CN103980120B - 一种混旋丹参素异丙酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种混旋丹参素异丙酯的合成方法，方法包括以原儿茶醛为初始原料，经苄基保护酚羟基，Darzens环氧化，再经再经钯类催化剂/氢气或雷尼镍/氢气催化还原，得到混旋丹参素异丙酯。本发明的方法合成的产品纯度可达98％，产率可达55％。且本发明的合成方法，原料简单易得，路线短，产率高，适合大规模工业化生产。

Description

一种混旋丹参素异丙酯的合成方法
技术领域
本发明涉及的是一种可用于治疗或防治心脑血管疾病的药物——丹参素异丙酯的合成方法；属于药物合成技术领域。
背景技术
混旋丹参素异丙酯，化学名为(±)-3′,4′-二羟基苯基-2-羟基丙酸异丙酯，是“君-使”药对(丹参-冰片、丹参-檀香和丹参-降香)在体内代谢的效应物质。其药理学研究表明，丹参素异丙酯具有对缺氧大鼠的心功能的保护作用、扩张血管、抗心肌纤维化、抗脑缺血、抗氧化、抗外源性自由基所致的心律失常及治疗糖尿病所引起的缺血性心肌梗塞等作用。
中国专利申请(公开号：CN1583710A)公开了一种由原儿茶醛与乙酰甘氨酸反应得到2-甲基-4-(3,4-二乙酰氧基苄叉基)噁唑酮，经开环得到(3,4-二乙酰氧基苄叉基)-N-乙酰基丙烯酸，再水解得到β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸，用锌汞齐还原得到混旋丹参素，再与异丙醇酯化得到丹参素异丙酯。共5步反应，总产率较低，约为18％，其中使用锌汞齐作为还原剂，环境污染大，不易工业化生产。
中国专利申请(公开号：CN103570547A)在中国专利申请(公开号：CN1583710A)的基础上，改良工艺过程，用β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸与异丙醇在盐酸、锌汞齐的存在下，“一锅法”得到丹参素异丙酯。共3步反应，总收率在31-45％之间，收率较之前有所提高，但仍使用锌汞齐作为还原剂，环境污染大，不易工业化生产。
其他合成方法，如张群正等(β-(3,4-二羟基苯基)-α-羟基丙酸异丙酯/冰片酯合成研究，有机化学,2009,29(9),1466-1469.)以3,4-二羟基苯甲醛为原料，经苄基保护、Darzens环氧化、Lewis酸开环、NaBH4还原、催化加氢脱保护得到丹参素异丙酯。合成路线较长，反应条件苛刻，产率较低，不适合工业化生产；郑晓晖课题组(Improved Process forPilot-Scale Synthesis of Danshensu(±)-DSS)and Its Enantiomer Derivatives，Org.Process Res.Dev.，DOI:10.1021/op4002593)在中国专利申请(公开号：CN1583710A)的基础上，优化合成工艺，用雷尼镍还原β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸异丙酯得到丹参素异丙酯，共4步反应，总收率达到49.2％。工艺污染小，较为适合工业生产。该方法鉴于工业成本问题，产率仍有待提高。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷或不足，本发明的目的在于提供一种原材料廉价易得，路线短，产率、纯度较高的混旋丹参素异丙酯的合成方法。
为此，本发明提供的混旋丹参素异丙酯的合成方法包括：
反应(1)：卤化苄与原儿茶醛反应制备3,4-二苄氧基苯甲醛，所述卤化苄为溴化苄或氯化苄；
反应(2)：3,4-二苄氧基苯甲醛与氯乙酸异丙酯经Darzens环氧化反应得到3-(3,4-二苄氧基苯基)环氧丙酸异丙酯；
反应(3)：在催化剂和氢气存在条件下，3-(3,4-二苄氧基苯基)环氧丙酸异丙酯开环同时脱苄基得丹参素异丙酯。
优选的，所述反应(1)在第一有机溶剂中和碱性条件下进行，且反应(1)在20-150℃条件下进行，所述第一有机溶剂为四氢呋喃、二甲基乙二醇、二乙基乙二醇、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合。
