝、3-氯丙酰氯加入到二氯甲烷中，控制液温在-5-10℃之间滴加苯甲硫醚，0-50℃下反应得到3-氯-1-[4-（甲硫基）苯基]-1-丙酮；
（b）将3-氯-1-[4-（甲硫基）苯基]-1-丙酮溶解在二氯甲烷或氯仿中，保持液温在-5-10℃之间滴加溴的二氯甲烷或氯仿溶液，滴完后-5-40℃下反应得到2-溴-3-氯-1-[4-（甲硫基）苯基]-1-丙酮。
12.根据权利要求11所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，所述步骤（a）中3-氯丙酰氯、三氯化铝、苯甲硫醚的摩尔比为1:1.0-1.6:1.0-1.5，反应时间1-4小时。
13.根据权利要求11所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，所述步骤（b）中3-氯-1-[4-（甲硫基）苯基]-1-丙酮与溴的摩尔比为1:1.0-1.3，反应时间0.5-5小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410151862.4A CN103936638B (zh) | 2014-04-16 | 2014-04-16 | 氟苯尼考的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410151862.4A CN103936638B (zh) | 2014-04-16 | 2014-04-16 | 氟苯尼考的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103936638A true CN103936638A (zh) | 2014-07-23 |
| CN103936638B CN103936638B (zh) | 2015-12-02 |
Family
ID=51184557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410151862.4A Active CN103936638B (zh) | 2014-04-16 | 2014-04-16 | 氟苯尼考的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103936638B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106316898A (zh) * | 2016-08-04 | 2017-01-11 | 湖北美天生物科技股份有限公司 | 氟苯尼考的合成方法 |
| CN107473994A (zh) * | 2016-06-08 | 2017-12-15 | 郑州大学 | 甲基乙基砜的合成方法 |
| CN109928901A (zh) * | 2017-12-15 | 2019-06-25 | 上海医药工业研究院 | 一种氟苯尼考中间体的合成方法 |
| CN116063210A (zh) * | 2023-01-28 | 2023-05-05 | 山东国邦药业有限公司 | 一种手性合成d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101265220A (zh) * | 2008-04-30 | 2008-09-17 | 上海立科药物化学有限公司 | 氟苯尼考的合成方法 |
| US20090149657A1 (en) * | 2005-11-09 | 2009-06-11 | Krka | Process for the synthesis of intermediates of chloramphenicol or its analogues |
| US20110166359A1 (en) * | 2008-07-30 | 2011-07-07 | Paquette Leo A | Process for preparing oxazoline-protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol |
| CN102417472A (zh) * | 2011-12-12 | 2012-04-18 | 齐鲁动物保健品有限公司 | 一种氟苯尼考的制备方法 |
| CN102491953A (zh) * | 2011-12-05 | 2012-06-13 | 江西日上化工有限公司 | 一种合成氟苯尼考中间体rt0131的方法 |
| CN102827042A (zh) * | 2012-09-17 | 2012-12-19 | 湖北美天生物科技有限公司 | 氟苯尼考的手性合成方法 |
-
2014
- 2014-04-16 CN CN201410151862.4A patent/CN103936638B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090149657A1 (en) * | 2005-11-09 | 2009-06-11 | Krka | Process for the synthesis of intermediates of chloramphenicol or its analogues |
| CN101265220A (zh) * | 2008-04-30 | 2008-09-17 | 上海立科药物化学有限公司 | 氟苯尼考的合成方法 |
| US20110166359A1 (en) * | 2008-07-30 | 2011-07-07 | Paquette Leo A | Process for preparing oxazoline-protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol |
| CN102491953A (zh) * | 2011-12-05 | 2012-06-13 | 江西日上化工有限公司 | 一种合成氟苯尼考中间体rt0131的方法 |
| CN102417472A (zh) * | 2011-12-12 | 2012-04-18 | 齐鲁动物保健品有限公司 | 一种氟苯尼考的制备方法 |
| CN102827042A (zh) * | 2012-09-17 | 2012-12-19 | 湖北美天生物科技有限公司 | 氟苯尼考的手性合成方法 |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107473994A (zh) * | 2016-06-08 | 2017-12-15 | 郑州大学 | 甲基乙基砜的合成方法 |
| CN106316898A (zh) * | 2016-08-04 | 2017-01-11 | 湖北美天生物科技股份有限公司 | 氟苯尼考的合成方法 |
| CN106316898B (zh) * | 2016-08-04 | 2018-06-01 | 湖北美天生物科技股份有限公司 | 氟苯尼考的合成方法 |
| CN109928901A (zh) * | 2017-12-15 | 2019-06-25 | 上海医药工业研究院 | 一种氟苯尼考中间体的合成方法 |
| CN109928901B (zh) * | 2017-12-15 | 2020-12-11 | 上海医药工业研究院 | 一种氟苯尼考中间体的合成方法 |
| CN116063210A (zh) * | 2023-01-28 | 2023-05-05 | 山东国邦药业有限公司 | 一种手性合成d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103936638B (zh) | 2015-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3133061B1 (en) | Florfenicol synthesizing method | |
| CN102827042B (zh) | 氟苯尼考的手性合成方法 | |
| CN104496952B (zh) | 一种达格列净的合成方法 | |
| CN103936638B (zh) | 氟苯尼考的合成方法 | |
| CN109942576B (zh) | Irbinitinib及中间体的制备方法 | |
| CN108794351B (zh) | 一种匹莫范色林关键中间体的制备方法 | |
| CN106316898B (zh) | 氟苯尼考的合成方法 | |
| CN107056675A (zh) | 一种西洛多辛及其中间体的合成方法 | |
| CN101486753A (zh) | 一种非那雄胺新的合成方法 | |
| CN105541819A (zh) | 一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 | |
| CN110483549B (zh) | 一种硝基咪唑吡喃类抗结核药物的制备方法 | |
| CN102863361B (zh) | 甲砜霉素的手性催化合成方法 | |
| CN106632180A (zh) | 胺碘酮杂质g的合成方法及胺碘酮杂质g的应用 | |
| CN103980120B (zh) | 一种混旋丹参素异丙酯的合成方法 | |
| CN106146457B (zh) | 一种5-氯-2-酰氯噻吩中间体及其制备方法 | |
| CN112154140A (zh) | 化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料药中的用途 | |
| CN106045995B (zh) | 一种5‑溴‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶的合成方法 | |
| CN104829588B (zh) | 一种苯并[b]噻吩的制备方法及其中间体 | |
| CN114805395A (zh) | 一种氧头孢烯母核中间体的制备方法 | |
| CN108083997A (zh) | 一种手性芳基环丙胺衍生物的制备方法 | |
| CN106565522A (zh) | 一种由氟代芳香化合物制备烷氧基芳香化合物的方法 | |
| CN103408542B (zh) | 一种高纯度的达沙替尼无水物的制备方法 | |
| CN102079720B (zh) | 一种制备1-苄基-4-哌啶甲醛的方法 | |
| CN106866493B (zh) | 一种阿普斯特的制备方法 | |
| CN102558198A (zh) | 一种合成7-anca的新工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |