CN108276299A - 达泊西汀有关物质的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种达泊西汀有关物质的合成方法，包括以下步骤：（1）在酸催化剂存在下，以羟基萘醛、二氢吡喃为原料制备化合物3；（2）碱液存在下，以化合物3、苯乙酮为原料，制备化合物4；（3）化合物4经过还原处理、脱保护处理得到化合物6；（4）碱液存在下，以化合物6、化合物7为原料，制备化合物8；（5）将化合物8溶于溶剂中，加入三乙胺和4‑二甲氨基吡啶，然后于冰浴下加入MsCl，然后室温反应，TLC监测反应完成后，通入二甲胺气体，得到达泊西汀有关物质。本发明可以大量制备，不再受限于从达泊西汀的中间体和API中提取，为达泊西汀的质量研究提供了基础。

Description

达泊西汀有关物质的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及达泊西汀两个有关物质的合成方法。
背景技术
达泊西汀(dapoxetine)是世界上首个被批准用于治疗早泄(prematureejaculation，PE)的口服处方药，属于选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)的一类，由强生公司在2009年2月宣布在芬兰及瑞典两国获得上市许可。与其他SSRIs相比，达泊西汀更接近PE的理想治疗药物，用于18～64岁男子早泄（PE）的按需治疗，是一种特异的，短期起作用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。预计其销售峰值可达10亿美元。
在CFDA关于达泊西汀的进口药品注册标准中，列举了a-f六个有关物质，其中比较复杂的有关物质，其结构式如下：
这个有关物质都属于工艺过程中引入的杂质，是合成中间体发生Claisen重排而在1-萘酚的4-位引入了苯丙基侧链。在分析达泊西汀API的时候，发现其中化合物e的含量很低，不足以分离出足够的数量用于分析检验使用，而搜索数据库也未发现有文献或专利报道这个化合物的制备方法，所以设计路线高效合成这个有关物质对于达泊西汀的质量研究是非常有意义的工作。
发明内容
本发明目的是：设计简洁的合成路线完成达泊西汀有关物质e的合成问题，可以高效地提供化合物e的样品。
本发明采用如下技术方案：
一种达泊西汀有关物质的合成方法，包括以下步骤：
（1）在酸催化剂存在下，以羟基萘醛、二氢吡喃为原料制备化合物3；
（2）碱液存在下，以化合物3、苯乙酮为原料，制备化合物4；
（3）化合物4经过还原处理、脱保护处理得到化合物6；
（4）碱液存在下，以化合物6、化合物7为原料，制备化合物8；
（5）将化合物8溶于溶剂中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，然后于冰浴下加入MsCl，然后室温反应，TLC监测反应完成后，通入二甲胺气体，得到达泊西汀有关物质。
本发明还公开了化合物3的制备方法，包括以下步骤，在酸催化剂存在下，以羟基萘醛、二氢吡喃为原料制备化合物3。
本发明还公开了化合物4的制备方法，包括以下步骤：
（1）在酸催化剂存在下，以羟基萘醛、二氢吡喃为原料制备化合物3；
（2）碱液存在下，以化合物3、苯乙酮为原料，制备化合物4。
本发明还公开了化合物5的制备方法，包括以下步骤：
（1）在酸催化剂存在下，以羟基萘醛、二氢吡喃为原料制备化合物3；
（2）碱液存在下，以化合物3、苯乙酮为原料，制备化合物4；
（3）化合物4经过还原处理制备化合物5。
本发明还公开了化合物6的制备方法，包括以下步骤：
（1）在酸催化剂存在下，以羟基萘醛、二氢吡喃为原料制备化合物3；
（2）碱液存在下，以化合物3、苯乙酮为原料，制备化合物4；
（3）化合物4经过还原处理、脱保护处理得到化合物6。
本发明还公开了化合物8的制备方法，包括以下步骤：
（1）在酸催化剂存在下，以羟基萘醛、二氢吡喃为原料制备化合物3；
（2）碱液存在下，以化合物3、苯乙酮为原料，制备化合物4；
（3）化合物4经过还原处理、脱保护处理得到化合物6；
（4）碱液存在下，以化合物6、化合物7为原料，制备化合物8。
本发明中，上述达泊西汀有关物质的合成方法的合成路线为：
上述技术方案中，步骤（1）中，将羟基萘醛、二氢吡喃和酸催化剂溶于溶剂中，室温搅拌，得到化合物3。
优选的，所述酸催化剂为对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、樟脑磺酸等无水强酸，优选对甲苯磺酸；所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯，优选二氯甲烷。
上述技术方案中，步骤（2）中，将化合物3溶于溶剂中，加入50%的NaOH溶液，再加入苯乙酮，经搅拌得到化合物4。所述的溶剂为乙醇、甲醇、THF、甲苯，优选乙醇。
上述技术方案中，步骤（3）中，将化合物4溶于溶剂，在Pd/C催化下用氢气还原处理，得到化合物5；将化合物5溶于溶剂中，加入酸催化剂，室温反应，进行脱保护处理得到化合物6。所述酸催化剂为对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、樟脑磺酸等无水强酸，优选对甲苯磺酸；所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯，优选甲醇。