优选的，所述反应(1)中原儿茶醛与氯化苄的物质的量比为1：(2～5)。
优选的，所述反应(2)在第二有机溶剂中和碱性条件下进行，且所述反应(2)在0-50℃下进行；所述第二有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二甲基乙二醇、二乙基乙二醇、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中一种或两种以上的组合。
优选的，将所述氯乙酸异丙酯和3,4-二苄氧基苯甲醛同时溶于第二有机溶剂中并滴加入反应体系中。
优选的，所述反应(2)中的碱为氢化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、乙醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂和戊醇锂中的一种或两种以上的组合物。
优选的，所述反应(2)中的氯乙酸异丙酯与3,4-二苄氧基苯甲醛的物质的量之比为1:(1～3)。
优选的，所述反应(3)中的催化剂为钯碳、醋酸钯和氢氧化钯中的一种或两种以上的组合，或者为雷尼镍。
优选的，所述反应(3)在第三有机溶剂中进行，所述第三有机溶剂为异丙醇、乙醇、甲醇、四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的一种或两种以上的组合。
进一步，本发明所使用的氯乙酸异丙酯用氯乙酰氯与异丙醇反应制得。
综上所述，本发明混旋丹参素异丙酯的合成方法具有以下优点：
(1)本发明方法中采用原料廉价易得，反应步骤短，后处理简单，对设备要求不高，可进行大规模工业化生产。
(2)本发明的合成过程中，不使用对环境具有较大污染的化工原料，所产生的废水、废料便于处理或回收，对环境污染小。
(3)采用本发明的合成方法，产品收率和纯度均较高，降低了生产成本。共4步反应，总产率达到55％以上。
综上，本发明丹参素异丙酯的合成方法以原儿茶醛为初始原料，经苄基保护酚羟基，Darzens环氧化,再经钯碳/氢气或雷尼镍/氢气催化还原，得到混旋丹参素异丙酯。本发明的方法合成的产品纯度达到98％以上，总产率达到55％以上。且本发明的合成方法，原料简单易得，路线短，产率高，适合大规模工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的混旋丹参素异丙酯质谱；
图2为实施例1制备的混旋丹参素异丙酯氢谱；
图3为实施例1制备的混旋丹参素异丙酯碳谱；
图4为实施例1制备的混旋丹参素异丙酯红外图谱；
图5为实施例1制备的混旋丹参素异丙酯手性柱液相色谱图谱。
具体实施方式
本发明的混旋丹参素异丙酯合成路线如下：
该反应式中的1为3,4-二苄氧基苯甲醛；2为氯乙酸异丙酯；3为3-(3,4-二苄氧基苯基)环氧丙酸异丙酯；(I)为丹参素异丙酯。
本发明反应(1)中所用的第一有机溶剂可为四氢呋喃、二甲基乙二醇、二乙基乙二醇、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合物。优选1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺。
本发明反应(1)所需的碱性环境可用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、无水碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钠、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺和二异丙基乙基胺中的一种或两种以上的组合物进行调整。优选碳酸钠和碳酸钾。
本发明反应(1)的反应温度为20～150℃，优先选择100～145℃。反应时间控制在1～8小时，依据TLC判断反应进程，优先在2～4小时之间。
本发明反应(1)中的的原儿茶醛与氯化苄的物质的量之比为1：(2～5)，优先选择1:(2～2.5)之间。
本发明反应(2)中的第二有机溶剂可为下面其中一种或两种以上的组合：乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二甲基乙二醇、二乙基乙二醇、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜。优选甲醇、乙醇、异丙醇和1,4-二氧六环。