上述技术方案中，步骤（4）中，将化合物6溶于溶剂中，加入化合物7和50%的NaOH溶液，于90℃反应，得到化合物8。所述的溶剂为DMF、DMSO、四氢呋喃、甲苯，优选DMF。
上述技术方案中，步骤（5）中，所述溶剂为THF、氯仿、二氯甲烷、甲苯，优选THF。
本发明中，化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物8的化学结构式分别如下：
本发明进一步公开了上述制备方法制备的化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物8，以及化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物8在制备达泊西汀有关物质中的应用。
本发明所述达泊西汀有关物质的化学结构式为：
。
本发明的优点：
本发明首次用合成方法来制备达泊西汀的有关物质e，而且可以大量制备，不再受限于从达泊西汀的中间体和API中提取e，为达泊西汀的质量研究提供了基础。
具体实施方式
实施例1
将1 (516 mg)、2 (2.52 g)和PPTS (753 mg)溶于DCM (20 ml)中，室温搅拌，TLC监测，反应完后，加水，用DCM萃取，有机层再用饱和NaHCO3溶液洗涤，旋干，柱层析，得到744 mg黄色油状物3，收率97%。
实施例2
将3 (417.6 mg)溶于乙醇 (6 ml)中，加入50%的NaOH溶液 (3.5 ml)，再将苯乙酮(744 mg)在乙醇 (6 ml)的溶液滴加到反应瓶中，室温搅拌，TLC监测，反应完后，加水，用EA萃取，有机层旋干，柱层析，得到粗品，再加乙醇，超声，抽滤，得到349 mg黄色固体4，收率59%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.2 Hz,1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz,1H), 7.65 – 7.56 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 12.7, 5.0 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 8.2Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.91 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 11.4 Hz, 1H),2.09 (ddd, J = 43.4, 24.7, 12.7 Hz, 3H), 1.80 (t, J = 17.6 Hz, 2H), 1.69 (s,1H)。
实施例3
将Pd/C (214 mg)置于两口瓶中，H2置换，再将4 (1.07 g)溶于EA/EtOH (1:1, 40 ml)的溶液注入反应瓶中，室温反应，TLC监测，反应完后，加硅藻土，抽滤，滤液直接旋干，柱层析，得到713 mg产物5，收率66%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H),8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59 – 7.48 (m, 3H), 7.45(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.64(s, 1H), 3.95 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.52 – 3.36(m, 4H), 2.19 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.11 – 1.92 (m, 2H), 1.75 (dd, J = 13.8,9.9 Hz, 2H), 1.67 (s, 1H)。
实施例4
将5 (713 mg)溶于40 ml甲醇中，再加入8滴对甲苯磺酸，室温反应，TLC监测，反应完后，先旋掉部分甲醇，再加水，用EA萃取，有机层旋干，得到521 mg化合物6，直接投下一步反应；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 – 7.97 (m, 1H),7.96 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 – 7.48 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.22(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.43 (dd, J =18.1, 6.2 Hz, 4H)。
实施例5