本发明反应(2)所需的碱性环境可用氢化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、乙醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂和戊醇锂中的一种或两种以上的组合物。优选甲醇钠和乙醇钠。
本发明的反应(2)中反应温度为0℃～50℃，优选20℃～30℃，反应过程中滴加氯乙酸异丙酯与3,4-二苄氧基苯甲醛的1,4-二氧六环溶液，滴加时间为0.25～2小时；反应时间可控制在3～24小时，依据TLC判断反应进程，优选在8～12小时。
本发明的反应(2)中氯乙酸异丙酯与3,4-二苄氧基苯甲醛的物质的量之比为1:(1～3)，优选1:(1.1～1.5)。
本发明的反应(3)中所用催化剂为钯碳、醋酸钯、氢氧化钯和雷尼镍，优选钯碳或雷尼镍。
本发明的反应(3)中，将反应(2)中的产物溶于第三有机溶剂中，第三有机溶剂为异丙醇、乙醇、甲醇、四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的一种或两种以上的组合，反应进行时，加入催化剂,通入氢气，压力保持在0.1～2.0MPa之间，反应时间0.5～24小时。对于不同的催化剂，其物质的用量、反应条件不同：
钯碳催化剂(5％的湿钯碳)与3-(3,4-二苄氧基苯基)环氧丙酸异丙酯的质量比为(0.05～0.4):1，优选0.1:1，反应压力在0.1～2.0MPa，优选0.1～1.0MPa，催化反应时间为0.5～24小时，优选0.5～2小时；
醋酸钯和氢氧化钯催化剂与3-(3,4-二苄氧基苯基)环氧丙酸异丙酯的物质的量之比为(0.01～0.2):1，优选0.05:1，反应压力在0.1～2.0MPa，优选0.1～1.0MPa，催化反应时间为0.5～24小时，优选0.5～2小时；
雷尼镍催化剂与3-(3,4-二苄氧基苯基)环氧丙酸异丙酯的质量比为(0.05～0.8):1，优选0.2:1，反应压力在0.1～2.0MPa，优选0.1～1.0MPa，催化反应时间为1～24小时，优选1～4小时。
在上述优选的方案下，均可提高最终产率。
对于本发明各反应中目标化合物的后处理，可采用以下方法进行：
反应(1)完成后反应物冷却至室温，抽滤，滤液加入冰水中，盐酸酸化至pH＝1～5，产生淡黄色固体，抽滤，得3,4-二苄氧基苯甲醛；
对于反应(2)，待原料反应完，用0.5mol/L HCl50mL调节pH＝1～5,再用有机相萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品经柱层析纯化(硅胶200～300目)或用C1～C4脂肪醇/石油醚混合溶液重结晶得到3-(3,4-二苄氧基苯基)环氧丙酸异丙酯；
反应(3)完成后，过滤反应物，减压浓缩得丹参素异丙酯。
本发明所使用的氯乙酸异丙酯可以采用市售，也可以是以氯乙酰氯与异丙醇在有机碱如：吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺的存在下，按下面的酯化反应得到。
该反应式中的2为氯乙酸异丙酯。
以下是发明人提供的具体实施例，以对本发明的技术方案作进一步解释说明。
实施例1：
(1)3,4-二苄氧基苯甲醛的合成：
用600ml N,N-二甲基甲酰胺溶解55.2g(0.40mol)原儿茶醛，向其中缓慢加入氯化苄116.0g(0.92mol)，之后加入无水K2CO3165.6g(1.2mol)，室温下搅拌反应2小时，再加入K2CO355.2g(0.40mol)，120℃加热2小时,冷却至室温，抽滤，滤液加入冰水中，用稀盐酸酸化，产生黄色沉淀，抽滤，用冰水洗涤后得化合物3,4-二苄氧基苯甲醛122.1g,产率为96％。
(2)氯乙酸异丙酯的合成：
在0℃下向混合液[该混合液为二氯甲烷400mL，异丙醇30.0g(0.5mol)和三乙胺50.5g(0.5mol)]中加入氯乙酰氯56.4g(0.5mol)，室温搅拌反应2h，反应液中加入200mL水，用饱和碳酸氢钠溶液200mL洗涤，再用二氯甲烷萃取3次(150mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得浅褐色油状物65.8g，产率为97％。
(3)3-(3,4-二苄氧基苯基)环氧丙酸异丙酯的合成：
将甲醇钠12.2g(0.225mol)溶解于150mL甲醇中，得溶液一；
将3,4-二苄氧基苯甲醛47.7g(0.15mol)、氯乙酸异丙酯24.5g(0.18mol)，溶于150mL二氧六环中，得溶液二；
30分钟内将溶液二滴入溶液一中，室温搅拌过夜，将反应液加入100mL的冰水中，盐酸调至中性，用二氯甲烷(200mL×4)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品用异丙醇/石油醚重结晶得灰白色固体43.9g,产率为70％。
(4)丹参素异丙酯的合成：
将3-(3,4-二苄氧基苯基)环氧丙酸异丙酯37.6g(0.09mol)溶于400mL异丙醇中，再加入5％湿Pd/C3.76g，通入氢气，常温、常压下反应1小时后，过滤，减压浓缩，粗产品用乙醇/石油醚重结晶得淡黄色固体19.4g，产率90％，纯度：98.5％。
参见图1～图5，该实施例制备的最终产品的图谱显示：
MS(-ESI,negative mode)m/z:239.1[M-1]；
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ8.71(s,1H),8.63(s,1H),6.60(d,J＝8.1Hz,2H),6.43(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),5.38(d,J＝5.9Hz,1H),4.89–4.79(m,1H),4.06(dd,J＝13.0,6.2Hz,1H),2.72(dd,J＝13.7,5.8Hz,1H),2.64(dd,J＝13.7,7.4Hz,1H),1.16(d,J＝6.3Hz,3H),1.09(d,J＝6.3Hz,3H)；
13C NMR(DMSO-d6,600MHz)δ173.55(s),145.18(s),144.11(s),128.56(s),120.50(s),117.28(s),115.61(s),72.18(s),67.75(d,J＝3.0Hz),39.94(s),21.99(d,J＝17.9Hz)；
IR(KBr,cm-1)2979,2930,1693,1604，1531,1458,1360,1296,1238,1205,1179,1146,1107,1014,976,953,933,894,953,867,837,818,806,775,687,601,551,525。
手性色谱柱分析：峰1：峰2＝49.4％：49.1％。
实施例2：
该实施例与实施例1不同之处在于：
(1)3-(3,4-二苄氧基苯基)环氧丙酸异丙酯的合成：
将甲醇钠12.2g(0.225mol)溶解于150mL甲醇中，得溶液一；
将3,4-二苄氧基苯甲醛47.7g(0.15mol)、氯乙酸异丙酯20.5g(0.15mol)，溶于150mL二氧六环中，得溶液二；
30mim内将溶液二滴入溶液一中，室温搅拌过夜，将反应液加入100mL的冰水中，盐酸调至中性，用二氯甲烷(200mL×4)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品用异丙醇/石油醚重结晶得灰白色固体38.3g，产率为61％。
(2)丹参素异丙酯的合成:
将18g3-(3,4-二苄氧基苯基)环氧丙酸异丙酯溶于200mL异丙醇中，再加入雷尼镍3.6g，通入氢气，常温、常压下反应2小时后，过滤，减压浓缩，粗产品用乙醇重结晶得淡黄色固体8.8g，产率85％。
实施例3：
该实施例与实施例1不同之处在于：
(1)3-(3,4-二苄氧基苯基)环氧丙酸异丙酯的合成：
将叔丁醇钠21.6g(0.225mol)溶解于150mL叔丁醇中，得溶液一；
将3,4-二苄氧基苯甲醛47.7g(0.15mol)、氯乙酸异丙酯20.5g(0.15mol)，溶于150mL二氧六环中，得溶液二；
30mim内将溶液二滴入溶液一中，室温搅拌过夜，将反应液加入100mL的冰水中，盐酸调至中性，用二氯甲烷(200mL×4)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品用异丙醇/石油醚重结晶得灰白色固体41.4g,产率为66％。