将7 (491.4 mg)溶于DMF (15 ml)中，再加入6 (521 mg)和50%的NaOH溶液 (113 mg)，升温至90℃下反应，TLC监测，反应完后，加水，用EA萃取，有机层水洗三遍，饱和食盐水洗一遍，旋干，柱层析，得到512 mg黄色油状物8，两步收率64%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 2H),7.54 – 7.41 (m, 3H), 7.41 – 7.35 (m, 4H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.21 (dd,J = 12.6, 4.6 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.34 – 4.02(m, 2H), 3.36 (dd, J = 18.9, 6.7 Hz, 4H), 2.41 – 2.21 (m, 3H)。
实施例6
将8 (1.26 g)溶于无水THF中，再加入三乙胺 (931.22 mg)和DMAP (38 mg)，0℃下加入MsCl (529 mg)在THF (5 ml)的溶液，加完，逐渐升温至室温反应，TLC监测，反应完后，再通入二甲胺气体，反应完后，加水，用EA萃取，旋干，柱层析，得到粗品，再用HCl/EA溶液成盐，得到738 mg白色固体e，为最终产物，收率51%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.89 (s,1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.3 Hz,2H), 7.62 – 7.57 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.50 – 7.39 (m, 5H), 7.18(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.44 – 4.32 (m, 1H), 4.19 –4.08 (m, 1H), 3.74 (td, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H), 3.46 – 3.29 (m, 4H), 3.11 (td,J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.89 – 2.77 (m, 1H), 2.62 (d,J = 4.7 Hz, 3H)。

Claims (10)

1.一种达泊西汀有关物质的合成方法，包括以下步骤：
（1）在酸催化剂存在下，以羟基萘醛、二氢吡喃为原料制备化合物3；
（2）碱液存在下，以化合物3、苯乙酮为原料，制备化合物4；
（3）化合物4经过还原处理、脱保护处理得到化合物6；
（4）碱液存在下，以化合物6、化合物7为原料，制备化合物8；
（5）将化合物8溶于溶剂中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，然后于冰浴下加入MsCl，然后室温反应，TLC监测反应完成后，通入二甲胺气体，得到达泊西汀有关物质；
所述达泊西汀有关物质的化学结构式为：
。
2.化合物3的合成方法，包括以下步骤，在酸催化剂存在下，以羟基萘醛、二氢吡喃为原料制备化合物3。
3.化合物4的合成方法，包括以下步骤：
（1）在酸催化剂存在下，以羟基萘醛、二氢吡喃为原料制备化合物3；
（2）碱液存在下，以化合物3、苯乙酮为原料，制备化合物4。
4.化合物5的合成方法，包括以下步骤：
（1）在酸催化剂存在下，以羟基萘醛、二氢吡喃为原料制备化合物3；
（2）碱液存在下，以化合物3、苯乙酮为原料，制备化合物4；
（3）化合物4经过还原处理制备化合物5。
5.化合物6的合成方法，包括以下步骤：
（1）在酸催化剂存在下，以羟基萘醛、二氢吡喃为原料制备化合物3；
（2）碱液存在下，以化合物3、苯乙酮为原料，制备化合物4；
（3）化合物4经过还原处理、脱保护处理得到化合物6。
6.化合物8的合成方法，包括以下步骤：
（1）在酸催化剂存在下，以羟基萘醛、二氢吡喃为原料制备化合物3；
（2）碱液存在下，以化合物3、苯乙酮为原料，制备化合物4；
（3）化合物4经过还原处理、脱保护处理得到化合物6；
（4）碱液存在下，以化合物6、化合物7为原料，制备化合物8。
7.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述酸催化剂为对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、樟脑磺酸；所述碱液为氢氧化钠溶液。
8.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述还原处理为在Pd/C催化下用氢气还原处理；所述脱保护处理为酸催化剂下室温反应。
9.根据权利要求2、3、4或者5所述的合成方法合成的化合物3、化合物4、化合物5、化合物6或者化合物8；所述化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物8的化学结构式分别如下：
。
10.权利要求9所述化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物8在制备达泊西汀有关物质中的应用；所述达泊西汀有关物质的化学结构式为：
。
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