(2)丹参素异丙酯的合成:
将6g3-(3,4-二苄氧基苯基)环氧丙酸异丙酯溶于70mL异丙醇中，再加入醋酸钯0.16g，通入氢气，常温、常压下反应2小时后，过滤，减压浓缩，粗产品用乙醇重结晶得淡黄色固体3.1g，产率89％。
实施例4：
该实施例与实施例1不同之处在于：
(1)3-(3,4-二苄氧基苯基)环氧丙酸异丙酯的合成：
将乙醇钠3.06g(0.045mol)溶解于30mL乙醇中，得溶液一；
将3,4-二苄氧基苯甲醛9.54g(0.03mol)、氯乙酸异丙酯4.92g(0.036mol)，溶于30mL二氧六环中，得溶液二；
30mim内将溶液二滴入溶液一中，室温搅拌过夜，将反应液加入50mL的冰水中，盐酸调至中性，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品用异丙醇/石油醚重结晶得灰白色固体8.16g，产率为65％。
(2)丹参素异丙酯的合成:
将3.6g3-(3,4-二苄氧基苯基)环氧丙酸异丙酯溶于40mL异丙醇中，再加入氢氧化钯0.06g，通入氢气，常温、常压下反应2小时后，过滤，减压浓缩，粗产品用乙醇重结晶得淡黄色固体1.8g，产率87％。
实施例5：
该实施例与实施例1不同之处在于：
(1)3-(3,4-二苄氧基苯基)环氧丙酸异丙酯的合成：
将叔丁醇钾12.6g(0.113mol)溶解于75mL叔丁醇中，得溶液一；
将3,4-二苄氧基苯甲醛25.5g(0.08mol)、氯乙酸异丙酯12.3g(0.09mol)，溶于60mL二氧六环中，得溶液二；
30mim内将溶液二滴入溶液一中，室温搅拌过夜，将反应液加入100mL的冰水中，盐酸调至中性，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品用异丙醇/石油醚重结晶得灰白色固体22.8g,产率为68％。
(2)丹参素异丙酯的合成:
将18g3-(3,4-二苄氧基苯基)环氧丙酸异丙酯溶于200mL异丙醇中，再加入醋酸钯与氢氧化钯混合催化剂，其中醋酸钯0.24g、氢氧化钯0.15g，通入氢气，常温、常压下反应2小时后，过滤，减压浓缩，粗产品用乙醇/石油醚重结晶得淡黄色固体9.1g，产率88％。

Claims (2)

1.一种混旋丹参素异丙酯的合成方法，其特征在于，该合成方法包括：
反应(1)：用600ml N,N-二甲基甲酰胺溶解0.40mol原儿茶醛，向其中缓慢加入氯化苄0.92mol，之后加入无水K2CO3 1.2mol，室温下搅拌反应2小时，再加入K2CO3 0.40mol，120℃加热2小时,冷却至室温，抽滤，滤液加入冰水中，用稀盐酸酸化，产生黄色沉淀，抽滤，用冰水洗涤后得化合物3,4-二苄氧基苯甲醛；
反应(2)：3,4-二苄氧基苯甲醛与氯乙酸异丙酯经Darzens环氧化反应得到3-(3,4-二苄氧基苯基)环氧丙酸异丙酯；
反应(3)：在催化剂和氢气存在条件下，3-(3,4-二苄氧基苯基)环氧丙酸异丙酯开环同时脱苄基得丹参素异丙酯，反应(3)的反应压力为压力保持在0.1～2.0MPa之间；
所述反应(2)在第二有机溶剂中和碱性条件下进行，且所述反应(2)在0℃～50℃下进行；所述第二有机溶剂为1,4-二氧六环；
将所述氯乙酸异丙酯和3,4-二苄氧基苯甲醛同时溶于第二有机溶剂中并滴加入反应体系中；
所述反应(2)中的碱为氢化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、乙醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂和戊醇锂中的一种或两种以上的组合；
氯乙酸异丙酯与3,4-二苄氧基苯甲醛的物质的量之比为1:(1～3)；
所述反应(3)中，催化剂为醋酸钯和氢氧化钯中的一种或两种以上的组合，或者为雷尼镍；
所述反应(3)在第三有机溶剂中进行，所述第三有机溶剂为异丙醇。
2.如权利要求1所述的混旋丹参素异丙酯的合成方法，其特征在于，所述氯乙酸异丙酯用氯乙酰氯与异丙醇反应制得。
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